pmid: "32699265"
title: "O artesunato sinergiza com o sorafenibe para induzir ferroptose no carcinoma hepatocelular."
authors: "Li ZJ, Dai HQ, Huang XW, Feng J, Deng JH, Wang ZX, Yang XM, Liu YJ, Wu Y, Chen PH, Shi H, Wang JG, Zhou J, Lu GD"
journal: "Acta pharmacologica Sinica"
pubdate: "2021 Feb"
doi: "10.1038/s41401-020-0478-3"
source: "PubMed Abstract"
O artesunato sinergiza com o sorafenibe para induzir ferroptose no carcinoma hepatocelular.
Autores
Li ZJ, Dai HQ, Huang XW, Feng J, Deng JH, Wang ZX, Yang XM, Liu YJ, Wu Y, Chen PH, Shi H, Wang JG, Zhou J, Lu GD
Periodico
Acta pharmacologica Sinica (2021 Feb)
Conteudo
Sorafenibe é o medicamento de primeira linha para carcinoma hepatocelular (CHC) avançado, mas pode prolongar apenas uma sobrevida limitada. É imperativo encontrar uma estratégia de combinação para aumentar a eficácia do sorafenibe. O artesunato é um desses candidatos preferenciais, pois o artesunato é clinicamente bem tolerado e, mais importante, ambos os fármacos podem induzir ferroptose por meio de mecanismos diferentes. Neste estudo, investigamos o efeito combinado do sorafenibe e do artesunato na indução de ferroptose em CHC e elucidamos os mecanismos moleculares envolvidos. Demonstramos que o artesunato potencializou significativamente os efeitos anticancerígenos de uma dose baixa de sorafenibe contra as linhagens celulares de CHC Huh7, SNU-449 e SNU-182 in vitro e contra o modelo de xenoenxerto de células Huh7 em camundongos Balb/c nude. O método do índice de combinação confirmou que o efeito combinado do sorafenibe e do artesunato foi sinérgico. Em comparação com o tratamento com artesunato ou sorafenibe isoladamente, o tratamento combinado induziu peroxidação lipídica e ferroptose significativamente exacerbadas, que foram bloqueadas por N-acetil cisteína e pelos inibidores de ferroptose liproxstatina-1 e mesilato de deferoxamina, mas não por inibidores de outros tipos de morte celular (z-VAD, necrostatina-1 e belnacasan). Em células Huh7, demonstramos que o tratamento combinado induziu estresse oxidativo e ferritinofagia mediada por lisossomos, dois aspectos essenciais da ferroptose. O sorafenibe em dose baixa causou principalmente estresse oxidativo por meio de danos mitocondriais e depleção de glutationa envolvendo SLC7A11. A ativação lisossômica induzida pelo artesunato sinergizou com os efeitos pró-oxidativos mediados pelo sorafenibe ao promover reações sequenciais, incluindo ativação da catepsina B/L lisossômica, degradação da ferritina, peroxidação lipídica e consequente ferroptose. Em conjunto, o artesunato pode ser reaproveitado para sensibilizar o sorafenibe no tratamento do CHC. O tratamento combinado pode ser facilmente traduzido para aplicações clínicas.