pmid: "30875872"
title: "O Potencial Terapêutico da Apigenina."
authors: "Salehi B, Venditti A, Sharifi-Rad M, Kręgiel D, Sharifi-Rad J, Durazzo A, Lucarini M, Santini A, Souto EB, Novellino E, Antolak H, Azzini E, Setzer WN, Martins N"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2019 Mar 15"
doi: "10.3390/ijms20061305"
source: "PMC Full Text"
O Potencial Terapêutico da Apigenina.
Autores
Salehi B, Venditti A, Sharifi-Rad M, Kręgiel D, Sharifi-Rad J, Durazzo A, Lucarini M, Santini A, Souto EB, Novellino E, Antolak H, Azzini E, Setzer WN, Martins N
Periodico
International journal of molecular sciences (2019 Mar 15)
Conteudo
O Potencial Terapêutico da Apigenina
Diversos compostos bioativos vegetais apresentaram atividades funcionais que sugerem que podem desempenhar um papel notável na prevenção de uma ampla gama de doenças crônicas. O maior grupo de polifenóis de ocorrência natural são os flavonoides, incluindo a apigenina. O presente trabalho é uma visão geral atualizada sobre a apigenina, com foco em seus efeitos promotores de saúde/funções terapêuticas e, em particular, nos resultados de pesquisas in vivo. Além de uma introdução à sua química, as características nutracêuticas também foram descritas. Os principais achados de pesquisas in vivo, incluindo modelos animais e estudos humanos, são resumidos. As indicações benéficas são relatadas e discutidas em detalhes, incluindo efeitos em diabetes, amnésia e doença de Alzheimer, depressão e insônia, câncer, etc. Finalmente, dados sobre flavonoides dos principais bancos de dados públicos são reunidos para destacar o papel fundamental da apigenina na avaliação dietética e na avaliação de uma dieta formulada, para determinar a exposição e investigar seus efeitos na saúde in vivo.
- Introdução
Doenças crônicas, como câncer, acidente vascular cerebral, diabetes, doença de Alzheimer, depressão e declínio funcional relacionado à idade, são grandes problemas de saúde pública em todo o mundo, especialmente em países desenvolvidos. Acredita-se que uma combinação de atividade física regular e dieta saudável pode prevenir essas diversas doenças, bem como ajudar a combater doenças já existentes. Atenção particular tem sido dada a uma dieta baseada em frutas e vegetais, que são fontes de compostos bioativos naturais com propriedades pró-saúde. O maior grupo de polifenóis de ocorrência natural são os flavonoides, que incluem flavonas, flavonóis, flavanonas, flavanóis, isoflavonoides e antocianidinas. Os flavonoides são caracterizados por amplas atividades biológicas, demonstradas em numerosos sistemas de mamíferos in vitro e in vivo. Esses compostos atuam como eliminadores de radicais livres e antioxidantes, exibindo efeitos antimutagênicos, anti-inflamatórios e antivirais. Além disso, os flavonoides são capazes de reduzir os níveis plasmáticos de lipoproteínas de baixa densidade, inibir a agregação plaquetária e reduzir a proliferação celular. Essas propriedades resultam, entre outros, de seus mecanismos de ação: inibição do ciclo celular, diminuição do estresse oxidativo, melhora das enzimas de desintoxicação, indução de apoptose e estímulo do sistema imunológico. De todos os flavonoides, a apigenina (4′,5,7-trihidroxiflavona) é uma das mais amplamente distribuídas no reino vegetal e uma das fenólicas mais estudadas. A apigenina está presente principalmente na forma glicosilada em quantidade significativa em vegetais (salsa, aipo, cebola), frutas (laranjas), ervas (camomila, tomilho, orégano, manjericão) e bebidas à base de plantas (chá, cerveja e vinho). A presente revisão é focada nos efeitos promotores de saúde da apigenina, em particular através de pesquisas in vivo. - Química da Apigenina
Flavonoides compreendem uma classe de fitoquímicos naturalmente presentes em quase todos os tecidos vegetais, onde desempenham diferentes funções. Por exemplo, protegem as plantas da radiação solar prejudicial, defendem contra patógenos e herbivoria, regulam o metabolismo vegetal e servem como atrativos visuais para polinizadores. Atualmente, mais de 6000 compostos diferentes pertencentes aos flavonoides foram descritos. Quimicamente, eles também podem ser classificados como polifenóis, pois frequentemente possuem um ou mais substituintes hidroxila em sua estrutura. São compostos por um núcleo flavano de 15 átomos de carbono (C6-C3-C6) e são difenil-propanoides (Figura 1). As porções C6 e C3 estão dispostas para formar dois anéis fundidos, nos quais o primeiro é um heterociclo contendo oxigênio e o segundo é um anel benzênico, constituindo um núcleo fenilcromano (2,3-dihidro-2-fenilcroman-4-ona). Ao esqueleto base do fenilcromano, um segundo substituinte fenil está ligado e, de acordo com a posição da ligação (C2, C3, C4), podem ser obtidos flavanos, isoflavanos e neoflavanos (Figura 1), respectivamente. Por outro lado, com base nos padrões de substituição (ou seja, oxigenação) dos três anéis, várias subclasses de flavonoides podem ser formadas (flavonas, flavonóis, flavanonas, flavanonóis, flavanos, flavan-3-óis, antocianidinas, etc.) (Figura 1). Os flavonoides podem existir tanto como agliconas quanto como éteres prenilados e metílicos, e em formas glicosiladas com resíduos de açúcar que podem ser ligados em várias posições dos três anéis, formando tanto O- quanto C-glicosídeos. A apigenina (4′,5,7-tri-hidroxiflavona) (Figura 2) é um dos flavonoides mais difundidos nas plantas e pertence formalmente à subclasse das flavonas. Plantas pertencentes às Asteraceae, como as dos gêneros Artemisia, Achillea, Matricaria e Tanacetum, são as principais fontes desse composto. No entanto, espécies pertencentes a outras famílias, como as Lamiaceae, por exemplo, Sideritis e Teucrium, ou espécies das Fabaceae, como Genista, mostraram a presença de apigenina na forma de aglicona e/ou seus C- e O-glicosídeos, glicuronídeos, O-metil éteres e derivados acetilados (Figura 2). Em alguns casos, a relevância quimiotaxonômica também foi demonstrada.
Em gimnospermas, os derivados de apigenina estão presentes principalmente em formas diméricas, com resíduos de apigenina acoplados de diversas maneiras, por exemplo, com ligação C‒C como em cupressuflavona e amentoflavona (I-8, II-8″ e I-3′, II-8″, respectivamente), ou ligação C‒O (I-4′, II-6″) como em hinokiflavona (Figura 2). Biogeneticamente, a apigenina é um produto da via dos fenilpropanoides e pode ser obtida tanto da fenilalanina quanto da tirosina, dois precursores derivados do chiquimato. A partir da fenilalanina, o ácido cinâmico é formado por desaminação não oxidativa e, em seguida, por oxidação no C-4, sendo então convertido em ácido p-cumárico, enquanto a partir da tirosina, o ácido p-cumárico é formado diretamente por desaminação. Após ativação com CoA, o p-cumarato é condensado com três resíduos de malonil-CoA e, em seguida, submetido à aromatização pela chalcona sintase para formar a chalcona, que é posteriormente isomerizada pela chalcona isomerase para formar a naringenina; finalmente, uma flavanona sintase oxida a naringenina em apigenina (Figura 3). Os flavonoides, em geral, são amplamente conhecidos por suas propriedades antioxidantes, e um grande número de relatos na literatura tem descrito as propriedades antioxidantes da apigenina. Além disso, foram relatados efeitos anti-hiperglicêmicos, anti-inflamatórios e (na isquemia miocárdica) antiapoptóticos. Uma revisão recente resumiu vários de seus efeitos biológicos, como atividades citostáticas e citotóxicas contra várias células cancerígenas, efeitos antiaterogênicos e protetores na hipertensão, hipertrofia cardíaca, miocardite autoimune, entre outros. O interesse nas diversas atividades biológicas da apigenina está aumentando, e isso tem levado ao desenvolvimento de métodos eficientes de extração a partir de suas fontes naturais, também com o uso de abordagens extrativas modernas, por exemplo, processo de maceração dinâmica e análogos de líquidos iônicos (solventes eutéticos profundos) como solventes extrativos não convencionais. - Potencial Biológico da Apigenina: dos Aspectos Moleculares aos Alvos de Promoção da Saúde
3.1. Apigenina como Nutracêutico: Introdução do Conceito e seu Comportamento de Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção (ADME)
Dentre a vasta variedade de compostos fenólicos, a apigenina é um dos mais renomados, com inúmeras características nutricionais e organolépticas.
No entanto, e mais interessante ainda, ela também pode contribuir com suas propriedades benéficas para a saúde, o que poderia levar a uma possível inclusão em formulações nutracêuticas.
