pmid: "31517876"
title: "Uma investigação sobre as ações farmacológicas e de alívio do estresse de um extrato de ashwagandha (Withania somnifera): Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo."
authors: "Lopresti AL, Smith SJ, Malvi H, Kodgule R"
journal: "Medicine"
pubdate: "2019 Sep"
doi: "10.1097/MD.0000000000017186"
source: "PMC Full Text"
Uma investigação sobre as ações farmacológicas e de alívio do estresse de um extrato de ashwagandha (Withania somnifera): Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.
Autores
Lopresti AL, Smith SJ, Malvi H, Kodgule R
Periodico
Medicine (2019 Sep)
Conteudo
Uma investigação sobre as ações farmacológicas e de alívio do estresse de um extrato de ashwagandha (Withania somnifera)
Resumo
Contexto:
Ashwagandha (Withania somnifera (L.) Dunal) é uma erva tradicionalmente usada para reduzir o estresse e melhorar o bem-estar. O objetivo deste estudo foi investigar seus efeitos ansiolíticos em adultos com alto estresse autorrelatado e examinar possíveis mecanismos associados aos seus efeitos terapêuticos.
Métodos:
Neste estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 60 dias, a atividade farmacológica e de alívio do estresse de um extrato de ashwagandha foi investigada em adultos saudáveis e estressados. Sessenta adultos foram alocados aleatoriamente para receber um placebo ou 240 mg de um extrato padronizado de ashwagandha (Shoden) uma vez ao dia. Os desfechos foram medidos usando a Escala de Ansiedade de Hamilton (HAM-A), Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse -21 (DASS-21) e alterações hormonais nos níveis de cortisol, sulfato de desidroepiandrosterona (DHEA-S) e testosterona.
Resultados:
Todos os participantes concluíram o estudo sem relatos de eventos adversos. Em comparação com o placebo, a suplementação com ashwagandha foi associada a uma redução estatisticamente significativa na HAM-A (P = 0,040) e a uma redução quase significativa na DASS-21 (P = 0,096). A ingestão de ashwagandha também foi associada a maiores reduções no cortisol matinal (P < 0,001) e no DHEA-S (P = 0,004) em comparação com o placebo. Os níveis de testosterona aumentaram em homens (P = 0,038), mas não em mulheres (P = 0,989) ao longo do tempo, embora essa alteração não tenha sido estatisticamente significativa em comparação com o placebo (P = 0,158).
Conclusões:
Estes achados sugerem que os efeitos de alívio do estresse da ashwagandha podem ocorrer por meio de seu efeito moderador sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. No entanto, são necessárias mais investigações utilizando amostras maiores, populações clínicas e culturais diversas e doses variadas de tratamento para corroborar esses achados.
Registro do ensaio:
Registro de Ensaios Clínicos – Índia (número de registro CTRI: CTRI/2017/08/009449; data de registro 22/08/2017)
Introdução
O interesse em produtos medicinais fitoterápicos e suplementos é alto, pois estima-se que pelo menos 80% das pessoas em todo o mundo os utilizam para alguma parte de seus cuidados primários de saúde. Embora a maioria dos ingredientes tenha um longo histórico de uso tradicional, a eficácia não foi claramente estabelecida em ensaios clínicos para uma grande parte deles. A segurança também permanece incerta, particularmente porque os métodos de cultivo e extração podem variar amplamente. Ensaios clínicos robustamente delineados são, portanto, imperativos para estabelecer segurança e eficácia.
Ashwagandha (Withania somnifera (L.) Dunal) é um pequeno arbusto pertencente à família Solanaceae. É cultivado prolificamente em regiões secas do Sul da Ásia, Ásia Central e África, e é regularmente utilizado na Ayurveda, um antigo sistema de medicina hindu. A ashwagandha tem sido tradicionalmente usada para promover "vigor juvenil", melhorando a força muscular, a resistência e a saúde geral. Mais de 50 constituintes químicos foram identificados nas várias partes da planta de ashwagandha, sendo os principais constituintes químicos os alcaloides esteroidais e as lactonas, conhecidos coletivamente como withanolídeos.
Estudos farmacológicos confirmaram que a preparação vegetal de ashwagandha possui efeitos anti-inflamatórios, antioxidantes, anticancerígenos, ansiolíticos e imunomoduladores. Também foi demonstrado que ela influencia a atividade neurológica, endócrina e cardiovascular. Em modelos animais de estresse, a ashwagandha mostrou possuir efeitos ansiolíticos, antidepressivos e neuroprotetores. Além disso, estudos em animais também confirmaram a influência da ashwagandha na produção de hormônios sexuais, conforme demonstrado por seus efeitos sobre o hormônio luteinizante, hormônio folículo-estimulante, testosterona e progesterona.
