pmid: "40363779"
title: "Avanços do Ácido α-Lipóico na Prevenção de Doenças: Mecanismos e Perspectivas Terapêuticas."
authors: "Wang Y, Jiang S, He Y, Pang P, Shan H"
journal: "Molecules (Basel, Switzerland)"
pubdate: "2025 Apr 29"
doi: "10.3390/molecules30091972"
source: "PMC Full Text"

Avanços do Ácido α-Lipóico na Prevenção de Doenças: Mecanismos e Perspectivas Terapêuticas.

Autores

Wang Y, Jiang S, He Y, Pang P, Shan H

Periodico

Molecules (Basel, Switzerland) (2025 Apr 29)

Conteudo

Avanços no Ácido α-Lipóico para a Prevenção de Doenças: Mecanismos e Perspectivas Terapêuticas
O ácido α-lipóico (ALA) é um composto natural com diversas funções biológicas, amplamente distribuído em tecidos animais e vegetais. Ele tem atraído considerável atenção devido ao seu versátil potencial terapêutico. No entanto, apesar dessas perspectivas promissoras, a aplicação clínica do ALA ainda é limitada por sua baixa biodisponibilidade e instabilidade química, além de uma compreensão incompleta de seus mecanismos multifacetados em várias doenças. Esta revisão fornece uma visão geral abrangente das propriedades bioquímicas do ALA, incluindo sua atividade direta de eliminação de radicais livres, regeneração de antioxidantes endógenos, quelação de íons metálicos e modulação de respostas inflamatórias. Também destacamos as evidências atuais sobre os papéis terapêuticos e a eficácia do ALA em doenças importantes, como distúrbios neurodegenerativos, doenças pulmonares, doenças cardiovasculares e diabetes. Além disso, avanços recentes e estratégias inovadoras em derivados baseados em ALA e sistemas de administração de medicamentos são resumidos, enfatizando seu potencial para abordar doenças complexas e a necessidade de mais estudos translacionais. Esta revisão visa fornecer uma base teórica para o desenho racional de terapias baseadas em ALA, apoiando assim futuras aplicações clínicas e a otimização de estratégias terapêuticas.

1. Introdução
   O ácido α-lipóico (ALA), também conhecido como ácido lipóico (LA), é um composto bioativo natural com propriedades terapêuticas multifuncionais, isolado pela primeira vez do tecido hepático em 1951 por Reed et al.. O centro quiral único na posição C6 do ALA resulta em duas formas enantioméricas: (S)-ALA e (R)-ALA. O R-ALA é uma forma natural e predomina na mediação da atividade biológica do ALA. O ALA e sua forma reduzida, o ácido di-hidrolipóico (DHLA), formam um par redox estável, que é interconvertido in vivo por meio de vias enzimáticas, incluindo a dissulfeto desidrogenase, a tiorredoxina redutase e a glutationa redutase. O ALA é encontrado em várias fontes alimentares, incluindo carne vermelha e plantas. Devido às suas propriedades hidrofílicas e hidrofóbicas, o ALA pode funcionar efetivamente nas membranas celulares e no citoplasma. Embora as fontes alimentares de ALA sejam limitadas, a ingestão exógena pode aumentar seus níveis sistêmicos, apoiando assim suas aplicações terapêuticas (Figura 1).
   Esta revisão apresenta uma análise abrangente do diverso potencial terapêutico do ALA, integrando os avanços recentes. Ela fornece uma perspectiva atualizada sobre as terapias relacionadas ao ALA, com ênfase particular em suas aplicações no tratamento de doenças neurodegenerativas, doenças pulmonares, condições cardiovasculares e diabetes. Além disso, a revisão destaca o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas, incluindo derivados de ALA e sistemas avançados de liberação de fármacos, ressaltando seu potencial em aplicações clínicas. Ademais, enfatiza a necessidade de maior otimização dos sistemas de liberação e das aplicações translacionais. Ao unir insights mecanísticos com inovação terapêutica, esta revisão visa oferecer novas direções para intervenções baseadas em ALA e apoiar avanços em estratégias eficazes de tratamento clínico.
2. Funções Biológicas do ALA
   O ALA é o único antioxidante conhecido com solubilidade tanto em água quanto em lipídios, conhecido como “antioxidante universal”. Essa propriedade única permite que o ALA aumente a capacidade antioxidante do organismo por meio de diversos mecanismos, incluindo a eliminação direta de radicais livres, regeneração de antioxidantes endógenos, quelação de íons metálicos e modulação de respostas inflamatórias (Figura 2).
   2.1. Eliminação de Radicais Livres
   Estudos anteriores descobriram que espécies reativas de oxigênio (EROs), espécies reativas de nitrogênio (ERNs) e radicais livres altamente reativos (•OH, •O2−, •NO) produzidos durante o metabolismo aeróbico ou respostas ao estresse podem ser neutralizados efetivamente pelo ALA por meio de doação direta de hidrogênio ou mecanismos de ciclo redox. Foi relatado que a adição de ALA em meios de lavagem de espermatozoides manteve a viabilidade e motilidade espermática ao reduzir a geração de EROs e preservar a integridade do DNA espermático. Além disso, a suplementação com dois antioxidantes, ALA e N-acetil-l-cisteína, demonstrou reduzir os níveis de EROs na retina e reparar mitocôndrias danificadas, melhorando assim as funções retinianas. Esses achados apoiam o potencial da suplementação antioxidante como uma estratégia de intervenção eficaz para indivíduos que sofrem de privação de sono. Em um modelo de doença de Alzheimer, foi demonstrado que o ALA inibe a formação de •OH e reduz a expressão da óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e do óxido nítrico (NO), mitigando assim indiretamente a progressão da doença. Além disso, o DHLA elimina efetivamente ânions superóxido e radicais livres peroxil, prevenindo a oxidação proteica mediada por radicais livres. Portanto, considera-se que o ALA exerce efeitos citoprotetores contra o estresse oxidativo ao eliminar essas espécies reativas.
   2.2. Regeneração de Outros Antioxidantes
   Os antioxidantes são oxidados durante o processo de neutralização dos radicais livres, perdendo temporariamente sua capacidade de eliminação até serem subsequentemente reduzidos. A DHLA, como forma reduzida do ALA, mitiga os danos oxidativos ao regenerar antioxidantes endógenos, incluindo a vitamina E, a vitamina C e a glutationa (GSH). Além disso, a redução mediada pela DHLA da forma oxidada da coenzima Q10 contribui para a redução da geração de radicais livres de α-tocoferol. Portanto, o ALA oferece abordagens terapêuticas valiosas para doenças relacionadas aos radicais livres ao aumentar os níveis celulares de glutationa e participar da redox de antioxidantes (vitaminas E e C).

2.3. Quelante de Metais
A capacidade do ALA de formar complexos com íons metálicos redox-ativos está bem estabelecida. Estudos anteriores demonstraram que o ALA quelata eficazmente íons metálicos divalentes, incluindo Cu2+, Fe2+, Zn2+, Mn2+, Cd2+ e Pb2+, o que, por sua vez, contribui para a prevenção e o tratamento da toxicidade celular causada pela deposição de íons metálicos. O tratamento com ALA demonstrou reverter a deposição de ferro, o estresse oxidativo e o aumento da autofagia induzidos pelo citrato férrico de amônio. No contexto da neurotoxicidade induzida por cobre, a coadministração de monoisopropil-DMSA (MiADMSA) e ALA fornece uma estratégia de tratamento mais eficaz do que o MiADMSA ou o ALA isoladamente. Em resumo, o ALA oferece benefícios terapêuticos ao reduzir os danos oxidativos induzidos por metais e aumentar a atividade antioxidante por meio da quelação de metais.

2.4. Anti-inflamatório
A inflamação é uma consequência de uma resposta biológica inata desencadeada pela exposição de um organismo a estímulos nocivos. É um mecanismo de proteção para eliminar fatores prejudiciais e preservar a integridade dos tecidos. No entanto, quando a inflamação se torna crônica, contribui para o desenvolvimento e a progressão de várias doenças. O ALA demonstrou exercer efeitos anti-inflamatórios ao modular diretamente vias de sinalização específicas. Relata-se que o ALA protege contra a inflamação hepática, evidenciada pela redução dos níveis hepáticos do fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e da interleucina-6 (IL-6), que estão associados ao aumento da regulação do fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (NRF2) e à inibição da sinalização do fator nuclear-κB (NF-κB). Além disso, o tratamento com nanoclusters de ouro revestidos com ácido di-hidrolipoico (DHLA-Au NCs) inibe a ativação do JNK e seu alvo downstream c-Jun, suprimindo subsequentemente a expressão de TNF-α mediada por AP-1, contribuindo assim para a atenuação da inflamação e senescência celular. Costa et al. descobriram que o ALA alivia a inflamação induzida por irinotecano no duodeno, caracterizada por níveis elevados de IL-6 e IL-1β.

