pmid: "40827276"
title: "A Atividade Protetora da Apigenina Contra Doenças Ósseas e Cartilaginosas."
authors: "Chen J, Liao X, Wu L"
journal: "Clinical interventions in aging"
pubdate: "2025"
doi: "10.2147/CIA.S529148"
source: "PMC Full Text"

A Atividade Protetora da Apigenina Contra Doenças Ósseas e Cartilaginosas.

Autores

Chen J, Liao X, Wu L

Periodico

Clinical interventions in aging (2025)

Conteudo

A Atividade Protetora da Apigenina Contra Doenças Ósseas e da Cartilagem
Resumo
As doenças ósseas e da cartilagem tornaram-se as principais causas de incapacidade articular devido à destruição do osso e da cartilagem. Não existem medicamentos eficazes disponíveis para curar doenças ósseas e da cartilagem. A exploração de compostos naturais como alternativas terapêuticas mostra-se promissora. A apigenina, um flavonoide natural, exibe várias atividades farmacológicas, como anti-inflamação, antioxidante e modulação imunológica. A apigenina atua como um fitoestrógeno e medeia o equilíbrio da remodelação óssea, induzindo a diferenciação osteogênica, promovendo a formação óssea associada aos osteoblastos e inibindo a reabsorção óssea relacionada aos osteoclastos. Além disso, a apigenina exibe efeitos protetores contra osteoporose (OP), artrite reumatoide (AR), osteoartrite (OA), artrite gotosa (AG) e degeneração do disco intervertebral (DDI). A apigenina pode ser um agente promissor no tratamento de ossos e cartilagens. No entanto, a aplicação da apigenina é limitada devido à sua baixa solubilidade em água e biodisponibilidade. Mais esforços ainda são necessários.
Resumo Gráfico
Introdução
O sistema esquelético fornece a estrutura para o movimento e a sustentação do corpo. Os ossos sofrem remodelação contínua, substituindo ossos velhos por novos, e a remodelação óssea é mantida pelo equilíbrio entre a formação óssea mediada por osteoblastos e a reabsorção óssea regulada por osteoclastos. A incidência de doenças degenerativas dos ossos e cartilagens é cada vez maior devido ao envelhecimento da população. O envelhecimento e a deficiência de estrogênio podem levar ao desenvolvimento de doenças ósseas, como osteoporose (OP), artrite reumatoide (AR) e osteoartrite (OA). A prevalência de doenças ósseas e da cartilagem tem causado estresse econômico e social em todo o mundo. Atualmente, a maioria dos medicamentos terapêuticos para o manejo da OA, OP e AR é prescrita para melhora dos sintomas. Por exemplo, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) são comumente usados para alívio da dor articular. Alguns medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs), como o tofacitinibe, foram desenvolvidos para o tratamento da AR. No entanto, não existem medicamentos eficazes disponíveis para curá-las. Isso pode ser explicado pela ausência de uma compreensão completa dos mecanismos moleculares subjacentes. Assim, é urgente explorar alvos potenciais e medicamentos eficazes para o manejo de doenças ósseas e da cartilagem.
O metabolismo dinâmico do osso é equilibrado por osteoblastos e osteoclastos. A reabsorção óssea mediada por osteoclastos é essencial para a manutenção, reparo e remodelação dos tecidos ósseos. Os osteoblastos ativam a expressão do ligante do receptor ativador do fator nuclear (NF)-κB (RANKL), que interage com o receptor RANKL para mediar a diferenciação, ativação e sobrevivência dos osteoclastos. Os osteoblastos secretam colágeno e promovem a deposição de cálcio, fosfato e outros íons, levando à formação de novos ossos. Os osteoclastos digerem proteínas e minerais aumentando a expressão da fosfatase ácida resistente ao tartarato (TRAP). Os condrócitos, o tipo celular único da cartilagem articular, mantêm a estrutura e função da cartilagem, bem como o metabolismo da matriz extracelular (MEC). As alterações patológicas da cartilagem na OA estão associadas à morte celular excessiva de condrócitos e à degradação da MEC. Os principais componentes da MEC incluem colágeno tipo II e agrecano. Particularmente, o colágeno tipo II forma uma rede ao interagir com o agregado de proteoglicanos, que é constituído pelo grande proteoglicano agregante e agrecano em um filamento de hialuronano (HA). O fator catabólico matriz metaloproteinases (MMPs), particularmente MMP-13, é principalmente responsável pela degradação do colágeno tipo II, e as desintegrinas e metaloproteinases com motivos de trombospondina (ADAMTSs) podem degradar o agrecano.
As estruturas químicas de apigenina, vitexina e isovitexina.
Flavonoides, os metabólitos secundários em plantas naturais e nutracêuticos, possuem um esqueleto de carbono comum de difenilpropano, caracterizado por dois anéis benzênicos (anéis A e B) conectados por uma cadeia de três carbonos que forma um anel heterocíclico (anel C) contendo oxigênio. O anel B geralmente está ligado à posição 2 do anel C. No entanto, a posição 3 ou 4 também pode estar disponível para o anel B. Os flavonoides exibem efeitos protetores na remodelação óssea. A apigenina, também chamada de 4',5,7-trihidroxiflavona com a fórmula C15H10O5 e peso molecular de 270,05 g/mol, é encontrada abundantemente em vegetais e frutas, como aipo, salsa, pistache, cebola, maçã, laranjas e camomila. Na natureza, a apigenina está presente principalmente nas formas O- e C-glicosídicas, como apigenina-8-C-glicosídeo (também conhecido como vitexina) e apigenina-6-C-glicosídeo (também conhecido como isovitexina) (Figura 1).
Preparações botânicas têm se mostrado seguras e eficazes no tratamento de doenças ósseas e cartilaginosas. Flavonoides naturais suplementares como nutracêuticos são cada vez mais reconhecidos para o tratamento de muitas doenças. Ramesh et al revisaram as funções e mecanismos moleculares dos flavonoides na mediação da remodelação óssea e sugeriram que os flavonoides são agentes promissores no tratamento de doenças relacionadas aos ossos no futuro. Alguns flavonoides podem funcionar como fitoestrógenos devido à sua similaridade estrutural com o estrogênio e à sua capacidade de interagir com o receptor de estrogênio. Os efeitos semelhantes ao estrogênio dos flavonoides favorecem o anabolismo nos tecidos ósseos e cartilaginosos. A apigenina é um dos importantes fitoestrógenos naturais derivados de plantas e alimentos. Os fitoestrógenos podem interagir com os receptores de estrogênio devido à sua similaridade estrutural com o 17β-estradiol. A apigenina possui diversas atividades farmacológicas, como anti-inflamação, antioxidante, modulação imunológica e efeitos de proteção óssea. Neste artigo, discutimos principalmente os efeitos protetores da apigenina e de seus glicosídeos contra doenças ósseas.
As Atividades Protetoras da Apigenina Contra o Desenvolvimento da OP
A OP está associada à diminuição da massa óssea e ao aumento da fragilidade óssea, sendo classificada como uma doença esquelética sistêmica progressiva pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Aproximadamente 536.000 pacientes com OP desenvolvem fraturas por fragilidade anualmente. Na União Europeia, cerca de 22.000.000 de mulheres e 5.500.000 de homens foram afetados pela OP em 2010. Foi relatado que os gastos médicos totais com a OP aumentaram 51% entre 2015 e 2019 (de USD 155 milhões para USD 234 milhões), enquanto os gastos médicos por paciente aumentaram 3,7% ao ano, atingindo USD 216. A OP e a fratura por fragilidade representam um desafio significativo para os indivíduos e se tornaram uma preocupação de saúde pública em todo o mundo.