Estresse é um termo geral definido como a resposta inespecífica do corpo a qualquer demanda por mudança. É um importante fator agravante tanto para a hipertensão quanto para o diabetes, que são as principais causas de morte no mundo. O estresse elevado também é um gatilho comum para transtornos de humor, como ansiedade e depressão. Como agente para modular o estresse e a ansiedade, a ashwagandha foi investigada em vários ensaios clínicos em humanos. Em 2 estudos duplo-cegos, controlados por placebo, a ashwagandha foi associada a maiores reduções na ansiedade em adultos com transtorno de ansiedade generalizada predominante. Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 8 semanas, a ashwagandha foi associada a maiores reduções na ansiedade, cortisol matinal, proteína C-reativa, frequência de pulso e pressão arterial em adultos cronicamente estressados. Também foram observados maiores aumentos no sulfato de deidroepiandrosterona sérico (DHEA-S) e na hemoglobina. Estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo adicionais confirmaram os efeitos antistresse e redutores de cortisol da ashwagandha em adultos com estresse crônico autorrelatado e em adultos com sobrepeso e obesos cronicamente estressados. Em todos esses estudos, a ashwagandha foi bem tolerada, com efeitos adversos mínimos relatados.
Esses ensaios positivos que investigam os efeitos ansiolíticos e de melhora do humor da ashwagandha em adultos fornecem suporte crescente para a eficácia desse agente fitoterápico para adultos que sofrem de estresse e ansiedade. Os desfechos usados para medir a eficácia incluíram instrumentos de autorrelato e avaliados por clínicos, juntamente com medidas de marcadores fisiológicos comumente associados ao estresse e à ansiedade, incluindo cortisol, frequência cardíaca e pressão arterial. No entanto, a força dos achados é prejudicada pelos pequenos tamanhos amostrais utilizados e pela curta duração do tratamento, com nenhum estudo superior a 8 semanas. Nesses estudos, extratos divergentes de ashwagandha com doses variadas de tratamento também foram utilizados.
O objetivo deste estudo foi contribuir para o corpo atual de evidências investigando os efeitos antiestresse e o perfil de segurança de um extrato padronizado de raiz de ashwagandha (Shoden) em adultos saudáveis que sofrem de estresse leve. Neste estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 60 dias, também tivemos interesse em identificar mecanismos adicionais dos efeitos antiestresse e de melhora do humor da ashwagandha, particularmente em relação à sua influência sobre os hormônios esteroides. Assim, examinamos as alterações nos níveis matinais de cortisol, DHEA-S e testosterona. Nossa hipótese foi de que a ashwagandha resultaria em maiores reduções no estresse e na ansiedade, cortisol sérico e DHEA-S. Como alguns estudos confirmaram os efeitos positivos da ashwagandha na testosterona, também previmos maiores elevações nos níveis séricos de testosterona ao longo do tempo, em comparação com o placebo.
Métodos
Desenho do estudo
Este estudo foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 60 dias, avaliando a eficácia e tolerabilidade de um extrato de ashwagandha no estresse, ansiedade e produção hormonal em adultos saudáveis. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Independente de Nagpur e registrado retrospectivamente no Registro de Ensaios Clínicos da Índia (número de registro CTRI: CTRI/2017/08/009449; data de registro 22/08/2017), com recrutamento de participantes ocorrendo entre abril de 2016 e julho de 2016. Os métodos foram realizados de acordo com as diretrizes e regulamentos relevantes. Os detalhes do desenho do estudo estão descritos na Figura 1.
Ilustração sistemática do desenho do estudo.
Uma análise de poder a priori foi realizada para estimar o tamanho amostral necessário. Previmos um tamanho de efeito d de Cohen de 0,8 para o grupo de tratamento. Assumindo um poder de 80%, uma taxa de erro tipo 1 (alfa) de 5% e uma taxa de abandono de 10%, o número total de participantes para encontrar um efeito foi estimado em 57. Os participantes inscritos foram designados para 1 dos 2 grupos de estudo (ashwagandha ou placebo) usando uma tabela de números aleatórios. Uma lista de randomização contendo apenas os números de randomização foi fornecida ao local do estudo para fins de inscrição de voluntários no estudo. A lista mestra de randomização com os detalhes da alocação foi mantida em segurança e confidencialidade com o patrocinador do estudo.
Potenciais participantes foram triados após assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido, e 60 participantes elegíveis foram incluídos no estudo de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Os participantes compareceram em 6 ocasiões a 1 de 2 centros de saúde localizados na Índia (Centro de Hematologia em Bhopal ou Sai Baba Healthcare em Pune). Durante a visita 1 (avaliação inicial realizada aproximadamente 7 dias antes do início da ingestão das cápsulas), as seguintes informações foram coletadas ou exames realizados: consentimento informado, dados demográficos, histórico médico, exame físico e sistêmico (parâmetros vitais, frequência respiratória, eletrocardiografia, radiografia de tórax, hematologia, bioquímica e sorologia) e, em mulheres em idade fértil, foi realizado um teste de gravidez. Medidas de desfecho basal também foram coletadas, incluindo uma amostra de sangue matinal (para avaliar DHEA-S, cortisol e testosterona), a Escala de Ansiedade de Hamilton (HAM-A) administrada pelo clínico e a Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse-21 (DASS-21) autorrelatada.