Devido à variedade de atividades farmacológicas da apigenina e sua importância para a saúde humana, um conhecimento aprofundado de seu mecanismo de ação seria de extrema importância para possíveis aplicações nutracêuticas.
O termo nutracêutico, originalmente cunhado por Stephen De Felice, é, neste contexto, entendido como: (i) o fitocomplexo para alimento ou parte de alimento de origem vegetal; e (ii) o conjunto de metabólitos secundários para alimento ou parte de alimento de origem animal.
A definição deste novo conceito foi proposta para melhor avaliar o termo padrão da palavra nutracêutico, e para destacar a diferença entre nutracêuticos, suplementos alimentares e muitos outros compostos derivados de alimentos vegetais que alegam efeitos promotores de saúde.
Os nutracêuticos devem ser administrados de forma farmacêutica adequada para garantir alta biodisponibilidade e eficácia, e utilizados em áreas que vão “além da dieta e antes dos medicamentos”.
Os nutracêuticos formam um conjunto de ferramentas crescente e poderoso que está desencadeando uma revolução na área de prevenção de doenças e também no tratamento para algumas situações clínicas, em particular para indivíduos que ainda não são elegíveis para terapia farmacêutica convencional, por exemplo, com condições ligadas à síndrome metabólica.
Portanto, é necessário determinar inequivocamente a definição de nutracêuticos, e ter um quadro regulatório compartilhado internacionalmente.
Também seria aconselhável determinar a segurança, modos de ação e eficácia dos nutracêuticos com dados clínicos antes de nomear um produto como “nutracêutico”, termo que deve ser fundamentado por segurança, ausência de efeitos colaterais e propriedades benéficas comprovadas para a saúde.
Até agora, poucas evidências relatam reações metabólicas adversas da apigenina; consequentemente, seu consumo através da dieta é recomendado. Após a ingestão, para exercer suas propriedades curativas, um composto bioativo como a apigenina passa por diversas vias metabólicas e seu comportamento farmacocinético afeta sua distribuição tecidual e bioatividade. Na natureza, a apigenina também ocorre ligada por ligações C‒C ou C‒O‒C de formas diméricas. Entre flavonoides agliconas e seus glicosídeos, existem diferentes comportamentos farmacocinéticos e resultados curativos. O efeito da O-glicosilação ou C-glicosilação da apigenina pode afetar seu metabolismo de diferentes maneiras e, portanto, afetar seu potencial antioxidante e benefícios biológicos. Cai et al. relataram uma diminuição em seu potencial antioxidante em ensaios in vitro devido à O-glicosilação da apigenina. Em relação à biodisponibilidade dos apigenina-C-glicosídeos, Angelino et al. relataram a absorção inalterada de vitexina-2-O-xilosídeo (VOX), uma apigenina-8-C-glicosídeo em um modelo de rato. A apigenina-8-C-glicosídeo sofre recirculação entero-hepática, além de hidrólise ao monoglicosídeo, redução e conjugação para formar um glicuronídeo biodisponível.
Um grande número de estudos realizados ao longo dos anos indicou que a apigenina possui muitas atividades farmacológicas interessantes e potencial nutracêutico. Como exemplo, suas propriedades como antioxidante são bem conhecidas, e ela também pode ser um agente terapêutico para superar doenças como inflamação, autoimune, doença neurodegenerativa e até mesmo vários tipos de câncer. Ela possui baixa toxicidade intrínseca em células normais versus cancerosas, em comparação com outros flavonoides estruturalmente relacionados. Não obstante sua importância, há uma falta de pesquisa relacionada ao potencial benéfico para a saúde humana da apigenina com respeito, por exemplo, à inflamação ou ao desempenho cognitivo, outra aplicação potencial relevante desta substância. Isso provavelmente se deve ao fato de que, apesar dos inúmeros efeitos positivos, a apigenina tem uma solubilidade muito baixa em água (1,35 μg/mL) e alta permeabilidade. Isso pode limitar o uso da apigenina em estudos in vivo. Várias abordagens para melhorar sua solubilidade, incluindo diferentes sistemas de liberação (lipossomas, micelas poliméricas, nanossuspensão, e assim por diante), mostraram como a dispersão sólida para melhorar a solubilidade e dissolução de fármacos com baixa solubilidade em água melhorou a estabilidade e também a dosagem; em particular, diferentes sistemas injetáveis de liberação de fármacos em nanoescala foram desenvolvidos, sugerindo que as nanocápsulas podem ser uma boa abordagem para prolongar a atividade farmacológica da apigenina. Por outro lado, Azzini et al. destacaram a baixa biodisponibilidade e a alta transformação metabólica de alguns componentes alimentares como uma questão não resolvida no caminho para demonstrar uma clara relação estrutura‒função na regulação da fisiologia celular.
3.2. Propriedades Curativas da Apigenina: Uma Visão Geral
Nos últimos anos, o interesse pela apigenina como um agente benéfico e promotor de saúde tem crescido.
Recentemente, Kashyap et al. resumiram as múltiplas funções terapêuticas da apigenina em sistemas in vitro e in vivo. Os diferentes mecanismos subjacentes à potencial ação terapêutica da apigenina foram explorados, incluindo parada do ciclo celular, apoptose, função anti-inflamatória e antioxidante. A apigenina induz a parada do ciclo celular em diferentes estágios de proliferação, incluindo as fases G1/S ou G2/M, modulando a expressão de diferentes CDKs e outros genes. Sabe-se que a apigenina pode regular as vias apoptóticas intrínsecas, alterando o potencial da membrana mitocondrial e causando a liberação de citocromo C no citoplasma, que subsequentemente forma APFA, ativa a caspase 3 e desencadeia a apoptose. Por outro lado, a apigenina regulou as vias apoptóticas extrínsecas ao envolver a ativação da caspase-8. Em células cancerígenas, a apigenina ativa a apoptose modulando a expressão das proteínas Bcl-2, Bax, STAT-3 e Akt. A apigenina promove diferentes vias anti-inflamatórias, incluindo p38/MAPK e PI3K/Akt, além de prevenir a degradação de IKB e a translocação nuclear do NF-κB, e reduzir a atividade da COX-2. Em culturas de células humanas, a apigenina demonstrou a capacidade de inativar o fator nuclear kappa-light-chain-enhancer ou ativar células B (NF-κB), mediada pela supressão da fosforilação da subunidade p65 induzida por LPS. Acredita-se que a apigenina diminui a expressão de moléculas de adesão, o que é uma estratégia defensiva contra o estresse oxidativo, como a eliminação de radicais livres. A apigenina aumenta a expressão de enzimas antioxidantes como GSH-sintase, catalase e SOD para neutralizar o estresse oxidativo e eletrofílico celular. Ela também aumenta a expressão de genes codificadores de enzimas de fase II ao bloquear o complexo NADPH oxidase e seus genes alvo inflamatórios a jusante e ao aumentar a expressão da translocação nuclear de Nrf-2. A apigenina também é relatada por induzir a inibição da metástase e angiogênese ao interagir com as moléculas de sinalização nas três principais vias de proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK): quinase regulada por sinal extracelular (ERK), quinases c-Jun N-terminal (JNK) e p38 em modelos de cultura de células humanas. Sabe-se que a apigenina diminuiu fortemente os níveis de interleucina 6 (IL-6), que em geral atua tanto como uma citocina pró-inflamatória quanto como uma mioquina anti-inflamatória, em macrófagos de camundongos ativados por lipopolissacarídeo (LPS). Este flavonoide também é conhecido por suprimir a produção de cluster de diferenciação 40 (CD40), fator de necrose tumoral (TNF-α) e IL-6 através da inibição da fosforilação dos transdutores de sinal e ativadores da transcrição 1 (STAT1) induzida por interferon gama (IFN-γ) em micróglia murina.
Além disso, após absorção no trato digestivo, a apigenina é capaz de atingir o cérebro através do sistema circulatório, onde pode atravessar a barreira hematoencefálica antes de exercer sua afinidade com o receptor GABAA e atuar no SNC, embora sua ação no nível de melhora do uso clínico dos benzodiazepínicos não seja clara. Sloley et al. relataram a inibição in vitro das monoaminoxidases (MAOs) de cérebro de rato pela apigenina, uma família de enzimas de aminoxidorredutases contendo flavina, presentes em neurônios e astróglia humanos. A atividade desregulada da MAO pode ser responsável por vários distúrbios psiquiátricos e neurológicos, e seus inibidores, como a apigenina, atuam como agentes antidepressivos e ansiolíticos, bem como no tratamento das doenças de Alzheimer e Parkinson.