A privação de estrogênio em mulheres na pós-menopausa induz alta renovação e perda óssea, resultando em OP primária. Relata-se que a terapia hormonal apresenta eficácia na redução ou supressão de fraturas associadas à OP e na maioria dos outros sintomas relacionados à menopausa. No entanto, a terapia hormonal de longo prazo tem sido associada a um alto risco de câncer de mama e outras doenças. Vários medicamentos na clínica incluem drogas antirreabsortivas, como bifosfonatos, calcitonina e denosumabe, e agentes anabólicos, como abaloparatida, romosozumabe e teriparatida. Um estilo de vida saudável, incluindo nutrição (cálcio, proteína, vitamina C e vitamina D) e atividade física adequada, apresenta eficácia relativamente pequena, mas pode retardar a perda óssea e prevenir a OP. A terapia atualmente utilizada inclui aquelas que inibem a reabsorção óssea, promovem a formação óssea e terapias de dupla ação. A terapia combinada de agentes anabólicos e antirreabsortivos pode produzir efeitos sinérgicos e se tornar a estratégia ideal para o tratamento da OP. No entanto, essa estratégia terapêutica não é recomendada devido aos efeitos adversos combinados. Uma estratégia terapêutica alternativa para o manejo da OP é essencial.
Resumo dos Efeitos da Apigenina, Vitexina e Isovitexina em Doenças Ósseas e da Cartilagem
Flavonoides Modelos Doses Ações Biológicas Efeitos Ref. Apigenina Camundongos OVX 20 mg/kg de CSEs RANKL↓, OPG↑, DMO↑, TRAP↓, OC↑, PINP↑, CTX-1↓, mineralização↑ Promove a formação óssea e inibe a reabsorção óssea Apigenina MSCs humanas 0,1, 1 e 5 μM FAL↑, mineralização↑, Runx2↑, OPN↑, OSX↑, BMP2↑, Wnt/β-catenina↑ Promove a osteogênese Apigenina MSCs humanas 1 μM FAL↑, mineralização↑, FAK↑, ERK↑, TGFβ↑, Smad2↑, senescência↓, EROs↓ Promove a diferenciação osteogênica Apigenina Células HPDL 40 μM REX1↓, OCT4↓, FAL↑, mineralização↑, HIF1α↓ Promove a osteogênese Apigenina MSCs humanas 25 e 50 μM NLRP3↓, IL-1↓, FAL↑, Runx2↑, p-p65↓ Inibe a inflamação, melhora a diferenciação osteogênica Apigenina Células MG63 10⁻⁶ M TGFβ1↑, TGFβ-R1↑, TGFβ-R2↑, TGFβ-R3↑, BMP-2↑, BMP-7↑, RUNX-2↑, FAL↑, COL-I↑, OSX↑, OSC↑, OPG↑, RANKL↑ Promove a formação óssea e mantém o metabolismo ósseo Apigenina Células MC3T3-E1 1 μM FAL↑, colágeno↑, OPN↑, OPG↑, sialoproteína óssea↑, OSX↑, OC↑, BMP-2↑, BMP-4↑, BMP-7↑, SOD1↑, SOD2↑, GPx1↑, ERK2↑, PI3K/AKT↑ Inibe o estresse oxidativo e promove a diferenciação de osteoblastos Isovitexina Camundongos OVX 5 mg/kg Massa óssea↑, Runx2↑, BMP-2↑, colágeno I↑, PINP↑, CTX-1↓ Promove a diferenciação de osteoblastos Apigenina Células MC3T3-E1 10 e 20 μM IL-6↓, MCP-1↓, MCP-3↓ e RANTES↓, CXCL-9↓, CXCL-10↓ Suprime a osteoclastogênese Apigenina Células 3T3-L1 5 e 10 μM IL-6↓, MCP-1↓, leptina↓ Apigenina RAW 264.7 10 μM RANKL↓, TRAP↓, c-Fms↓ Apigenina Camundongos com artrite induzida por colágeno 20 mg/kg Melhora das alterações histológicas↑, TNFα↓, IL-1β↓, IL-6↓, CXCR4↓ Suprime a maturação e migração das células DC Apigenina Células DC 20 μM TNFα↓, IL-10↓, IL-12p70↓, CXCR4↓ Apigenina FLSs de AR 15, 25 e 50 μM Apoptose↑, VEGF↓, VEGFR↓ Inibe a angiogênese Apigenina Camundongos com artrite induzida por colágeno 20 mg/kg Hiperplasia sinovial↓, infiltração de células inflamatórias↓, dilatação↓, congestão↓, RANKL↓, RANK↓, OPG↑ Melhora os sintomas da artrite e inibe a osteoclastogênese Apigenina Ratos CFA 43,61 μg/g Inchaço da pata↓, NF-κB↓, TNFα↓, NOx↓, IL-23↓, IL-17↓, IL-22↓, IL-1β↓, IL-6↓, IL-36↓, IFNγ↓, JAK1↓, STAT3↓ Exibe efeitos anti-inflamatórios e antirreumáticos Apigenina Ratos CFA 20 e 40 mg/kg IL-1β↓, TNFα↓, IL-6↓, P2X7↓, p-p65↓, p-IKKα↓, p-IKKβ↓, p-IκBα↓ Atenua a inflamação Apigenina Células SW982 40 μM IL-6↓, IL-1β↓, TTR↓, RAGE↓, p65↓ Atenua a inflamação Apigenina FLSs de AR 0,25, 0,5 e 1 mM Proliferação celular↓, NO↓, IL-6↓, p-p65↓, p-IKK↓, p-IκBα↓ Atenua a inflamação
Apigenina Ratos CFA 10 mg/kg Edema da pata↓, escores de artrite↓, perda de peso↑, SOD↑, GSH-Px↑, NO↓, MDA↓ Inibe o estresse oxidativo e melhora a AR Apigenina RAW 264.7 10 μM IL-1↓, IL-6↓, TNFα↓, IL-12↓, MG-L1↑, MG-L2↑, ARG-1↑, IL-10↑, TRPM7↓, p-mTOR↓ Inibe a polarização M1 de macrófagos e promove a polarização M2 Apigenina Condrócitos de camundongo 10 μM IL-1↓, IL-6↓, TNFα↓, MMP-13↓, p-p38↓, p-JNK↓, p-ERK↓, apoptose↓ Inibe a inflamação Apigenina Condrócitos de camundongo 25 μM CD38↓, Sirt1↑, p-p65↓, níveis de NAD+/NADH↑, colágeno II↑, MMP-3↓, MMP-13↓ Inibe a inflamação e degradação da MEC Vitexina Condrócitos humanos de OA 5 μM IL-6↓, TNFα↓, HIF-1α↓, COX-2↓, PGE2↓, MMP-1↓, MMP-3↓, MMP-13↓ Inibe a inflamação e degradação da MEC Vitexina BMDMs 100 μM NAD+↑, IL-1β↓, CXCL1↓, NLRP3↓, Sirt3↑, SOD2↑ Inibe a inflamação e estresse oxidativo Isovitexina Ratos tratados com MSU 100 mg/kg IL-1β↓, IL-6↓, TNFα↓, TLR4↓, MyD88↓, p-p65↓ Inibe a inflamação Apigenina Ratos IDD 15 mg/kg TNFα↓, IL-1β↓, IL-2↓, IL-6↓, IL-8↓, IL-17↓, COX-2↓, PGE2↓, MMP-3↓, MMP-9↓, ADAMTS-4↓, sindecano-4↓ Inibe a inflamação e degradação da MEC Apigenina Células NP de rato 10, 25 e 50 μM Bax↓, caspase-3 clivada↓, Bcl2↑, p21↓, p16INK4a↓, β-gal↓, colágeno II↑, agrecano↑, MMP-13↓, ADAMTS5↓, LC3-II↑, p62↓, TFBE↑ Inibe apoptose, senescência e degradação da MEC Apigenina Células SOSP-9607 10, 20 e 40 μM Proliferação↓, migração↓, invasão↓, Nanog↓, OCT4↓, efeito Warburg↓, p-PI3K↓, p-AKT↓, p-mTOR↓ Inibe o desenvolvimento de OS
Notas: ↑ indica um aumento, e ↓ é uma diminuição.
Abreviações: RANKL, ligante do receptor ativador do fator nuclear (NF)-κB; BMD, densidade mineral óssea; OC, osteocalcina; ALP, fosfatase alcalina; Runx2, fator de transcrição 2 relacionado à runt; OPN, osteopontina; OSX, osterix; BMP-2, proteína morfogenética óssea-2; FAK, quinase de adesão focal; ERK, quinase regulada por sinal extracelular; TGFβ, fator de crescimento transformador-β; ROS, espécies reativas de oxigênio; NLRP3, domínio pirina da família NOD-like contendo 3; NF-κB, fator nuclear kappa-B; MAPK, proteína quinase ativada por mitógeno; IL-1β, interleucina-1β; TNFα, fator de necrose tumoral-α; MMPs, metaloproteinases de matriz; ADAMTSs, desintegrinas e metaloproteinases com motivos de trombospondina; COX-2, ciclooxigenase-2; PGE2, prostaglandina E2.
Em camundongos ovariectomizados (OVX), o tratamento com apigenina pode reduzir significativamente a perda óssea trabecular nos fêmures, mantendo a homeostase óssea. A atividade protetora da apigenina contra a perda óssea foi confirmada em ratas OVX, conforme demonstrado pelo aumento do conteúdo mineral e densidade do osso trabecular e pela melhora da microarquitetura óssea trabecular. A apigenina é um dos componentes bioativos dos extratos aquosos de Cirsium setidens (CSEs), que demonstraram promover a mineralização da matriz óssea osteoblástica e suprimir a reabsorção óssea osteoclástica em camundongos OVX. (Tabela 1) Foi relatado que os glicosídeos de apigenina vitexina e isovitexina são os componentes bioativos do extrato aquoso quente de Acer palmatum (APE), que promove a osteoblastogênese e inibe a osteoclastogênese em células MC3T3-E1.