Na visita 2 (basal/dia 0), os participantes elegíveis que atendiam aos critérios foram randomizados em 1 de 2 condições de tratamento (ashwagandha ou placebo). Os participantes receberam um suprimento de cápsulas para 15 dias. Nas visitas 3 (dia 15), 4 (dia 30), 5 (dia 45) e 6 (dia 60), os participantes retornaram ao centro, e o seguinte foi realizado: sinais vitais e exame físico, contagem de comprimidos devolvidos, fornecimento de novos comprimidos, administração de escalas (HAM-A e DASS-21) e registro de quaisquer eventos adversos. Na visita 4 (dia 30) e na visita 6 (dia 60), uma amostra de sangue matinal também foi coletada para avaliar cortisol e DHEA-S. A avaliação dos níveis de testosterona foi realizada apenas no basal e no dia 60.
Participantes
Voluntários foram obtidos da população em geral que visitaram 1 de 2 centros de saúde na Índia (Centro de Hematologia em Bhopal ou Sai Baba Healthcare em Pune) para um check-up de rotina. Os participantes foram informados sobre o estudo e, se concordassem, foram avaliados pelo investigador principal quanto à elegibilidade com base nos seguintes critérios de inclusão/exclusão:
Critérios de inclusão
Adultos saudáveis do sexo masculino e feminino com idade entre 18 e 65 anos e com pontuação HAM-A entre 6 e 17 eram elegíveis para participar. Os participantes também estavam dispostos a participar do estudo e cumprir seus procedimentos, assinando o termo de consentimento livre e esclarecido por escrito. As participantes do sexo feminino em idade fértil foram obrigadas a usar um método contraceptivo adequado e eficaz durante todo o estudo e a apresentar resultado negativo no teste de gravidez. Mulheres não férteis estavam na pós-menopausa há pelo menos 12 meses consecutivos ou haviam sido submetidas a esterilização cirúrgica. Todos os participantes foram incentivados a não fazer grandes mudanças no estilo de vida durante o período do estudo. Eles foram informados de que quaisquer mudanças significativas poderiam resultar na exclusão do estudo.
Critérios de exclusão
Os participantes não eram elegíveis para participação no estudo se estivessem grávidas, amamentando ou não estivessem utilizando um método contraceptivo adequado. Pessoas com hipersensibilidade conhecida à ashwagandha também foram excluídas. Indivíduos com glaucoma de ângulo estreito agudo, hipertrofia prostática, doença cardiovascular, endócrina ou renal, ou outra doença crônica que pudesse afetar o estresse/ansiedade ou restringir a função normal diária também não eram elegíveis para participar do estudo. Indivíduos que atualmente, ou nos últimos 6 meses, sofressem de qualquer transtorno de saúde mental diagnosticável (conforme avaliado pela Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional 6.0) ou estivessem tomando medicação psicotrópica ou outra preparação fitoterápica também foram excluídos de participar do estudo. Pessoas com dependência de álcool relatada ou que estivessem tomando qualquer outro medicamento experimental para outro ensaio clínico/pesquisa também não eram elegíveis.
Intervenções
Cápsulas contendo 240 mg de um extrato de ashwagandha (Shoden) ou placebo (pó de arroz torrado) fabricadas pela Arjuna Natural Ltd, Aluva, Kerala, Índia, foram utilizadas para os grupos de intervenção e placebo, respectivamente. O material vegetal seco foi identificado visualmente por um botânico qualificado como Withania somnifera (L.) Dunal e foi adquirido de um fornecedor comercial (Neemuch, Madhya Pradesh, Índia). O solvente de extração utilizado foi etanol:água na proporção de 70:30 e o extrato foi padronizado por cromatografia líquida de alta eficiência para conter 35% de glicosídeos withanolídeos. Os participantes foram instruídos a tomar 1 cápsula (com 84 mg de glicosídeos withanolídeos), uma vez ao dia após o jantar com 250 mL de água. As cápsulas eram idênticas em aparência, forma, cor e embalagem, consistindo em cápsulas oblongas de cor verde.
Medidas de desfecho
Medida de desfecho primário 1: Escala de Ansiedade de Hamilton (HAM-A)
A HAM-A é uma ferramenta amplamente utilizada e bem validada, composta por 14 itens projetados para avaliar a gravidade da ansiedade de um paciente. Nesta medida avaliada pelo clínico, cada um dos 14 itens é classificado em uma escala de 5 pontos, variando de 0 = ausente a 4 = grave. A HAM-A foi concluída na avaliação inicial (7 dias antes da administração das cápsulas) e 15, 30, 45 e 60 dias após o início da ingestão das cápsulas.