Embora tenha havido um número relativamente grande de estudos in vitro sobre as propriedades da apigenina, o número de estudos in vivo utilizando camundongo, rato ou hamster como modelo é relativamente pequeno. A situação é ainda mais desfavorável para ensaios clínicos envolvendo pessoas. O número desses estudos é extremamente pequeno, em particular no caso do efeito deste composto sobre o câncer, o que pode ser devido, entre outros fatores, aos aspectos éticos. Resumimos os principais resultados revisados em figuras separadas para estudos em animais (Figura 4A–C) e humanos (Figura 5), respectivamente.
3.2.1. Propriedades Antidiabéticas da Apigenina
As propriedades antidiabéticas da apigenina podem ser atribuídas à sua capacidade de inibir a atividade da α-glicosidase, aumentar a secreção de insulina, interagir e neutralizar espécies reativas de oxigênio (EROs) na célula, que juntos contribuem para a prevenção de complicações diabéticas. A apigenina também demonstrou capacidade de fornecer óxido nítrico (NO) moderado às células endoteliais, limitando assim o risco de lesão e disfunção das células endoteliais decorrentes da hiperglicemia.
Panda e Kar confirmaram a capacidade da apigenina em regular a hiperglicemia, a disfunção tireoidiana e a peroxidação lipídica em um modelo animal diabético. A administração de apigenina a camundongos tratados com aloxana também sugeriu o papel hepatoprotetor deste composto nutracêutico, atribuído à sua capacidade de aumentar a atividade de antioxidantes celulares, como catalase (CAT) e superóxido dismutase (SOD), e glutationa (GSH). Resultados semelhantes foram relatados por Ren et al., que demonstraram níveis reduzidos de glicose sanguínea, lipídio sérico, malonaldeído, molécula de adesão intercelular-1 e índice de resistência à insulina, aumento da atividade da SOD e melhora da tolerância à glicose prejudicada da apigenina quando comparados a um grupo controle diabético.
Panda e Kar também mostraram que a elevação induzida por aloxana no colesterol sérico também foi revertida pela administração de apigenina, enquanto Ren et al. relataram que o dano patológico na aorta torácica do grupo da apigenina foi mais remissivo do que no grupo controle diabético.
Para demonstrar os efeitos cardioprotetores da apigenina, as alterações patológicas observadas em camundongos com cardiomiopatia diabética induzida (ou seja, disfunção cardíaca aumentada, fibrose, acúmulo excessivo de 4-hidroxinonenal seguido pela regulação negativa de Bcl2, GPx e SOD, regulação positiva de MDA, caspase3 clivada e proteína pró-apoptótica Bax, e contribuição para a translocação de NF-kappaB) puderam ser revertidas pelo tratamento com apigenina in vivo. A apigenina (20 mg/kg) administrada a ratos Wistar albinos machos melhorou a disfunção renal, o estresse oxidativo e a fibrose (diminuição do fator de crescimento transformador beta1, fibronectina e colágeno tipo IV).
Em outro estudo, o tratamento com apigenina preveniu as variações hemodinâmicas, restaurou a função ventricular esquerda e restabeleceu um estado redox equilibrado in vivo. Os ratos foram protegidos contra lesão miocárdica por meio da atenuação da mionecrose, edema, morte celular e estresse oxidativo.
Cazarolli et al. estudaram o efeito da apigenina-6-C-(2″-O-α-L-ramnopiranosil)-β-L-fucopiranosídeo, obtida das folhas de Averrhoa carambola L., na captação de 14C-glicose. Os autores relataram em ratos diabéticos o efeito agudo deste composto na redução da glicose sanguínea e na estimulação da secreção de insulina induzida por glicose após tratamento oral em ratos hiperglicêmicos.
3.2.2. Papel Benéfico da Apigenina na Amnésia e Doença de Alzheimer
Vários compostos bioativos naturais para melhorar o aprendizado e a memória, bem como algumas imunoterapias ativas e passivas anti-amiloide-β e anti-tau usando peptídeos sintéticos ou anticorpos monoclonais (mAb), foram relatados como candidatos promissores para tratamento adicional de pacientes com doença de Alzheimer.
A recente revisão de Nabavi et al. discutiu as evidências de vários modelos animais e ensaios clínicos humanos sobre o potencial terapêutico da apigenina, em particular sua atividade antioxidante e papel potencial como agente neuroprotetor, bem como sua química, farmacocinética e metabolismo no contexto da depressão, doença de Alzheimer e doença de Parkinson.
A apigenina pode induzir relaxamento muscular e sedação dependendo da dose, e também é ativa como substância antioxidante, anti-inflamatória, anti-amiloidogênica, neuroprotetora e melhoradora da cognição, com potencial interessante no tratamento/prevenção da doença de Alzheimer. Esta doença é um distúrbio neurodegenerativo progressivo, caracterizado pela deposição de beta-amiloide, emaranhados neurofibrilares, astrogliose e microgliose, levando à disfunção e perda neuronal no cérebro. O tratamento farmacológico para a doença de Alzheimer é apenas sintomático e foca na transmissão colinérgica. A apigenina poderia representar uma nova ferramenta para retardar o início da doença de Alzheimer ou diminuir sua progressão.
A acessibilidade dietética da apigenina poderia representar um tratamento bem-sucedido de longo prazo para prevenir a ativação microglial e proteger contra ou retardar o início da doença de Alzheimer. Zhao et al. testaram os efeitos neuroprotetores da apigenina em camundongos com doença de Alzheimer duplo transgênicos para a proteína precursora amiloide (APP/PS1) tratados oralmente com 40 mg/kg de apigenina por três meses. Melhorias nos déficits de memória e aprendizado, bem como uma redução dos depósitos amiloides fibrilares com concentrações insolúveis reduzidas do peptídeo β-amiloide, considerado como desempenhando um papel crítico no início e na progressão da doença de Alzheimer, foram observadas no caso dos camundongos tratados com apigenina. Além disso, foi demonstrado que a apigenina causou a restauração da via ERK/CREB/BDNF, envolvida na memória e tipicamente afetada na doença de Alzheimer. Da mesma forma, em outro estudo, modelos de camundongos com amnésia foram tratados com 20 mg/kg de apigenina. Os resultados indicaram melhorias no aprendizado espacial e na memória, além de efeitos neurovasculares protetores. Usando um modelo de doença de Alzheimer derivado de células-tronco pluripotentes induzidas humanas (iPSC), Balez et al. relataram que a apigenina reduz a hiperexcitabilidade neuronal e a apoptose e inibe a ativação de citocinas e a produção de NO, protegendo os neurônios com doença de Alzheimer do estresse inflamatório induzido e da retração de neuritos.
Liang et al. investigaram o efeito terapêutico da apigenina na neuroinflamação em camundongos que expressam a proteína glial fibrilar ácida-interleucina 6 (GFAP-IL6) usando tanto testes imuno-histoquímicos quanto comportamentais. A coloração histológica mostrou que a apigenina diminuiu o número de micróglias ativadas nos camundongos GFAP-IL6 tanto no cerebelo quanto no hipocampo em cerca de 30% e 25%, respectivamente.
Popovic e colegas estudaram o efeito da apigenina (20 mg/kg intraperitoneal (i.p.), 1 hora antes da aquisição) no desempenho de retenção de 24 horas e no esquecimento de uma tarefa de esquiva passiva do tipo step-through, em ratos Wistar machos jovens. Esses pesquisadores relataram que o pré-tratamento com apigenina causou uma melhora significativa na memória de longo prazo, mas nenhum efeito significativo na retenção de 24 horas da memória de medo.
Extrato de camomila (Matricaria chamomilla), considerado uma fonte rica de apigenina, foi investigado como agente natural para recuperação comportamental (funções de aprendizado e memória) em demência induzida por escopolamina em modelo de rato. O extrato de camomila em doses de 200 mg/kg ou 500 mg/kg de peso corporal por dia, administrado por 15 dias, apresentou atividade significativa de melhora da memória avaliada pelos modelos de labirinto aquático de Morris e paradigma de esquiva passiva. Os resultados obtidos mostraram que o extrato de M. chamomilla exibiu efeitos reparadores nos déficits de memória induzidos por escopolamina, o que foi atribuído à atividade de captura de radicais livres. Eles concluíram que a aplicação do extrato etanólico de M. chamomilla poderia ter efeitos benéficos no tratamento do comprometimento cognitivo de pacientes com doença de Alzheimer e distúrbios comportamentais gerais.
Em outro estudo, modelos de camundongos com amnésia induzida por peptídeo β-amiloide foram tratados com 20 mg/kg de apigenina. Seus resultados mostraram que a aplicação de apigenina poderia melhorar o aprendizado espacial e a memória, além de fornecer proteção neurovascular. Por outro lado, Zhang e colaboradores descobriram que o tratamento com apigenina reverteu a diminuição da atividade da superóxido dismutase e da glutationa peroxidase, bem como aumentou o nível de malondialdeído causado por lesão medular. Os resultados sugeriram um papel antioxidante da apigenina em resposta à lesão. Além disso, foi observada diminuição da liberação sérica de interleucina-1β (IL-1β), fator de necrose tumoral-α (TNF-α) e molécula de adesão intercelular-1, o que sugeriu um efeito anti-inflamatório do composto polifenólico testado. Apenas em um estudo clínico conduzido por de Font-Reaulx Rojas e Dorazco-Barrag os autores alcançaram melhora no desempenho cognitivo em humanos com DA após administração de longo prazo de uma formulação contendo apigenina (a cada 12 h por 24 meses).
