---

pmid: "34254920"
title: "Efeitos de"
authors: "Speers AB, Cabey KA, Soumyanath A, Wright KM"
journal: "Current neuropharmacology"
pubdate: "2021"
doi: "10.2174/1570159X19666210712151556"
source: "PMC Full Text"

Efeitos de

Autores

Speers AB, Cabey KA, Soumyanath A, Wright KM

Periodico

Current neuropharmacology (2021)

Conteudo

Efeitos de Withania somnifera (Ashwagandha) no Estresse e nos Transtornos Neuropsiquiátricos Relacionados ao Estresse: Ansiedade, Depressão e Insônia
Contexto
Withania somnifera (WS), também conhecida como Ashwagandha, é comumente utilizada na Ayurveda e em outros sistemas de medicina tradicional. A WS tem visto um aumento no uso mundial devido à sua reputação como adaptógena. Essa popularidade tem provocado um aumento no estudo científico de seus efeitos biológicos, incluindo uma potencial aplicação para transtornos neuropsiquiátricos e neurodegenerativos.
Objetivo
Esta revisão tem como objetivo fornecer um resumo abrangente de estudos pré-clínicos e clínicos que examinam os efeitos neuropsiquiátricos da WS, especificamente sua aplicação no estresse, ansiedade, depressão e insônia.
Métodos
Relatos de ensaios clínicos em humanos e estudos em animais com WS foram coletados principalmente das bases de dados PubMed, Scopus e Google Scholar.
Resultados
Extratos de raiz e folha de WS exibiram notável atividade antiestresse e ansiolítica em estudos com animais e humanos. A WS também melhorou os sintomas de depressão e insônia, embora menos estudos tenham investigado essas aplicações. A WS pode aliviar essas condições predominantemente através da modulação dos eixos hipotálamo-hipófise-adrenal e medular simpatoadrenal, bem como por meio de vias GABAérgicas e serotoninérgicas. Embora alguns estudos relacionem componentes específicos de withanolídeos aos seus benefícios neuropsiquiátricos, há evidências da presença de compostos ativos adicionais ainda não identificados na WS.
Conclusão
Embora benefícios tenham sido observados nos estudos revisados, a variabilidade significativa nos extratos de WS examinados impede um consenso sobre a preparação ou dosagem ideal de WS para o tratamento de condições neuropsiquiátricas. A WS geralmente parece segura para uso humano; no entanto, será importante investigar potenciais interações entre a WS e medicamentos, caso seja utilizada em conjunto com intervenções farmacêuticas. Uma elucidação adicional dos compostos ativos da WS também é necessária.
INTRODUÇÃO
A espécie botânica Withania somnifera (L.) Dunal, família Solanaceae, é amplamente conhecida como “Ashwagandha”, um nome sânscrito que deriva de seu uso na medicina tradicional da Índia. Withania somnifera (WS) goza de uma reputação formidável na medicina Ayurvédica como uma erva Rasayana, ou seja, uma que pode rejuvenescer o corpo e promover a saúde de todos os tecidos. A WS é, portanto, também classificada como um adaptógeno: um agente que promove a homeostase de todo o corpo não apenas por um mecanismo farmacológico específico, mas também por elicitar respostas complexas. As propriedades atribuídas à WS incluem a capacidade de melhorar a concentração, a memória e o humor, bem como proporcionar resiliência contra patógenos e doenças.
A planta WS é um arbusto lenhoso de 0,5 a 2 m de altura, encontrado nas partes mais secas das zonas tropicais e subtropicais, incluindo as Ilhas Canárias, o Mediterrâneo, a África, a China, países do sul da Ásia, como Índia e Sri Lanka, e o Oriente Médio. É conhecida por vários nomes, incluindo Ashwagandha (sânscrito), Asgand (urdu) e Ginja Indiana ou Groselheira Venenosa (inglês), além do termo "Ginseng Indiano", devido aos seus efeitos adaptógenos. Na Índia, a WS é extensivamente cultivada para fins medicinais, sendo usada em mais de 100 formulações nas medicinas Ayurvédica, Unani e Siddha. Raízes recém-secas são o componente medicinal predominante; no entanto, as folhas, flores, sementes e frutos da planta também são usados para fins terapêuticos.

Tradicionalmente, as preparações de WS são usadas para condições como artrite, asma, bócio e úlceras, além de ansiedade, insônia e distúrbios neurológicos. Esses usos estão ligados às propriedades adaptógenas, antiestresse e anti-inflamatórias atribuídas à planta. Numerosos produtos comerciais de WS estão agora prontamente disponíveis para o público na Índia e em outras partes do mundo. Nos Estados Unidos (EUA), os produtos de WS são classificados como "suplementos dietéticos botânicos" pela Food and Drug Administration. De acordo com o National Institutes of Health Office of Dietary Supplements, existem atualmente mais de 1.300 produtos no mercado dos EUA que contêm WS, e seu uso está se tornando cada vez mais popular. A WS foi listada como a 6ª erva mais vendida nos EUA em 2017, subindo da 8ª posição em 2016. Em 2019, a WS era o 5º suplemento dietético mais popular, com vendas superiores a US$ 10 milhões em canais convencionais (por exemplo, supermercados, farmácias) e mais de US$ 13 milhões em canais naturais (por exemplo, lojas de suplementos e varejo especializado).
O uso generalizado e crescente de WS pelo público destaca a necessidade de uma maior compreensão das propriedades biológicas e dos fitoquímicos ativos desta planta botânica para validar e otimizar seu uso. Felizmente, a WS é uma das ervas medicinais mais amplamente estudadas. Uma revisão recente de Tetali et al. (2021) resume cerca de 140 compostos especializados reportados na WS. Entre estes, os mais conhecidos são um grupo complexo de lactonas esteroidais conhecidas como withanolídeos, que também ocorrem como glicosídeos (withanosídeos). Mais de 70 derivados individuais de withanolídeos foram reportados na folha e na raiz da WS, com níveis mais elevados nas folhas do que nas raízes. A WS também contém quatro sitoindosídeos, dos quais os sitoindosídeos IX e X são derivados glicosilados do withanolídeo withaferina A, enquanto os sitoindosídeos VII e VIII são glicosídeos de esteril de acila de cadeia longa. Quimiotipos distintos de WS são reconhecidos com base nos padrões de substituição dos withanolídeos. Múltiplos alcaloides, compostos fenólicos e ácidos orgânicos também foram reportados na WS. Os derivados de withanolídeos são o grupo mais comum a ser examinado individualmente quanto às atividades biológicas. De fato, alguns withanolídeos contêm sítios eletrofílicos que conferem reatividade a tióis, o que pode desempenhar papéis importantes na mediação da atividade biológica associada à atividade antioxidante e/ou na busca de outros sensores de eletrófilos que modulam respostas transcricionais ou pós-transcricionais. As estruturas de compostos específicos da WS mencionados nesta revisão são mostradas na Fig. 1.
Os diversos efeitos biológicos da WS têm sido amplamente estudados e revisados, incluindo sua potencial aplicação em distúrbios cerebrais. Os efeitos neurofarmacológicos da raiz e da folha da WS foram estudados em modelos pré-clínicos e clínicos, e duas revisões recentes resumiram as evidências da eficácia da WS em doenças neurodegenerativas, incluindo doença de Alzheimer, doença de Huntington e doença de Parkinson. No entanto, um dos usos mais comuns dos produtos de Ashwagandha é para alívio do estresse. Agora é bem aceito que o estresse pode causar alterações funcionais e estruturais no cérebro e tem sido implicado no desenvolvimento da maioria dos distúrbios neuropsiquiátricos, incluindo ansiedade, depressão e insônia. Os mecanismos pelos quais o estresse contribui para esses distúrbios incluem hiperatividade do eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HPA) e desregulação do sistema imunológico. Dada a relação bem estabelecida entre estresse e distúrbios neuropsiquiátricos, é provável que a atividade antiestresse da WS desempenhe um papel fundamental em seus potenciais benefícios à saúde para depressão, ansiedade e insônia, e vice-versa.
Numerosos estudos sobre a WS examinaram seus efeitos sobre estresse, humor e insônia em humanos (Tabela 1) e modelos animais (Tabelas 2-5). O presente artigo fornece uma revisão detalhada e abrangente focando nesses efeitos neuropsiquiátricos da WS. Especificamente, apresenta evidências pré-clínicas e clínicas dos efeitos da WS sobre o estresse e três dos transtornos neuropsiquiátricos mais comuns relacionados ao estresse: ansiedade, depressão e insônia. A fisiopatologia desses transtornos será discutida conforme se relacionam aos efeitos da WS; no entanto, o leitor é remetido a revisões anteriores para discussões mais abrangentes desses tópicos. Como o estresse está implicado em todos os três outros transtornos comuns, primeiro revisamos as evidências do efeito antiestresse da WS, e então discutimos as evidências para o uso da WS na ansiedade, depressão e insônia.