Desfecho primário 2: Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse-21 (DASS-21)
A DASS-21 é uma medida de autorrelato validada que avalia sintomas de estresse, ansiedade e depressão. Vinte e uma questões são classificadas em uma escala de 4 pontos (0–3), variando de nunca a quase sempre (pontuações mais baixas indicam redução dos sintomas). A DASS-21 foi concluída na avaliação inicial (7 dias antes da administração das cápsulas) e 15, 30, 45 e 60 dias após o início da ingestão das cápsulas.
Medidas de desfecho secundário 1 a 3: cortisol sérico, DHEA-S, testosterona
Uma amostra de sangue por venopunção foi coletada dos participantes nos 2 locais do estudo, pela manhã, em jejum (aproximadamente 8h). Os níveis de cortisol e testosterona séricos foram medidos com o Sistema ADVIA® Centaur, utilizando tecnologia de quimioluminescência direta por imunoensaio competitivo. O Analisador de Sistemas IMMULITE 2000 foi utilizado para a medição quantitativa de DHEA-SO4 no soro. Os níveis de cortisol e DHEA-S foram medidos na avaliação inicial (7 dias antes da administração das cápsulas), 30 e 60 dias após o início da ingestão das cápsulas. A testosterona foi medida na avaliação inicial e 60 dias após o início da ingestão das cápsulas.
Avaliações de segurança
As avaliações hematológicas foram realizadas na avaliação inicial (7 dias antes da administração das cápsulas) e 60 dias após o início da ingestão das cápsulas. Estas compreenderam: hemograma completo (hemácias, leucócitos, hemoglobina, hematócrito, plaquetas e taxa de sedimentação de eritrócitos) e perfil lipídico (lipoproteína de baixa densidade, colesterol, lipoproteína de alta densidade, triglicerídeos e lipoproteína de muito baixa densidade).
Análise estatística
Um teste t para amostras independentes foi usado para comparar as variáveis demográficas entre os 2 grupos de tratamento para variáveis contínuas, e o χ² de Pearson foi usado para comparar dados categóricos. As pontuações totais na HAM-A, DASS-21 (dias 0, 15, 30, 45 e 60) e cortisol, DHEA-S (dias 0, 30 e 60) foram analisadas para efeitos de tempo e tratamento (ashwagandha e placebo) usando uma análise de variância (ANOVA) mista de medidas repetidas. Um teste t para amostras pareadas foi usado para analisar as mudanças na testosterona (dias 0 e 60) ao longo do tempo. O Eta-quadrado (η²) foi calculado para examinar os tamanhos de efeito.
Não houve outliers significativos nos dados, conforme avaliado pela inspeção visual dos gráficos Q-Q. O teste de normalidade de Shapiro–Wilk foi realizado para examinar a normalidade dos dados do grupo. Isso demonstrou que os dados hormonais não estavam normalmente distribuídos, e as transformações não foram capazes de normalizar os dados. No entanto, a ANOVA de medidas repetidas foi considerada a opção mais apropriada para as análises estatísticas, pois é relativamente robusta a violações da normalidade. Para todos os testes, a significância estatística foi definida como P < 0,05 (bicaudal). Todos os dados foram analisados usando o SPSS (versão 24; IBM, Armonk, NY).
Resultados
Detalhes demográficos e dados basais
Um total de 60 participantes (37 homens e 23 mulheres) foram inscritos no estudo, com todos os voluntários completando o ensaio de 60 dias. Os dados também foram coletados integralmente, sem dados ausentes dos instrumentos de avaliação. As características demográficas são mostradas na Tabela 1 e indicam que a população do estudo era homogênea, sem diferenças estatisticamente significativas entre os grupos nas características demográficas.
Características demográficas basais dos participantes.
Medida de desfecho primário 1: HAM-A
Alterações nos escores de HAM-A entre os 2 grupos de tratamento e os níveis de significância da ANOVA de medidas repetidas estão detalhadas na Tabela 2 e Fig. 2. Uma redução estatisticamente significativa de 41% no HAM-A foi observada ao longo do tempo no grupo ashwagandha (F4,116 = 15.09, P < .001) e uma redução de 24% no grupo placebo (F4,116 = 6.37, P < .001). Uma variabilidade de 34.2% ao longo do tempo foi observada no grupo ashwagandha e uma variabilidade de 18% no grupo placebo. Uma comparação das diferenças entre grupos revelou uma interação tempo x grupo estatisticamente significativa (F4,232 = 2.55, P = .040).
Mudanças de humor durante a intervenção de 60 dias.
Mudança média nos escores de humor ao longo do tempo (barras verticais representam barras de erro padrão).
Medida de desfecho primário 2: DASS-21
Alterações nos escores de DASS-21 entre os 2 grupos de tratamento e os níveis de significância da ANOVA de medidas repetidas estão detalhadas na Tabela 2 e Fig. 2. Uma redução estatisticamente significativa de 30% no HAM-A foi observada ao longo do tempo no grupo ashwagandha (F4,116 = 7.03, P < .001) e uma redução de 10% no grupo placebo (F4,116 = 3.37, P = .012). Uma variabilidade de 19.5% ao longo do tempo foi observada no grupo ashwagandha e uma variabilidade de 10.4% no grupo placebo. Uma comparação das diferenças entre grupos revelou uma interação tempo x grupo quase significativa (F4,232 = 2.00, P = .096).