3.2.3. Efeitos Benéficos da Apigenina na Depressão e Insônia
Um estudo dos efeitos comportamentais da administração aguda de apigenina e crisina, contidas em Matricaria chamomilla e em Passiflora incarnata, foi conduzido em ratos. Os resultados indicaram que ambos os compostos foram capazes de reduzir a atividade locomotora quando injetados em ratos em uma dose mínima efetiva de 25 mg/kg. O efeito sedativo não pôde ser associado a uma interação com receptores GABA-benzodiazepínicos, uma vez que não foi neutralizado pelo antagonista benzodiazepínico flumazenil. A apigenina reduziu as correntes de Cl− ativadas por GABA (ácido gama-aminobutírico) de forma dose-dependente. O efeito foi bloqueado pela coaplicação de Ro 15-1788, um antagonista específico do receptor benzodiazepínico. De acordo com isso, a apigenina reduziu a latência no início das convulsões induzidas por picrotoxina. Além disso, a apigenina injetada intraperitonealmente em ratos reduziu a atividade locomotora, mas não demonstrou atividade ansiolítica ou miorrelaxante.
Weng et al. estudaram a influência em camundongos com comportamento depressivo induzido por tratamento crônico com corticosterona, utilizando doses de 20 mg/kg ou 40 mg/kg de apigenina, bem como fluoxetina (20 mg/kg). Testes comportamentais mostraram que a apigenina reverteu a redução da preferência por sacarose e o aumento do tempo de imobilidade. Além disso, os camundongos tratados com corticosterona e suplementados com apigenina apresentaram melhora na diminuição dos níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no hipocampo, evidenciando sua ação antidepressiva por meio da regulação positiva do BDNF. Um ensaio clínico randomizado e de longo prazo sobre a aplicação de 500 mg três vezes ao dia de extrato de camomila no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada (TAG) foi conduzido por Mao e outros. Durante todo o período do estudo, o tratamento com extrato de camomila foi administrado a participantes elegíveis com diagnóstico de TAG pelo Eixo I do DSM-IV, por meio de 12 semanas de terapia aberta. Após isso, 93 respondedores ao tratamento foram randomizados em um ensaio clínico controlado, duplo-cego, para receber 26 semanas de continuação com camomila ou placebo. Os respondedores tratados com camomila mantiveram sintomas de transtorno de ansiedade significativamente menores do que o grupo placebo. Ao mesmo tempo, os participantes do grupo camomila apresentaram redução no peso corporal e na pressão arterial média. A camomila foi segura e reduziu significativamente os sintomas de TAG moderado a grave. Amsterdam et al. utilizaram extrato de camomila no tratamento de TAG em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. O extrato de camomila foi padronizado para conter 1,2% de apigenina. Os voluntários apresentavam ansiedade com depressão comórbida, ou ansiedade com histórico passado de depressão, ou ansiedade sem depressão atual ou passada. Os resultados mostraram uma redução significativamente maior nos escores totais da Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAM-D) para a camomila, sugerindo que a M. recutita pode exercer um efeito antidepressivo. A ação antidepressiva pouco clara foi atribuída aos flavonoides da camomila, possivelmente por meio da modulação da neurotransmissão de noradrenalina (NA), dopamina (DA) e serotonina (5-HT). Nakazawa et al. encontraram uma atividade semelhante à antidepressiva da apigenina no turnover de norepinefrina (NE) e dopamina (DA) na amígdala e hipotálamo de camundongos. Nesse sentido, Han et al. avaliaram o efeito da apigenina isolada de Cayratia japonica na inibição da MAO. A apigenina inibiu tanto a MAO-A quanto a MAO-B; a concentração inibitória mediana (CI50) para MAO-A foi de 1,7 μM e para MAO-B foi de 12,8 μM.
Chaurasiya e colegas mostraram como a inibição da MAO-A pela apigenina da própolis foi 1,7 vezes mais seletiva do que a da MAO-B. De acordo com Lorenzo et al., a apigenina aumenta a atividade da noradrenalina em um modelo de átrio isolado de rato, ao mesmo tempo que inibe a atividade da MAO em homogenatos de átrio de rato. Por outro lado, Morita et al. descobriram que a apigenina estimulou a captação de L-tirosina, um precursor da noradrenalina. Além disso, Yi e colaboradores, em seu trabalho sobre os efeitos antidepressivos e neuroquímicos da apigenina associada aos citros, encontraram imobilidade reduzida durante o teste de natação forçada (FST), reversão da redução induzida por estresse crônico leve (ECL) na ingestão de sacarose em ratos, diminuição das alterações induzidas pelo estresse em 5-HT e DA, e reversão dos aumentos induzidos pelo FST na atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenocortical. Além disso, acredita-se que a inflamação possa contribuir para a fisiopatologia da depressão.
No estudo conduzido por Li e outros, foram examinados os efeitos da apigenina no comportamento do tipo depressivo induzido por lipopolissacarídeo (LPS) em modelo de camundongos. Os animais testados foram pré-tratados com 25 mg/kg ou 50 mg/kg de apigenina ou 20 mg/kg de fluoxetina uma vez ao dia durante sete dias. O uso de apigenina preveniu o comportamento anormal induzido por LPS, atenuou a produção de citocinas pró-inflamatórias interleucina-1β (IL-1β) e fator de necrose tumoral-α (TNF-α). Além disso, os autores descobriram que a apigenina suprimiu a expressão da óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e da ciclooxigenase-2 (COX-2). A apigenina, na dose de 50 mg/kg, reverteu o comportamento do tipo depressivo induzido pelo fator de necrose tumoral-α sem alterar a atividade locomotora. Eles concluíram que, devido às suas propriedades anti-inflamatórias, a apigenina é caracterizada por propriedades antidepressivas em camundongos tratados com LPS.
A insônia é um distúrbio do sono prevalente que pode impactar profundamente a saúde e o bem-estar de uma pessoa. O extrato de flor de camomila, com mais de 2,5 mg de apigenina, foi examinado quanto à sua eficácia preliminar e segurança para melhorar o sono e os sintomas diurnos em pacientes com insônia crônica. Trinta e quatro adultos com idades entre 18 e 65 anos com insônia primária (critérios DSM-IV) com duração superior a seis meses, com tempo total de sono diário inferior a 6,5 horas, participaram da pesquisa realizada por Zick et al. Eles não encontraram diferenças significativas entre os grupos nas mudanças nas medidas do diário de sono, incluindo tempo total de sono, eficiência do sono, latência do sono, vigília após o início do sono, qualidade do sono e número de despertares. Deve-se destacar que a camomila causou uma modesta melhora no funcionamento diurno. Os autores concluíram que o tratamento com camomila poderia proporcionar benefícios modestos em termos de funcionamento diurno e benefícios mistos em termos de medidas do diário de sono.
Devido ao fato de que tanto a insônia quanto a depressão são doenças relacionadas ao sistema nervoso central (SNC), o fator que afeta a eficácia dos compostos bioativos é a penetração na barreira hematoencefálica (BHE). O papel da BHE é fornecer nutrientes para o cérebro, bem como regular o microambiente cerebral para as funções neuronais. Consequentemente, a BHE protege o sistema nervoso central de compostos que podem afetar negativamente a função do SNC. Alguns estudos demonstraram que os flavonoides podem penetrar facilmente na BHE. De acordo com Yang et al., a ordem de permeação dos flavonoides é genisteína > isoliquiritigenina > apigenina > puercetina > kaempferol > hesperidina > rutina > quercetina, onde a genisteína é caracterizada pela maior permeação. Assim, a apigenina pode ter efeitos positivos diretos em doenças como DA ou insônia.
3.2.4. Efeitos Anticancerígenos da Apigenina
Em geral, devido à fonte de apigenina, ela aparece como um dos compostos bioativos de origem vegetal, o que reduz a incidência de câncer. Sabe-se que a alta ingestão de flavonoides de vegetais e frutas pode estar inversamente associada ao risco de câncer. Knekt et al. investigaram a associação entre a ingestão de flavonoides (quercetina, kaempferol, miricetina, luteolina e apigenina) e o câncer de pulmão. Eles encontraram uma associação inversa entre a ingestão de flavonoides e a incidência de todos os tipos de câncer, o que também fornece fortes evidências de um papel protetor dos flavonoides contra o câncer de pulmão. Os autores concluíram que as maçãs, assim como as cebolas, que são fonte de apigenina, mostram um papel protetor contra o câncer de pulmão. A associação entre flavonoides dietéticos e seu papel protetor, bem como a redução do risco de câncer, foi investigada, entre outros, em estudos conduzidos sobre câncer de ovário, câncer de mama e o risco de recorrência de neoplasia em pacientes com câncer colorretal ressecado.