Métodos de Pesquisa

A literatura foi coletada usando os bancos de dados PubMed, Scopus e Google Scholar, bem como artigos citados nos artigos iniciais recuperados. Os termos de busca incluíram combinações das seguintes palavras: ashwagandha, ashwaganda, Withania somnifera, ginseng indiano, groselha venenosa, cereja de inverno, estresse, adaptógeno, adaptogênico, insônia, sono, ansiedade, antiansiedade, depressão, antidepressivo, farmacocinética, segurança, citocromo P-450, interação, animal, camundongo, rato, roedor, pré-clínico, clínico, withaferina A, withanolida, cortisol, citocinas, inflamação, inflamatório, serotonina, estresse oxidativo, antioxidante, GABA e imunológico. Apenas estudos nos quais a WS e seus derivados eram os únicos agentes estudados foram incluídos. Quaisquer estudos que incluíssem a WS como parte de uma intervenção multi-ervas ou multidomínio foram excluídos devido à incapacidade de diferenciar os efeitos da WS de outras intervenções utilizadas.

EFEITOS ANTIESTRESSE

Estudos em Animais

Conforme resumido na Tabela 2, a WS demonstrou atividade antiestresse em vários modelos animais de estresse, sendo o mais comum o Teste de Natação Forçada (FST – do inglês Forced Swim Test). O FST foi originalmente desenvolvido como um modelo de comportamento semelhante à depressão e envolvia colocar um roedor em um tanque inescapável cheio de água. Quando usado como modelo de estresse, a capacidade de um fármaco em aumentar o tempo que um animal passa ativamente nadando sugere a capacidade de lidar com o estresse. Nos estudos revisados aqui, a WS aumentou consistentemente a duração da natação no FST (Tabela 2). Outros métodos de indução de estresse incluíram privação de sono, exposição dos animais ao frio, hipóxia e/ou contenção prolongada, isoladamente ou em combinação, ou aplicação de choques elétricos nas patas dos animais. Nestes estudos, a WS atenuou uma variedade de alterações induzidas pelo estresse, incluindo alterações comportamentais (por exemplo, comprometimento da memória), alterações bioquímicas (por exemplo, aumento de glicocorticoides) e alterações físicas (por exemplo, úlceras gástricas).
A maioria dos extratos estudados foi derivada da raiz de WS. Efeitos antiestresse também foram observados para um extrato de folha, um extrato de folha e raiz e um extrato feito de sementes desengorduradas. Os métodos de extração e as preparações dos testes variaram, incluindo extratos alcoólicos, extratos aquosos, extratos hidroalcoólicos, um extrato tradicional feito com água, ghee e mel, uma fração livre de withanolídeos, uma fração rica em glicowithanolídeos e vários compostos isolados, incluindo sitoindosídeos VII e VIII, 1-oxo-5β, 6β-epóxi-witha-2-eno-27-etoxi-olídeo e uma substância denominada Composto X.
Estudos em Humanos
Seis estudos avaliaram o uso de WS para atividade antiestresse em adultos com idades entre 18 e 75 anos (Tabela 1). As populações do estudo incluíram participantes que eram saudáveis, estressados, com sobrepeso ou obesos, que sofriam de estresse crônico no trabalho, diagnosticados com ansiedade e diagnosticados com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo. O número de participantes em cada estudo variou de 52 a 130 participantes.
Cada estudo administrou WS na forma de cápsulas de preparações disponíveis comercialmente (Tabela 1). Três estudos avaliaram os efeitos do KSM-66 Ashwagandha®, descrito como um extrato aquoso de raiz de WS feito sem álcool ou solventes sintéticos. Vale ressaltar que a descrição na literatura do KSM-66 como um extrato "aquoso" difere do site do produto, que descreve o uso de um processo tradicional envolvendo leite (exceto para uma versão vegana), o que pode extrair mais moléculas lipofílicas devido ao seu teor de gordura. Dois outros estudos usaram Sensoril®, um extrato aquoso de folha e raiz de WS padronizado para ≥10% de glicosídeos de withanolídeos; e um estudo usou Shoden®, um extrato hidroalcoólico (70:30) de raiz e folha de WS padronizado para 35% de glicosídeos de withanolídeos. Além disso, Auddy et al. (2008) incluíram Essentra®, uma versão do Sensoril® criada para o mercado de alimentos e bebidas. A dose diária do extrato de WS variou de 240 mg a 1000 mg, com dois dos estudos usando mais de uma dose no grupo de intervenção. O período de tratamento foi variável, com três estudos durando 8,5 semanas, dois durando 8 semanas e um durando 12 semanas.
O estresse foi avaliado por meio dos níveis séricos de cortisol e três questionários: a Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse (DASS), a Escala de Estresse Percebido (PSS) e o Questionário Geral de Saúde-28 (GHQ-28). A DASS é um questionário de autorrelato que mede sintomas de depressão, ansiedade e estresse e está disponível nas versões de 42 itens (DASS) e 21 itens (DASS-21). A PSS é um questionário de autorrelato usado para avaliar o nível de estresse percebido por um respondente no mês anterior. O GHQ-28 é um questionário de 28 itens com quatro subconjuntos de itens (somático, ansiedade e insônia, disfunção social e depressão grave) que correspondem a diferentes categorias de estresse. Quatro estudos usaram versões da PSS, dois estudos usaram versões da DASS e um estudo usou o GHQ-28. Cinco dos seis estudos mediram os níveis séricos de cortisol.
A suplementação de WS melhorou os marcadores e sintomas de estresse na maioria dos ensaios em humanos, conforme evidenciado por declínios estatisticamente significativos nas pontuações PSS, DASS e GHQ-28, bem como diminuição dos níveis séricos de cortisol em comparação ao placebo (Tabela 1). Lopresti et al. (2019) observaram uma diminuição não significativa nas pontuações da DASS-21.
Mecanismos propostos para efeitos antiestresse
O efeito antiestresse da WS tem sido atribuído a vários mecanismos, incluindo redução de glicocorticóides e modulação imunológica (descritos abaixo). Uma visão mais abrangente dos mecanismos que podem estar relacionados ao efeito antiestresse da WS é ilustrada na Figura 2.
Redução de glicocorticóides
A atividade antiestresse da WS é mais comumente atribuída aos seus efeitos sobre os glicocorticóides cortisol e corticosterona (os principais hormônios do estresse em humanos e roedores), respectivamente. O cortisol e a corticosterona estão elevados durante períodos de estresse e desempenham um papel central na disfunção do eixo HPA induzida pelo estresse. Conforme descrito na Tabela 2, várias preparações de raiz de WS atenuaram o aumento induzido pelo estresse nos níveis periféricos de cortisol e corticosterona. Descobriu-se também que a WS reverte a diminuição induzida pelo estresse no conteúdo de cortisol adrenal. Além de seus efeitos sobre o cortisol periférico e a corticosterona, Baitharu et al. (2013) descobriram que um extrato hidroalcoólico de raiz de WS diminuiu os níveis de corticosterona no hipocampo em um modelo de rato com estresse induzido por hipóxia hipobárica.
Modulação Imune
A WS também pode exercer seus efeitos antiestresse através da modulação do sistema imunológico. Nos estudos revisados, o efeito do WS nos marcadores imunológicos dependeu do modelo animal utilizado. Em um modelo de cavalo com estresse induzido por exercício, separação e ruído, a contagem de glóbulos brancos e a porcentagem de linfócitos diminuíram enquanto a citocina pró-inflamatória IL-6 aumentou. Um pó de raiz de WS reverteu esses efeitos, demonstrando efeitos imunoestimulantes e antiinflamatórios. Efeitos semelhantes foram observados em um modelo de estresse por restrição em ratos, onde uma preparação de raiz de WS atenuou declínios induzidos por estresse nas contagens de linfócitos T periféricos (populações CD3+, CD4+ e CD8+), IL-2, INF-γ e contagens de leucócitos polimorfonucleares. No entanto, em modelos de roedores com estresse por restrição ao frio e estresse induzido por natação forçada, o estresse aumentou a contagem de glóbulos brancos, neutrófilos, linfócitos e eosinófilos. Esses efeitos foram revertidos pela WS, sugerindo atividade imunomoduladora. A Figura 2 descreve todos os mecanismos demonstrados da WS que podem estar envolvidos com seus efeitos antiestresse.
EFEITOS ANTIANSIEDADE
Estudos Animais
Até o momento, estudos em animais demonstraram a capacidade da WS de reduzir comportamentos semelhantes à ansiedade em vários modelos animais de doença, incluindo estresse, privação de sono, isolamento social e neuroinflamação (Tabela 3). O comportamento semelhante à ansiedade foi mais comumente avaliado usando o labirinto em cruz elevado: um teste no qual roedores são colocados em um labirinto elevado em forma de cruz com braços abertos e fechados, onde o aumento de entradas e/ou tempo gasto nos braços abertos reflete comportamento ansiolítico. O teste do labirinto em cruz elevado foi validado para avaliar agentes farmacológicos quanto à atividade ansiolítica em roedores. O teste de enterrar bolinhas, no qual o aumento do enterro de bolinhas é dito indicar comportamento semelhante à ansiedade, foi outro teste comumente utilizado. No entanto, a validade deste teste como medida de ansiedade é questionável. Outras medidas usadas para avaliar comportamento semelhante à ansiedade em estudos com roedores incluíram o teste de campo aberto, teste de interação social, teste de latência de alimentação suprimida pela novidade e defecação e micção induzidas por pentilenotetrazol. Um modelo de peixe-zebra de neurotoxicidade induzida por benzo[a]pireno usou o teste de preferência claro/escuro e o teste de mergulho em tanque novo para avaliar comportamento semelhante à ansiedade.