Medida de desfecho secundário 1: cortisol
Alterações nos escores de cortisol entre os 2 grupos de tratamento e os níveis de significância da ANOVA de medidas repetidas estão detalhadas na Tabela 3 e Fig. 3. No grupo ashwagandha, uma redução estatisticamente significativa de 23% no cortisol foi observada ao longo do tempo (F2,58 = 10.25, P = < .001). No entanto, nenhuma mudança significativa ocorreu no grupo placebo (aumento de 0.5%) (F2,58 = 0.22, P = .800). Uma variabilidade de 26.1% ao longo do tempo foi observada no grupo ashwagandha e uma variabilidade de 0.8% no grupo placebo. Uma comparação das diferenças entre grupos revelou uma interação tempo x grupo estatisticamente significativa (F2,116 = 8.95, P = < .001).
Mudanças hormonais durante a intervenção de 60 dias.
Mudança média nos hormônios (barras verticais representam barras de erro padrão).
Comparações entre gêneros revelaram uma redução estatisticamente significativa de 25% no cortisol em mulheres no grupo de ashwagandha (F2,20 = 4,53, P = 0,024) e uma diminuição não significativa de 0,6% no grupo placebo (F2,22 = 0,02, P = 0,979). Uma variabilidade de 31,2% ao longo do tempo foi observada no grupo de ashwagandha e uma variabilidade de 0,2% no grupo placebo. Uma comparação das diferenças entre grupos revelou uma interação tempo x grupo estatisticamente significativa (F2,42 = 4,31, P = 0,020). Em homens, houve uma redução estatisticamente significativa de 22% no cortisol no grupo de ashwagandha (F2,36 = 5,64, P = 0,007) e um aumento não significativo de 1% no grupo placebo (F2,34 = 0,28, P = 0,758). Uma variabilidade de 23,9% ao longo do tempo foi observada no grupo de ashwagandha e uma variabilidade de 1,6% no grupo placebo. Uma comparação das diferenças entre grupos revelou uma interação tempo x grupo estatisticamente significativa (F2,70 = 4,84, P = 0,011).
Medida de desfecho secundário 2: DHEA-S
As alterações nos escores de DHEA-S entre os 2 grupos de tratamento e os níveis de significância da ANOVA de medidas repetidas são detalhadas na Tabela 3 e na Fig. 3. No grupo de ashwagandha, foi observada uma redução estatisticamente significativa de 8% no DHEA-S ao longo do tempo (F2,58 = 5,45, P = 0,007). No entanto, nenhuma alteração significativa ocorreu no grupo placebo (aumento de 2,5%) (F2,58 = 1,38, P = 0,260). Uma variabilidade de 15,8% ao longo do tempo foi observada no grupo de ashwagandha e uma variabilidade de 4,5% no grupo placebo. Uma comparação das diferenças entre grupos revelou uma interação tempo x grupo estatisticamente significativa (F2,116 = 5,86, P = 0,004).
Comparações entre gêneros revelaram uma redução quase significativa de 9% no DHEA-S em mulheres no grupo de ashwagandha (F2,20 = 2,90, P = 0,078) e um aumento não significativo de 1% no grupo placebo (F2,22 = 0,04, P = 0,687). Uma variabilidade de 22,5% ao longo do tempo foi observada no grupo de ashwagandha e uma variabilidade de 3,4% no grupo placebo. Uma comparação das diferenças entre grupos revelou uma interação tempo x grupo quase estatisticamente significativa (F2,42 = 3,00, P = 0,061). Em homens, houve uma redução quase significativa de 8% no DHEA-S no grupo de ashwagandha (F2,36 = 2,85, P = 0,071) e um aumento não significativo de 3% no grupo placebo (F2,34 = 1,02, P = 0,369). Uma variabilidade de 13,7% ao longo do tempo foi observada no grupo de ashwagandha e uma variabilidade de 5,7% no grupo placebo. Uma comparação das diferenças entre grupos revelou uma interação tempo x grupo estatisticamente significativa (F2,70 = 3,21, P = 0,046).
Medida de desfecho secundário 3: testosterona
As alterações nos escores de testosterona entre os 2 grupos de tratamento e os níveis de significância da ANOVA de medidas repetidas/teste t para amostras pareadas estão detalhados na Tabela 3 e na Fig. 3. No grupo ashwagandha, foi observado um aumento estatisticamente significativo de 11% na testosterona ao longo do tempo [T(29) = −2,11, P = 0,043]. No entanto, nenhuma alteração significativa ocorreu no grupo placebo (aumento de 0,1%) [T(29) = −0,01, P = 0,990]. Uma variabilidade de 13,3% ao longo do tempo foi observada no grupo ashwagandha e uma variabilidade de 0% no grupo placebo. Uma comparação das diferenças entre grupos revelou uma interação tempo x grupo não significativa (F1,58 = 2,13, P = 0,150).