Madunić et al. relataram a possível modalidade quimioterápica da apigenina devido à sua baixa toxicidade intrínseca e efeitos notáveis em células normais versus cancerosas, em comparação com outros flavonoides estruturalmente relacionados. Os autores revisaram as atividades anticancerígenas da apigenina, incluindo as faixas de dose utilizadas em estudos in vitro e in vivo. Silvan et al. investigaram o potencial quimiopreventivo da apigenina durante a carcinogênese da bolsa bucal de hamsters induzida por 7,12-dimetilbenz(a)antraceno (DMBA). A apigenina foi administrada simultaneamente na dose de 2,5 mg/kg de peso corporal/dia, começando uma semana antes da exposição ao carcinógeno e continuando até o final do experimento. Os resultados obtidos mostraram que a apigenina, em comparação com a amostra controle (apenas DMBA), preveniu a formação de tumores. Embora lesões pré-neoplásicas leves a moderadas (hiperplasia, hiperceratose e displasia) tenham sido observadas neste grupo de hamsters, os autores descobriram que a administração oral de apigenina também restaurou o status da peroxidação lipídica, antioxidantes e agentes desintoxicantes de fase I e fase II para níveis próximos do normal durante a carcinogênese oral induzida por DMBA.
Os efeitos terapêuticos antitumorais da apigenina foram avaliados usando um modelo de camundongo in vivo por Chuang et al.. Para o tratamento do tumor que expressa E7 (TC-1), os autores usaram apenas apigenina e uma combinação de apigenina com vacinas de DNA que codificam o antígeno E7 do HPV-16 ligado à proteína de choque térmico 70 (HSP70). A apigenina (25 mg/kg) foi administrada três dias após a implantação do TC-1 e continuou por 10 dias. No caso do grupo apenas E7-hsp70, três dias após a implantação do TC-1, cada camundongo foi primeiro vacinado com 2 µg de E7-hsp70 via gene gun, e recebeu um reforço sete dias depois. Finalmente, no caso da combinação de apigenina com E7-hsp70, após a implantação do TC-1, cada camundongo recebeu o mesmo esquema de vacinação que o E7-hsp70 e o mesmo esquema de apigenina que o grupo da apigenina. Foi constatado que o tratamento com apigenina tornou as células tumorais TC-1 mais suscetíveis à lise por células T CD8+ citotóxicas específicas para E7 e aumentou a morte celular tumoral por apoptose. Os resultados mostraram que camundongos tratados com apigenina combinada com DNA de E7-HSP70 apresentaram a maior frequência de células T CD8+ primárias e de memória específicas para E7, levando a potentes efeitos antitumorais terapêuticos. Eles concluíram que a apigenina representa um agente quimioterápico promissor, que pode ser usado em combinação com imunoterapia para o tratamento de cânceres.
Quercetina, apigenina, epigalocatequina galato (EGCG), resveratrol, curcumina e tamoxifeno foram investigados como agentes inibidores do crescimento e do potencial metastático de células de melanoma B16-BL6 in vivo em um modelo de camundongo singênico. Eles descobriram que a quercetina nas doses de 25 e 50 mg/kg, bem como a apigenina nas doses de 25 e 50 mg/kg, e a epigalocatequina galato, o resveratrol e o tamoxifeno na dose de 50 mg/kg, atrasaram significativamente o crescimento tumoral. Eles descobriram que na dose de 50 mg/kg, EGCG, apigenina e quercetina foram os mais eficazes. Além disso, a cisplatina, na dose de 2 mg/kg, inibiu significativamente o crescimento do melanoma, e a apigenina, na dose de 25 mg/kg, potencializou o efeito sem mortalidade ou perda de peso corporal. Além disso, os autores descobriram que a quercetina e a apigenina, nas doses de 25 mg/kg e 50 mg/kg, diminuíram significativamente o número de colônias metastáticas pulmonares, enquanto outros polifenóis testados não foram ativos mesmo em concentrações mais altas. Assim, concluiu-se que a apigenina não apenas inibe o crescimento de células de melanoma, mas também apresenta potencial anti-invasivo.
Torkin e colaboradores investigaram o efeito da apigenina em doses de 25 mg/kg como agente inibidor de tumor de neuroblastoma em camundongos. Eles descobriram que camundongos portadores de tumores NUB-7 na escápula, tratados com apigenina por cinco dias, não apresentaram toxicidade evidente em comparação com camundongos não tratados. A sobrevivência de neurônios simpáticos primários não foi inibida, portanto a apigenina não foi tóxica para células não transformadas. Ao mesmo tempo, a massa tumoral no grupo tratado de camundongos diminuiu em 50%. Eles indicaram que a inibição do crescimento do tumor xenoenxerto NUB-7 em um modelo de camundongo diabético não obeso/imunodeficiência combinada grave foi provavelmente causada pela indução de apoptose. Os autores presumiram que o mecanismo de ação da apigenina envolvia p53, pois ela aumentou os níveis de p53 e dos produtos gênicos induzidos por p53. Eles concluíram que a apigenina pode ser um candidato para o tratamento de neuroblastoma que provavelmente atua regulando uma via apoptótica p53-Bax-caspase-3.
A atividade da apigenina foi objeto de investigação no tratamento do câncer de próstata conduzido por Shukla e outros. Modelos de camundongos com adenocarcinoma prostático transgênico (TRAMP) foram tratados com 20 μg/dia ou 50 μg/dia de apigenina por seis dias por semana durante 20 semanas. Os autores observaram redução significativa do volume dos tumores prostáticos, bem como a abolição completa de metástases em órgãos distantes. De acordo com seus resultados, a apigenina causou diminuição significativa no peso do aparelho geniturinário, da próstata dorsolateral e também da próstata ventral. Camundongos tratados mostraram fosforilação reduzida de Akt e do fator de transcrição FoxO3a, e os resultados se correlacionaram com aumento da retenção nuclear e diminuição da ligação de FoxO3a com a proteína 14-3-3. Em geral, a Akt, que fosforila FoxO3a em múltiplos sítios, facilitando sua associação com 14-3-3, regula negativamente a atividade de FoxO3a e, como consequência, leva ao seu transporte do núcleo para o citoplasma. Os resultados obtidos por Shukla e colegas fornecem evidências de que a apigenina pode suprimir efetivamente a progressão do câncer de próstata, pelo menos em parte, ao direcionar a via de sinalização PI3K/Akt/FoxO. Por outro lado, em dois estudos anteriores de Shukla et al., os autores descobriram que a apigenina suprime o crescimento in vivo do câncer de próstata ao direcionar as vias de sinalização de β-catenina e do fator de crescimento semelhante à insulina tipo I.
3.2.5. Outros Efeitos da Apigenina
A apigenina tem sido considerada um potencial tratamento natural para doenças inflamatórias do sistema nervoso central, como a esclerose múltipla. No entanto, há uma lacuna de informações sobre o mecanismo molecular de ação da apigenina que leva aos seus efeitos moduladores nas células dendríticas responsáveis por manter o equilíbrio imunológico. Recentemente, foi demonstrado que a apigenina pode reduzir os níveis citoplasmáticos de RelB em células dendríticas tratadas com LPS, isoladas do sangue periférico normal de um doador saudável. Uma diminuição na captação de glicose e na glicólise também foi observada, juntamente com um aumento na atividade mitocondrial. Outro trabalho de Kim et al. avaliou as propriedades anti-inflamatórias de um di-C-glicosídeo de apigenina presente em extratos naturais de Camellia, Viscum e Korthalsella japonica em uma linhagem celular de monócito/macrófago murino (RAW 264.7).
A apigenina tem sido associada a efeitos antivirais, juntamente com quercetina, rutina e outros flavonoides. A atividade antiviral parece estar ligada aos compostos não glicosídicos, e a hidroxilação na posição 3 é aparentemente um pré-requisito para a atividade antiviral. A apigenina também foi relatada como exibindo atividade anti-inflamatória. Nielsen et al. realizaram um estudo cruzado randomizado de duas semanas avaliando o efeito da ingestão de salsa, Petroselinum crispum, contendo altos níveis de apigenina, na excreção urinária de flavonas e em biomarcadores de estresse oxidativo. O estudo mostrou que, em uma dieta suplementada com salsa contendo 3,73 a 4,49 mg de apigenina/MJ em 24 horas, a fração da ingestão de apigenina excretada na urina foi de 0,58%. As atividades da glutationa redutase eritrocitária e da superóxido dismutase aumentaram durante a intervenção com salsa em comparação com os níveis da dieta básica.