Apigenina Induz a Diferenciação Osteogênica
As células-tronco mesenquimais (MSCs) possuem potencial de diferenciação multidirecional. Sob condições específicas, as MSCs podem se diferenciar em osteoblastos, adipócitos e condrócitos, e podem ser usadas como células-semente importantes para terapia gênica, medicina regenerativa e engenharia de tecidos. Particularmente, as MSCs derivadas da medula óssea (BMSCs) podem se diferenciar facilmente em osteoblastos, estimular a formação óssea e aumentar a massa óssea. A introdução de BMSCs no manejo terapêutico de doenças ósseas tem mostrado resultados promissores. No entanto, o potencial de diferenciação osteogênica das BMSCs em pacientes com OP é reduzido.
Várias vias de sinalização estão envolvidas na mediação da diferenciação osteogênica. Por exemplo, acredita-se que a sinalização Wnt/β-catenina seja essencial para a diferenciação osteoblástica ao regular positivamente a expressão gênica do fator de transcrição 2 relacionado a runt (Runx2) via ligação ao seu promotor. A ativação da β-catenina estimula a formação de osteoblastos ao induzir um aumento na atividade da fosfatase alcalina (ALP). Da mesma forma, a ativação da via de sinalização Hedgehog alivia os efeitos inibitórios de Ptch1 sobre Smo e ativa a expressão do fator de transcrição nuclear Gli1, promovendo a diferenciação osteogênica das BMSCs. A via BMP é crítica para promover a ossificação ao mediar a expressão de marcadores de diferenciação osteogênica, como ALP, osteopontina (OPN) e OCN. Outro estudo mostra que a ativação de Sirt1 promove angiogênese e diferenciação osteogênica em MSCs induzidas por BMP9.
Foi relatado que a apigenina pode aumentar significativamente a atividade de ALP e mineralização e regular positivamente a expressão de OPN, osterix (OSX) e Runx2. A apigenina promove a diferenciação osteogênica de MSCs humanas ao ativar as vias de sinalização JNK e p38 MAPK. (Tabela 1) De forma consistente, a apigenina pode resgatar o potencial de diferenciação osteogênica de BMSCs humanas obtidas de pacientes idosos com OP. O perfil de expressão gênica baseado em microarranjos em BMSCs humanas tratadas com apigenina foi explorado. A apigenina promove a diferenciação osteogênica ao ativar as vias de sinalização da quinase de adesão focal (FAK), ERK e TGFβ/Smad2. Além disso, a apigenina diminui a senescência e o estresse oxidativo em BMSCs humanas tratadas com TBHP. É bem conhecido que a sinalização Wnt/β-catenina desempenha um papel crítico na diferenciação celular e na produção de ECM durante a formação e desenvolvimento esquelético. Um estudo relata que a apigenina nas doses de 0,05 e 0,5 μM induz a diferenciação osteogênica de MSCs humanas ao aumentar a sinalização Wnt/β-catenina. Efeitos semelhantes da apigenina (na dose de 45 ng/kg por 6 semanas) na osteogênese em um modelo de fratura femoral de rato (macho e com 3 meses de idade) foram demonstrados.
A hipóxia desempenha um papel crítico na manutenção da pluripotência das células-tronco. Em células do ligamento periodontal humano (HPDL), o tratamento com cloreto de cobalto (CoCl2) regula positivamente a expressão do mRNA dos marcadores de células-tronco REX1 e OCT4, regula negativamente a expressão de fatores relacionados à osteogênese e suprime as atividades de ALP e mineralização. No entanto, a apigenina compromete os efeitos do CoCl2 nas células HPDL ao inibir a atividade de HIF1α. (Tabela 1) O aumento da inflamação regulada pelo inflamassoma NLRP3 e pela sinalização NF-κB pode suprimir a osteogênese, mas promover a adipogênese. Em MSCs humanas tratadas com LPS/ácido palmítico (PA), a apigenina pode aumentar significativamente a atividade osteogênica ao regular negativamente a expressão de NLRP3, caspase-1, IL-1β e NF-κB (Tabela 1).
Apigenina Promove a Formação Óssea Mediada por Osteoblastos
Relações quantitativas entre estrutura e atividade (QSAR) foram exploradas para avaliar a capacidade de formação óssea de flavonoides por meio da ativação do canal de cálcio dependente de voltagem (CaV) em osteoblastos. A apigenina foi prevista como o composto bioativo na modulação do canal CaV e na promoção da formação óssea mediada por osteoblastos. A apigenina pode aumentar a expressão de mRNA de TGFβ1, TGFβ-R1, TGFβ-R2, TGFβ-R3, BMP-2, BMP-7, RUNX-2, ALP, COL-I, OSX e OSC em osteoblastos MG63. Além disso, o tratamento com apigenina também aumenta a expressão de mRNA de osteoprotegerina (OPG) e RANKL, em comparação com o grupo controle negativo. Isso indica que o tratamento com apigenina desempenha um papel na manutenção da homeostase do metabolismo dos osteoblastos. (Tabela 1) A apigenina é um dos compostos bioativos no extrato foliar de Blainvillea acmella (L). Philipson, que mostra efeitos anabólicos ósseos em células MC3T3-E1 ao suprimir o estresse oxidativo. Outro estudo relata que um glicosídeo de apigenina de Uraria crinita (L). Desv. ex DC. pode promover a diferenciação de osteoblastos e estimular a formação e regeneração de novo osso ao aumentar a expressão de ALP, Runx2, OPN e BMP-2 em células HOb.

A atividade protetora da apigenina contra o desenvolvimento de OP. A apigenina promove a formação óssea ao ativar as vias de sinalização BMP-2/Smad e Wnt/β-catenina, conforme demonstrado pelo aumento da expressão de ALP, Runx2, OPN, OSX e OC. Em contraste, a apigenina inibe a reabsorção óssea ao suprimir as vias de sinalização do inflamassoma NLRP3 e NF-κB, conforme indicado pela diminuição da expressão de RANKL, NFATc1 e c-Fos.

O estresse oxidativo está associado ao desequilíbrio entre as defesas antioxidantes e a produção de ROS. O estresse oxidativo tornou-se uma causa de várias doenças degenerativas, como a OP. Particularmente, o estresse oxidativo induz perda óssea ao induzir a peroxidação lipídica, inibir a expressão de enzimas antioxidantes, suprimir a diferenciação de osteoblastos, aumentar a apoptose de osteoblastos e intensificar a formação de osteoclastos. Em células MC3T3-E1 tratadas com H2O2, a apigenina previne danos celulares induzidos pelo estresse oxidativo e promove a diferenciação de osteoblastos, conforme demonstrado pelo aumento da expressão de ALP, colágeno, OPN, OPG, sialoproteína óssea, OSX, osteocalcina (OC) e BMPs (BMP-2, BMP-4 e BMP-7) (Figura 2). Mecanicamente, a atividade protetora da apigenina pode estar associada à ativação das vias de sinalização PI3K/AKT e ERK, que são inibidas pelo tratamento com H2O2. (Tabela 1) Os osteoblastos têm sido implicados na formação mineral ao promover a expressão de proteínas da matriz extracelular e liberar vesículas da matriz. Os processos de mineralização requerem o envolvimento de muitos fatores, como anexinas (Anx) e fosfatase alcalina inespecífica de tecido (TNAP). A apigenina medeia os processos de mineralização ao regular a expressão de AnxA6 e TNAP.
Foi relatado que a isovitexina promove a formação óssea no local da osteotomia e exibe efeitos regenerativos ósseos em um modelo de camundongo com osteotomia femoral. A isovitexina promove a diferenciação de osteoblastos ao estimular a biogênese mitocondrial e a respiração. Em camundongos osteopênicos OVX, a isovitexina resgata a massa óssea e a estrutura dos ossos trabeculares e corticais, conforme demonstrado pelo aumento da expressão de Runx2, BMP-2 e colágeno tipo I nos ossos, um aumento no pró-peptídeo N-terminal do procolágeno tipo I sérico (PINP) e uma diminuição na esclerostina e no telopeptídeo C-terminal do colágeno tipo I (CTX-1). (Tabela 1) Consistentemente, a vitexina promove a diferenciação de osteoblastos de pré-osteoblastos MC3T3-E1, células primárias de calvária de camundongo, C3H10T1/2 e BMSCs, conforme mostrado pelo aumento da expressão de Dlx5, Runx2, ALP e Smad1/5/9.

A Apigenina Inibe a Reabsorção Óssea Mediada por Osteoclastos

Os osteoclastos são derivados da linhagem de células monocíticas/macrófagas da medula óssea hematopoiética (BMM) e são conhecidos por serem capazes de reabsorver osso. Osteoblastos e osteócitos podem produzir e secretar RANKL, que pode interagir com o receptor RANK nos precursores de BMM, ativando a maquinaria de reabsorção óssea e os fatores downstream NFATc1 e c-Fos. (Figura 2) Um estudo mostra que a inibição de RANKL pode levar à supressão da via de sinalização NF-κB e da expressão de NFATc1, resultando na atenuação da reabsorção óssea derivada de osteoclastos. A OP é um distúrbio ósseo com respostas inflamatórias desreguladas. A insuficiência de estrogênio pode favorecer Th2 em detrimento de Th1 no perfil imunológico, induzindo a alteração da proporção de citocinas inflamatórias, o início da perda óssea e a promoção da patogênese da OP. A regulação imunológica inflamatória pode ser um alvo potencial para o manejo da OP.