3. Aplicação Farmacológica do ALA
   As propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e quelantes de metais do ALA o posicionaram como um candidato-chave para a terapia de várias doenças, incluindo distúrbios neurodegenerativos, fibrose pulmonar, câncer de pulmão e doenças cardiovasculares, fornecendo uma base teórica para aplicações clínicas. Embora os estudos clínicos ainda sejam limitados, os dados existentes e os achados experimentais demonstraram seus potenciais benefícios terapêuticos. Além disso, o ALA demonstrou melhorar efetivamente os sintomas diabéticos, aliviar a neuropatia diabética e prevenir o desenvolvimento de catarata diabética.
   3.1. Neurodegeneração
   As doenças neurodegenerativas (DNs) são um grupo de distúrbios neurológicos caracterizados pela perda da função neuronal no sistema nervoso central ou periférico, levando ao comprometimento funcional. Devido à heterogeneidade das manifestações clínicas e à diversidade dos possíveis mecanismos patogênicos, há uma necessidade urgente de intervenções eficazes para superar os desafios no desenvolvimento de estratégias terapêuticas para DNs. Estudos recentes relataram achados promissores sobre os potenciais efeitos terapêuticos do ALA em DNs, que estão resumidos na Tabela 1.
   3.1.1. Doença de Alzheimer
   Relatos relativamente raros, porém dignos de nota, descobriram que a administração diária de ALA (600 mg) a 43 pacientes com doença de Alzheimer (DA) retardou significativamente a progressão da doença naqueles com demência leve durante um período de observação de 48 meses. Além disso, outro estudo clínico relatou que o tratamento com 600 mg/dia de ALA combinado com ácidos graxos ômega-3 atenuou significativamente o declínio cognitivo e funcional em 39 pacientes com DA ao longo de 12 meses. Nos últimos anos, evidências sugeriram que o ALA melhora a disfunção mitocondrial em células da DA ao aumentar a atividade de diversos complexos na cadeia respiratória, melhorando assim o potencial de membrana mitocondrial (PMM) e aumentando os níveis de ATP. Metsla et al. relataram que a suplementação com ALA facilita o transporte de cobre do espaço extracelular para o intracelular, aliviando a deficiência intracelular de cobre nos neurônios da DA. Além disso, foi demonstrado que o ALA protege contra o desenvolvimento da DA ao melhorar a atividade motora de moscas-da-fruta com superexpressão de Aβ humano. Outro estudo demonstrou que a administração de ALA melhora significativamente o comprometimento da memória induzido por escopolamina e o comportamento exploratório, reduzindo a atividade da acetilcolinesterase e corrigindo os níveis anormais de aminas no hipocampo e no córtex pré-frontal. Adicionalmente, o ALA exibiu efeitos neuroprotetores ao inibir efetivamente a apoptose, as alterações morfológicas e as respostas inflamatórias em BV2 (Figura 3A,B), bem como ao regular a via Wnt/β-catenina em células PC12 ativadas por Aβ25–35. Mecanicamente, o ALA melhorou os déficits cognitivos de camundongos transgênicos APP23/PS45 ao promover a maturação de ADAM10 e a clivagem α de APP por meio da autofagia mediada por BNIP3L (Figura 3C). Portanto, direcionar a anti-inflamação e as funções mitocondriais pode representar uma estratégia promissora para o tratamento da DA.
   3.1.2. Doença de Parkinson
   Estudos anteriores demonstraram que o ALA alivia os déficits motores em modelos de doença de Parkinson (DP) regulando o metabolismo do ferro, incluindo a regulação positiva da cadeia pesada da ferritina (FTH1) e da ferroportina (FPN), bem como a regulação negativa do transportador de metal divalente 1 (DMT1). Além disso, o ALA mitiga a ferroptose através da via de sinalização SIRT1/NRF2 (Figura 3D,E). Notavelmente, o ALA demonstrou promover a sobrevivência dos neurônios dopaminérgicos e mitigar os déficits motores ao diminuir os níveis intracelulares de ROS e ferro, bem como ao inibir o declínio da atividade da superóxido dismutase (SOD) e da expressão da tirosina hidroxilase (TH). A exposição ao ALA, um ativador do PGC1α, melhorou a função cognitiva em ratos com DP ao aumentar a biogênese mitocondrial e modular as vias neuroinflamatórias, acompanhada pela redução do estresse oxidativo e dos níveis inflamatórios. Além disso, o ALA preveniu a neurotoxicidade induzida por 6-tetraidropiridina in vitro e in vivo ao aumentar a expressão de SIRT1 e PGC1α. Adicionalmente, a disfunção motora induzida por MPTP em camundongos foi significativamente aliviada pelo ALA através da redução de NF-κB, TNF-α e iNOS na substância negra e na medula espinhal. Em células PC12, o ALA aliviou a diminuição da viabilidade celular e a ferroptose induzidas por MPP+ através da estimulação da via PI3K/AKT/NRF2 (Figura 3F,G).
   Essas evidências apoiam fortemente o potencial terapêutico do ALA nas DNs, destacando sua capacidade de melhorar a função mitocondrial, regular o metabolismo do ferro, modular a inflamação e prevenir a apoptose. Essas propriedades, combinadas com sua capacidade de interagir com vias de sinalização críticas, posicionam o ALA como uma estratégia terapêutica inovadora para DNs complexas. Ensaios clínicos futuros são essenciais para determinar como esses benefícios pré-clínicos se traduzem no tratamento de doenças humanas, bem como explorar o potencial de terapias combinadas para otimizar a eficácia terapêutica.
   3.2. Doenças Pulmonares
   O câncer de pulmão é a principal causa de morte relacionada ao câncer, com sua incidência e taxas de mortalidade aumentando anualmente, representando uma ameaça substancial à vida humana. A fibrose pulmonar (FP) é uma doença pulmonar intersticial crônica caracterizada pela proliferação de fibroblastos e deposição excessiva de matriz extracelular (MEC), levando a um declínio gradual da função pulmonar e desconforto respiratório. Notavelmente, a incidência relativa de câncer de pulmão é consideravelmente maior em pacientes com FP em comparação com aqueles sem FP, com taxas relatadas variando de 4,4% a 13% e chegando a 48% em amostras de autópsia. Portanto, intervenção precoce e estratégias de manejo integradas que abordem a FP e o câncer de pulmão podem melhorar a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes. Nos últimos anos, estudos pré-clínicos acumulados investigaram o papel do ALA tanto na fibrose pulmonar quanto no câncer de pulmão (Tabela 2).
   3.2.1. Fibrose Pulmonar
   ALA exógeno demonstrou aliviar a fibrose pulmonar induzida por sílica através da ativação da via AMPK/PGC1α, que melhorou a função mitocondrial e reduziu a produção de ROS em camundongos (Figura 4A). Yan et al. relataram que a baixa expressão da lipoato sintase (LIAS) agravou a fibrose pulmonar causada por SiO2, enquanto a suplementação com ALA promoveu um equilíbrio imunológico entre as respostas Th17 e Treg, reduzindo o acúmulo de MEC e células inflamatórias nos tecidos pulmonares, aliviando a fibrose silicótica. Além disso, o tratamento com ALA e a superexpressão endógena de LIAS atenuaram as respostas inflamatórias crônicas e melhoraram as defesas antioxidantes, protegendo contra a fibrose pulmonar induzida por amiodarona (Figura 4B) ou sílica. Elhadidy et al. descobriram que o ALA aliviou a citotoxicidade pulmonar do bussulfano por meio da regulação positiva da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) e da regulação negativa da expressão da NADPH oxidase-4 (NOX-4). A lesão pulmonar após radiação foi atenuada pelo ALA, conforme indicado pela redução da infiltração da maioria das células inflamatórias, edema, dano alveolar e fibrose. Isso destaca o potencial do ALA como um agente versátil, abordando simultaneamente os componentes inflamatórios e fibróticos na fibrose pulmonar.
   3.2.2. Câncer de Pulmão
   Como antioxidante, o ALA tem atraído considerável atenção na pesquisa do câncer. Foi demonstrado que o ALA inibe a progressão do câncer de pulmão ao suprimir a autofagia em células A549, um processo mediado pela ativação da via mTOR/p70S6K (Figura 4C–E). Além disso, o ALA depleta Oct-4 e β-catenina ao reduzir os níveis de p-AKT, inibindo assim a transição epitélio-mesenquimal (EMT) em células de câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC). Yang et al. demonstraram que o ALA inibe a tumorigênese ao reduzir a fosforilação de EGFR e ERK1/2 mediada por GRB2 em NSCLC. Adicionalmente, o ALA sensibilizou células de NSCLC à apoptose ao regular negativamente a expressão de PDK1, levando a uma redução nos níveis de NRF2 e a um enriquecimento de ROS mitocondrial. Em combinação com cisplatina, etoposídeo e paclitaxel, o ALA aumentou a sensibilidade das células de câncer de pulmão à apoptose ao regular negativamente as integrinas β1 e β3, que estão relacionadas ao comportamento invasivo e à metástase.
   Em conjunto, os presentes achados enfatizam a versatilidade do ALA na terapia da fibrose pulmonar e do câncer de pulmão. Sua capacidade dupla de modular o equilíbrio redox e as respostas imunes destaca a promessa terapêutica do ALA no tratamento dessas doenças complexas. No entanto, esses estudos assumem uma via de ação linear, mas a complexidade das vias mediadas por ROS e o potencial de efeitos fora do alvo em humanos ainda precisam ser totalmente elucidados.
   3.3. Doenças Cardiovasculares
   As doenças cardiovasculares representam uma séria ameaça à saúde global, caracterizadas por alta incidência, substancial incapacidade e elevada mortalidade, sendo a principal causa de morte em todo o mundo. Estudos recentes destacaram o potencial do ALA como agente cardioprotetor, conforme resumido na Tabela 3.
   3.3.1. Infarto do Miocárdio
   A administração oral diária de ALA demonstrou reduzir significativamente o estresse oxidativo e melhorar a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) e o volume sistólico final do ventrículo esquerdo (LVESV) em camundongos com infarto agudo do miocárdio (AMI). Além disso, a taxa de sobrevivência de camundongos com AMI tratados com ALA aumentou em 63%. Ademais, o ALA atenuou o MI ao induzir a polarização de macrófagos M2b por meio da inflamação mediada pela via HMGB1/NF-κB, estresse oxidativo, autofagia e apoptose, fornecendo uma estratégia promissora para o tratamento do MI (Figura 5A,B). Nemati et al. propuseram que a intervenção combinada de Mito Q e ALA melhora sinergicamente a função cardíaca em ratos idosos com MI ao suprimir a inflamação e a apoptose (Figura 5C). Além disso, a suplementação com ALA mostrou melhorar a lesão do MI induzida por isoproterenol, reduzindo a mortalidade e a incidência de arritmias ventriculares em MI experimental.
   3.3.2. Isquemia–Reperfusão Miocárdica
   Um estudo recente destacou o significativo potencial terapêutico da combinação de MitoQ e ALA na proteção de ratos idosos contra lesão de isquemia/reperfusão (IR), aumentando a resistência ao estresse oxidativo e melhorando as funções mitocondriais em ratos idosos. Em corações diabéticos, o pré-tratamento com ALA restaurou significativamente a proteção cardíaca induzida por pós-condicionamento, modulando o estresse oxidativo, a autofagia e a recuperação da função mitocondrial. Além disso, o uso simultâneo de ALA e pós-condicionamento promoveu a recuperação de corações diabéticos após I/R, inibindo a apoptose, evidenciado pelo aumento da expressão proteica de Caspase-3 clivada e BAX, juntamente com a expressão reduzida de BCL-2. Ademais, Qi et al. relataram que o ALA regulou a translocação de HMGB1 através da via HMGB1/TLR4/NF-κB, prevenindo a apoptose e oxidação, inibindo assim a lesão miocárdica por IR (Figura 5D). Portanto, a combinação de ALA com outras intervenções pode servir como uma estratégia eficaz para atenuar o dano cardíaco por I/R.
   3.3.3. Insuficiência Cardíaca
   A remodelação cardíaca, impulsionada por diversas doenças cardiovasculares, pode progredir para insuficiência cardíaca em estágios avançados. Embora limitados, alguns estudos exploraram os efeitos terapêuticos do ALA na insuficiência cardíaca. Pop et al. demonstraram que o tratamento intermitente com ALA alivia distúrbios do metabolismo da glicose e lipídios em ratos, protegendo contra a insuficiência cardíaca por meio de efeitos antioxidantes conhecidos e suas propriedades inerentes anti-obesidade e anti-inflamatórias. Além disso, foi demonstrado que o ALA atenua a hipertrofia ventricular esquerda e a disfunção induzidas pela constrição aórtica transversa (TAC) em camundongos. Esse efeito protetor foi atribuído à ativação da via NRF1/FUNDC1, que aumentou a atividade e a expressão de ALDH2 (Figura 5E).
   Em resumo, os achados atuais destacam as propriedades cardioprotetoras multifacetadas do ácido α-lipóico na mitigação do infarto do miocárdio, da lesão de isquemia-reperfusão e da insuficiência cardíaca. As ações do ALA vão além de meros efeitos antioxidantes, influenciando vias de sinalização chave envolvidas na inflamação, apoptose e regulação metabólica. A combinação de ALA com outros agentes terapêuticos, como MitoQ, potencializa ainda mais seu potencial cardioprotetor. No entanto, mais estudos abrangentes e rigorosos são necessários para confirmar esses efeitos e elucidar completamente os mecanismos subjacentes.
   3.4. Diabetes
   As doenças metabólicas, particularmente o diabetes e suas complicações associadas, prejudicam profundamente a qualidade de vida dos indivíduos. Entre essas complicações, a polineuropatia diabética (PND) e a retinopatia diabética são especialmente prevalentes, levando à deterioração significativa das funções neurológicas e da acuidade visual. Estudos acumulados elucidaram os mecanismos subjacentes e as aplicações clínicas do ALA na atenuação da progressão do diabetes e suas complicações (Tabela 4), destacando seu potencial como um agente terapêutico promissor no manejo do diabetes.
   A NPD está intimamente associada à produção elevada de ROS celular e à extensão da disfunção endotelial em pacientes com DM2. O ALA demonstrou aliviar os sintomas da NPD ao reduzir o estresse oxidativo e melhorar as funções microcirculatórias. O estudo Neurological Assessment of Thioctic Acid in Diabetic Neuropathy (NATHAN 1) mostrou que a administração oral de longo prazo de ALA por um período de 4 anos produziu melhorias clinicamente significativas e atrasou modestamente a progressão dos déficits neurológicos em pacientes com NPD.