Shoara et al. conduziram um ensaio clínico randomizado controlado sobre a eficácia e segurança do óleo de camomila rico em apigenina para osteoartrite do joelho. O tratamento com óleo de camomila tópico três vezes ao dia durante três semanas reduziu significativamente a demanda de analgésico (acetaminofeno) de pacientes com osteoartrite do joelho, melhorando sua função física.
Sui e colaboradores testaram o efeito da apigenina na expressão da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) nos rins de ratos espontaneamente hipertensos. Eles descobriram que o nível de transcrição do mRNA da enzima conversora de angiotensina 2 no grupo controle positivo e no grupo de ratos tratados com 0,417 g/kg de apigenina foi significativamente maior do que no grupo controle. Os autores descobriram que o efeito de redução da pressão arterial da apigenina é dado pela regulação positiva da expressão da ECA2 nos rins.
Tamayose et al. estudaram as propriedades antioxidantes de um derivado da apigenina (8-C-ramnosil apigenina (8CR)) de Peperomia obtusifolia na mitigação significativa do efeito farmacológico induzido pela sPLA2 do veneno de serpente. Uma injeção intraperitoneal preventiva (15 min) de 8CR em uma concentração ajustada para 200 μg (8 mg/kg) em ratos reduziu significativamente o edema e o efeito miotóxico induzido pela sPLA2.
3.3. Limitações e Perspectivas Futuras
A apigenina é considerada segura, mesmo em altas doses, e nenhuma toxicidade foi relatada. No entanto, em altas doses, pode desencadear relaxamento muscular e sedação. A direção para micro e nanoentrega em formulações terapêuticas contendo apigenina deve ser avaliada e realizada, tanto para melhor direcionar tecidos e órgãos quanto para aumentar a eficácia terapêutica. A possibilidade de modular a liberação de apigenina por meio de uma liberação controlada desse composto ativo deve ser explorada. Esse aspecto é um desafio em compostos bioativos derivados de alimentos, que podem atuar como nutracêuticos e/ou suplementos. Graças aos benefícios amplamente aceitos da apigenina, surgem possibilidades de estabelecer novos métodos para a recuperação desse composto a partir de fontes alternativas, como macro e microalgas e resíduos agroalimentares, alcançados por meio do uso de tecnologias verdes e inovadoras, como tratamento enzimático, extração assistida por micro-ondas, extração assistida por ultrassom, tecnologias de CO2 supercrítico e água subcrítica, que podem ser tanto ambientalmente amigáveis quanto sustentáveis.
4. Apigenina em Bancos de Dados
Geralmente, estudos que examinam a relação entre dieta e saúde têm levado a um interesse crescente em todos os constituintes biologicamente ativos presentes juntamente com os nutrientes nos alimentos, e dados sobre esses, bem como outros compostos, são cada vez mais necessários no sistema de banco de dados; informações detalhadas e estruturadas de compostos bioativos em alimentos, levando a bancos de dados harmonizados completos e abrangentes sobre o conteúdo, são cruciais na avaliação dietética e na avaliação de uma dieta formulada para investigar os efeitos na saúde in vivo. A implementação de bancos de dados tem surgido, com base tanto em dados analíticos quanto em dados extraídos da literatura, por meio de uma abordagem harmonizada e padronizada para a avaliação de uma ingestão dietética adequada.
Os principais bancos de dados públicos, que reúnem dados extensos sobre o conteúdo de flavonoides, incluindo apigenina, em alimentos e bebidas, são: o Departamento de Agricultura dos Estados Unidos (USDA), Phenol-Explorer e eBASIS (Bioactive Substances in Food Information Systems).
O Phenol-Explorer compreende o primeiro banco de dados abrangente, baseado na web e de acesso aberto, sobre o conteúdo de polifenóis em alimentos; atualizações posteriores incluem dados sobre farmacocinética e metabólitos, o efeito do processamento de alimentos e do cozimento. Os dados foram coletados de publicações científicas revisadas por pares e avaliados antes de serem agregados para produzir valores médios representativos finais de conteúdo. Até o momento, os dados do Phenol-Explorer sobre apigenina estavam presentes para apigenina e formas derivadas (ou seja, apigenina 6-C-glucosídeo, apigenina 7-O-glucuronídeo, apigenina 6,8-C-arabinosídeo-C-glucosídeo, apigenina 7-O-(6″-malonil-apiosil-glucosídeo)). Para a apigenina, os dados abrangem os seguintes grupos e subgrupos de alimentos: bebidas alcoólicas, óleos de frutas e vegetais, ervas, nozes e vegetais (ou seja, vegetais folhosos, vegetais frutíferos, vegetais de raiz, vegetais da família da cebola). Por exemplo, dentro dos óleos de frutas e vegetais, para o azeite de oliva extra virgem, foi relatado um teor médio de 1,17 mg/100 g PF (produzido a partir de 17 valores de conteúdo original extraídos de três publicações diferentes); para o azeite de oliva refinado, 0,03 mg/100 g PF (produzido a partir de três valores de conteúdo original extraídos de uma publicação); para o azeite de oliva virgem, 0,10 mg/100 g PF (produzido a partir de 69 valores de conteúdo original extraídos de seis publicações).
O banco de dados do USDA foi desenvolvido em 2004 e incluiu flavonoides em versões subsequentes, com base em uma compilação de dados da literatura. A atualização do USDA sobre os dados de apigenina relatados em itens alimentares foi subdividida em: laticínios e ovos, especiarias e ervas, gorduras e óleos, sopas, molhos e caldos, frutas e sucos de frutas, vegetais e produtos vegetais, nozes e sementes, bebidas, produtos de panificação e doces.
O eBASIS representa o primeiro banco de dados harmonizado de composição de alimentos da UE, contendo dados de composição e efeitos biológicos de mais de 300 principais alimentos vegetais europeus de 24 classes de compostos em 15 idiomas da UE. Baseia-se na compilação de dados criticamente avaliados da literatura revisada por pares, inseridos como dados brutos. Atualmente, existem 1039 pontos de dados de composição no eBASIS para flavonas, incluindo dados de apigenina como sua aglicona e como glicosídeos de apigenina. Os dados de efeitos benéficos cobrem estudos in vitro, in cell e in vivo.
Deve ser sublinhado, ao mesmo tempo, que a compreensão das atividades de compostos bioativos em humanos é uma questão chave; o trabalho de Dragsted et al. marcou a importância de bancos de dados para biomarcadores dietéticos e de saúde. Existem três bancos de dados relacionados ao papel de compostos biologicamente ativos e seus metabólitos em humanos: o Human Metabolome Database ou HMDB 4.0, um banco de dados metabolômico na web sobre metabólitos humanos, e o PhytoHub.
- Conclusões
Com base nas evidências in vitro e in vivo aqui relatadas, a apigenina, uma molécula bioativa natural do tipo flavona, pode desempenhar um papel fundamental na prevenção e tratamento de questões emergentes de saúde global, destacando mais uma vez o uso significativo de componentes alimentares e/ou compostos vegetais. No geral, é muito difícil obter informações gerais ou inequívocas sobre sua função profilática no corpo humano, sua biodisponibilidade e bioatividade devido à alta variabilidade interindividual e aos vários mecanismos de suas ações biológicas que afetam a saúde humana. A possibilidade de que diferentes componentes presentes nas misturas suplementadas possam interagir, gerando efeitos antagônicos, sinérgicos ou aditivos, dificulta a previsão da função ou a diferenciação entre prevenção e terapia. O uso de apigenina entre pacientes sob terapia farmacológica convencional deve ser cuidadosamente abordado, dada a alta probabilidade de interações alimento‒medicamento. Há necessidade de estabelecer modelos celulares e animais novos e adequados, que, por sua vez, possam permitir o desenvolvimento de estudos clínicos mais eficientes e direcionados à prevenção, utilizando apigenina e/ou seus derivados como candidatos a fármacos terapêuticos num futuro próximo.
Contribuições dos Autores
Todos os autores contribuíram substancialmente para o trabalho relatado.
Financiamento
Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesse.