Comparações por sexo revelaram uma redução não significativa de 0,2% na testosterona em mulheres no grupo ashwagandha [T(10) = −0,01, P = 0,989] e uma redução não significativa de 1,3% no grupo placebo [T(11) = −0,18, P = 0,864]. Uma comparação das diferenças entre grupos revelou uma interação tempo x grupo não significativa (F1,21 = 0,002, P = 0,965). Em homens, houve um aumento estatisticamente significativo de 11,4% na testosterona no grupo ashwagandha [T(18) = −2,24, P = 0,038] e um aumento não significativo de 0,1% no grupo placebo [T(17) = −0,02, P = 0,980]. Uma variabilidade de 21,8% ao longo do tempo foi observada no grupo ashwagandha e uma variabilidade de 0% no grupo placebo. Uma comparação das diferenças entre grupos revelou uma interação tempo x grupo não significativa (F1,35 = 2,08, P = 0,158).
Eventos adversos e adesão ao tratamento
Os participantes foram questionados sobre a tolerabilidade das cápsulas e eventos adversos nos dias 15, 30, 45 e 60. A ashwagandha foi bem tolerada, sem eventos adversos significativos relatados pelos participantes. A boa tolerabilidade da ingestão de ashwagandha também foi confirmada pela capacidade e disposição de todos os participantes em concluir o ensaio de 60 dias. A adesão à ingestão de cápsulas também foi alta, pois todos os participantes consumiram > 90% das cápsulas alocadas (conforme medido pela contagem de cápsulas devolvidas nos dias 15, 30, 45 e 60).
As medidas hematológicas pré e pós, compreendendo um hemograma completo (hemoglobina, glóbulos brancos, neutrófilos, eosinófilos, plaquetas, glóbulos vermelhos, linfócitos e monócitos) e perfil lipídico (colesterol total, triglicerídeos, lipoproteína de alta densidade, lipoproteína de baixa densidade e lipoproteína de muito baixa densidade) confirmaram que não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos nas medidas ao longo do tempo.
Discussão
Neste ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, a ingestão de 60 dias de um extrato de ashwagandha (Shoden) em adultos saudáveis com ansiedade leve resultou em melhorias emocionais significativas ao longo do tempo. Em comparação com o placebo, a ingestão de ashwagandha foi associada a uma redução estatisticamente significativa e maior na HAM-A, embora as alterações no DASS-21 não tenham atingido significância estatística, apesar de uma forte tendência positiva. A ingestão de ashwagandha também foi associada a maiores reduções nos níveis matinais de cortisol e DHEA-S; e uma tendência positiva sugerindo um aumento nas concentrações de testosterona (esta última evidenciada apenas em homens). A ashwagandha foi bem tolerada, sem relatos significativos de eventos adversos ou alterações nas medidas hematológicas (hemograma completo e perfil lipídico) ao longo do tempo.
Com base na HAM-A, os níveis de ansiedade reduziram em 41% nos participantes que tomaram ashwagandha, o que se comparou favoravelmente à redução de 24% experimentada pelos participantes que tomaram placebo. A confirmação adicional dos efeitos de melhora do humor da ashwagandha foi fornecida por melhorias gerais positivas no DASS-21 (30% vs 10%), uma medida de sintomas depressivos, de ansiedade e de estresse. No entanto, as diferenças entre os grupos nas alterações do DASS-21 não atingiram significância estatística. Esses efeitos ansiolíticos e de melhora do humor geralmente positivos da ashwagandha são consistentes com outros estudos publicados anteriormente que examinaram a eficácia de outros extratos de ashwagandha em adultos estressados. No entanto, a dosagem usada neste estudo (240 mg, padronizada para não menos que 35% de glicosídeos de withanolídeos) foi menor do que a dose de 600 mg mais comumente usada em estudos anteriores.
Para entender os mecanismos terapêuticos da ashwagandha em adultos estressados, foram medidas as alterações no hormônio do estresse, cortisol, e nos hormônios esteroides, DHEA-S e testosterona. Os achados indicaram que, em comparação com o placebo, a ingestão de ashwagandha foi associada a uma redução no cortisol matinal em jejum (aumento de 0,5% e redução de 23%, respectivamente) e no DHEA-S (aumento de 2,5% e diminuição de 8,2%, respectivamente). A ingestão de ashwagandha também foi associada a um aumento estatisticamente significativo de 10,6% na testosterona, o que se comparou favoravelmente ao aumento de 0,1% observado no grupo placebo. No entanto, as alterações na testosterona entre os grupos ashwagandha e placebo não atingiram significância estatística.