A apigenina, um dos componentes bioativos de Cephalotaxus koreana Nakai, tem sido relatada como inibidora da diferenciação de osteoclastos. Em células MC3T3-E1, a apigenina suprime a expressão induzida por TNFα de fatores osteoclastogênicos, como IL-6, MCP-1, MCP-3 e RANTES, e inibe a secreção induzida por IFNγ das monocinas osteoclastogênicas CXCL-9 e CXCL-10. Em células 3T3-L1, a apigenin regula negativamente a expressão de IL-6, MCP-1 e leptina. Em células RAW 264.7, a apigenina inibe a formação de células multinucleadas induzida por RANKL e suprime a osteoclastogênese. (Tabela 1) Foi relatado que a vitexina (um glicosídeo da apigenina) pode inibir significativamente a formação de osteoclastos induzida por RANKL e a reabsorção óssea ao inibir as vias de sinalização p38 MAPK e ERK e suprimir a expressão de NFATc1 e c-Fos em células BMM tratadas com LPS. Assim, a apigenina e seu glicosídeo podem suprimir a osteoclastogênese e a reabsorção óssea mediadas por RANKL.

As Atividades Protetoras da Apigenina Contra o Desenvolvimento de AR
AR, uma doença autoimune, está correlacionada com a desregulação de células imunes e fibroblastos sinoviais, que aumentam as respostas inflamatórias, induzem a destruição da cartilagem e promovem a diferenciação de osteoclastos e a erosão óssea. Pesquisas indicam que a incidência de AR aumenta com a idade, atingindo o pico entre 60 e 70 anos. Em 2020, estimou-se que 17,6 milhões de pessoas no mundo tinham AR, e prevê-se que o número de pacientes com AR será de 31,7 milhões até 2050. Observa-se uma tendência ascendente significativa na taxa de incidência padronizada por idade (ASIR) global de AR para ambos os sexos de 1990 a 2019 (variação percentual anual média (AAPC): 0,214). Um estudo relata que a taxa de incidência global relacionada à AR aumenta de 11,66 para 13,48 por 100.000 pessoas de 1990 a 2021. A taxa de anos de vida ajustados por incapacidade (DALYs) relacionada à AR aumenta de 26,37 para 30,71 por 100.000 pessoas, com as mulheres apresentando uma carga maior. O diagnóstico de AR (durante os 5 anos após o diagnóstico) tem sido associado a menores ganhos, especialmente para indivíduos mais velhos e com menor nível educacional, em cerca de 5%. O custo médio anual é de $2.337,73 por paciente com AR em Marrocos.

Vários mecanismos biomoleculares potenciais foram propostos. No entanto, a causa exata da AR permanece incerta. Quatro classes de medicamentos, como AINEs, DMARDs, glicocorticoides (GCs) e preparações botânicas, têm sido utilizadas para tratar a AR. Os DMARDs são recomendados pelo Colégio Americano de Reumatologia (ACR) para preservar as funções articulares. Os AINEs e GCs tornaram-se terapias complementares para aliviar as respostas inflamatórias em pacientes com AR. A apigenina tem sido relatada como inibidora das respostas inflamatórias em células RAW 264.7 tratadas com LPS e da angiogênese em células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECs) tratadas com TNFα.
Foi relatado que a apigenina exibe atividade imunossupressora contra artrite induzida por colágeno, demonstrada pela redução da gravidade das alterações patológicas e pela diminuição da produção de citocinas pró-inflamatórias no soro e nos sobrenadantes dos linfonodos de camundongos com artrite induzida por colágeno. Em células dendríticas (DCs) derivadas da medula óssea tratadas com lipopolissacarídeo (LPS), a apigenina restringe o fenótipo celular e mantém a capacidade fagocítica das células. A apigenina torna-se um potente supressor da maturação e migração de DCs. (Tabela 1) Consistentemente, a apigenina pode reduzir significativamente a infiltração de células inflamatórias, a formação de edema e a espessura da pata, além de diminuir o escore de artrite em modelos de ratos com artrite induzida por anticorpo de colágeno. Além disso, a apigenina também diminui a razão neutrófilos-linfócitos (NLR) no sangue total. Adicionalmente, é relatado que a apigenina pode aliviar os sintomas artríticos ao inibir a hiperplasia sinovial, a angiogênese e a ativação de osteoclastos em camundongos com artrite induzida por colágeno. Mecanicamente, a apigenina inibe a expressão de VEGF e VEGFR, suprime a proliferação de RA-FLSs, promove a apoptose de RA-FLSs e medeia o sistema RANKL/RANK/OPG em camundongos CIA (Tabela 1).

A apigenina suprime as respostas inflamatórias mediadas pelas vias de sinalização P2X7/MAPK/NF-κB e IL-6/JAK1/STAT3. O P2X7 ativado por íons estimula MAPK e IKKα/β, que induziram a ativação de p65. A p65 fosforilada (p-p65) entra no núcleo para regulação da transcrição da expressão de IL-1β, TNFα e IL-6. A IL-6 induz a fosforilação de JAK1, que promove a ativação de STAT3. A STAT3 fosforilada (p-STAT3) entra no núcleo para regulação da transcrição. A apigenina suprime as atividades de MAPK, p-p65 e p-STAT3, levando à inibição das respostas inflamatórias.
Foi relatado que a apigenina apresenta atividade anti-inflamatória e inibe a atividade da colagenase ativada por LPS, diminuindo a expressão da ciclooxigenase-2 (COX-2) mediada pelo óxido nítrico (NO) e a adesão de monócitos. Um estudo relata que a apigenina pode inibir efetivamente a expressão da ciclooxigenase 2 (COX-2) e do fator nuclear κB (NF-κB), induzir a apoptose de células imunes do lúpus e suprimir o desenvolvimento do lúpus ao inibir a apresentação de autoantígenos para a expansão de células Th1 e Th17 autorreativas. A apigenina pode apresentar atividades protetoras contra doenças associadas à inflamação ou ao sistema imunológico, como AR e OA. A apigenina é um dos compostos bioativos do extrato polar de Phoenix dactylifera L., que apresenta efeitos anti-inflamatórios e antirreumáticos em modelos de artrite induzida por CFA em ratos, mediando o eixo IL-23/IL-17/IL-22 e a via de sinalização NF-κB/IL-6/JAK1/STAT3. (Figura 3) Além disso, a apigenina é o composto bioativo do extrato de Mansoa alliacea, que apresenta atividades anti-inflamatórias e antinociceptivas em camundongos tratados com CFA. Consistentemente, o extrato aquoso bruto contendo isovitexina de Cecropia hololeuca Miq. também apresenta efeitos anti-inflamatórios e antinociceptivos na artrite induzida por zimozana em camundongos.