Além disso, uma intervenção de 6 meses com ALA oral (600 mg/dia) reduziu significativamente os produtos finais de glicação avançada (AGEs), aumentou o limiar de percepção atual e os níveis de proteína granulocítica, e diminuiu a dimetilarginina assimétrica (ADMA), melhorando assim a função endotelial vascular e aliviando os sintomas neuropáticos de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e neuropatia. Em um ensaio clínico randomizado, unicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, a administração oral de 600 mg/kg de ALA duas vezes ao dia por mais de 6 meses resultou em melhorias sintomáticas significativas em pacientes com NPD. Além disso, náusea leve foi relatada em seis pacientes. Nenhum participante interrompeu o tratamento. Este ensaio clínico confirmou ainda mais a eficácia, segurança e tolerabilidade do ALA para o tratamento da NPD.

Em um estudo envolvendo 1242 pacientes, a administração de diferentes doses de ALA (600, 200 e 1800 mg/dia) aliviou significativamente os sintomas sensoriais e impactou favoravelmente a neuropatia periférica sensorimotora diabética (NPSD). Uma melhora dependente da dose foi observada tanto no escore total de sintomas (TSS) quanto no escore de satisfação global em comparação com o placebo.

Além disso, em um estudo de 54 pacientes com DM2 e NPSD, seis meses de administração de ALA (600 mg/dia) resultaram em níveis diminuídos de calistatina sérica, TNF-α e ADMA. Uma correlação positiva foi identificada entre as mudanças na calistatina e nos níveis de lipoproteína de baixa densidade oxidada (oxLDL). Esses achados sugerem que a calistatina pode servir como um biomarcador potencial para avaliar a resposta terapêutica ao ALA em pacientes com NPSD.
Indivíduos com diabetes apresentam um risco 25 vezes maior de cegueira e catarata precoce em comparação com a população geral, sendo que aproximadamente 20% dos pacientes diabéticos desenvolvem catarata. Embora relativamente incomum, vários relatos destacaram o potencial do ALA em retardar a formação de catarata diabética. Relata-se que a administração semanal de ALA na dose de 10 mg/kg em camundongos diabéticos reduziu a incidência de formação de catarata grau 2 de 100% para 71%. O principal mecanismo subjacente ao desenvolvimento de catarata no diabetes envolve a geração de sorbitol, um álcool de açúcar produzido pela ação da aldose redutase (AR). A inibição da AR é, portanto, considerada uma estratégia promissora para prevenir a catarata diabética. O ALA, atuando tanto como antioxidante quanto como inibidor da AR, demonstrou retardar o desenvolvimento e a progressão da catarata diabética ao reduzir o estresse oxidativo e potencialmente inibir a glicação de proteínas. Um estudo prospectivo, controlado por placebo e duplo-cego demonstrou que a administração oral de Ocu-GLO Rx™, uma formulação antioxidante comercialmente disponível contendo ALA e outros antioxidantes, exerceu efeitos benéficos na redução da progressão da catarata em cães diabéticos. Notavelmente, cães diabéticos suplementados apenas com ALA apresentaram uma diminuição nas opacidades do cristalino e um atraso significativo na formação de catarata, retardando e potencialmente prevenindo o início da catarata. Esses achados sugerem que, ao inibir a atividade da AR e modular a via do poliol, o ALA pode desempenhar um papel importante na prevenção e no tratamento da catarata diabética.
Efeitos terapêuticos do ALA no diabetes e suas complicações.
Objeto de Pesquisa Tratamento com ALA Resultados Referência 460 pacientes com DSPN leve/moderada 600 mg/kg/dia, oral, 4 anos ↑NIS, NIS-LL, NSC 54 pacientes com DM2 600 mg/kg/dia, oral, 6 meses ↑NO;↓AGEs, ADMA, TNF-α, CAS, DN4, CPT 200 pacientes com DPN 600 mg/kg, duas vezes ao dia, oral, 6 meses ↑NSS, NDS, VAS, VPT 1242 pacientes com DSPN 600/800/1200 mg/kg/dia, oral, 24 meses ↑TSS, NDS, NIS e o escore de satisfação global 54 pacientes com DM2 e DSPN 600 mg/kg/dia, oral, 6 meses ↑NO;↓calistatina sérica, TNF-α, ADMA, NTSS-6, DN4 28 camundongos BALB/C machos 10 mg/kg, intraperitonealmente, semanalmente, 5 semanas ↓catarata grau 2 Ratas Brown Norway (7 semanas) 30 mg/kg/dia, oral, 10 meses ↓opacidades do cristalino, níveis de glicose no sangue 30 cães diabéticos 2 mg/kg/dia, oral, 200 dias ↑tempo para formação de catarata;↓opacidades do cristalino
Nota: ↑, aumento; ↓, diminuição.
No geral, as propriedades farmacológicas multifacetadas do ALA, incluindo sua atividade antioxidante, modulação da função endotelial e inibição da aldose redutase, destacam seu potencial como uma terapia adjuvante promissora no manejo abrangente de complicações relacionadas ao diabetes, como neuropatia e retinopatia. No entanto, a maioria das evidências atuais é derivada de ensaios clínicos de curto prazo e estudos em modelos animais, com a eficácia e segurança a longo prazo do ALA permanecendo insuficientemente estabelecidas. Estudos futuros devem ter como objetivo elucidar as estratégias de dosagem ideais, avaliar os perfis de segurança a longo prazo e avaliar a utilidade clínica de biomarcadores moleculares, como a calistatina, para o monitoramento personalizado do tratamento, minimizando assim os efeitos adversos e melhorando os resultados terapêuticos.
4. Estratégias Terapêuticas Inovadoras do ALA
Apesar de seu potencial no tratamento de várias doenças, a eficácia clínica do ALA é limitada devido aos desafios de baixa biodisponibilidade e baixa estabilidade. Portanto, modificações químicas e sistemas de liberação avançados têm sido explorados para melhorar sua estabilidade e absorção.
4.1. Derivados do ALA
Avanços recentes na pesquisa farmacológica destacaram vários derivados do ALA com potencial terapêutico promissor em diversos modelos pré-clínicos e clínicos devido aos seus mecanismos distintos (Figura 6).
4.1.1. N2L
O N2L (Figura 6A), um dímero específico do ALA formado pela ligação de duas moléculas de ALA por meio de uma ponte dissulfeto, foi sintetizado por Chen et al. em 2014 com o objetivo de aumentar a atividade biológica do ALA e melhorar suas propriedades terapêuticas. O N2L demonstrou exercer efeitos neuroprotetores contra a citotoxicidade induzida por Aβ1–42 ao restaurar as atividades da GPX, SOD e CAT para suprimir o estresse oxidativo, enquanto inibe a apoptose ao aumentar os níveis da proteína BCL-2 e reduzir a expressão das proteínas Caspase-3 clivada e BAX. Além disso, doses elevadas de N2L (>100 mol/L) diminuem o dano oxidativo em células hRPE expostas à luz azul por meio do aumento da BCL-2 e da redução da Caspase-3 e BAX. Como um agonista potente e seletivo de alta afinidade do receptor de niacina GPR109A, o N2L demonstrou efeitos favoráveis na regulação do metabolismo lipídico e na inibição da aterosclerose. Também exibiu excelentes propriedades antioxidantes, mantendo um perfil de segurança favorável. Além disso, o N2L protege as células HT22 da ferroptose induzida por RSL3 ao inibir a ativação da via de sinalização JNK/ERK, diminuindo a peroxidação lipídica por meio da restauração da expressão de GPX4 e da redução dos níveis das proteínas ACSL4 e COX-2.
4.1.2. L-F001
L-F001 (Figura 6B), um dímero multifuncional de fasudil-ALA, previne efetivamente a apoptose induzida por paraquat ao modular a expressão de GRP78 e CHOP, aliviar a disfunção mitocondrial e reduzir o estresse do retículo endoplasmático em células PC12. Ele também protege contra a morte de células PC12 induzida por 6-OHDA e mitiga a neurotoxicidade dopaminérgica induzida por MPTP em camundongos, ativando a fosforilação de AKT e GSK-3β, bem como induzindo a translocação nuclear de NRF2 e a expressão de HO-1 de maneira dependente da concentração e do tempo. Além disso, o L-F001 previne a ferroptose induzida por RSL3 ao inibir a ativação de JNK e manter a homeostase do ferro, o que reduz os níveis intracelulares de ROS e de peroxidação lipídica. Ademais, o L-F001 protege contra danos cerebrais hipóxico-isquêmicos ao reduzir a expressão de COX-2 e iNOS por meio da inativação da via de sinalização TLR4 em ratos HD.
4.1.3. CPI-613
CPI-613 (Figura 6C), um inibidor metabólico multi-alvo derivado do ALA endógeno, tem como alvo o ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) desregulado em células cancerígenas ao inibir tanto o complexo α-cetoglutarato desidrogenase (KGDH) quanto o complexo piruvato desidrogenase (PDC), estando atualmente em ensaios clínicos para diversas malignidades. Foi descoberto que o CPI-613 previne a progressão do câncer pancreático ao estimular a apoptose mediada por ROS através da ativação da via de sinalização AMPK. Além disso, a combinação de CPI-613 com 5-fluorouracil ou irinotecano interrompe a MMP e prejudica acentuadamente a respiração mitocondrial, levando à morte de células de câncer colorretal de maneira dependente de Bim. Outro estudo sugeriu que o CPI-613 aumenta a sensibilidade à quimioterapia de células de câncer de ovário ao induzir disfunção mitocondrial, desencadeando apoptose mediada por mitocôndrias. Adicionalmente, o CPI-613 suprime a proliferação de células de mieloma múltiplo ao induzir disfunção metabólica mitocondrial através do direcionamento da subunidade alfa 1 da piruvato desidrogenase E1 (PDHA1) e da oxoglutarato desidrogenase (OGDH), e produz efeitos antitumorais significativos quando combinado com bortezomibe em uma dose mais baixa.
4.1.4. Outros
Além dos derivados amplamente estudados, outros derivados do ALA também foram relatados para o manejo de diversas doenças. A CMX-2043 (Figura 6D), um novo análogo do ALA, parece ser um candidato promissor para mitigar a lesão de isquemia-reperfusão (IR) miocárdica. O tratamento com CMX-2043 mostrou reduzir a lesão de IR miocárdica, independentemente de ser administrado antes da lesão isquêmica ou durante a reperfusão. Notavelmente, a administração mais eficaz foi observada quando a CMX-2043 foi administrada 15 min antes da isquemia, indicando uma janela terapêutica específica na qual o composto pode exercer seus efeitos protetores de forma mais eficaz. Além disso, um ensaio clínico de fase II demonstrou que a CMX-2043 reduziu significativamente o dano miocárdico durante procedimentos de intervenção coronária percutânea em 142 pacientes que foram randomizados para receber uma única dose intravenosa de CMX-2043 ou placebo 15–60 min antes da cirurgia. A Andrographolida-LA-1 (Figura 6E), um composto sintetizado pela esterificação da andrographolida e do ALA, foi proposta como um importante fator de transcrição que reduz significativamente a resposta inflamatória na doença inflamatória intestinal. Um ensaio clínico de fase II demonstrou que, embora a aplicação de DHL-HisZnNa a 1% (Figura 6F) não iniba a alopecia induzida por quimioterapia (AIQ) em pacientes com câncer de mama, ela promove a recuperação da AIQ. Além disso, o tratamento com DHL-HisZnNa inibe a proliferação de células de câncer colorretal por meio do aumento da fosforilação de p53 e dos níveis da proteína p21, bem como da diminuição dos níveis de retinoblastoma (Rb) fosforilado. A administração subcutânea contínua de DHL-TauZnNa (Figura 6G) por 41 dias inibiu significativamente a proliferação de células de câncer de cólon por meio da parada do ciclo celular em G2/M e da indução de autofagia excessiva.