Efeitos ansiolíticos foram observados para extratos de raiz, extratos de folha e compostos isolados da WS, incluindo withaferina A e uma mistura de sitoindosídeos VII-X. Extratos de WS produzidos a partir de folha ou raiz e com diversos solventes (água, etanol, metanol, hidroalcóolica), proporções de solventes e métodos de extração produziram todos efeitos ansiolíticos (Tabela 3), sugerindo a possibilidade de múltiplos compostos bioativos. Além disso, extratos de WS potencializaram os efeitos de medicamentos ansiolíticos bem conhecidos. Uma dose subterapêutica de um extrato de raiz de WS potencializou o efeito ansiolítico de uma dose subterapêutica de diazepam em um modelo de isolamento social em ratos. Em um modelo de abstinência alcoólica em ratos, uma dose subterapêutica de um extrato etanólico de raiz de WS potencializou a ação ansiolítica de uma dose subterapêutica de etanol. Vale notar que, em um modelo de Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC) em camundongos, doses subterapêuticas de um extrato metanólico e aquoso de raiz potencializaram a ação anti-TOC da fluoxetina em dose subterapêutica, o que diferencia a WS de um agente ansiolítico para um agente anti-TOC, concluíram os autores.

Estudos em Humanos
O efeito ansiolítico da WS foi avaliado em dez ensaios clínicos em humanos com adultos de 18 a 75 anos (Tabela 1). As populações do estudo incluíram participantes descritos como saudáveis, estressados, diagnosticados com transtorno de ansiedade generalizada ou condição relacionada, com insônia, ou com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo. Os tamanhos das amostras variaram de 39 participantes a 130 participantes, com a maioria dos estudos incluindo entre 60 e 80 participantes.
A maioria dos ensaios clínicos utilizou preparações comerciais de WS (KSM-66®, Sensoril®, Essentra® ou Shoden®) por um período de 6 a 12 semanas (Tabela 1). Essas formulações são descritas na Seção 2.2. Três estudos utilizaram diversas preparações de WS sem relatar qualquer padronização, incluindo um extrato etanólico a 70% da raiz, um extrato etanólico e a raiz seca. Todos os estudos administraram WS em cápsulas ou comprimidos, exceto Khyati e Anup (2013), que utilizaram grânulos de raiz seca. As doses diárias de WS foram altamente variáveis, variando de 125 a
Dois artigos, Cooley et al. (2009) e Chengappa et al. (2013), encontrados durante nossa revisão de literatura foram excluídos da Tabela 1. Cooley et al. (2009) avaliaram o uso de cuidados naturopáticos, que incluíam o uso de WS para tratar a ansiedade, utilizando psicoterapia como controle. Este estudo foi excluído porque a intervenção incluía muitos componentes além da suplementação com WS, e nem todos esses componentes foram incluídos no controle, dificultando a determinação do efeito do WS na ansiedade. Chengappa et al. (2013) conduziram um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar os efeitos cognitivos de um extrato padronizado de WS no transtorno bipolar. Os investigadores observaram que os sintomas estavam bem controlados no início (ou seja, eutímicos) e não houve diferenças significativas na ansiedade entre os grupos de tratamento, conforme medido pela HAM-A. Como resultado, nenhuma consideração pode ser feita sobre o efeito do WS na ansiedade neste estudo.