O P2X7 desempenha um papel no sistema imunológico e em doenças inflamatórias ao mediar o efluxo de Na+, Ca2+ e K+ e ativar as vias de sinalização MPAK/NF-κB (Figura 3). A sinalização P2X7/NF-κB tem sido implicada no desenvolvimento patológico da artrite. A apigenina demonstrou atividade protetora contra a artrite induzida por CFA ao suprimir a sinalização P2X7/NF-κB e seus fatores downstream, como IL-1β, TNFα e IL-6 em ratos. (Tabela 1) A inflamação progressiva desencadeada pelo TNFα tem sido implicada na patogênese da AR. O tratamento com TNFα aumenta a expressão de IL-6, IL-1β, TTR e receptores para produtos finais de glicação avançada (RAGE) ao ativar a via de sinalização NF-κB, em comparação com o grupo controle negativo em células SW982 de fibroblastos sinoviais humanos. A apigenina pode interagir com o TNFα e apresentar efeitos anti-inflamatórios contra a desregulação estimulada pelo TNFα associada à patogênese da AR (Tabela 1).
Os fibroblastos sinoviais semelhantes a fibroblastos da artrite reumatoide (RA-FLSs) são diferentes dos FLSs normais devido ao seu fenótipo agressivo e invasivo. Os RA-FLSs podem crescer em agarose mole de maneira independente de ancoragem e podem invadir a cartilagem articular em modelos murinos de AR. Os RA-FLSs desempenham um papel crítico no desenvolvimento patológico da AR ao promover a síntese de citocinas pró-inflamatórias e aumentar a expressão de enzimas degradadoras da matriz. A apigenina suprime a proliferação aberrante de fibroblastos sinoviais semelhantes a fibroblastos da artrite reumatoide (RA-FLSs) e diminui a produção de NO e IL-6. A apigenina exibe efeitos anti-AR ao atenuar a ativação da sinalização NF-κB e a expressão de citocinas pró-inflamatórias. (Tabela 1) O ligante indutor de apoptose relacionado ao TNF (TRAIL) pode promover a proliferação de FLSs ao ativar as vias de sinalização MAPK e PI3K/AKT. No entanto, a apoptose induzida por TRAIL representa apenas uma pequena quantidade de RA-FLSs. Isso pode estar associado à resistência à morte dos RA-FLSs, que exibem altos níveis de expressão de Bcl-2 e Mcl-1. A apigenina pode suprimir significativamente a proliferação de RA-FLSs induzida por TRAIL, restaurar a expressão de p21 e p27 e inativar a via de sinalização PI3K/AKT. A apigenina-4’-O-α-L-ramnosídeo pode diminuir a expressão de MMP-1, MMP-3, RANKL e TNFα em células RA-FLS e inibir a via de sinalização MAPK.
Em RA-FLSs humanos, os efeitos da apigenina (nas doses de 10, 25, 50 e 100 μM) na apoptose celular foram estudados. Particularmente, a atividade da apigenina (na dose de 100 μM) nos pontos de tempo de 1, 2, 4 e 8 h na promoção da apoptose celular também é investigada. Consequentemente, o tratamento com apigenina pode estimular uma grande quantidade de ROS, estimular a via de sinalização MAPK-ERK1/2 e induzir a apoptose celular. A apigenina, o composto ativo da erva medicinal chinesa Genkwa flos, pode inibir o edema da pata, diminuir os escores de artrite e induzir perda de peso em ratos tratados com adjuvante completo de Freund (CFA) ao aumentar os níveis de superóxido dismutase (SOD) e glutationa peroxidase (GSH-Px) e diminuir a produção de NO e malondialdeído (MDA). Os efeitos protetores da apigenina contra a AR induzida por CFA podem estar associados à sua atividade antioxidante (Tabela 1).
As Atividades Protetoras da Apigenina Contra o Desenvolvimento de OA
OA, caracterizada por inflamação crônica de baixo grau, erosão degenerativa da cartilagem, hiperplasia osteofítica e sinovite, é a principal causa de dor musculoesquelética, incapacidade e sobrecarga socioeconômica. Dados epidemiológicos mostram que a OA afeta mais de 300 milhões de pessoas em todo o mundo, com maior incidência e prevalência em populações de meia-idade e idosas. O número de anos vividos com incapacidade (YLDs) para OA de quadril e joelho ficou em 11º lugar na pesquisa de 2010 da Carga Global de Doenças (GBD). Nos EUA, as doenças musculoesqueléticas afetam mais de 121 milhões de pessoas e representam a maior taxa de incapacidade entre todos os grupos de doenças. O tratamento tradicional para OA é principalmente a administração sistêmica de medicamentos (como AINEs ou analgésicos opioides) ou cirurgia de substituição total da articulação em estágio final.
A atividade protetora da apigenina contra respostas inflamatórias na OA. A ativação da sinalização de NF-κB aumenta a expressão de IL-1β, IL-6, TNFα, MMPs, ADAMTSs, COX-2 e PGE2, levando à destruição da cartilagem articular. A sinalização de NF-κB pode ser ativada pela polarização de macrófagos M1, HIF2α e CD38. Estes podem ser comprometidos pela apigenina, que exibe atividade protetora contra respostas inflamatórias mediadas por NF-κB.
A polarização de macrófagos desempenha um papel crítico no desenvolvimento da OA. Foi relatado que a apigenina pode inibir a polarização de macrófagos M1 e promover a polarização M2, conforme demonstrado por níveis reduzidos de IL-1, IL-6, TNFα e IL-12 e níveis aumentados de MG-L1, MG-L2, ARG-1 e IL-10 em explantes de cartilagem articular bovina cultivados. Mecanicamente, a apigenina inibe a resposta inflamatória mediada pela polarização de macrófagos e a apoptose de condrócitos ao inibir as vias de sinalização MAPK e TRPM7/mTOR. (Figura 4) Um estudo relata a co-cultura de explantes de cartilagem articular bovina com combinações de citocinas (incluindo IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-17, TNFα e oncostatina M). A clivagem mediada por agrecanase do agrecano é promovida por todas as misturas de citocinas via MMPs. Particularmente, a oncostatina M pode sinergizar com IL-1 e TNFα para induzir uma clivagem rápida do agrecano e do HA. Curiosamente, a apigenina atua como um inibidor da hialuronidase para suprimir a liberação de HA. Isso sugere que a hialuronidase está envolvida na degradação da matriz da cartilagem, e a liberação de HA está associada a altos níveis de proteólise concomitante.
Cluster de diferenciação 38 (CD38), a principal NADase, é expresso de forma ubíqua em células imunes. A degradação de NAD+ mediada por CD38 está ligada à redução da atividade das Sirts, e a expressão de CD38 está associada ao aumento das respostas inflamatórias. A expressão de CD38 é regulada positivamente na cartilagem osteoartrítica humana e em condrócitos tratados com IL-1β. A superexpressão de CD38 diminui os níveis celulares de NAD+/NADH e promove a degradação da cartilagem induzida por IL-1β, inflamação sinovial, formação de osteófitos e esclerose óssea subcondral. A apigenina atenua as atividades catabólicas induzidas por IL-1β e exibe efeitos condroprotetores ao mediar a atividade de CD38 e a via de sinalização Sirt1/NF-κB. (Figura 4) (Tabela 1) A apigenina é um dos compostos bioativos de Vernonia amygdalina (VA), que demonstrou aumentar a expressão de IL-10 e colágeno 2a1 e diminuir a expressão de MMP-3, MMP-13, ADAMTS5, biomarcador de degradação de colágeno tipo II (CTX-II), NF-κB, COX-2 e PGE2. A OA comumente coexiste com a OP em idosos. Glicosídeos de apigenina podem diminuir efetivamente a erosão da cartilagem, a perda óssea, os níveis séricos de biomarcadores como IL-1β e osteocalcina (OCN), e a expressão de mRNA de NF-κB, IL-1β, ciclooxigenase-2 (COX-2) e metaloproteinase-13 da matriz (MMP-13) em ratos.

O fator 2α induzível por hipóxia (HIF2α) é um fator de transcrição crucial para a patogênese da OA, regulando positivamente a expressão de MMP-3, MMP-13, COX-2 e outros fatores catabólicos por meio da ligação específica a elementos responsivos à hipóxia (-CGTG-) em seus promotores. A apigenina, um dos principais compostos bioativos de Cirsium japonicum var. maackii (CJM), demonstrou aliviar a destruição da cartilagem induzida por HIF2α e melhorar a progressão da OA em camundongos induzida por DMM. A apigenina regula negativamente a expressão mediada por HIF2α de MMP-3, MMP-13, COX-2 e ADAMTS4 ao inibir as vias de sinalização NF-κB e JNK. (Figura 4) A vitexina exibe efeitos anti-inflamatórios em condrócitos de OA humanos tratados com IL-1β, reduzindo os níveis de citocinas pró-inflamatórias como IL-6, TNFα, HIF-1α, COX-2, PGE2, MMP-1, MMP-3 e MMP-13. (Tabela 1) Além disso, a vitexina suprime a apoptose de condrócitos de ratos induzida por IL-1β ao inibir a expressão de GRP78, PDI e CHOP, que são os fatores-chave no estresse do retículo endoplasmático (RE). A vitexina também inibe a ativação da sinalização NF-κB relacionada ao estresse do RE, inflamação e degradação da ECM em condrócitos de ratos. Assim, a atividade protetora da vitexina, um glicosídeo da apigenina, pode estar associada à inibição do estresse do RE em condrócitos de OA.