O desenvolvimento de derivados do ALA expandiu o potencial terapêutico do ALA além de suas propriedades antioxidantes. Esses derivados exibem uma gama diversificada de mecanismos, incluindo atividade antioxidante, inibição da ferroptose, disfunção mitocondrial e modulação de vias de sinalização-chave, como AKT, GSK-3β, NRF2 e TLR4. Esses dados sugerem que os derivados do ALA são promissores para o tratamento de uma variedade de doenças, desde distúrbios neurodegenerativos até doenças cardiovasculares e cânceres. Mais ensaios clínicos e estudos mecanísticos são necessários para elucidar completamente a eficácia terapêutica e os perfis de segurança desses novos compostos.

4.2. Sistemas de Liberação de ALA

A anfifilicidade do ALA facilita a captação celular eficiente e a penetração na membrana, aumentando sua eficácia tanto como antioxidante quanto como componente em formulações de fármacos. Além disso, a capacidade do ALA de formar dímeros ligados por dissulfeto desempenha um papel crucial na estabilização de sistemas de liberação de fármacos. Essas propriedades únicas posicionam o ALA como um candidato promissor para a otimização de sistemas de liberação de fármacos.

4.2.1. Nanopartículas
Sistemas baseados em nanopartículas (NPs) demonstraram aumentar a estabilidade e a biodisponibilidade do ALA. Lipossomas encapsulando R-ALA (LIP/RLA) mostraram absorção oral e biodisponibilidade aumentadas, melhorando os efeitos hepatoprotetores em ratos com lesão hepática.

A administração de AlCl3 eleva significativamente a neuroinflamação, o estresse oxidativo e a apoptose, ao mesmo tempo que reduz o conteúdo de ácidos graxos no cérebro. Esses efeitos adversos foram efetivamente amenizados pelo ALA, pelas nanopartículas de quitosana carregadas com ALA (ALA-CsNPs) e pelas nanopartículas lipídicas sólidas carregadas com ALA (ALA-SLNPs). Notavelmente, as nanopartículas de ALA exibem efeitos terapêuticos mais pronunciados em comparação ao ALA livre.

Além disso, a administração sistêmica de MC-PαLA-MP NPs por 8 semanas proporciona neuroproteção eficaz e preserva a função motora ao aliviar a inflamação após lesão traumática experimental da medula espinhal em ratos (Figura 7A). Nanopartículas ocas de ouro peguiladas carregadas com ALA (mPEG@HGNPs-ALA) eliminam efetivamente as EROs induzidas pela lesão por H2O2 e aumentam a viabilidade celular, facilitando assim o tratamento da osteoporose (Figura 7B).
4.2.2. Hidrogéis
Sistemas de hidrogel que encapsulam ALA ou seus derivados permitem liberação controlada e oferecem benefícios terapêuticos aprimorados em várias doenças, devido à sua potente atividade biológica. Um polímero supramolecular eutético profundo autoestabilizado (LA-DESP) preparado em uma única etapa pelo aquecimento de uma mistura de AL e ALA-Na demonstrou adesão rápida e forte a vários substratos. Ele funciona como um adesivo tecidual, substituindo suturas cirúrgicas e promovendo a cicatrização de feridas (Figura 8A). Além disso, um hidrogel injetável à base de ácido hialurônico, quitosana e estruturas metal-orgânicas de potássio-γ-ciclodextrina (K-γ-CD-MOFs) carregadas com ALA demonstrou propriedades antioxidantes e antibacterianas. Ao promover a migração e proliferação celular, ele mitigou efetivamente o dano celular induzido por estresse oxidativo, facilitando a cicatrização de feridas cutâneas crônicas de espessura total. Hidrogéis de quitosana modificada com ALA (LAMC) e nanopartículas de melanina (MNP) (LAMC@MNPs) não apenas exibem excelente adesão à pele, mas também atenuam efetivamente o estresse oxidativo ao eliminar radicais livres, o que acelera a cicatrização de feridas (Figura 8B). Adicionalmente, ALA e trimetilglicina formam rapidamente hidrogéis supramoleculares à temperatura ambiente, exibindo capacidade de injeção e potencial para impressão 3D. Um curativo de hidrogel derivado deste sistema melhorou significativamente a cicatrização de feridas ao facilitar o fechamento da ferida, criando uma barreira física protetora e proporcionando efeitos anti-inflamatórios. Além disso, poli(ácido lipoico-co-ácido lipoico de sódio) (PLAS) foi obtido diretamente em solução aquosa via polimerização por abertura de anel desencadeada por calor e concentração, beneficiando-se das ligações dissulfeto dinâmicas no ALA. Hidrogéis de PLAS exibiram eficiência antioxidante promissora, eliminando eficientemente ROS intracelulares e protegendo contra lesão medular. Um hidrogel multifuncional à base de ácido poli(lático) foi construído através do aquecimento em uma etapa de uma mistura de ALA/arginina/seda fibroína. Este hidrogel, quando implantado no corpo ou aplicado na pele de camundongos, preveniu efetivamente a recorrência tumoral pós-operatória e facilitou o tratamento de lesões cutâneas induzidas por radiação após radioterapia em câncer de mama (Figura 8C). Ao incorporar COS em um hidrogel de ALA (COS@LA-hidrogel), conforme representado, este hidrogel foi gradualmente degradado no ambiente redutor no local de implantação, liberando tanto LA quanto COS. A ação combinada de LA e COS nas células tumorais inibe a fosforilação de AKT na via PI3K–AKT, prevenindo assim a progressão de células tumorais residuais e resultando em um efeito antitumoral pronunciado.
4.2.3. Eletrofiação
Eletrofiação é uma técnica amplamente reconhecida para fabricar filmes de espessura micrométrica compostos por nanofibras submicrométricas e polímeros, o que permite a manipulação precisa do diâmetro e da distribuição das fibras, tornando-a altamente adequada para aplicações biomédicas. Recentemente, uma técnica de eletrofiação foi empregada para preparar sistemas de liberação baseados em nanofibras, potencializando ainda mais a eficácia do ALA no tratamento do estresse oxidativo e de condições inflamatórias. Um MoS2 com formato de nanoflor, sintetizado por métodos eletroquímicos, foi funcionalizado com ALA e oligossacarídeo de quitosana para criar um material compósito (MoS2-LA-COS) com alta biocompatibilidade, boa dispersão e responsividade à luz infravermelha próxima (NIR). Este material foi efetivamente anexado a uma membrana de nanofibras eletrofiadas, dotando o arcabouço de fibras com excelente desempenho fototérmico e exibindo efeitos antibacterianos significativos sob irradiação de luz NIR (Figura 9A). As nanofibras eletrofiadas (PUL/LA/M-β-CD NF), preparadas pela combinação de pullulan (PUL) com LA-M-β-CD, reduziram efetivamente a produção de ROS pela regulação negativa de COX-2 e iNOS em células RAW 264.7 tratadas com LPS. Além disso, essas nanofibras inibiram a expressão de citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, TNF-α e IL-6) e a translocação nuclear de NF-κB, destacando o potencial significativo para o tratamento anti-inflamatório oral (Figura 9B). Copolímeros de poli(ácido lático-co-glicólico) (PLGA) foram utilizados como carreadores para formar filmes (LA@PLGA) via eletrofiação, permitindo a liberação controlada de ALA e bloqueando efetivamente a produção de ROS em corações danificados. Assim, LA@PLGA melhorou significativamente a função cardíaca em camundongos com infarto agudo do miocárdio por meio de sua forte atividade antiapoptótica e antioxidante (Figura 9C).

A integração do ALA em vários sistemas avançados de liberação de fármacos, como nanopartículas, hidrogéis e nanofibras eletrofiadas, melhorou sua eficácia terapêutica no tratamento de uma ampla gama de doenças, incluindo distúrbios neurodegenerativos, câncer, doenças cardiovasculares e feridas crônicas. Esses sistemas de liberação aproveitam as propriedades únicas do ALA, como sua anfifilicidade, capacidade antioxidante e habilidade de formar dímeros ligados por dissulfeto, para otimizar a estabilidade do fármaco, a biodisponibilidade e a liberação controlada. Pesquisas futuras devem focar na otimização do design e da fabricação desses sistemas para melhorar seus resultados terapêuticos, explorar seu potencial em contextos clínicos e investigar mais a fundo seus perfis de segurança.