Mecanismos Propostos para os Efeitos Ansiolíticos

A pesquisa que investiga os mecanismos subjacentes aos efeitos ansiolíticos do WS tem se concentrado principalmente no sistema de receptores GABA (descrito abaixo) e nas atividades antioxidante e anti-inflamatória. A Fig. 2 ilustra mecanismos adicionais do WS que podem desempenhar um papel em seus efeitos ansiolíticos.

Atividade Relacionada ao Ácido Gama-Aminobutírico (GABA)

O GABA é o neurotransmissor inibitório mais importante do sistema nervoso central, e a neurotransmissão GABAérgica é considerada desempenhar um papel fundamental na regulação da ansiedade. Os receptores do tipo A de GABA (GABAA) são o principal local de ação dos fármacos agonistas do GABA, que estimulam a atividade GABAérgica e são comumente usados no tratamento dos transtornos de ansiedade. Há evidências pré-clínicas substanciais sugerindo que compostos encontrados no WS interagem e modulam os receptores GABAA, o que pode explicar em parte o efeito ansiolítico do WS.
Evidências da atividade GABA-mimética direta da WS foram demonstradas pela primeira vez por Mehta et al. (1991), que descobriram que um extrato metanólico da raiz de WS aumentou o influxo de íons cloreto em neurônios da medula espinhal de mamíferos na ausência de GABA e também inibiu a ligação do GABA de maneira semelhante aos agonistas do receptor GABAA. Ensaios de ligação a receptores mostraram que componentes em extratos metanólicos da raiz de WS apresentam alta afinidade pelos receptores GABAA, com afinidade significativamente menor pelos receptores GABAB, glutamatérgicos e opioides. A atividade específica da WS no receptor GABAA é apoiada por vários estudos em animais. As ações estimulatórias da morfina e do etanol nos neurônios dopaminérgicos da área tegmental ventral em ratos foram suprimidas por um extrato metanólico da raiz de WS através de um mecanismo mediado por GABAA, mas não por GABAB. Em um modelo de convulsões induzidas por pentilenotetrazol (PTZ) em camundongos, uma dose subefetiva de um extrato não definido da raiz de WS aumentou o limiar convulsivo em camundongos em combinação com doses subterapêuticas de GABA, um agonista do receptor GABA, e diazepam, um modulador do receptor GABAA. Em um estudo anterior com camundongos, Kulkarni et al. (1993) descobriram que um extrato metanólico de WS (parte da planta não especificada) em combinação com pentobarbital (um agonista do receptor GABAA) produziu maior proteção contra toxicidades induzidas por PTZ em comparação com qualquer um dos agentes isoladamente. Além disso, a combinação de uma dose subprotetora de WS com GABA potencializou os efeitos protetores do extrato. Em um modelo de distúrbio do sono em ratos, um agonista seletivo de GABAA (muscimol) potencializou o efeito hipnótico de um extrato não definido da raiz de WS, enquanto um antagonista do receptor GABAA (picrotoxina) reverteu o efeito. Antagonistas do receptor GABAA (picrotoxina, bicuculina) bloquearam a capacidade de extratos metanólicos e aquosos da raiz de WS de induzir despolarização em neurônios do hormônio liberador de gonadotrofinas de camundongos ou de aumentar as correntes iônicas internas em neurônios da substância gelatinosa de camundongos e canais GABAA do cérebro de ratos.
Tentar identificar qual composto ou quais compostos presentes na WS são responsáveis por sua atividade nos receptores GABAA tem sido difícil. Candelario et al. (2015) descobriram que, embora um extrato aquoso da raiz de WS demonstrasse atividade agonista nos canais GABAA do cérebro de ratos, nem a withaferina A nem a withanolida A, dois dos principais compostos encontrados na WS, tiveram efeito direto sobre os receptores GABAA. Da mesma forma, Schliebs et al. (1997) descobriram que a injeção intraperitoneal de uma mistura equimolar de withaferina A e sitoindosídeos VII-X não teve efeito sobre os receptores GABAA em um modelo de rato. Sonar et al. (2019) isolaram nove compostos de um extrato metanólico de WS, incluindo withanolídeos e ésteres de ácido ferúlico. Eles não encontraram atividade GABA-mimética direta para nenhum desses compostos (a 10 μM) em um modelo ex vivo. No entanto, dois compostos (withanolida B e ferulato de docosanila) modularam a função do receptor GABAA ao potencializar as correntes pós-sinápticas inibitórias, com um perfil farmacológico semelhante ao do extrato metanólico do qual foram isolados e ao de outros moduladores alostéricos conhecidos do GABAA. Curiosamente, vários dos compostos, incluindo a withanolida A, tiveram um efeito oposto na função do receptor GABAA, diminuindo sua atividade. Mais pesquisas são necessárias para identificar as relações estrutura-atividade das interações dos withanolídeos com os receptores GABAA, possíveis sítios de interação no complexo receptor GABAA e se subpopulações específicas de receptores GABAA são mais sensíveis aos compostos da WS. Vale destacar que Candelario et al. (2015) descobriram que a WS também era um forte agonista do receptor GABAρ1 e que esses receptores eram 27 vezes mais sensíveis à WS do que os receptores GABAA. Os receptores GABAρ1 são uma subclasse dos receptores GABAA com propriedades farmacológicas únicas, incluindo maior sensibilidade ao GABA, menor taxa de dessensibilização e insensibilidade à bicuculina: um antagonista do GABAA.
Atividade Antioxidante e Anti-Inflamatória
O cérebro é excepcionalmente suscetível ao estresse oxidativo, e pesquisas sugerem que os transtornos de ansiedade são caracterizados pela diminuição das defesas antioxidantes combinada com o aumento do dano oxidativo. Existem vários mecanismos propostos pelos quais o estresse oxidativo contribui para a ansiedade, incluindo tanto como causa quanto como consequência da neuroinflamação, que similarmente tem sido associada a transtornos de ansiedade. A inflamação periférica também é considerada como contribuindo diretamente para a neuroinflamação e o estresse oxidativo no cérebro. Embora tanto o estresse oxidativo quanto a inflamação tenham sido implicados na patogênese da ansiedade, ainda não foi estabelecida uma relação definitiva de causa e efeito para nenhum deles.
Estudos em animais investigando os efeitos ansiolíticos da WS (Tabela 3) demonstraram uma associação entre comportamento do tipo ansioso e a desregulação de marcadores de estresse oxidativo e inflamação, que são melhorados após a administração da WS. Um extrato de raiz não definido e um extrato aquoso de folha da WS ambos mostraram capacidade de aumentar a atividade da catalase e os níveis de glutationa reduzida (GSH) no cérebro, enquanto reduziram a peroxidação lipídica em um modelo murino de privação aguda de sono e um modelo zebrafish de neurotoxicidade induzida por benzo[a]pireno, respectivamente. Além disso, a WS reduziu a atividade de nitrito no modelo murino, enquanto reduziu a carbonilação de proteínas no modelo zebrafish. Em um modelo de rato de acidente vascular cerebral isquêmico, um extrato hidroalcoólico padronizado de raiz de WS também reduziu a peroxidação lipídica e aumentou a atividade antioxidante no cérebro.