Referências
Influência do processamento pós-colheita e armazenamento no teor de ácidos fenólicos e flavonoides em alimentos
A influência do processamento pós-colheita e armazenamento de alimentos na biodisponibilidade de flavonoides e ácidos fenólicos
Flavonoides: Biossíntese, funções biológicas e aplicações biotecnológicas
Metabólitos secundários de plantas: Biossíntese, classificação, função e propriedades farmacológicas
Apigenina e quimioprevenção do câncer: Progresso, potencial e promessa (revisão)
Propriedades antioxidantes e apoptóticas de extratos polifenólicos da parte comestível da alcachofra (Cynara scolymus L.) em hepatócitos de rato cultivados e em células de hepatoma humano
Apigenina: Uma molécula promissora para a prevenção do câncer
Chicória vermelha (Cichorium intybus L. cultivar) como fonte potencial de antocianinas antioxidantes para a saúde intestinal
Os potenciais benefícios à saúde de extratos ricos em polifenóis de Cichorium intybus L. estudados em modelo de células Caco-2
Cardo-mariano (Silybum marianum): Uma visão geral concisa sobre sua química, usos farmacológicos e nutracêuticos em doenças hepáticas
Apigenina: Um flavonoide dietético com diversas propriedades anticancerígenas
Flavonas: Fontes alimentares, biodisponibilidade, metabolismo e bioatividade
Análise fitoquímica da fração não volátil de Artemisia caerulescens subsp. densiflora (Viv.) (Asteraceae), uma espécie endêmica do Arquipélago de La Maddalena (Sardenha–Itália)
Atividades antioxidante e inibidora de α-glicosidase de Achillea tenorii
Análise fitoquímica de Achillea ligustica all. da Ilha de Lipari (Ilhas Eólias)
Gênero Matricaria como fonte de agentes antimicrobianos: Da fazenda à farmácia e aplicações alimentares
Componentes voláteis, constituintes polares e atividade biológica do tanaceto (Tanacetum macrophyllum (Waldst. et Kit.) Schultz Bip
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Metabólitos secundários de Teucrium polium L. coletado no sul do Irã
Um raro derivado de bis-ramnopiranosil-aromadendrina e outros flavonoides das flores de Genista cilentina Vals., uma espécie endêmica do sul da Itália
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Compostos polifenólicos das folhas de Juniperus oxycedrus L. subsp. macrocarpa (Sm.) Ball
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Constituintes bioativos de Juniperus turbinata Guss. do Arquipélago de La Maddalena
Flavonoides como Pigmentos Florais: A Formação do Espectro Natural e sua Extensão por Engenharia Genética
A via do chiquimato como entrada para o metabolismo secundário aromático
Clonagem da flavona sintase I da salsa
A superfamília da chalcona sintase de sintases de policetídeos tipo III
Investigação de duas flavona sintases distintas para a biossíntese de flavona específica de plantas em Saccharomyces cerevisiae
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Os fitofenóis dietéticos curcumina, naringenina e apigenina reduzem as vias inflamatórias e contráteis induzidas por infecção em placenta humana, membranas fetais e miométrio
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Para Nutracêuticos e Volta: Repensando um Conceito
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Nutracêuticos: Uma Aposta Saudável para o Futuro
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De produtos farmacêuticos a nutracêuticos: Unindo prevenção e gerenciamento de doenças
Nutracêuticos: Abrindo o debate para um quadro regulatório
Nutracêuticos: Esclarecendo a área cinzenta entre produtos farmacêuticos e alimentos
Relações estrutura-atividade de sequestro de radicais de compostos fenólicos de plantas medicinais tradicionais chinesas
Absorção cecal de vitexina-2-O-xilosídeo e sua aglicona apigenina, em ratos
Funcionalidade para a saúde da apigenina: Uma revisão
Nutracêuticos de flavonoides na prevenção e tratamento do câncer: Uma revisão
Classificação biofarmacêutica e estudo de absorção intestinal da apigenina
Preparação e avaliação in vitro de nanocápsulas lipídicas carregadas com apigenina
Preparação e avaliação in vitro de micelas poliméricas carregadas com apigenina
Produção e caracterização de nanocristais antioxidantes de apigenina como uma nova formulação protetora da pele contra UV
Tendências atuais e perspectivas futuras de dispersões sólidas contendo fármacos pouco solúveis em água
Desenvolvimento e avaliação de sistemas de liberação de fármacos nanométricos injetáveis para apigenina
Fitoquímicos Antioxidantes na Interface Fármaco-Nutrição
Apigenina: Uma molécula natural bioativa do tipo flavona com função terapêutica promissora
Apigenina induz parada do ciclo celular e expressão de p21/WAF1 em uma via independente de p53
Apigenina prejudica o crescimento do carcinoma espinocelular oral in vitro, induzindo parada do ciclo celular e apoptose
O flavonoide apigenina regula negativamente CDK1 ao direcionar diretamente a proteína ribossômica S9
Indução de apoptose dependente de caspase pela apigenina ao inibir a sinalização de STAT3 em células de câncer de mama MDA-MB-453 com superexpressão de HER2
Apigenina induz apoptose via via extrínseca, induzindo p53 e inibindo a sinalização de STAT3 e NFκB em células de câncer de mama com superexpressão de HER2
Inibidor de Bcl-2 e apigenina atuaram sinergicamente em linhagens celulares de neuroblastoma maligno humano e aumentaram a apoptose com ativação das vias extrínseca e intrínseca
Mecanismos anti-inflamatórios da apigenina: Inibição da expressão da ciclooxigenase-2, adesão de monócitos às células endoteliais da veia umbilical humana e expressão de moléculas de adesão celular
Efeito do fármaco pleiotrópico CNB-001 na atividade da protease do ativador do plasminogênio tecidual (tPA) in vitro: Suporte para terapia combinada no tratamento do acidente vascular cerebral isquêmico agudo
O flavonoide natural apigenina suprime a produção de quimiocinas relacionadas a Th1 e Th2 por células THP-1 de monócitos humanos através de vias de proteínas quinases ativadas por mitógenos
Apigenina bloqueia a letalidade induzida por lipopolissacarídeo in vivo e a expressão de citocinas pró-inflamatórias ao inativar NF-kappaB através da supressão da fosforilação de p65
Flavonoides aumentam o nível intracelular de glutationa pela transativação do promotor da subunidade catalítica da γ-glutamilcisteína sintetase
Proteção por crisina, apigenina e luteolina contra o estresse oxidativo é mediada pela regulação positiva dependente de Nrf2 da heme oxigenase 1 e da glutamato cisteína ligase em hepatócitos primários de ratos
Formulação e caracterização de um fitossoma de apigenina-fosfolipídeo (APLC) para melhor solubilidade, biodisponibilidade in vivo e potencial antioxidante
Indução da expressão gênica mediada por NRF2 pelos fitoquímicos flavônicos da dieta apigenina e luteolina
Via de sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno no câncer oral
Apigenina e luteolina modulam a ativação microglial via inibição da expressão de CD40 induzida por STAT1
Isolamento bio-guiado de apigenina com atividade GABAbenzodiazepínica de Tanacetum parthenium
Isolamento e identificação de 6-metilapigenina, um ligante competitivo para os receptores GABA(A) cerebrais, de Valeriana wallichii
Os flavonoides dietéticos apigenina e (-)-galato de epigalocatequina potencializam a modulação positiva pelo diazepam da ativação pelo GABA de receptores GABA(A) recombinantes
Identificação do kaempferol como um inibidor da monoamina oxidase e potencial neuroprotetor em extratos de folhas de Ginkgo biloba
A apigenina melhora a nefropatia diabética induzida por estreptozotocina em ratos através das vias MAPK-NF-kappaB-TNF-alfa e TGF-beta1-MAPK-fibronectina
Mecanismo de ação do efeito estimulatório da apigenina-6-C-(2’’-O-alfa-L-ramnopiranosil)-beta-L-fucopiranosídeo na captação de 14C-glicose
Apigenina e naringenina regulam o metabolismo de glicose e lipídios e melhoram a disfunção vascular em ratos diabéticos tipo 2
Potencial quimiopreventivo da apigenina na carcinogênese oral experimental induzida por 7,12-dimetilbenz(a)antraceno
Combinação do tratamento com apigenina com vacinação terapêutica de DNA contra HPV gera efeitos antitumorais terapêuticos potencializados
Os flavonoides apigenina e quercetina inibem o crescimento do melanoma e o potencial metastático
Indução de apoptose mediada por p53 e dependente de caspase pela apigenina em neuroblastoma humano
A apigenina inibe a progressão do câncer de próstata em camundongos TRAMP através do direcionamento da via PI3K/Akt/FoxO
O bloqueio da sinalização da beta-catenina pelo flavonoide vegetal apigenina suprime a carcinogênese prostática em camundongos TRAMP
A apigenina atenua a sinalização do fator de crescimento semelhante à insulina tipo I em um modelo autóctone de câncer de próstata em camundongos