5. Conclusões
   A capacidade única do ALA de funcionar como um composto hidrofílico e hidrofóbico aumenta sua versatilidade como agente terapêutico. Essa característica dupla permite que o ALA atinja uma ampla gama de processos celulares e moleculares, posicionando-o como uma opção terapêutica disponível para o tratamento de doenças complexas com patologias multifatoriais. No entanto, a biodisponibilidade relativamente baixa continua sendo um desafio para a aplicação terapêutica do ALA. O desenvolvimento de novos derivados do ALA e a incorporação do ALA em biomateriais fornecem estratégias novas e promissoras para melhorar a eficácia e o potencial terapêutico das terapias baseadas em ALA. Avanços nessas tecnologias não apenas superam as limitações inerentes do ALA, mas também expandem suas potenciais aplicações na medicina moderna.

Apesar do considerável potencial terapêutico do ALA em diversas doenças, são necessárias mais investigações para abordar os desafios e oportunidades que ele apresenta. Primeiro, a eficácia clínica pode ser melhorada otimizando a biodisponibilidade e a farmacocinética do ALA por meio de terapias inovadoras, como derivados avançados do ALA ou sistemas de liberação. Segundo, estudos mecanísticos adicionais são necessários para elucidar as vias moleculares precisas pelas quais o ALA e seus derivados atuam, particularmente em doenças multifatoriais como doenças cardiovasculares e câncer. Além disso, ensaios clínicos em larga escala e bem delineados são essenciais para validar os achados pré-clínicos e estabelecer regimes de dosagem padronizados. Explorar combinações sinérgicas do ALA com agentes terapêuticos existentes também pode oferecer novas estratégias de tratamento. Por fim, uma avaliação abrangente da segurança a longo prazo e dos potenciais efeitos adversos das intervenções baseadas em ALA é crítica para sua bem-sucedida tradução para a prática clínica. Abordar essas lacunas não apenas avançará nossa compreensão do ALA, mas também ampliará suas potenciais aplicações na medicina de precisão.

Nota de Isenção de Responsabilidade/Nota do Editor: As declarações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são exclusivamente dos autores e colaboradores individuais e não da MDPI e/ou dos editores. A MDPI e/ou os editores renunciam à responsabilidade por qualquer dano a pessoas ou propriedades resultantes de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos mencionados no conteúdo.

Contribuições dos Autores
Todos os autores contribuíram para a concepção e o desenho do estudo. A preparação das figuras e da tabela foi realizada por Y.H. A primeira versão do manuscrito foi escrita por Y.W. e S.J. O manuscrito finalizado foi revisado por P.P. e H.S. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa
Não aplicável.

Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.

Declaração de Disponibilidade de Dados
Nenhum novo dado foi criado ou analisado neste estudo. O compartilhamento de dados não se aplica a este artigo.

Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Abreviaturas
AChE Acetilcolinesterase ABI Índice Tornozelo-Braquial ADMA Dimetilarginina assimétrica ADAScog Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer—Subescala Cognitiva ALAM10 Proteína 10 semelhante à proteína precursora de amiloide ALDH1A1 Membro A1 da família 1 da aldeído-desidrogenase ALDH2 Aldeído-desidrogenase 2 ALT Alanina aminotransferase AMPK Proteína quinase ativada por AMP AMI Infarto agudo do miocárdio APP Proteína precursora de amiloide ATP Adenosina trifosfato ATG13 Proteína 13 relacionada à autofagia ACSL4 Membro 4 da família de cadeia longa da acil-CoA sintetase AR Aldose redutase AGEs Produtos finais de glicação avançada BAX Proteína X associada ao BCL-2 BCL-2 Linfoma de células B 2 BNIP3L Proteína 3-like de interação com BCL2/adenovírus E1B de 19 kDa Caspase-3 Cisteína-aspartato protease 3 CAS Escore autonômico composto CAT Catalase CHO Proteína homóloga a C/EBP CD133 Agrupamento de diferenciação 133 CD44 Agrupamento de diferenciação 44 CK-MB Creatina quinase MB COX Ciclo-oxigenase COL1-α1 Cadeia alfa 1 do colágeno tipo I COL3-α1 Cadeia alfa 1 do colágeno tipo III COS Oligossacarídeo de quitosana CPT Limiar de percepção atual Cyt-c Citocromo c DESP Polímero supramolecular eutético profundo DN4 Questionário Dor Neuropática em 4 questões DRP1 Proteína 1 relacionada à dinamina DPN Neuropatia periférica diabética DSPN Polineuropatia sensitivomotora diabética ERK Quinase regulada por sinal extracelular ERI Índice de resistência à eritropoetina FIS1 Proteína 1 de fissão mitocondrial FBG Glicemia de jejum FMD Dilatação mediada por fluxo FOXO1 Forkhead box O1 FRAP Poder antioxidante de redução férrica Frizzled Receptor de classe Frizzled 2 FUNDC1 Domínio Fun14 contendo 1 GPR109A Receptor acoplado à proteína G 109A FTH1 Cadeia pesada 1 da ferritina GSK3β Quinase da glicogênio sintase 3 beta GSH Glutationa GPX Glutationa peroxidase GRB2 Proteína 2 ligada ao receptor do fator de crescimento HMGB1 Caixa do grupo de alta mobilidade 1 HbA1 Hemoglobina glicada HGNPs Nanopartículas ocas de ouro IADL Atividades instrumentais da vida diária LAMC Quitosana modificada com ácido alfa-lipoico IL-1β Interleucina 1 beta IL-6 Interleucina 6 IL-10 Interleucina 10 IS Tamanho do infarto IKK-β Quinase beta do inibidor do κB IRP2 Proteína 2 reguladora do ferro IκB-α Inibidor do kappa B alfa JNK Quinase c-Jun N-terminal LC3 Cadeia leve 3 da proteína 1 associada a microtúbulos LDH Lactato desidrogenase LVEF Fração de ejeção do ventrículo esquerdo MC Minociclina MDA Malondialdeído MFN Mitofusina MMP Metaloproteinase da matriz MMSE Mini-Exame do Estado Mental
Exame MNPs Nanopartículas de melanina mPEG Metoxi poli(etileno glicol) MPO Mieloperoxidase M-β-CD Metil-β-ciclodextrina (M-β-CD) NADPH Nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato NIS-LL Escore de comprometimento neuropático dos membros inferiores NSC Sintomas e alterações neuropáticas NPs Nanopartículas NO Radical óxido nítrico NOX-4 NADPH oxidase 4 NDS Escore de déficit neurológico NSS Escore de sintomas neurológicos NTSS-6 Escore total de sintomas neurológicos-6 NF-κB Fator nuclear kappa B NRF2 Fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 p70S6K Proteína quinase S6 ribossômica (S6K1) PAI-1 Inibidor do ativador do plasminogênio-1 PDK1 Piruvato desidrogenase quinase 1 PGC1α Coativador 1 alfa do receptor ativado por proliferador de peroxissomo gama PPARα Receptor alfa ativado por proliferador de peroxissomo p-AKT Proteína quinase B fosforilada p-PI3k Fosfoinositídeo 3-quinase fosforilada PFC Capacidade de função pulmonar ROS Espécies reativas de oxigênio 6-OHDA 6-Hidroxidopamina SIRT1 Sirtuína 1 SLC7A11 Membro 11 da família 7 de transportadores de solutos SOD Superóxido dismutase SMAD3 Membro 3 da família SMAD TAC Capacidade antioxidante total TGF-β1 Fator de transformação do crescimento beta 1 TLR4 Receptor do tipo Toll 4 TNF-α Fator de necrose tumoral alfa TOM20 Translocase da membrana mitocondrial externa 20 TSCI Lesão traumática da medula espinhal VAS Escala visual analógica VPT Limiar de percepção vibratória 8-OHdG 8-hidroxi-2′-desoxiguanosina
As seguintes abreviações são usadas neste manuscrito:
Referências
Ácido Alfa-Lipóico Cristalino; um Agente Catalítico Associado à Piruvato Desidrogenase
Química do Ácido A-Lipóico: Os Últimos 70 Anos
Benefícios do Ácido α-Lipóico em Gestantes de Alto Risco (Revisão)
Ácido A-Lipóico, uma Biomolécula Organossulfurada, um Novo Agente Terapêutico para Distúrbios Neurodegenerativos: Uma Perspectiva Mecanicista
Ácido Lipóico — Atividade Biológica e Potencial Terapêutico
Insights Moleculares e Terapêuticos do Ácido Alfa-Lipóico como uma Molécula Potencial para Prevenção de Doenças
A Farmacologia do Ácido Lipóico Antioxidante
O Ácido Alfa-Lipóico Minimiza os Danos Induzidos por Espécies Reativas de Oxigênio durante o Processamento de Espermatozoides
A Privação Crônica do Sono Prejudica as Funções Visuais por meio de Danos Oxidativos em Camundongos
O Ácido Lipóico como um Tratamento Anti-Inflamatório e Neuroprotetor para a Doença de Alzheimer
Ácido A-Lipóico, Ácido Graxo Funcional, como uma Nova Alternativa Terapêutica para Doenças do Sistema Nervoso Central: Uma Revisão
Ácido Alfa-Lipóico como Suplemento Alimentar: Mecanismos Moleculares e Potencial Terapêutico
Ácido Lipóico: Um Antioxidante Multifuncional
Ácido Alfa-Lipóico: Mecanismos Moleculares e Potencial Terapêutico no Diabetes
O Ácido A-Lipóico Reduz a Toxicidade Induzida por Ferro e o Estresse Oxidativo em um Modelo de Sobrecarga de Ferro
O Tratamento Combinado de Ácido Alfa-Lipóico e Monoisoamil-DMSA Ameniza os Déficits Neurocomportamentais, o Estresse Oxidativo e a Inflamação Induzidos por Cobre
Inflamação e Resolução na Obesidade
O Efeito Protetor do Ácido α-Lipóico contra Danos Hepáticos Medidos por Nanopartículas de Ouro (AuNPs) Está Associado ao Aumento da Regulação de Nrf2 e à Supressão de NF-κB
Ácido α-Lipóico — Um Agente Promissor para Atenuar a Inflamação e Prevenir a Esteato-hepatite em Ratos Alimentados com Dieta Rica em Gordura
Bioatividade de Nanoclusters de Ouro Revestidos com Ácido Diidrolipóico contra Senescência e Inflamação por meio da Via JNK/AP-1 Mediada por Mitocôndrias
O Ácido Alfa-Lipóico Melhora a Sobrevivência e Previne a Inflamação e a Disfunção Motora Intestinal Induzidas por Irinotecano em Camundongos
Produtos Naturais e Neuroproteção 3.0
Alvos Moleculares Envolvidos na Neuroproteção Mediada por Terpenoides
O Ácido α-Lipóico Redox Ativo Melhora Diferencialmente a Disfunção Mitocondrial em um Modelo Celular de Alzheimer e Seus Controles
O Ácido A-Lipóico Tem Potencial para Normalizar o Metabolismo do Cobre, que Está Desregulado na Doença de Alzheimer
Mecanismos Neuromoduladores de um Efeito Preventivo da Perda de Memória do Ácido Alfa-Lipóico em um Modelo Experimental de Demência em Ratos
Efeito Neuroprotetor do Ácido α-Lipóico contra Danos Induzidos por Aβ25-35 em Células BV2
Os Efeitos Neuroprotetores do Ácido Alfa-Lipóico em um Modelo Experimental de Doença de Alzheimer em Células PC12
O Ácido Alfa-Lipóico Alivia os Déficits Cognitivos em Camundongos Transgênicos App23/Ps45 por meio de um Aumento mediado por Mitofagia na Clivagem de App pela Adam10 A-Secretase
O Ácido Alfa-Lipóico Melhora os Déficits Motores ao Inibir a Ferroptose na Doença de Parkinson
Ácido Alfa-Lipóico Medeia a Eliminação do Acúmulo de Ferro Regulando o Metabolismo do Ferro em um Modelo de Doença de Parkinson Induzido por 6-OHDA
Combinação de Agonista do Receptor Ativado por Proliferador de Peroxissomo Gama (PPARγ) e Ativador do Coativador 1-alfa do PPAR Gama (PGC-1α) Melhora Déficits Cognitivos, Estresse Oxidativo e Inflamação em Modelo Roedor de Doença de Parkinson
Ácido Alfa-Lipóico Atenua a Neurotoxicidade Induzida por MPTP/MPP+: Papéis das Vias de Sinalização PGC-1α Dependentes de SIRT1
Ácido Alfa-Lipóico Melhora a Função Motora em Camundongos Parkinsonianos Induzidos por MPTP ao Reduzir a Neuroinflamação na Substância Negra e na Medula Espinhal
Ácido Alfa-Lipóico Alivia a Ferroptose em Células PC12 Induzidas por MPP+ via Ativação da Via PI3K/Akt/Nrf2
Ácido Alfa-Lipóico como uma Nova Opção de Tratamento para a Doença de Alzheimer – uma Análise de Acompanhamento de 48 Meses
Um Ensaio Piloto Randomizado Controlado por Placebo de Ácidos Graxos Ômega-3 e Ácido Alfa-Lipóico na Doença de Alzheimer
Fibrose até Carcinogênese: Revelando as Dinâmicas Causais entre Fibrose Pulmonar e Câncer de Pulmão
Análise Abrangente de Transcriptômica de Célula Única e Fatores Genéticos Revela os Mecanismos e Estratégias Preventivas para a Progressão de Fibrose Pulmonar para Câncer de Pulmão
Ácido Alfa-Lipóico Atenua a Fibrose Pulmonar Induzida por Sílica ao Melhorar a Função Mitocondrial via Ativação da Via AMPK/PGC1α em Camundongos C57BL/6J
Baixa Expressão da Sintase do Ácido Lipóico Agrava a Fibrose Pulmonar Induzida por Sílica ao Inibir a Diferenciação de Tregs em Camundongos
O Potencial Protetor do Ácido Alfa-Lipóico na Fibrose Pulmonar e Lesão Hepática Induzidas por Amiodarona em Ratos
Superexpressão da Sintase Endógena do Ácido Lipóico Atenua a Fibrose Pulmonar Induzida por Sílica Cristalina em Camundongos
Modulação de COX-2 e NADPH Oxidase-4 pelo Ácido Alfa-Lipóico Melhora a Lesão Pulmonar Induzida por Bussulfano em Ratos
Mitigação de Pneumonite Induzida por Radiação e Fibrose Pulmonar Usando Ácido Alfa-Lipóico e Resveratrol
Ácido Alfa-Lipóico Inibe o Crescimento do Câncer de Pulmão via Inibição Autofágica Mediada por mTOR
Supressão de um Fenótipo Semelhante a Célula-Tronco do Câncer Mediada pelo Ácido Alfa-Lipóico em Células de Câncer de Pulmão Humano através da Regulação Negativa de β-Catenina e Oct-4
Ácido Alfa-Lipóico Inibe a Proliferação de Células de Câncer de Pulmão Humano através da Regulação Negativa de EGFR Mediada por Grb2
Ácido Alfa-Lipóico Visando o Eixo Pdk1/Nrf2 Contribui para o Efeito de Apoptose de Células de Câncer de Pulmão
Ácido Alfa-Lipóico Sensibiliza Células de Câncer de Pulmão a Agentes Quimioterápicos e Anoikis via Regulação Negativa de Integrina Β1/Β3
Atualização de Estatísticas de Doenças Cardíacas e AVC de 2022: Um Relatório da American Heart Association
Eficácia Terapêutica do Ácido Alfa-Lipóico contra Infarto Agudo do Miocárdio e Remodelação Ventricular Esquerda Crônica em Camundongos
Ácido Alfa-Lipóico Alivia a Lesão Miocárdica e Induz Polarização de Macrófagos M2b após Infarto do Miocárdio via Via de Sinalização HMGB1/NF-kB
Impacto da Suplementação Combinada de Ácido Alfa-Lipólico e Mitoquinona no Infarto do Miocárdio em Ratos Idosos: Desempenho Cardíaco e Mecanismos Moleculares