Em modelos animais de neuroinflamação e privação de sono, um extrato aquoso de folha de WS (ASH-WEX) reduziu citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNFα e IL-6, tanto periférica quanto centralmente. O ASH-WEX também reduziu marcadores de gliose reativa (ex.: GFAP) e neuroinflamação (ex.: NOX2, iNOS, COX2), enquanto modulou várias vias inflamatórias e reduziu a apoptose. Da mesma forma, em um modelo de rato de obesidade induzida por dieta rica em gordura, um pó de folha seca de WS reduziu os níveis de citocinas pró-inflamatórias periférica e centralmente, reduziu marcadores de gliose reativa e neuroinflamação, modulou a via do NFκB e reduziu a apoptose.

EFEITOS ANTIDEPRESSIVOS

Estudos em Animais
WS foi avaliada quanto à atividade antidepressiva em vários modelos animais (Tabela 4). O método mais utilizado para avaliar a depressão foi o Teste de Natação Forçada (FST), um teste de triagem comum para agentes com potencial atividade antidepressiva; no entanto, a validade do FST para esse uso foi recentemente questionada. Conforme descrito anteriormente, o FST envolve colocar um roedor em um tanque inescapável cheio de água; a capacidade de um fármaco de reduzir o tempo que um animal permanece imóvel é considerada indicativa de propriedades antidepressivas. O FST também é utilizado para avaliar desfechos não relacionados à depressão, incluindo capacidade de enfrentamento, capacidade de aprendizado, resistência ou como um método para induzir estresse. Outro modelo comum de teste de depressão foi o Teste de Desamparo Aprendido (LHT). O LHT envolve dividir os animais de estudo em três grupos com exposição diferente a choques elétricos. O primeiro grupo não é exposto a choques. Um segundo grupo é exposto a choques que o animal pode controlar por um mecanismo físico, como pressionar uma alavanca. Um terceiro grupo é exposto a choques que são acionados pelas atividades dos animais do primeiro grupo. Esses choques são incontroláveis e inevitáveis, então os animais desenvolvem desamparo aprendido, considerado um sinal de comportamento do tipo depressivo. Um terceiro método utilizado para modelar a depressão foi o Teste de Suspensão pela Cauda. Aqui, camundongos são suspensos pela cauda, e os pesquisadores medem o tempo até que os camundongos fiquem imóveis, o que é interpretado como comportamento do tipo depressivo. Os efeitos da WS foram testados em roedores expostos apenas a esses testes de desespero comportamental, ou em animais expostos a estresse, isolamento social ou fármacos como clonidina ou reserpina antes do teste.

Efeitos antidepressivos foram observados para extratos de raiz de WS, extratos de folha e raiz, e compostos isolados da WS, incluindo 27-O-beta-D-glucopiranosilpubesenolídeo-3-O-beta-D-glucopiranosídeo (withanosídeo X) e sitoindosídeos VII-X (Tabela 4). Extratos aquosos, metanólicos e hidroalcoólicos, juntamente com um extrato tradicional de raiz feito com água e ghee de WS, demonstraram atividade antidepressiva. Além disso, a WS potencializou os efeitos de fármacos antidepressivos bem conhecidos. Em modelos de depressão em camundongos e ratos, a WS potencializou a atividade antidepressiva da imipramina (um antidepressivo tricíclico) e da fluoxetina: um inibidor seletivo da recaptação de serotonina.

Estudos em Humanos
A WS foi avaliada quanto aos efeitos antidepressivos em três estudos com adultos de 18 a 75 anos que estavam estressados, saudáveis ou diagnosticados com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo (Tabela 1). Todos os estudos incluíram entre 60 e 66 participantes. Cada estudo administrou cápsulas de preparações comercialmente disponíveis de WS: KSM-66 Ashwagandha®, Sensoril® e Shoden® (descritas anteriormente). As doses diárias de WS variaram de 240 a 1000 mg por um período de 8,5 semanas ou 12 semanas. Dois estudos avaliaram a depressão utilizando a Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse (DASS) (descrita anteriormente). Chandrasekhar et al. (2012) também utilizaram o Questionário Geral de Saúde-28 (GHQ-28), que inclui um subconjunto de itens correspondentes ao estresse categorizado como “depressão grave”. Gannon et al. (2019) avaliaram a depressão utilizando a Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) (descrita anteriormente).

Chandrasekhar et al. (2012) observaram melhora na depressão após suplementação com WS, evidenciada por uma diminuição significativa nos escores da DASS e do subconjunto “depressão grave” do GHQ-28. Em Gannon et al. (2019), os participantes apresentaram escores significativamente aumentados na PANSS, indicando melhora na depressão. Lopresti et al. (2019) observaram uma diminuição no escore da DASS-21 entre os participantes, mas a alteração não foi estatisticamente significativa. Os resultados desses estudos sugerem que a suplementação com WS pode ser benéfica para sintomas depressivos (Tabela 1), mas há limitações significativas. Nenhum dos estudos avaliou pacientes diagnosticados com transtorno depressivo maior ou transtorno afetivo sazonal, representando uma lacuna significativa na pesquisa humana existente sobre WS para depressão.

Mecanismos Propostos para os Efeitos Antidepressivos

O efeito antidepressivo da WS demonstrado nos estudos revisados foi atribuído tanto às suas atividades antioxidante e serotoninérgica (detalhadas abaixo), embora outros mecanismos provavelmente estejam envolvidos (Fig. 2).

Atividade Antioxidante

A atividade antioxidante da WS é um mecanismo pelo qual a WS pode exercer sua atividade antidepressiva. Embora a fisiopatologia complexa da depressão ainda não seja totalmente compreendida, o estresse oxidativo tem sido associado a muitos transtornos psiquiátricos, incluindo a depressão. O cérebro é propenso ao estresse oxidativo devido ao seu alto consumo de oxigênio, o que pode levar ao aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) e ao aumento da disponibilidade de lipídios, que são suscetíveis à peroxidação relacionada às ERO. A hipótese do estresse oxidativo nos transtornos depressivos propõe que o estresse oxidativo, juntamente com a ativação de mediadores pró-inflamatórios e pró-apoptóticos, é uma etapa crítica em uma cascata de eventos que leva aos sintomas depressivos. Conforme discutido anteriormente, a WS demonstrou atividades antioxidante e anti-inflamatória em vários modelos animais, tornando-a um bom candidato para investigação de atividade antidepressiva.