Análises por gênero sugeriram que ashwagandha teve efeitos semelhantes sobre cortisol e DHEA-S tanto em homens quanto em mulheres, pois alterações estatisticamente significativas ocorreram em ambos os gêneros. No entanto, os níveis de testosterona não mudaram significativamente em mulheres após a ingestão tanto de ashwagandha (redução de 0,2%) quanto de placebo (redução de 1,3%). Em contraste, os níveis de testosterona aumentaram em homens em 11,4% após a ingestão de ashwagandha, o que se comparou favoravelmente ao aumento de 0,1% após a ingestão de placebo. No entanto, essa diferença não foi estatisticamente significativa, possivelmente devido ao tamanho amostral pequeno de 37 homens e/ou diferenças nos níveis basais de testosterona entre as condições de tratamento. Será necessária uma investigação adicional utilizando um tamanho amostral maior para esclarecer a significância desses achados de testosterona em homens. Além disso, a relevância clínica dessas alterações na testosterona requer mais investigação. No entanto, é útil considerar que, em média, tem sido relatado que os níveis de testosterona reduzem em 110 ng/dL a cada 10 anos em homens após os 30 anos de idade. O aumento de 54 ng/dL ocorrido após a administração de ashwagandha por 8 semanas em nosso estudo sugere que essas alterações podem ter benefícios clínicos relacionados à saúde.
Com base em nossas descobertas, os efeitos ansiolíticos da ashwagandha podem ser atribuídos a vários mecanismos. Primeiro, a ashwagandha pode ter um efeito atenuante na atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). Em resposta a um estressor, o eixo HPA está associado a uma série de respostas que, em última análise, levam a aumentos nas concentrações de cortisol e DHEA. Embora o aumento da produção de cortisol tenha sido comumente investigado em estudos de estresse humano, o impacto do estresse sobre o DHEA tem recebido muito menos atenção. Embora níveis mais altos de DHEA estejam frequentemente associados a maior saúde e longevidade, no contexto do estresse, sua elevação pode ser um indicador de aumento da resposta ao estresse (ou atividade do eixo HPA). Por exemplo, o aumento da secreção de DHEA-S foi demonstrado em adultos após exposição a estresse agudo, e é maior em adultos com transtorno de estresse pós-traumático, conforme confirmado por uma meta-análise recente. Níveis mais elevados também estão associados ao tabagismo e ao consumo de álcool em homens de meia-idade. Essas descobertas sugerem que o DHEA elevado (junto com o cortisol) pode ser um marcador de aumento do estresse. Sua redução aguda pode, portanto, ser um sinal de redução do estresse. No córtex adrenal, a produção de cortisol e DHEA ocorre em camadas diferentes, com o cortisol produzido na zona fasciculada e o DHEA na zona reticular. Embora exista um sistema regulatório de feedback negativo para garantir a restauração dos níveis de cortisol após um estressor, um corpo significativo de evidências sugere que os transtornos de ansiedade e depressão estão associados a distúrbios na atividade do eixo HPA, comumente levando a um excesso na secreção de cortisol. A redução do cortisol matinal e do DHEA-S nos participantes que tomaram ashwagandha sugere que ela tem um efeito moderador na atividade do eixo HPA em adultos estressados. Isso pode estar associado a efeitos de redução do estresse, à medida que a resposta ao estresse (ou atividade do eixo HPA) se torna menos reativa aos estressores.
Embora não tenha sido investigado neste estudo, outros mecanismos potenciais dos efeitos ansiolíticos da ashwagandha podem ser através de seus efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios. A inflamação e o estresse oxidativo aumentam durante períodos de alto estresse, e níveis mais elevados foram demonstrados em adultos com depressão e ansiedade. Em estudos pré-clínicos, a ashwagandha também pode influenciar a atividade GABAérgica e serotoninérgica, que têm efeitos antidepressivos e ansiolíticos. Além disso, apesar de esses mecanismos serem discutidos separadamente, seus efeitos não ocorrem isoladamente e é provável que a interação de todos esses mecanismos seja responsável pelos efeitos positivos e de melhora do humor da ashwagandha.
Limitação do estudo e direções para pesquisas futuras.
Embora os achados deste estudo contribuam para o corpo de evidências que apoiam os efeitos antiestresse da Ashwagandha, ainda existem várias questões não respondidas. Neste estudo, adultos saudáveis com estresse leve foram recrutados. Os efeitos da ashwagandha em populações clínicas que sofrem de ansiedade ou outro transtorno afetivo ainda precisam ser determinados. No entanto, efeitos ansiolíticos positivos da ashwagandha em adultos com transtorno de ansiedade generalizada foram identificados em estudos anteriores. Além disso, a maioria dos estudos sobre os efeitos ansiolíticos da ashwagandha, incluindo o nosso, foi conduzida na Índia. Estudos futuros com outras populações culturais podem, portanto, ser úteis. Também não examinamos o impacto dos hábitos alimentares, condições econômicas e ocupação diária nos efeitos antiestresse da ashwagandha. Estes podem influenciar os resultados terapêuticos, portanto, valeria a pena investigá-los em estudos futuros.