A Suplementação de Ácido Lipólico, Zinco e Clopidogrel Reduz a Taxa de Mortalidade e a Incidência de Arritmia Ventricular no Infarto do Miocárdio Experimental
Efeito Cardioprotetor da Terapia Combinada de Antioxidantes: Um Destaque no Impacto Benéfico do MitoQ mais Ácido Alfa-Lipólico na Lesão de Isquemia-Reperfusão Miocárdica em Ratos Idosos
O Ácido Alfa-Lipólico Potencializa os Efeitos Antiarrítmicos do Pós-Condicionamento Isquêmico no Contexto da Lesão de Isquemia/Reperfusão Cardíaca em Ratos Diabéticos
O Pré-Condicionamento com Ácido Alfa-Lipólico mais o Pós-Condicionamento Isquêmico Proporciona Proteção Adicional contra a Lesão de Reperfusão Miocárdica em Ratos Diabéticos: Modulação da Autofagia e Função Mitocondrial
O Ácido Alfa-Lipólico Potencializa a Melhora Mediada pelo Pós-Condicionamento Isquêmico do Infarto do Miocárdio e da Apoptose em Ratos Diabéticos com Lesão de Isquemia/Reperfusão
O Ácido Alfa-Lipólico Impede a Lesão de Isquemia-Reperfusão Miocárdica, a Apoptose Miocárdica e o Estresse Oxidativo ao Regular a Expressão de HMGB1
Efeitos Protetores de um Tratamento Descontínuo com Ácido Alfa-Lipólico na Insuficiência Cardíaca Relacionada à Obesidade com Fração de Ejeção Preservada, em Ratos
O Ácido Alfa-Lipólico Protege contra a Insuficiência Cardíaca Induzida por Sobrecarga de Pressão através da Sinalização Nrf1-FUNDC1 Dependente de ALDH2
A Importância dos Subtipos Raros no Diagnóstico e Tratamento da Neuropatia Periférica: Uma Revisão
Triagem, Diagnóstico e Manejo da Polineuropatia Sensitivomotora Diabética na Prática Clínica: Recomendações de Consenso Internacional de Especialistas
Ácido α-Lipólico, Neuropatia Diabética e a Profecia de Nathan
O Tratamento com Ácido Alfa-Lipólico Reduz os Níveis de Produtos de Glicação Avançada em Pacientes com Diabetes Tipo 2 e Neuropatia
Tratamento Oral com Ácido Alfa-Lipólico para Neuropatia Periférica Diabética Sintomática: Um Estudo Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo
Efeitos do Tratamento Oral com Ácido Alfa-Lipólico na Polineuropatia Diabética: Uma Metanálise e Revisão Sistemática
Calistatina como um Marcador Potencial de Resposta Terapêutica durante o Tratamento com Ácido Alfa-Lipólico em Pacientes Diabéticos com Polineuropatia Sensitivomotora
Filmes de Eudragit como Carreadores de Ácido Lipólico para Permeabilidade Transcorneana
Efeitos de Dois Antioxidantes; Ácido α-Lipólico e Fisetina contra a Catarata Diabética em Camundongos
Eficácia do Ácido Alfa-Lipólico contra a Catarata Diabética em Ratos
Uma Formulação Antioxidante Oral que Retarda e Potencialmente Reverte a Catarata Diabética Canina: Um Estudo Piloto Controlado por Placebo, Duplo-Mascarado
Efeito do Ácido Alfa-Lipólico Oral na Prevenção da Gênese da Catarata Diabética Canina: Um Estudo Preliminar
Determinação do Dímero de Ácido Lipólico-Niacina Recentemente Sintetizado em Plasma de Rato por UPLC/Espectrometria de Massas em Tandem por Ionização por Electrospray: Desenvolvimento, Validação e Aplicação do Ensaio a um Estudo Farmacocinético
N2L, um Novo Dímero de Ácido Lipoico-Niacina Protege Células HT22 contra Danos Induzidos pelo Peptídeo β-Amiloide através da Atenuação da Apoptose
Efeitos Protetores de Dímeros de Ácido Lipoico-Niacina contra Danos Oxidativos Induzidos pela Luz Azul em Células do Epitélio Pigmentar da Retina
Descoberta de um Novo Dímero de Niacina-Ácido Lipoico, N2L, que Atenua Aterosclerose e Dislipidemia com Efeitos Não Ruborizantes
N2L, um Novo Dímero de Ácido Lipoico-Niacina, Atenua a Ferroptose e Diminui a Peroxidação Lipídica em Células HT22
L-F001, um Inibidor Multifuncional de ROCK, Previne a Morte Celular Induzida por Paraquate através da Atenuação do Estresse de RE e Disfunção Mitocondrial em Células PC12
L-F001, um Inibidor Multifuncional de ROCK, Previne a Morte Celular Induzida por 6-OHDA através da Ativação da Via de Sinalização Akt/GSK-3beta e Nrf2/HO-1 em Células PC12 e Atenua a Toxicidade dos Neurônios Dopaminérgicos Induzida por MPTP em Camundongos
L-F001, um Dímero Multifuncional de Fasudil-Ácido Lipoico, Previne a Ferroptose Induzida por RSL3 através da Manutenção da Homeostase do Ferro e Inibição de JNK em Células HT22
L-F001, um Dímero Multifuncional de Fasudil-Ácido Lipoico, Antagoniza o Dano Cerebral Hipóxico-Isquêmico ao Inibir a Via de Sinalização TLR4/MyD88
Visando o Metabolismo Energético Alterado no Câncer Colorretal: Reprogramação Oncogênica, o Papel Central do Ciclo do TCA e Oportunidades Terapêuticas
CPI-613 Redireciona o Metabolismo Lipídico para Aumentar a Apoptose do Câncer de Pâncreas via Via de Sinalização AMPK-ACC
O Disruptor Mitocondrial Devimistat (CPI-613) Sinergiza com Fármacos Anticancerígenos Genotóxicos na Terapia do Câncer Colorretal de Maneira Dependente de Bim
Visando o Metabolismo Mitocondrial com CPI-613 em Tumores Ovarianos Quimiorresistentes
A Função e o Mecanismo do Agente de Ensaio Clínico CPI-613 no Mieloma Múltiplo
Eficácia do CMX-2043 em um Modelo de Rato de Lesão de Isquemia-Reperfusão Cardíaca
SUPPORT-1 (Indivíduos Submetidos a ICP e Tratamento de Reperfusão Perioperatória): Um Ensaio Prospectivo e Randomizado de CMX-2043 em Pacientes Submetidos a Intervenção Coronária Percutânea Eletiva
Revisão do Ácido Lipoico: De um Agente Terapêutico Clínico a Vários Biomateriais Emergentes
A Utilidade do DHL-HisZnNa, um Novo Antioxidante, contra Alopecia Induzida por Agentes Anticancerígenos em Pacientes com Câncer de Mama: Um Ensaio Clínico de Fase II Multicêntrico
Efeitos Antiproliferativos de um Novo Derivado do Ácido α-Lipoico, DHL-HisZnNa, em Células de Câncer de Cólon Humano HT29 in Vitro
DHL-TauZnNa, um Derivado do Ácido α-Lipoico Recentemente Sintetizado, Induz Autofagia em Células de Câncer Colorretal Humano
Abordagens Nanotecnológicas para Potencializar o Potencial do Ácido α-Lipoico para Aplicação na Clínica
Aplicação Estratégica do Sistema Lipossomal ao Ácido R-α-Lipoico para a Melhoria das Propriedades Nutracêuticas
Quitosana e Nanopartículas Lipídicas Sólidas Aumentam a Eficiência do Ácido Alfa-Lipoico contra a Neurotoxicidade Experimental
Nanopartículas de Pró-Fármaco de Poli(Ácido α-Lipoico)-Metilprednisolona Carregadas com Minociclina para o Tratamento Anti-Inflamatório Combinado de Lesão Medular
Nanopartículas de Ouro Ocas Carregadas com Ácido Alfa-Lipoico Projetadas para Tratamento de Osteoporose: Preparação, Caracterização e Avaliação in Vitro
Um Bioadesivo Polimérico Supramolecular Eutéxico Profundo à Base de Coenzima
Hidrogel Injetável e Autocicatrizante à Base de Quitosana com Ácido α-Lipoico Carregado em MOF Promove a Cicatrização de Feridas Diabéticas
Eficácia do Hidrogel de Quitosana Modificado com Ácido Lipoico Carregado com Melanina na Cicatrização de Feridas Diabéticas
Hidrogel Supramolecular à Base de Ácido Lipoico Gelificado Rapidamente para Impressão 3D de Curativo Adesivo
Hidrogéis Poliméricos Verdes a partir de um Monômero Natural com Capacidade Antioxidante Inerente para Cicatrização Eficiente de Feridas e Tratamento de Lesão Medular
Hidrogel Reforçado com Folhas β de Fibroína de Seda Induzidas por Ácido Lipoico Solubilizado com Arginina para Reabilitação Pós-Operatória do Câncer de Mama
Implantação In Situ de Hidrogel de Ácido Lipoico Dopado com Oligossacarídeo de Quitosana Rompe o “Ciclo Vicioso” de Inflamação e Células Tumorais Residuais para Terapia Pós-Operatória do Câncer de Pele
Avanços Recentes em Técnicas de Eletrofiação para Medicina de Precisão
Tecnologias de Eletrofiação para Liberação de Biofármacos: Estado Atual e Tendências Futuras
Encapsulamento de Nanoflores de MoS2 Conjugadas com Oligossacarídeo de Quitosana em Arcabouços Nanofibrosos Eletrofiados para Inativação Fototérmica de Bactérias
Nanofibras Eletrofiadas de Ácido α-Lipoico de Dissolução Rápida Oral Mitigam a Inflamação Induzida por Lipopolissacarídeo em Macrófagos RAW 264.7
Filamentos de Adesivo Fibroso Eletrofiado Carregados com Ácido Alfa-Lipoico Protegem o Coração em Camundongos com Infarto Agudo do Miocárdio ao Inibir o Estresse Oxidativo
A fonte e a estrutura química do ALA. O ALA é um antioxidante encontrado em alimentos como tomates, cenouras e carne. É convertido em DHLA através de reações redox. Os centros quirais no ALA resultam em dois enantiômeros: ácido S-(−)-α-lipoico e ácido R-(+)-α-lipoico. * Centro quiral de carbono.
Múltiplas funções biológicas do ALA. O ALA exerce efeitos antioxidantes ao eliminar espécies reativas, incluindo •NO, •O2− e •OH. Também inibe a inflamação ao modular as vias JNK/AP-1, NF-κB e NRF2, que reduzem a expressão de fatores inflamatórios, como TNF-α, IL-6, IL-1β e INF-γ. Além disso, o ALA pode regenerar outros antioxidantes, incluindo vitamina C, vitamina E e coenzima Q10. Como quelante de metais, o ALA se liga a íons metálicos (Fe2+, Zn2+, Cu2+, Mn2+, Pb2+ e Cd2+).
O papel do ALA em doenças neurológicas. (A) O ALA aliviou as alterações morfológicas em células BV2 induzidas por Aβ25–35, incluindo agregação celular, aumento de volume, forma fusiforme e protrusões celulares. As setas pretas indicam as alterações morfológicas representativas. (B) O ALA inibiu a ativação de células BV2 causada por Aβ25–35. Copyright: Mol. (Basel Switz.) 2023. (C) O ALA mediou a autofagia mitocondrial através da ativação de BNIP3L, aumentando a expressão de ADAM10 e a atividade de α-secretase, melhorando assim o comprometimento cognitivo em camundongos transgênicos APP23/PS45. Copyright: Alzheimer’s Res. Ther. 2024. (D) O ALA resgatou o dano mitocondrial associado à ferroptose na DP. As setas vermelhas indicam o condriossomo. Barras de escala: 2 μm. (E) O ALA melhorou a expressão proteica de proteínas relacionadas à ferroptose e da via de sinalização SIRT1/NRF2 na DP. * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001. Reproduzido com permissão. Copyright: Neurosci. Lett. 2023. (F,G) O ALA melhorou a ferroptose induzida por MPP+ em células PC12 ao regular a via PI3K/AKT/NRF2. LY294002, inibidor de PI3K; SH6, inibidor de AKT; ML385, inibidor de NRF2. ** p < 0,01; *** p < 0,001. Reproduzido com permissão. Copyright: Cell Biol. Int. 2021. BNIP3L, proteína 3 semelhante à proteína de interação com BCL-2/E1B19kDa; ADAM10, desintegrina e metaloproteinase 10; SIRT1, regulador de informação silenciosa 1; NRF2, fator nuclear (derivado de eritroide 2)-like 2; PI3K, fosfatidilinositol 3-quinase; AKT, proteína quinase serina/treonina RAC-alfa.