Atividade Serotoninérgica
Há evidências de estudos em animais de que a WS pode possuir atividade serotoninérgica, o que poderia desempenhar um papel em seus efeitos antidepressivos. Em um modelo equino de estresse, no qual cavalos foram expostos a estresse induzido por exercício, separação e ruído, Priyanka et al. (2020) descobriram que a administração de um pó de raiz de WS por 21 dias protegeu contra uma diminuição induzida pelo estresse nos níveis séricos de serotonina. Da mesma forma, em um modelo murino de estresse por contenção, um extrato de raiz não definido de WS protegeu contra uma redução induzida pelo estresse nos níveis hipocampais de serotonina. A withanolídeo A promoveu a expressão de mRNA de receptores e transportadores de serotonina em cepas selvagens e mutantes de Caenorhabditis elegans. Além disso, estudos de docking molecular mostraram que a withanolídeo A se ligava aos receptores de serotonina e transportadores de serotonina humanos e de C. elegans com maior afinidade do que a serotonina e o inibidor seletivo de recaptação de serotonina (ISRS) fluoxetina. Infelizmente, o número limitado de estudos humanos disponíveis não mediu os níveis de neurotransmissores em resposta à administração de WS como um possível mecanismo, justificando uma investigação mais aprofundada.
EFEITOS PROMOTORES DO SONO
Estudos em Animais
Estudos em animais demonstraram efeitos promotores do sono da WS, conforme descrito na Tabela 5. Wang et al. (2020) usaram um modelo de Drosophila de privação de sono para rastrear sete extratos de ervas quanto às suas propriedades promotoras do sono, incluindo um extrato hidroalcoólico de raiz de WS. A WS aumentou o tempo total de sono e diminuiu a latência do sono, sem afetar a atividade das moscas durante o período de vigília. Kaushik et al. (2017) descobriram que um extrato alcoólico de folha de WS rico em withanolídeos, incluindo withaferina A e withanona, foi ineficaz em induzir o sono em camundongos. No entanto, extratos de folha aquosos contendo trietileno glicol induziram significativamente o sono de movimento não rápido dos olhos (NREM) em camundongos na dose de 30 mg/camundongo. Além disso, camundongos que receberam trietileno glicol isolado (também 30 mg/camundongo) experimentaram efeitos semelhantes no sono NREM, sugerindo que essa molécula pode desempenhar um papel nos efeitos hipnóticos da WS. Kumar e Kalonia (2007) investigaram as atividades promotoras do sono de um extrato de raiz não definido de WS em ratos privados de sono, nos quais os ratos receberam uma injeção intraperitoneal de WS antes de 24 horas de privação de sono usando um método de grade suspensa sobre água. A WS aumentou significativamente o tempo total de sono e o sono de ondas lentas, enquanto reduziu a latência do sono, o sono REM e o tempo total de vigília.
Além de seus efeitos promotores do sono, extratos de WS também demonstraram atenuar os efeitos adversos associados à privação de sono. Um extrato aquoso bem definido de WS (ASH-WEX) foi administrado por via oral a ratos por 15 dias, após os quais eles foram privados de sono por 12 horas. Ratos que receberam WS apresentaram melhora no aprendizado e na memória e mantiveram sua função motora em comparação com ratos privados de sono não tratados. Em um modelo de privação de sono em camundongos, o pré-tratamento com um extrato de raiz não definido de WS protegeu contra a perda de peso induzida pela privação de sono, melhorou os déficits locomotores e reduziu o comportamento de ansiedade em comparação com camundongos privados de sono não tratados.

Estudos em Humanos
Cinco estudos em humanos investigaram o WS quanto aos seus efeitos na insônia em adultos de 18 a 85 anos (Tabela 1). As populações do estudo incluíram participantes que eram saudáveis, estressados, diagnosticados com insônia ou que estavam experimentando sono não reparador. Quatro desses estudos incluíram entre 50 e 80 participantes, enquanto Deshpande et al. (2020) avaliou 150 participantes.

Todos os estudos utilizaram uma preparação comercialmente disponível de WS, administrada em forma de cápsula. Quatro dos estudos usaram KSM-66 Ashwagandha®, enquanto Deshpande et al. (2020) usou Shoden®. O WS foi administrado em uma dose diária de 120-600 mg por 6 semanas, 8 semanas, 10 semanas ou 12 semanas. Salve et al. (2019) avaliou múltiplas dosagens.

Várias medidas de desfecho foram usadas para avaliar mudanças no sono, e a maioria dos estudos avaliou mais de uma medida de sono (Tabela 1). O instrumento mais comumente utilizado foi a classificação da qualidade do sono, uma escala Likert de sete pontos, com classificações mais altas indicando pior qualidade do sono. Langade et al. (2019) e Langade et al. (2021) também usaram o Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI) para avaliar a qualidade do sono. A classificação de alerta mental ao despertar, uma escala de três pontos para avaliar a alerta matinal, foi usada em três estudos. Três estudos usaram actigrafia do sono objetiva: um sensor vestível não invasivo foi usado para avaliar vários parâmetros do sono, como latência do sono, eficiência do sono, tempo total de sono e despertar após o início do sono. Kelgane et al. (2020) incluiu a Escala de Sonolência, um questionário de 4 itens, para avaliar a probabilidade de adormecer durante atividades diurnas. Deshpande et al. (2020) incluiu o Questionário de Sono Reparador – Semanal (RSQ-W), um questionário de 9 itens, para avaliar se ocorreu sono reparador.

No geral, a suplementação com WS melhorou várias medidas de insônia em uma variedade de populações de estudo e faixas etárias (Tabela 1). Devido ao pequeno número de ensaios clínicos em humanos envolvendo pessoas que experimentam distúrbios do sono e à variabilidade nas doses e medidas de desfecho, uma dose mínima necessária para melhorar o sono não pode ser determinada apenas com base nesses estudos. Estudos adicionais são necessários na população-alvo para determinar a eficácia do WS na melhora da insônia.

Mecanismos Propostos para os Efeitos Promotores do Sono
Um possível mecanismo pelo qual a WS pode exercer seus efeitos positivos no sono é ativando a neurotransmissão GABAérgica. Kumar e Kalonia (2008) descobriram que a atividade promotora do sono da WS em ratos foi significativamente revertida pela picrotoxina (um antagonista GABA) e potencializada pelo muscimol (um agonista GABA), corroborando um papel mecanicista para o GABA. Também há evidências de que a WS tem efeitos cronomoduladores no cérebro. Jagota e Kowshik (2017) demonstraram que um extrato hidroalcoólico de folhas de WS restaurou alterações induzidas pela idade em vários genes do relógio (por exemplo, rBmall, rPer1, rCry1, rPer2) no núcleo supraquiasmático de ratos de meia-idade e idosos. Em um estudo subsequente, Kukkemane e Jagota (2020) descobriram que, em ratos idosos, um extrato hidroalcoólico de folhas de WS restaurou os ritmos diários e as fases de SIRT1 (um modulador do relógio) e NRF2, que é um fator de transcrição controlado por um relógio que regula várias enzimas antioxidantes endógenas. É provável que outros mecanismos também contribuam para os efeitos promotores do sono da WS, conforme mostrado na Fig. 2.
DISCUSSÃO
A WS tem sido extensivamente pesquisada devido à sua proeminência como rasayana ou erva rejuvenescedora na medicina ayurvédica e à sua popularidade como suplemento botânico adaptogênico em países ocidentais. A classificação da WS como rasayana ou adaptógeno está relacionada aos seus efeitos reputados sobre o estresse. O termo "estresse" é geralmente entendido como um desafio ao organismo que exige uma resposta. Os estressores podem ser fisiológicos (por exemplo, patógenos ou um ambiente físico desfavorável) ou psicológicos (por exemplo, medo, ansiedade ou desconforto social). O estresse pode ser "bom" (por exemplo, uma situação desafiadora que leva a um resultado benéfico), "tolerável" (por exemplo, quando o indivíduo tem resiliência suficiente para superar ou se adaptar ao estressor) ou "tóxico" (por exemplo, quando a resposta ao estresse é insuficiente, levando a doenças). Rasayanas ou adaptógenos, como a Ashwagandha, são usados para aumentar a resiliência a estressores potencialmente tóxicos, permitindo que o estresse se torne tolerável.
Os efeitos do estresse no corpo são abrangentes. Embora o estresse possa ser iniciado centralmente, a resposta ao estresse psicológico pode incluir tanto alterações fisiológicas quanto sintomas neuropsiquiátricos. Marcadores relacionados aos sistemas nervosos simpático e parassimpático (neurotransmissores), ao eixo HPA (hormônios do estresse), à inflamação (citocinas), à função cardíaca e ao metabolismo da glicose e lipídios têm sido usados como biomarcadores objetivos para estudar os efeitos fisiológicos do estresse. Além disso, o estresse tem sido implicado no desenvolvimento de muitos transtornos neuropsiquiátricos, incluindo ansiedade, depressão e insônia. Os mecanismos pelos quais o estresse pode contribuir para esses transtornos incluem hiperatividade dos eixos HPA e simpático-adrenal-medular (SAM) e desregulação do sistema imunológico. Esta revisão teve como objetivo resumir os estudos pré-clínicos e clínicos que investigam os efeitos de Ashwagandha no estresse e seus efeitos em três transtornos neuropsiquiátricos comuns relacionados ao estresse: ansiedade, depressão e insônia.