As Atividades Protetoras da Apigenina Contra Artrite Gotosa (AG)
A artrite gotosa (GA) tem sido associada à desregulação do metabolismo das purinas e à excreção de ácido úrico. A GA é caracterizada pelo acúmulo de cristais de ácido úrico na cavidade articular, sinóvia, cartilagem e tecidos ósseos, levando à deformação e rigidez articular. O desenvolvimento da GA pode estar associado à interação de fatores genéticos e ambientais, como obesidade, dietas ricas em purinas e consumo de álcool. O urato monossódico (MSU) nas articulações ou o urato no soro podem ativar as respostas inflamatórias. AINEs, GCs, alopurinol, probenecida e colchicina têm sido intensamente utilizados na clínica para o tratamento da GA. No entanto, eles são limitados devido aos efeitos adversos. Novas estratégias terapêuticas eficazes, como anti-inflamação, redução de urato e inibição da xantina oxidase (XOD), têm sido exploradas.
A expressão de CD38 induzida por MSU tem sido associada à degradação de NAD+ e à liberação de IL-1β e CXCL1 em camundongos gotosos. No entanto, a apigenina atua como um inibidor de CD38 e reverte a ativação do inflamassoma NLRP3 induzida por CD38 e a supressão da via de sinalização Sirt3/SOD2 em macrófagos derivados da medula óssea (BMDMs). (Tabela 1) Foi demonstrado que a apigenina apresenta a atividade mais forte na inibição das funções da XOD (um valor de IC50 de 30 μM) entre os compostos isolados. O extrato aquoso de Selaginella moellendorffii Hieron contendo apigenina tem sido relatado como melhorando a hiperuricemia, reduzindo as respostas inflamatórias articulares gotosas e suprimindo o estresse oxidativo em camundongos tratados com oxonato de potássio. Outro estudo relata que a apigenina-7-O-glicosídeo reduz os níveis séricos de ácido úrico, creatinina e MDA e aumenta a atividade da SOD em camundongos hiperuricêmicos. Mecanicamente, a apigenina-7-O-glicosídeo inibe a expressão de XOD (um valor de IC50 de 0,24 μM) e promove a excreção de ácido úrico por meio da mediação dos transportadores renais de urato URAT1, GLUT9, OAT1 e ABCG2. A isovitexina, um glicosídeo da apigenina, demonstrou aliviar as respostas inflamatórias articulares em modelos de GA em ratos induzidos por MSU, inibindo a via de sinalização TLR4/MyD88/NF-κB. No entanto, o mecanismo da apigenina subjacente à atividade anti-inflamatória de vias independentes, como JNK, MAPK e outras vias de sinalização, ainda precisa de mais investigação (Tabela 1).
As Atividades Protetoras da Apigenina Contra o Desenvolvimento de IDD
A degeneração do disco intervertebral (DDI), uma doença musculoesquelética associada à idade, causa baixa qualidade de vida e altos encargos clínicos e socioeconômicos. O disco intervertebral (DIV), um tecido conjuntivo avascular cilíndrico, é constituído por um núcleo pulposo (NP) central, um ânulo fibroso (AF) periférico e uma placa cartilaginosa terminal (PCT). As células do NP são responsáveis pela produção do metabolismo da MEC, regulando a expressão de proteoglicanos e colágeno tipo II. Isso indica que as células do NP desempenham um papel crítico na manutenção da função e flexibilidade dos discos. Foi relatado que a disfunção das células do NP e do AF tem sido correlacionada com o desenvolvimento patológico da DDI, induzindo um metabolismo anormal da MEC. Uma variedade de fatores, como inflamação, estresse oxidativo, estresse mecânico anormal e desregulação imunológica, contribuem para a apoptose das células do DIV e alterações na composição da MEC.
Um estudo relata que os níveis das citocinas pró-inflamatórias, como TNFα, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8 e IL-17, estão significativamente aumentados em ratos com DDI. Além disso, os fatores catabólicos, como MMP-3, MMP-9, ADAMTS-4, sindecano-4 e COX-2/PGE2, também são regulados positivamente. A apigenina tem sido relatada como inibidora das respostas inflamatórias e da degradação da MEC em ratos com DDI e células do NP. (Tabela 1) A autofagia é um processo dinâmico para eliminar organelas senescentes e proteínas mal dobradas. Um estudo relata que a biogênese lisossomal prejudicada e o fluxo autofágico promovem o desenvolvimento da DDI. O terc-butil hidroperóxido (TBHP) pode induzir a interrupção da fusão entre autofagossomo e lisossomo e a disfunção lisossomal, diminuindo a translocação nuclear do TFEB, o controlador do autofagossomo. A apigenina pode reverter a diminuição da translocação nuclear do TFEB induzida pelo TBHP. Particularmente, a apigenina pode inibir a apoptose e senescência das células do NP induzidas pelo TBHP e a degradação da MEC, ativando a via de sinalização AMPK/mTOR/TFEB e restaurando o fluxo autofágico. Assim, o aumento da autofagia tornou-se uma estratégia potencial para o tratamento da DDI, e isso sugere uma nova perspectiva para a compreensão do potencial da apigenina no tratamento da DDI (Tabela 1).
As Atividades Protetoras da Apigenina Contra Outras Doenças Ósseas
A osteonecrose da cabeça femoral (ONCF) é caracterizada por alterações progressivas na estrutura do quadril, afetadas por vários fatores, como o uso de GC. A análise de bioinformática mostra que trinta e um genes centrais estão enriquecidos na via AMPK, na via TLR e na imunidade. Dois fatores relacionados à ferroptose, NCF2 e SLC2A1, foram identificados como potenciais biomarcadores diagnósticos. A vitexina, um glicosídeo da apigenina, tem sido relatada como promotora da diferenciação de osteoblastos ao inibir o estresse oxidativo e a via de sinalização HIF-1 em células MC3T3-E1 tratadas com dexametasona (Dex).
O osteossarcoma (OS), o câncer ósseo mais comum, afeta crianças e adolescentes em todo o mundo. A etiologia do OS permanece incerta, e o prognóstico é ruim devido à recidiva e metástase. A apigenina tem demonstrado promover a apoptose mitocondrial das células OS U2OS e exibir atividade anticancerígena. A sinalização Wnt/β-catenina desempenha um papel na morfogênese, diferenciação e proliferação celular. Foi relatado que a apigenina suprime a proliferação celular e reduz a invasão celular ao inibir a sinalização Wnt/β-catenina nas células U2OS e MG63. De forma consistente, a apigenina suprime a proliferação e a transição epitelial-mesenquimal (EMT) das células SOSP-9607 ao inibir os efeitos Warburg mediados pela sinalização PI3K/Akt/mTOR (Tabela 1).

Perspectivas Clínicas

Existem vários ensaios clínicos para a apigenina relatados no site clinicaltrials.gov. Um ensaio clínico piloto unicêntrico, simples-cego, randomizado, controlado por placebo (NCT05999682) em pacientes sépticos idosos foi realizado para determinar se a apigenina melhora os escores de disfunção orgânica. No entanto, nenhum resultado foi divulgado. Da mesma forma, o ensaio clínico (NCT06560216) para estudar o meio de criopreservação com apigenina no sêmen humano pós-descongelamento foi conduzido. O ensaio clínico sobre os efeitos protetores da apigenina contra o distúrbio neurodegenerativo (NCT05696665) foi documentado. No entanto, a apigenina tem baixa solubilidade em água e baixa biodisponibilidade oral (menos de 5% da dose administrada por via oral), o que pode limitar significativamente suas aplicações clínicas. A isovitexina tem aproximadamente três vezes mais biodisponibilidade do que a apigenina e possui um valor de EC50 osteogênico de 620 nM em osteoblastos cultivados. Para melhorar a biodisponibilidade da apigenina, várias estratégias foram exploradas. Nanopartículas, como lipossomas, nanocápsulas lipídicas e nanocápsulas à base de polímeros foram preparadas para melhorar a biodisponibilidade da apigenina. Por exemplo, uma nova formulação de apigenina carregada em nanopartículas foi desenvolvida para tratar doenças do olho seco. O sistema de liberação de fármacos auto-nanoemulsionante (SNEDDS) foi empregado para melhorar a dissolução e permeabilidade da apigenina e promover sua atividade antioxidante. No entanto, as novas estratégias para melhorar a biodisponibilidade da apigenina no tratamento de doenças ósseas são raramente relatadas.
Os efeitos da apigenina na cicatrização óssea de defeitos de tamanho crítico em calvária de ratos foram investigados. O tratamento com apigenina por gavagem promove a nova formação de trabéculas ósseas, conforme demonstrado pelo aumento da secreção de matriz osteoide e mineralização. Mecanicamente, a apigenina aumenta a expressão de Runx-2, Smad5, Coll1, Coll4 e Coll5 em células-tronco da polpa dentária humana (hDPSCs). Vidros mesoporosos bioativos (MBGs) têm sido utilizados no tratamento de defeitos ósseos. Um estudo mostra que os arcabouços 3D utilizando MBGs carregados com extratos ricos em apigenina e kaempferol promovem o metabolismo ósseo, conforme indicado pela melhora na citocompatibilidade e aumento da expressão de Runx-2, ALP e biomineralização em células MC3T3-E1.

A administração de MSC tem sido utilizada como uma estratégia terapêutica baseada em células para o tratamento de OA, e mostra efeitos promissores na regeneração da cartilagem. Um estudo relata que a combinação de apigenina e MSC derivadas da membrana sinovial (SMMSCs) pode aumentar a eficiência terapêutica da terapia celular, com um potencial mecanismo de anti-inflamação e antioxidante da apigenina. Isso mostra que a apigenina diminui a expressão de IL-1β, TNFα, óxido nítrico sintase induzível (iNOS), MMP-3 e MMP-13 e aumenta a expressão de SOD, MDA, SOX-9, colágeno 2a1 e agrecano, em comparação com o grupo controle negativo. O co-tratamento de MSC e apigenina no joelho de ratos por injeção intra-articular pode aumentar a produção de componentes da ECM e melhorar as alterações histológicas, inibindo a inflamação e o estresse oxidativo.

Um estudo mostra que as vias mitocondriais mediadas por Sirt3 e SHMT2 se tornaram os potenciais alvos da apigenina na promoção da apoptose dependente de caspase-3 em células de câncer colorretal. A apigenina é um agente anti-inflamatório que poderia induzir a morte de células cancerígenas usando métodos de radioterapia com raios X. A presença de sensibilizadores e nanopartículas de alto número atômico revestidas com biomateriais de apigenina pode prevenir o reparo de danos ao DNA e aumentar a probabilidade de morte de células cancerígenas. Uma nanopartícula de ouro biocompatível revestida com apigenina (Api@AuNPs) como sensibilizador foi introduzida.