O papel do ALA em doenças pulmonares. (A) O ALA atenuou a fibrose pulmonar ao regular as vias NRF2 e AMPK/PGC1α, promovendo a expressão da enzima antioxidante CAT e de proteínas relacionadas ao metabolismo energético e inibindo a transformação de fibroblasto em miofibroblasto. Reproduzido com permissão. Copyright: Toxicol. Lett. 2021. (B) O efeito ameliorativo do ALA nas alterações histológicas induzidas por AMD no tecido pulmonar, incluindo pneumonia, deposição de colágeno e expressão de α-SMA. Barras de escala: 50 μm. Reproduzido com permissão. Copyright: Mol. Cell. Biochem. 2021. (C) O ALA suprimiu o crescimento do câncer de pulmão. As setas indicam os nódulos tumorais. (D,E) A inibição de mTOR reverteu a ativação de mTOR induzida por ALA e a inibição da autofagia em células de câncer de pulmão A549. Barras de escala: 5 μm. Copyright: FEBS Open Bio 2020. ROS, espécies reativas de oxigênio; EMT, transição epitélio-mesenquimal; GCLC, catalítica da ligase de glutamato cisteína; SOD, superóxido dismutase; CAT, catalase; LKB1, quinase hepática B1; AMPK, proteína quinase ativada por adenosina monofosfato; PGC1α, coativador 1α do receptor ativado por proliferador de peroxissomo γ; ATPase, trifosfato de adenosina sintase; TFAM, fator de transcrição mitocondrial A; COX, citocromo c oxidase; AMD, amiodarona; α-SMA, α-actina de músculo liso; mTOR, alvo mamífero da rapamicina. Rap, rapamicina.
O papel do ALA nas doenças cardiovasculares. (A,B) O ALA melhorou a função cardíaca (cocardiografia) e a fibrose miocárdica (coloração de Masson). Barras de escala: 250 μm. Reproduzido com permissão. Direitos autorais: Int. Imunofarmacol. 2023. (C) ALA em combinação com Mito Q melhorou a função cardíaca em camundongos IR, incluindo LVSP, LVEDP, LV dp/dt max e LV dp/dt min. ** p < 0,01, *** p < 0,001 vs grupo IR. ### p < 0,001 vs grupo simulado. ^^ p < 0,01, ^^^ p < 0,001 vs grupos Mito Q e ALA. Reproduzido com permissão. Direitos autorais: Exp. Gerontol. 2024. (D) ALA aliviou a alta expressão de HMGB1 induzida por H/R em células H9c2. Reproduzido com permissão. Barras de escala: 50 μm.. Direitos autorais: Eur. J. Farmacol. 2022. (E) O ALA promoveu a autofagia para melhorar a insuficiência cardíaca induzida por sobrecarga de pressão, ativando o FUNDC1 de maneira dependente de ALDH2. Direitos autorais: Morte Celular Dis. 2020. RI, isquemia-reperfusão; PSVE, pressão sistólica do ventrículo esquerdo; PDFVE, pressão diastólica final do ventrículo esquerdo; VE, ventrículo esquerdo; H/R, hipóxia/reoxigenação; HMGB1, caixa de grupo 1 de alta mobilidade; FUNDC1, domínio FUN14 contendo 1; ALDH2, acetaldeído desidrogenase 2.
Caracterização estrutural de derivados de ALA. (A) Estrutura química do N2L. (B) Estrutura química do L-F001. (C) Estrutura química do CPI-613. (D) Estrutura química do CMX-2043. (E) Estrutura química do andrographolide-LA-1. (F) Estrutura química de DHL-HisZnNa. (G) Estrutura química de DHL-TauZnNa.
Entrega de ALA via nanopartículas. (A) A construção e função de NPs MC-PαLA-MP em ratos TSCI, incluindo a síntese de PαLA-MP (i), automontagem de NPs MC-PαLA-MP (ii) e seu mecanismo antiinflamatório em ratos TSCI (iii,iv). Direitos autorais: Int. J. Nanomed. 2022. (B) A preparação de mPEG@HGNPs-ALA e caracterização de seu tamanho, espectro de absorção e morfologia. Reproduzido com permissão. Direitos autorais: Artif. Células Nanomadas. Biotecnologia. 2023. MC, minociclina; PαLA, poli(ácido α-lipóico); MP, metilprednisolona; NPs, nanopartículas; LTME, lesão medular traumática; mPEG, metoxi poli(etilenoglicol); HGNPs, nanopartículas ocas de ouro.
Entrega de ALA via hidrogel. (A) A construção, características estruturais e funções do LA-DESP. A preparação e estrutura do poliLA (i), estabilidade térmica do LA-Na (ii), preparação, mecanismo de estabilização e estrutura química do LA-DESP (iii,iv), e sua função na promoção da cicatrização de feridas cutâneas (v). Reproduzido com permissão. Copyright: Adv. Funct. Mater. 2023. (B) A construção, estrutura química e funções do LAMC@MNPs. Síntese do LAMC (i), processo de formação do hidrogel LAMC (ii), fontes de melanina natural (iii), construção do hidrogel LAMC@MNPs (iv) e seu papel em feridas diabéticas (v,vi). Reproduzido com permissão. Copyright: Carbohydr. Polym. 2024. (C) Preparação do hidrogel à base de poliLA e sua aplicação na recorrência de câncer de mama e lesões cutâneas após radioterapia. Copyright: Bioact. Mater. 2024. DESP, polímero supramolecular eutético profundo; LAMC, quitosana modificada com ácido α-lipoico; MNPs, nanopartículas de melanina.
Entrega de ALA via eletrofiação. (A) A construção e função da membrana de nanofibras PVA/MoS2-LA-COS. A preparação e função antibacteriana do PVA/MoS2-LA-COS como agente fototérmico (i) e mecanismo de inativação fototérmica sob irradiação NIR (ii). Reproduzido com permissão. Copyright: J. Nanostructure Chem. 2024. (B) Preparação e caracterização do PUL/LA/M-β-CD NF. Processo de preparação do PUL/LA/M-β-CD NF com LA, PUL e M-β-CD (i); a parte destacada representa os picos característicos do ALA observados no ALA e no PUL/LA/M-β-CD NF (ii), morfologia em microscopia eletrônica de varredura (iii) e distribuição média do tamanho das fibras (iv). Reproduzido com permissão. Copyright: Int. J. Biol. Macromol. 2024. (C) Preparação de copolímeros LA@PLGA para o bloqueio da produção de ROS em cardiomiócitos, reduzindo apoptose e fibrose, melhorando assim a função cardíaca em camundongos com IAM. Copyright: Int. J. Pharm. 2023. PVA, poli(álcool vinílico); COS, quitosana oligossacarídeo; PUL, pululana; M-β-CD, metil-β-ciclodextrina (M-β-CD); PLGA, poli(ácido lático-co-glicólico); ROS, espécies reativas de oxigênio; IAM, infarto agudo do miocárdio.
Mecanismos terapêuticos do ALA em doenças neurodegenerativas.
Linha Celular/Animal Tratamento com ALA Mecanismo Referência Doença de Alzheimer Células SH-SY5Y 100 µM, 1 mM, 24 h ↑ATP, MMP;↓ROS Células SH-SY5Y;Mosca-da-fruta 0–50 µM, 24 h;2 mM, ALA-alimento,14 dias ↑Metabolismo do cobre,Atividade locomotora;↓Células fotorreceptoras oculares Ratos Wistar machos(160–180 g) 30 mg/kg/dia,injetado intraperitonealmente,11 dias ↑STL, DA, NA;↓Atividade da AChE Células BV2 100 µM, 24 h ↑BCL-2, IκB-α, SOD, GPX,CAT, p-GSK3β, β-catenina;↓BAX, Caspase-3, NF-κB, p65, GSK3β, p-β-catenina Células PC12 1, 10, 100 µM, 48 h ↑BCL-2, IκB-α, Frizzled 2,p-GSK3β, β-catenina;↓BAX, Caspase-3, NF-κB,p65, GSK3β, p-β-catenina 20E2 células;Camundongos transgênicos APP23/PS45 (2 meses) 400 µM, 24 h;5 mg/kg/dia,injetado intraperitonealmente,4 meses ↑ALAM10, C83,LC3, BNIP3L;↓APP, C89, C99, P62 Doença de Parkinson Células PC12;Camundongos 10 µM, 24 h;50 mg/kg/dia,injetado intraperitonealmente,14 dias ↑FTH1, GPX4, x-CT,SIRT1, NRF2;↓DMT1, ROS Ratos Sprague–Dawley (SD) machos(250–300 g) 100 mg/kg/dia,injetado intraperitonealmente,14 dias ↑SOD, GSH;↓ROS, Ferro, TH, IRP2, DMT1 Ratos Sprague–Dawley (SD) machos(250–300 g) 30 mg/kg/dia,injetadointraperitonealmente,7 dias ↑GSH, PGC1α, TFAM, NRF2;↓MDA, IL-6 Células SH-SY5Y;Camundongos C57BL/6 machos(22–27 g) 200 µM, 24 h;50 mg/kg/dia,injetado intraperitonealmente,14 dias ↑SIRT1, PGC1α, TH, SOD;↓MDA, DCF Camundongos C57BL/6 machos(23–28 g) 50 mg/kg/dia,injetadointraperitonealmente,14 dias ↓NF-κB, TNF-α, iNOS Células PC12 0, 0,1, 1, 10 e 20 mM, 24 h ↑SLC7A11, GPX4,p-P13k, p-AKT, NRF2 43 pacientes com DA 600 mg/kg/dia,oralmente,48 meses ↑MMSE, ADAScog 39 pacientes com DA 600 mg/kg/dia,oralmente,12 meses ↑MMSE, IADL
Nota: ↑, aumento; ↓, diminuição.
Mecanismos terapêuticos do ALA em doenças pulmonares.
Linha Celular/Animal Tratamento com ALA Mecanismo Referência Fibrose Pulmonar Camundongos C57BL/6J machos (8 semanas) 3,0 mg/mL, gavagem, 28 dias ↑TFAM, COX-4, ATPase, p-AMPKα, PGC1α, NRF2; ↓TGF-β1, α-SMA, PAI-1, COL1-α1, COL3-α1, KEAP-1 Camundongos C57BL/6J 100 mg/kg/dia, via oral, 28 dias ↑E-caderina, TAC, CAT, GSH, ATP, PPARα, TFAM; ↓Colágeno, α-SMA, Vimentina, MDA, ROS Ratos Wistar machos (125–130 g) 100 mg/kg/dia, via oral, 21 dias ↑GSH, TAC; ↓TGF-β1, IFN-γ, ALT, AST, MTC, α-SMA Camundongos C57BLKS/J (8 semanas) Gene LIAS superexpresso ↑NRF2, P65, IKK-β, I-κB; ↓TNF-α, TGF-β1, Vimentina, α-SMA, PAI-1, COL1-α1, COL3-α1 Ratos albinos machos (200–240 g) 200 mg/kg/dia, injeção intraperitoneal, 6 semanas ↑COX-2, SOD, GPX; ↓NOX4, TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-10, α-SMA, Caspase 3, NOX-4 Camundongos 200 mg/kg/dia, gavagem, 2 semanas ↓Inflamação, Edema pulmonar, Deposição de colágeno. Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Células A549; Camundongos Nude (6 semanas) 5 mM, 24 h; 50 mg/kg/dia, via oral, 18 dias ↑LDH, BAX/BCL-2, p62, p-p70S6K/p70S6K, p-mTOR/mTOR; ↓LC3-II, VPS34, Beclina-1, ATG13 Células H460, H292, H23 0–5 μM, 48 h ↓CD133, ALDH1A1, CD44, Oct-4, β-catenina, p-Akt, EMT (E-caderina, Vimentina, Snail, Slug) Células NCI-H1975, A549 2,0 mM, 24 h ↓Grb2, p-EGFR, p-ERK, CDK2/4/6, Ciclina D3/E1 Células A549, PC9 1,5 mM, 24 h ou 48 h ↑ROS, Caspase-9; ↓BCL-2, PDK1, NRF2 Células H460 0–10 μM, 48 h ↓Integrina β1 e β3, p-AKT, BCL-2
Nota: ↑, aumento; ↓, diminuição.
Mecanismos terapêuticos do ALA em doenças cardiovasculares.
Linha Celular/Animal Tratamento com ALA Mecanismo Referência Infarto do Miocárdio Camundongos C57Bl/6 75 mg/kg/dia, via oral, 7 dias ↑LVEF; ↓LVR, MDA, NOX, MPO Células H9C2, RAW264.7; Camundongos C57BL/6J machos (20–25 g) 100 μM, 12 h; 30 mg/kg/dia, injeção intraperitoneal, 7 dias ↑IL-10, TGF-β, BCL-2, p62, CD206; ↓IL-1β, IL-6, HMGB1, NF-κB, BAX, LC3 II/LC3 I Ratos Wistar machos (400–450 g) 100 mg/kg/dia, gavagem, 14 dias ↓TNF-α, IL-1β, IL-6, Caspase-3, BAX, Cyt-c Ratos Wistar de ambos os sexos (150–170 g) 50 mg/kg/dia, gavagem, 10 dias ↑SOD, CAT; ↓Incidência de mortalidade, CK-MB, MDA Isquemia–Reperfusão Miocárdica Ratos Wistar machos (22–24 meses) 10 mg/kg/dia, gavagem, 14 dias ↑MFN1, MFN2, FOXO1; ↓LDH, IS, DRP1, FIS1 Ratos Wistar machos (200–250 g) 100 mg/kg/dia, via oral, 5 semanas ↑NO, Conexina-43; ↓PFC, VF Ratos Wistar machos (200–250 g) 100 mg/kg/dia, via oral, 5 semanas ↓ROS mitocondrial, LC3, p62 Ratos Wistar machos (200–250 g) 100 mg/kg/dia, via oral, 5 semanas ↑BCL-2; ↓BAX, Caspase-3 clivada Células H9C2; Ratos Sprague–Dawley (SD) machos (250 g ± 10 g) 100 μM, 12 h; 30 mg/kg/dia, injeção intraperitoneal ↑SOD, BCL-2; ↓IL-6, TNF-α, IL-1β, BAX, HMGB1, TLR4, NF-κB Insuficiência Cardíaca Ratos Sprague–Dawley 50 mg/kg/dia, injeção intraperitoneal, 2 semanas/mês durante 9 meses ↑GSH/GSSG, TAC, NOX; ↓MDA, TNF-α, IL-6 Células NRCMs; Camundongos C57BL/6 machos (20–25 g) 10 μM, 48 h; 0,2% (p/p), água de beber, 4 semanas ↑BCL-2, TOM20, ALDH2, FUNDC1, LC3, NRF1; ↓Caspase-3 clivada, BAX, P62
Nota: ↑, aumento; ↓, diminuição.