Evidências da Capacidade do WS de Amenizar o Estresse e os Transtornos Neuropsiquiátricos Relacionados ao Estresse

Evidências Pré-Clínicas

Conforme resumido nas Tabelas 2-5, o WS tem sido amplamente avaliado em modelos animais de transtornos neuropsiquiátricos, com a maioria dos estudos focando nos efeitos do WS na ansiedade e no estresse. Várias preparações e compostos de WS demonstraram atenuar anormalidades biológicas e comportamentais relacionadas ao estresse, reduzir comportamentos do tipo ansiedade e depressão, e melhorar o início e a duração do sono nesses modelos.

Uma vantagem dos modelos animais é que as alterações biológicas no cérebro podem ser medidas, fornecendo insights sobre mecanismos de ação não facilmente mensuráveis em humanos. Evidências de estudos pré-clínicos sugerem múltiplos mecanismos potenciais para os efeitos do WS no estresse e nos transtornos neuropsiquiátricos relacionados ao estresse, incluindo atividade antiapoptótica, redução da ativação dos eixos HPA e SAM, efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios, atividade GABAérgica, modulação imunológica, atividade serotoninérgica e efeitos cronomoduladores no sono (Fig. 2). O efeito do WS nas vias GABAérgicas e serotoninérgicas, em particular, é notável, dado que a ativação GABAérgica demonstrou diminuir a ativação do eixo HPA, enquanto as vias serotoninérgicas associadas parecem reduzir no estresse, contribuindo para a depressão. Assim, a modulação das vias GABAérgicas e serotoninérgicas pelo WS pode estar por trás de sua capacidade de reduzir ansiedade, estresse e depressão simultaneamente. Além disso, a capacidade do WS de reduzir a ativação de NFκB e os níveis de IL-1β é notável, uma vez que esses marcadores estão relacionados à ativação do inflamassomo NLRP3, que tem sido associada à ansiedade e depressão induzidas por estresse em roedores. Um estudo de Xia et al. (2021) descobriu que a withaferina A inibiu a ativação do inflamassomo NLRP3 em um modelo de hepatite fulminante em camundongos. Esses mecanismos potenciais do WS requerem mais exploração em estudos futuros.