Efeitos neuroprotetores, anti-amiloidogênicos e neurotróficos da apigenina em um modelo de doença de Alzheimer em camundongos
A apigenina atenua a neurotoxicidade do β-amiloide mediada por cobre através da antioxidação, proteção mitocondrial e inativação da via MAPK em um modelo celular de DA
Efeito anti-inflamatório e neuroprotetor da apigenina: Estudos no modelo de neuroinflamação crônica GFAP-IL6 em camundongos
O flavonoide apigenina retarda o esquecimento do condicionamento de esquiva passiva em ratos
O extrato de Matricaria chamomilla demonstra propriedades antioxidantes contra o estado oxidativo cerebral elevado em ratos induzido por dose amnésica de escopolamina
O flavonoide apigenina protege o acoplamento neurovascular cerebral contra a toxicidade induzida pelo beta-amiloide(2)(5)(-)(3)(5) em camundongos
A apigenina reverte o comportamento do tipo depressivo induzido pelo tratamento crônico com corticosterona em camundongos
Efeitos do tipo antidepressivo da apigenina e do ácido 2,4,5-trimetoxicinâmico de Perilla frutescens no teste de natação forçada
Efeitos comportamentais e neuroquímicos do tipo antidepressivo do produto químico associado a cítricos, apigenina
Os efeitos da apigenina no comportamento do tipo depressivo induzido por lipopolissacarídeo em camundongos
Estabilização clínica em doenças neurodegenerativas: Estudo clínico em fase II
Exame preliminar da eficácia e segurança de um extrato padronizado de camomila para insônia primária crônica: Um estudo piloto randomizado controlado por placebo
Eficácia e segurança do óleo tópico de Matricaria chamomilla L. (camomila) para osteoartrite do joelho: Um ensaio clínico randomizado controlado
Camomila (Matricaria recutita) pode proporcionar atividade antidepressiva em humanos ansiosos e deprimidos: Um estudo exploratório
Tratamento de longo prazo com camomila (Matricaria chamomilla L.) para transtorno de ansiedade generalizada: Um ensaio clínico randomizado
Propriedades antidiabéticas, constituintes bioativos e outros efeitos terapêuticos de Scoparia dulcis
Mecanismos moleculares e efeitos terapêuticos da (-)-epicatequina e outros polifenóis no câncer, inflamação, diabetes e neurodegeneração
Síntese, liberação de óxido nítrico e inibição da alfa-glucosidase de derivados de apigenina e crisina doadores de óxido nítrico
Apigenina (4',5,7-trihidroxiflavona) regula hiperglicemia, disfunção tireoidiana e peroxidação lipídica em camundongos diabéticos induzidos por aloxana
Apigenina alivia a cardiomiopatia diabética induzida por estreptozotocina
O efeito protetor da apigenina na lesão miocárdica em ratos diabéticos mediando a ativação da via PPAR-gama
Terapêuticas promissoras com compostos bioativos naturais para melhorar o aprendizado e a memória—Uma revisão de ensaios randomizados
Medicamentos antidemência: Prescrições atuais na prática clínica e novos agentes em desenvolvimento
Neuroinflamação crônica na doença de Alzheimer: Novas perspectivas sobre modelos animais e fármacos candidatos promissores
Apigenina como agente neuroprotetor: De camundongos a humanos
Uma revisão do efeito relaxante de várias plantas medicinais no músculo liso traqueal, seu(s) possível(is) mecanismo(s) e potência
Curcumina e Apigenina—Terapêuticas novas e promissoras contra a neuroinflamação crônica na doença de Alzheimer
Efeitos neuroprotetores da apigenina contra inflamação, excitabilidade neuronal e apoptose em um modelo de doença de Alzheimer com células-tronco pluripotentes induzidas
Efeito neuroprotetor da apigenina em ratos após lesão medular contusa
Caracterização comportamental dos flavonoides apigenina e crisina
Perfil farmacológico da apigenina, um flavonoide isolado de Matricaria chamomilla
Componentes inibidores da monoamina oxidase de Cayratia japonica
Constituintes inibidores da monoamina oxidase da própolis: Cinética e mecanismo de inibição da MAO-A e MAO-B humanas recombinantes
Envolvimento da monoamina oxidase e da captação de noradrenalina nos efeitos cronotrópicos positivos da apigenina em átrios de ratos
Ações estimulantes dos bioflavonoides na captação de tirosina em células cromafins adrenais bovinas cultivadas
Fitoterapia para insônia: Uma revisão sistemática e meta-análise
Papel da barreira hematoencefálica na nutrição do sistema nervoso central
Três flavonoides lipofílicos recentemente identificados no extrato de fluido supercrítico de Tanacetum parthenium que penetram na barreira hematoencefálica
Transporte de flavonoides ativos, com base na citotoxicidade e lipofilicidade: Uma avaliação utilizando os modelos de células da barreira hematoencefálica e células Caco-2
Flavonoides dietéticos e o risco de câncer de pulmão e outras neoplasias malignas
Flavonoides e risco de câncer de ovário: Um estudo caso-controle na Itália
Flavonoides e Risco de Câncer de Mama na Itália
Comparação prospectiva de coorte do tratamento com flavonoides em pacientes com câncer colorretal ressecado para prevenir recorrência
Apigenina Nutracêutica: Mecanismo de ação associado à sua atividade anti-inflamatória e regulação do metabolismo de células dendríticas
Propriedades Anti-Inflamatórias de Flavona di-C-Glicosídeos como Princípios Ativos da Visco de Camélia, Korthalsella japonica
Flavonoides como nutracêuticos: Uma revisão
Efeito da ingestão de salsa (Petroselinum crispum) na excreção urinária de apigenina, enzimas antioxidantes sanguíneas e biomarcadores de estresse oxidativo em seres humanos
Efeitos da apigenina na expressão da enzima conversora de angiotensina 2 no rim de ratos espontaneamente hipertensos
Estudos Não Clínicos para Avaliação da 8-C-Rhamnosil Apigenina Purificada de Peperomia obtusifolia contra Edema Agudo
Flavonoides dietéticos: Biodisponibilidade, efeitos metabólicos e segurança
Solubilidade e Biodisponibilidade Aprimoradas da Apigenina via Preparação de Dispersões Sólidas de Nanopartículas de Sílica Mesoporosa IRANIANA
Salem Isolamento e Identificação de uma Flavona Apigenina da Alga Vermelha Marinha Acanthophora spicifera com Atividades Antinociceptiva e Anti-Inflamatória
Microalgas Chlorella e Spirulina como fontes de alimentos funcionais, nutracêuticos e suplementos alimentares; uma visão geral
Usos potenciais e perspectivas futuras de resíduos agrícolas
Compostos de Base Biológica de Sementes de Uva: Uma Abordagem de Biorrefinaria
Separação Verde e Sustentável de Produtos Naturais de Resíduos Agroindustriais: Desafios, Potencialidades e Perspectivas de Abordagens de Fusão
Lignanas Dietéticas: Definição, Descrição e Tendências de Pesquisa no Desenvolvimento de Bancos de Dados
De Compostos Vegetais a Botânicos e Vice-Versa: Um Instantâneo Atual
Bancos de Dados de Composição de Alimentos do USDA
Banco de Dados do USDA para o Conteúdo de Flavonoides em Alimentos Selecionados Versão 3.3; Departamento de Agricultura dos EUA, Serviço Agrícola
Phenol-Explorer—Banco de Dados sobre o Conteúdo de Polifenóis em Alimentos
Phenol-Explorer: Um banco de dados online abrangente sobre o conteúdo de polifenóis em alimentos
eBASIS—Sistema de Informação sobre Substâncias Bioativas em Alimentos
Consórcio EuroFIR. EuroFIR eBASIS: Aplicação para submissões e avaliações de alegações de saúde
eBASIS (Sistemas de Informação sobre Substâncias Bioativas em Alimentos) e Ingestas Bioativas: Principais Atualizações do Banco de Dados de Composição de Compostos Bioativos e Bioefeitos Benéficos e o Desenvolvimento de um Modelo Probabilístico para Avaliar Ingestas na Europa
Phenol-Explorer 2.0: Uma grande atualização do banco de dados Phenol-Explorer integrando dados sobre metabolismo e farmacocinética de polifenóis em humanos e animais experimentais
Phenol-Explorer 3.0: Uma grande atualização do banco de dados Phenol-Explorer para incorporar dados sobre os efeitos do processamento de alimentos no conteúdo de polifenóis
Biomarcadores dietéticos e de saúde — Hora de uma atualização
HMDB — Banco de Dados do Metaboloma Humano
HMDB 4.0 — O Banco de Dados do Metaboloma Humano para 2018
Banco de Dados PhytoHub
PhytoHub V1.4: Uma nova versão do banco de dados online dedicado a fitoquímicos alimentares e seus metabólitos humanos
Estrutura básica dos esqueletos de flavano, isoflavano e neoflavano, flavanona (2,3-di-hidro-2-fenilcroman-4-ona) e das várias classes de flavonoides.
Estruturas da apigenina e seus derivados glicosídicos, glicuronídeos, acetilados e ésteres metílicos, juntamente com alguns biflavonoides da apigenina.
Via biogenética da biossíntese da apigenina.
(A) Estudos em modelos animais envolvendo os efeitos da apigenina no diabetes e no câncer. (B) Estudos em modelos animais envolvendo os efeitos da apigenina na doença de Alzheimer e na amnésia. (C). Estudos em modelos animais envolvendo os efeitos da apigenina na depressão.
Estudos humanos monitorando a suplementação com apigenina.