Conclusões
Apigenina, um flavonoide natural, demonstrou atividades protetoras contra doenças ósseas, como OP, AR, OA, GA e DDI, em células e animais. A apigenina é um fitoestrógeno que inibe a perda óssea e melhora a microarquitetura óssea. É valioso que a apigenina promova a diferenciação osteogênica, induza a formação óssea associada aos osteoblastos e suprima a reabsorção óssea relacionada aos osteoclastos. Os efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes da apigenina facilitam sua proteção contra OP, AR, OA, GA e DDI. No entanto, muitas questões ainda precisam ser abordadas. Por exemplo, mais alvos potenciais e os mecanismos moleculares relacionados da apigenina devem ser explorados. Os ensaios clínicos da apigenina no tratamento de doenças ósseas humanas devem ser estudados. As diferentes formas químicas da apigenina, como os glicosídeos de apigenina, podem estar ligadas a distintas atividades biológicas, embora as partes de açúcar desses glicosídeos possam ser removidas e convertidas em sua porção aglicona, a apigenina. Os efeitos da apigenina na elevação de NAD+ precisam de mais investigação, embora a apigenina atue como um inibidor de CD38. As novas estratégias para melhorar a biodisponibilidade da apigenina devem ser mais estudadas, particularmente no campo das doenças ósseas e cartilaginosas.
Declaração de Compartilhamento de Dados
Os dados utilizados para apoiar as descobertas deste estudo estão incluídos no artigo.
Divulgação
Os autores declaram não haver conflitos de interesse neste trabalho.
Referências
O papel da neuropilina em doenças ósseas/cartilaginosas
A relação entre o tecido adiposo da medula óssea e o metabolismo ósseo na osteoporose pós-menopausa
Mecanismos de destruição articular na artrite reumatoide - interações entre células imunes, fibroblastos e osso
Envelhecimento e Osteoartrite
O desenvolvimento da naringina para uso contra distúrbios ósseos e cartilaginosos
A atividade protetora dos flavonoides naturais contra a osteoartrite através da via de sinalização NF-κB
Segurança e eficácia do tofacitinibe por até 9,5 anos no tratamento da artrite reumatoide: resultados finais de um estudo global, aberto, de extensão de longo prazo
Osteopetrose humana pobre em osteoclastos devido a mutações no gene que codifica RANKL
Cálcio e doença óssea
Hidrogel à base de metal simplificado facilita a diferenciação de células-tronco, a homeostase da matriz extracelular e o reparo da cartilagem em ratos machos
A regulação da homeostase da matriz extracelular da cartilagem na degeneração e regeneração da cartilagem articular
Isolamento dos domínios proteicos globulares N-terminais de proteoglicanos da cartilagem. Identificação do domínio G2 e sua falta de interação com hialuronato e proteína de ligação
O papel dos mediadores inflamatórios e das metaloproteinases da matriz (MMPs) na progressão da osteoartrite
Recursos para a saúde humana do reino vegetal: o papel potencial do flavonoide apigenina na contração do câncer
Flavonoides: classificação, função e mecanismos moleculares envolvidos na remodelação óssea
Flavonoide natural apigenina, um agente eficaz contra cânceres do sistema nervoso
Uma visão abrangente do impacto da apigenina no câncer colorretal: foco nos mecanismos celulares e moleculares
Comparação do diclofenaco com o extrato rico em glicosídeos de apigenina de Clinacanthus nutans para corrigir a inflamação e as regulações de proteases catabólicas em modelo de rato com osteoporose-osteoartrite
Avaliação abrangente das atividades anti-inflamatória e antiangiogênica in vitro de quatorze flavonoides de Daphne Genkwa com base na combinação do método do coeficiente de eficácia e análise de componentes principais
Compostos naturais protegem contra a patogênese da osteoartrite mediando a sinalização NRF2/ARE
Isoflavonas de semen sojae preparatum melhoram a aterosclerose e o estresse oxidativo modulando a via de sinalização Nrf2 por meio de efeitos semelhantes ao estrogênio
Fitoestrógenos como biomarcadores de matérias-primas vegetais utilizadas na produção de ração para peixes
Insight sobre os mecanismos potenciais de desregulação endócrina por fitoestrógenos da dieta no contexto da etiopatogênese da endometriose
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Explorando o papel da apigenina na neuroinflamação: insights e implicações
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Tendências de vendas de medicamentos para osteoporose na Coreia em cinco anos: uma análise de mercado baseada em dados de auditoria de vendas da IMS Health (2018-2023)
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Dieta mediterrânea, atividade física e saúde óssea em idosos: uma análise secundária de um ensaio clínico randomizado
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Efeito protetor da apigenina na perda óssea induzida por ovariectomia em ratos
Extratos aquosos de Cirsium setidens contendo linarina bloqueiam a perda óssea induzida por privação de estrogênio em camundongos
Efeitos antiosteoporóticos do extrato de Acer palmatum na osteoclastogênese e osteoblastogênese
A apigenina promove a diferenciação osteogênica de células-tronco mesenquimais humanas através das vias JNK e p38 MAPK
Apigenina e Rutaecarpina reduzem a carga de senescência celular em células-tronco estromais da medula óssea
A suplementação com cloreto de cobalto induz a expressão de marcadores de células-tronco e inibe a diferenciação osteoblástica em células do ligamento periodontal humano
Avaliação do efeito osteogênico da apigenina em células-tronco mesenquimais humanas inibindo a inflamação através da modulação de NF-κB/IκBα
Efeito protetor ósseo dos compostos fenólicos do azeite de oliva extra virgem modulando a expressão gênica de osteoblastos
Efeito protetor da apigenina contra danos induzidos por estresse oxidativo em células osteoblásticas
Administração oral de isovitexina, um derivado natural da apigenina, mostrou efeito osteoanabólico em camundongos ovariectomizados: um estudo comparativo com teriparatida
Atenuação da osteoclastogênese e da função osteoclástica pela apigenina
Apigenina, um potente supressor da maturação e migração de células dendríticas, protege contra artrite induzida por colágeno
Os papéis da hiperplasia sinovial, angiogênese e osteoclastogênese no efeito protetor da apigenina na artrite induzida por colágeno
Efeitos anti-inflamatórios e antirreumáticos da semente de Phoenix dactylifera L. (tamareira) pelo controle de citocinas e inibição da via JAK1/STAT3 em ratos com artrite induzida por CFA e seu perfil fitoquímico
Efeito protetor da apigenina na artrite induzida por adjuvante completo de Freund em ratos via inibição da via P2X7/NF-κB
Direcionamento da expressão de TTR e RAGE induzida por TNF-α na artrite reumatoide: abordagem terapêutica mediada pela apigenina
Efeitos antirreumatoides dos flavonoides de Daphne genkwa
Efeitos antioxidantes dos flavonoides de Genkwa flos na artrite reumatoide induzida por adjuvante de Freund em ratos
Apigenina inibe a progressão da osteoartrite mediando a polarização de macrófagos
Direcionamento de CD38 para suprimir o desenvolvimento de osteoartrite e a dor associada após lesão articular em camundongos
Vitexina alivia respostas inflamatórias induzidas por interleucina-1β em condrócitos de pacientes com osteoartrite: envolvimento da via HIF-1α
A NADase CD38 é um regulador central na inflamação gotosa e um novo alvo terapêutico susceptível a fármacos
Isovitexina alivia a artrite gotosa aguda em ratos inibindo a inflamação via via TLR4/MyD88/NF-κB
Apigenina mitiga a degeneração do disco intervertebral através da melhora da via de sinalização do fator de necrose tumoral α (TNF-α)
Apigenina alivia a degeneração do disco intervertebral restaurando o fluxo autofágico em células do núcleo pulposo
Apigenina suprime o efeito Warburg e as propriedades semelhantes a células-tronco em células SOSP-9607 inativando a via de sinalização PI3K/Akt/mTOR
Aplicações clínicas de células-tronco mesenquimais
Resposta de crescimento e diferenciação de células-tronco/estromais mesenquimais derivadas da medula óssea na presença do novo fármaco melflufeno para mieloma múltiplo
O perfil transcricional de populações de células-tronco mesenquimais na osteoporose primária é distinto e mostra superexpressão de inibidores osteogênicos
Avanços recentes nos mecanismos multifacetados do catalpol no tratamento da osteoporose
Catalpol promove a diferenciação osteogênica de células-tronco mesenquimais da medula óssea via via Wnt/β-catenina
Análise de arranjo gênico de genes regulados por Wnt em células C3H10T1/2
SOX9 determina a transatividade de RUNX2 direcionando a degradação intracelular
O ativador de SIRT1 SRT2104 promove a diferenciação osteogênica e angiogênica induzida por BMP9 em células-tronco mesenquimais