Neste estudo, os efeitos da ashwagandha foram examinados durante um período de 60 dias, o que é consistente com a maioria dos estudos. Estudos mais longos devem ser realizados para examinar a segurança e eficácia da suplementação de ashwagandha por um período mais prolongado. O acompanhamento após a interrupção da ingestão também será útil para identificar se há algum problema de abstinência e se as mudanças positivas são mantidas ao longo do tempo após o término da suplementação.
Nos 6 estudos que agora examinaram os efeitos ansiolíticos da ashwagandha, diferentes extratos de ashwagandha foram utilizados, empregando diferentes técnicas de extração e métodos de padronização. No geral, os achados foram positivos; no entanto, a segurança relativa e a potência ansiolítica desses diferentes extratos ainda precisam ser examinadas. Isso pode ser de interesse em ensaios futuros. Além disso, as dosagens utilizadas nos ensaios variaram significativamente, dificultando a determinação de doses terapêuticas ideais. Estudos de escalonamento de dose para não respondedores e efeitos dose-resposta também podem ser de interesse. Em um estudo de Auddy et al., foram identificados maiores efeitos dose-resposta em adultos cronicamente estressados.
Por fim, examinamos o impacto fisiológico da suplementação de ashwagandha em adultos estressados e identificamos várias alterações nos hormônios associados ao sistema adrenal e esteroidal. Dado o pequeno tamanho da amostra recrutada em nosso estudo, não foi possível examinar a relevância dessas alterações para a resolução dos sintomas. Em ensaios futuros, não será apenas importante examinar as alterações fisiológicas associadas à suplementação de ashwagandha, mas também determinar se tais alterações estão relacionadas a mudanças sintomáticas. Isso nos ajudará a desenvolver hipóteses mais claras sobre os mecanismos de ação ansiolítica da ashwagandha. Além disso, investigações adicionais sobre os efeitos da ashwagandha em outros hormônios, como pregnenolona, estrogênios e progesterona; e o exame das diferenças de gênero serão úteis.
Em conclusão, os resultados deste estudo apoiam os efeitos ansiolíticos positivos de um novo extrato de ashwagandha (Shoden, padronizado para não menos que 35% de glicovitanolídeos totais) tomado por 60 dias na dose de 240 mg diários. Diferenças estatisticamente significativas entre os grupos foram confirmadas por 1 medida de humor (HAM-A), enquanto uma forte tendência positiva foi observada para a medida DASS-21. O extrato de ashwagandha foi bem tolerado, sem efeitos adversos significativos relatados. A suplementação foi associada a uma redução no cortisol e DHEA-S, e a uma tendência positiva, embora não significativa, de aumento da testosterona em homens. Esses resultados sugerem que os efeitos ansiolíticos da ashwagandha em adultos estressados podem estar associados a um efeito atenuante na atividade do eixo HPA e, em homens, ao aumento da produção de testosterona. No entanto, existem potencialmente mecanismos adicionais de ação que não foram investigados em nosso estudo. Mais ensaios clínicos são necessários, utilizando amostras maiores, populações culturais distintas e durações mais longas para fundamentar nossos achados e aqueles de estudos anteriores.
Agradecimento
Os autores agradecem à Arjuna Natural Ltd pelo financiamento do projeto e pelo fornecimento de Shoden para uso neste estudo.
Contribuições dos autores
Conceptualização: Hakeemudin Malvi, Rahul Kodgule.
Curadoria de dados: Rahul Kodgule.
Análise formal: Adrian Lopresti, Stephen J Smith.
Aquisição de financiamento: Rahul Kodgule.
Investigação: Hakeemudin Malvi, Rahul Kodgule.
Metodologia: Adrian Lopresti, Stephen J Smith, Hakeemudin Malvi, Rahul Kodgule.
Administração do projeto: Hakeemudin Malvi, Rahul Kodgule.
Redação – rascunho original: Adrian Lopresti, Stephen J Smith.
Redação – revisão e edição: Adrian Lopresti, Stephen J Smith, Hakeemudin Malvi, Rahul Kodgule.
Adrian Lopresti orcid: 0000-0002-6409-7839.
Abreviaturas: DASS-21 = Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse -21, DHEA-S = sulfato de deidroepiandrosterona, GABA = ácido gama-aminobutírico, HAM-A = Escala de Ansiedade de Hamilton, HPA = hipotálamo-hipófise-adrenal.
Como citar este artigo: Lopresti AL, Smith SJ, Malvi H, Kodgule R. An investigation into the stress-relieving and pharmacological actions of an ashwagandha (Withania somnifera) extract. Medicine. 2019;98:37(e17186).
Este estudo foi financiado pela Arjuna Natural Ltd.
Este estudo foi gerenciado de forma independente pelos investigadores principais, Dr. HM e RK, que declaram não haver interesses concorrentes. O Dr. AL recebeu financiamento de estudo da Arjuna Natural Extracts Ltd no passado para estudos anteriores não relacionados e recebeu compensação por apresentações em conferências.
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Referências
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