O papel da via de sinalização wnt/β-catenina na formação e manutenção de ossos e dentes
A apigenina promove a diferenciação osteogênica de células-tronco mesenquimais e acelera a cicatrização de fraturas ósseas ativando a sinalização Wnt/β-catenina
Modelo QSAR preditivo confirma que flavonoides da medicina chinesa podem ativar o canal de cálcio dependente de voltagem (CaV) na osteogênese
Análise fitoquímica, efeitos antioxidantes e anabólicos ósseos de Blainvillea acmella (L.) Philipson
Estimulação da atividade osteogênica em células de osteoblastos humanos por Uraria crinita comestível
A astaxantina previne a perda óssea em ratos osteoporóticos com ácido palmítico ao suprimir o estresse oxidativo
A apigenina modula a mineralização de osteoblastos mediada por AnxA6 e TNAP
A vitexina aumenta a diferenciação de osteoblastos por meio da fosforilação de Smad e expressão de Runx2 in vitro e ex vivo
Regulação genética do desenvolvimento e função dos osteoclastos
O catalpol suprime a osteoclastogênese e atenua a reabsorção óssea derivada de osteoclastos ao modular a atividade de PTEN
A IL-4 inibe a formação de osteoclastos mediada por TNF-α por meio da inibição da expressão de RANKL em células estromais ativadas por TNF-α e inibição direta de precursores de osteoclastos ativados por TNF-α por um mecanismo independente de células T in vivo
Inibidores da diferenciação de osteoclastos de Cephalotaxus koreana
A vitexina suprime a osteoclastogênese induzida por RANKL e previne a osteólise induzida por lipopolissacarídeo (LPS)
Avanços em sistemas de nanotransporte baseados em estratégias de apoptose para terapia aprimorada da artrite reumatoide
Doença periodontal como fator de risco para artrite reumatoide: uma revisão sistemática
Carga global, regional e nacional da artrite reumatoide, 1990-2020, e projeções para 2050: uma análise sistemática do estudo de carga global de doenças 2021
Tendências globais na carga da artrite reumatoide por índice sociodemográfico: uma análise de pontos de junção e idade-período-coorte baseada no estudo de carga global de doenças 2019
Epidemiologia global, regional e nacional da artrite reumatoide em pessoas de 20 a 54 anos de 1990 a 2021
Impacto da artrite reumatoide incidente sobre os rendimentos: um estudo nacional de comparação entre irmãos
Avaliação de custos indiretos e descrição de custos intangíveis de pacientes com artrite reumatoide em terapia biológica em Marrocos: Estudo ECORAM
Nanoterapias sensíveis a estímulos para o tratamento da osteoartrite
Diretriz de 2022 do American College of Rheumatology para exercícios, reabilitação, dieta e intervenções integrativas adicionais para artrite reumatoide
Isoegomacetona alivia o desenvolvimento de artrite induzida por anticorpos de colágeno em camundongos Balb/c machos
Mecanismos anti-inflamatórios da apigenina: inibição da expressão de ciclooxigenase-2, adesão de monócitos a células endoteliais da veia umbilical humana e expressão de moléculas de adesão celular
A apigenina, um flavonoide dietético não mutagênico, suprime o lúpus ao inibir a apresentação de autoantígenos para expansão de células Th1 e Th17 autorreativas
Extrato de Mansoa alliacea apresenta efeito antinociceptivo em modelo de dor inflamatória crônica em camundongos por meio de mecanismos opioides
Tratamentos orais com uma fração enriquecida em flavonoides de Cecropia hololeuca e com rutina reduzem a dor articular e a inflamação na artrite induzida por zimosan em camundongos
Fibroblastos sinoviais de pacientes com artrite reumatoide aderem e invadem cartilagem humana normal quando enxertados em camundongos SCID
Biologia dos fibroblastos. Papel dos fibroblastos sinoviais na patogênese da artrite reumatoide
Apigenina potencializa os efeitos citotóxicos do ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral em sinoviócitos semelhantes a fibroblastos de artrite reumatoide humana
O perfil transcriptômico revelou o papel da apigenina-4’-O-α-L-ramnosídeo na inibição da ativação de sinoviócitos semelhantes a fibroblastos de artrite reumatoide via via de sinalização MAPK
A apoptose induzida por apigenina é mediada por espécies reativas de oxigênio e ativação de ERK1/2 em sinoviócitos semelhantes a fibroblastos reumatoides
Carga global, regional e nacional da osteoartrite 1990-2017: uma análise sistemática do estudo de carga global de doenças 2017
A carga global da osteoartrite de quadril e joelho: estimativas do estudo de carga global de doenças 2010
Abordando a crescente carga de doenças musculoesqueléticas na população idosa dos EUA: desafios e inovações
Uma revisão de nanomateriais no tratamento da osteoartrite e modulação imunológica
Um alvo emergente na luta contra a osteoartrite: polarização de macrófagos
Mecanismo de degradação de agregados de proteoglicanos na cartilagem estimulada com oncostatina M
A ectoenzima CD38 em células imunes é induzida durante o envelhecimento e regula os níveis de NAD(+) e NMN
Vernonia amygdalina inibiu o desenvolvimento da osteoartrite por vias anti-inflamatórias e anticolagenase em explante de cartilagem e modelo de rato induzido por osteoartrite
O fator induzível por hipóxia-2alfa é um regulador catabólico da destruição da cartilagem osteoartrítica
Cirsium japonicum var. maackii e apigenina bloqueiam a destruição da cartilagem osteoartrítica induzida por Hif-2α
Vitexina alivia a apoptose ativada por estresse do retículo endoplasmático e a inflamação relacionada em condrócitos e inibe a degeneração da cartilagem em ratos
Análise de soro por LC-MS para investigação metabolômica dos efeitos da administração de pulchinenosídeo b4 em modelo de rato de artrite gotosa induzida por cristais de urato monossódico
Dialdeídos sesquiterpênicos inibem a produção de superóxido induzida por cristais de MSU por neutrófilos infiltrantes em um modelo in vivo de inflamação gotosa
BET 1: prednisolona para o tratamento da artrite gotosa aguda
Base farmacológica para o uso de Selaginella moellendorffii na artrite gotosa: anti-hiperuricêmico, anti-inflamatório e inibição da xantina oxidase
Extrato de folhas de Paeonia × suffruticosa Andrews e seu principal componente apigenina 7-O-glicosídeo melhoram a hiperuricemia inibindo a atividade da xantina oxidase e regulando os transportadores renais de urato
O estresse do retículo endoplasmático está associado ao desenvolvimento da degeneração do disco intervertebral
ERO: intermediários cruciais na patogênese da degeneração do disco intervertebral
Terapia direcionada para degeneração do disco intervertebral: inibir a apoptose é uma estratégia de tratamento promissora
Trigonochinene E promove a biogênese lisossomal e aumenta a autofagia via TFEB/TFE3 em células NP degenerativas humanas contra o estresse oxidativo
Identificação e validação de biomarcadores relacionados à ferroptose na osteonecrose induzida por esteroides da cabeça femoral
Osteossarcoma (sarcoma osteogênico)
Tratamento atual do osteossarcoma
Apigenina induz apoptose através da disfunção mitocondrial em células de osteossarcoma humano U-2 OS e inibe o crescimento tumoral de xenoenxerto de osteossarcoma in vivo
Apigenina inibe a proliferação e invasão de células de osteossarcoma ao suprimir a via de sinalização Wnt/β-catenina
Receptores de adiponectina ao aumentar a biogênese mitocondrial e a respiração promovem a diferenciação de osteoblastos: descoberta da isovitexina como uma nova classe de modulador de receptor de adiponectina de molécula pequena com potencial função osteoanabólica
Novos carreadores lipídicos nanoestruturados carregando Apigenina para patologias oculares do segmento anterior
Potencial de dissolução e antioxidante do sistema de administração de fármacos auto-nanoemulsionante (SNEDDS) de apigenina para administração oral
Eficácia da apigenina, resveratrol e curcumina como nutracêuticos adjuvantes para a cicatrização de defeitos ósseos calvários: um estudo in vitro e histológico em ratos
Aprimorando culturas de células osteoblásticas com gelatina metacriloíla, lactoferrina bovina e arcabouços bioativos de vidro mesoporoso carregados com extratos distintos de salsa
O efeito do kaempferol e da apigenina na terapia com células-tronco derivadas da membrana sinovial alogênica em ratos machos com osteoartrite do joelho
Eficácia da terapia combinada com apigenina e células-tronco mesenquimais derivadas da membrana sinovial na osteoartrite da articulação do joelho em um modelo de rato
Descobrindo vias dependentes de SIRT3 e SHMT2 como novos alvos para apigenina na modulação do câncer colorretal: estudos in vitro e in vivo
Superando a resistência ao tratamento de células de câncer de mama otimizando a terapia sonodinâmica e os sensibilizadores de radiação na expressão de lncRNA PVT1 e miR-1204