Evidências Clínicas
A presente revisão concentrou-se em 14 estudos clínicos, examinando os efeitos neuropsiquiátricos do WS (Tabela 1). Assim como nos estudos com animais, ansiedade e estresse foram as condições mais frequentemente estudadas, com menos estudos direcionados especificamente ao sono e à depressão, embora vários estudos tenham avaliado mais de uma dessas condições. Os efeitos do WS foram, na maioria dos casos, avaliados por meio de questionários comportamentais padronizados e validados e medidas biológicas objetivas, por exemplo, ativação do eixo HPA (cortisol sérico), ativação do sistema SAM (frequência cardíaca, pressão arterial) ou inflamação (PCR, citocinas inflamatórias). Os resultados desses estudos clínicos fornecem amplo suporte para a capacidade do WS de reduzir o estresse e a ansiedade e melhorar a qualidade do sono quando administrado por dois ou mais meses. Há evidências clínicas limitadas para o efeito do WS na depressão. Estudos adicionais são necessários para determinar os possíveis benefícios do WS em indivíduos diagnosticados com condições depressivas específicas, como transtorno depressivo maior ou transtorno afetivo sazonal. Além do número limitado de biomarcadores sanguíneos avaliados nesses estudos clínicos, uma avaliação mais abrangente de citocinas inflamatórias e níveis de neurotransmissores contribuiria para nossa compreensão dos mecanismos pelos quais o WS atinge os desfechos clínicos observados.
Os pontos fortes desses estudos clínicos incluem que todos foram relatados como duplo-cegos e controlados por placebo. No entanto, a natureza exata do placebo e dos métodos de cegamento e randomização nem sempre foi relatada (Tabela 1). Além disso, a maioria dos estudos examinou o WS em participantes que já apresentavam sintomas de estresse, ansiedade, insônia ou depressão, aumentando assim a relevância clínica da pesquisa. A idade e o sexo dos participantes não foram bem controlados nesses estudos, no entanto. Apenas três estudos examinaram o WS em uma faixa etária relativamente estreita (25 anos) e em adultos de meia-idade ou idosos. Os outros estudos recrutaram participantes abrangendo uma ampla faixa etária (por exemplo, 18 a 75 anos). Dados os efeitos conhecidos da idade na cognição, humor e sono, seria informativo avaliar o WS em grupos etários mais bem definidos. Além disso, não houve estudos avaliando os efeitos do WS para condições neuropsiquiátricas em populações pediátricas. Apenas três estudos incluíram números semelhantes de participantes do sexo masculino e feminino. A maioria dos estudos teve uma preponderância de participantes do sexo masculino, e quatro estudos não forneceram informações sobre o sexo dos participantes. Uma vez que se sabe que o sexo influencia as respostas neuroendócrinas ao estresse e que os transtornos neuropsiquiátricos relacionados ao estresse têm maior prevalência em mulheres do que em homens, seria mais apropriado avaliar o WS separadamente em cada sexo ou garantir uma representação uniforme de homens e mulheres nos grupos placebo e teste.
Embora as evidências de estudos pré-clínicos e clínicos geralmente apoiem um papel terapêutico potencial da WS para o estresse e transtornos neuropsiquiátricos relacionados ao estresse, questões significativas permanecem sem resposta, especialmente em relação à natureza dos compostos ativos encontrados na WS, à variabilidade das preparações de WS testadas e à segurança dos produtos de WS.
Compostos Ativos da WS
Identificação dos Compostos Ativos na WS
Os withanolídeos são relatados como os principais compostos neurologicamente ativos da WS; no entanto, apenas um pequeno número dos withanolídeos na WS foi avaliado quanto aos seus efeitos neurológicos, e os resultados são mistos. Por exemplo, withanona, withanolídeo A, sominona e withanosídeo IV melhoraram a memória em roedores com comprometimento cognitivo. Por outro lado, withaferina A, withanolídeo A, três outros withanolídeos e sitoindosídeos VII-X não pareceram possuir a atividade GABAérgica observada com extratos de WS. Em contraste, um ácido graxo de cadeia longa do ácido ferúlico foi ativo.
Apenas alguns dos estudos encontrados na literatura testaram compostos puros de WS quanto aos seus efeitos neuropsiquiátricos. Um derivado de withanolídeo (1-oxo-5β, 6β-epóxi-witha-2-eno-27-etóxi-olídeo) mostrou efeitos antiestresse, enquanto a withaferina A reduziu o comportamento semelhante à ansiedade em um modelo de estresse em ratos, e um composto antidepressivo (withanosídeo X) foi identificado por fracionamento guiado por bioensaio.
Um extrato enriquecido de WS contendo 28-30% de glicosídeos de withanolídeos, sitoindosídeos VII-X e withaferina reduziu os parâmetros relacionados ao estresse e o comportamento relacionado à depressão e ansiedade em ratos. Curiosamente, frações livres de withanolídeos melhoraram a resistência e reverteram várias alterações fisiológicas induzidas pelo estresse, e mostraram efeitos ansiolíticos e antidepressivos em camundongos estressados, sugerindo um papel para outros grupos de compostos.
Por exemplo, os sitoindosídeos VII e VIII, que não são withanolídeos, reduziram sintomas de estresse e depressão em roedores; e uma fração rica em flavonoides foi encontrada para reduzir o comportamento semelhante à depressão em ratos.
O trietileno glicol, um composto das folhas de WS, foi encontrado para induzir o sono em camundongos e reduzir o comportamento semelhante à ansiedade e depressão em camundongos, embora as concentrações utilizadas fossem altas em comparação com o extrato original de WS.
Os oligossacarídeos da WS, apesar de serem abundantes em extratos aquosos de raízes, não foram avaliados independentemente quanto aos efeitos biológicos.
Curiosamente, o neurotransmissor GABA foi produzido por culturas in vitro de folhas de WS, sugerindo que também pode estar presente em plantas de WS cultivadas e possivelmente contribuindo para os efeitos GABAérgicos relatados dos extratos.
Em resumo, houve estudos limitados associando as withanolidas aos efeitos neuropsiquiátricos da WS, e outros compostos podem desempenhar um papel nesses efeitos. As evidências para mecanismos de ação específicos dos compostos da WS relevantes para transtornos neuropsiquiátricos são ainda mais limitadas. Estudos futuros comparando compostos puros, ou grupos de compostos, em doses equivalentes ao seu conteúdo em extratos parentais ativos seriam informativos para avaliar sua contribuição para os efeitos funcionais e mecanismos de ação da WS. A possibilidade de efeitos sinérgicos ou aditivos entre os componentes também deve ser considerada, uma vez que estes podem ser perdidos quando compostos isolados são testados, dando uma falsa impressão de falta de atividade biológica.
Variabilidade do Produto Testado
Uma característica importante dos estudos clínicos e pré-clínicos aqui revisados é a variação química no tipo de preparação de WS testada. A maioria dos estudos clínicos (Tabela 1) utilizou produtos comerciais de Ashwagandha que incluíam um extrato aquoso da raiz (KSM-66®), um extrato aquoso da raiz e folha (Sensoril®, Essentra®) e um extrato hidroetanólico da folha e raiz (Shoden®). Dois estudos utilizaram extratos etanólicos não comerciais de WS, e um utilizou grânulos de raiz seca de WS. Para estudos que não relataram a parte da planta utilizada, essa informação foi inferida de outros estudos que usaram o mesmo produto, onde esses detalhes foram fornecidos. Com base nessa suposição, todos os produtos testados incluíam derivados da raiz de WS, embora alguns produtos comerciais também tivessem extrato de folha de WS. Os produtos testados variaram nos grupos de compostos medidos ou utilizados para padronização (withanolidas, withanosídeos, sitoindosídeos ou oligossacarídeos), bem como no teor desses compostos (5% a 35%). Alguns estudos não relataram nenhuma padronização. Os produtos, em alguns casos, pareciam incluir excipientes que não foram totalmente elucidados, nem foi confirmado em todos os casos que o placebo utilizado consistia nos componentes inativos do produto WS testado. Embora os estudos revisados geralmente tenham encontrado benefícios semelhantes da WS nos marcadores de ansiedade, depressão e sono, a variação nos produtos testados dificulta a comparação direta dos estudos ou a obtenção de conclusões sobre o melhor método de extração, dosagem ou quantidade de constituintes ativos necessários para o benefício clínico.
Da mesma forma, uma ampla variedade de preparações de WS foi testada em modelos pré-clínicos (Tabelas 2-5). Embora a maioria dos extratos testados fosse derivada da raiz de WS, três estudos relataram efeitos ansiolíticos de extratos de folhas de WS (Tabela 3). A preparação dos extratos testados nos estudos também variou. Os solventes de extração incluíram água, metanol, etanol ou misturas desses solventes, enquanto em dois casos foram utilizadas extrações tradicionais com uma mistura de ghee e água ou água, ghee e mel. Dois estudos foram realizados com produtos comerciais (KSM-66®; Sensoril®) usados em ensaios clínicos em humanos; no entanto, a descrição dos produtos diferiu. Em um estudo com cavalos, o KSM-66® é descrito como um "pó de raiz", enquanto os estudos clínicos o referem como cápsulas de um extrato aquoso de raiz (Tabela 1). Curiosamente, a descrição na literatura do KSM-66® como um extrato "aquoso" difere do site do produto, que descreve o uso de um processo tradicional envolvendo leite. O Sensoril® é descrito em um estudo com camundongos como um extrato de metanol:água (40:60), enquanto os estudos clínicos (Tabela 1) todos se referem a este produto como contendo um extrato aquoso. A comunicação dos autores com representantes da Natreon Inc. confirmou que o produto Sensoril® usado nos estudos clínicos é um extrato aquoso. O conteúdo de compostos específicos ou grupos de compostos nos extratos testados foi relatado em menos da metade dos estudos pré-clínicos encontrados. Alguns desses estudos descrevem o conteúdo de compostos individuais (por exemplo, isowitanona, withaferina e sitoindosídeos). Em contraste, outros estudos relataram o teor percentual de grupos de compostos, como withanolídeos, de 0,23% a >10%, glicosídeos de withanolídeos de 28-30% e esteroides totais de 1,13% em uma fração rica em glicowithanolídeos. Destacando ainda mais a variabilidade no relato da composição do produto, Chengappa et al. (2018) e Gannon et al. (2019) (dois estudos que usaram a mesma população de estudo para avaliar diferentes desfechos) descreveram a composição do Sensoril® com níveis variados de detalhamento.
Um ponto digno de nota é que, apesar da ampla variação na preparação e nos perfis químicos dos extratos usados nos estudos clínicos e pré-clínicos, a maioria apresentou atividade biológica, sugerindo que os compostos ativos são amplamente solúveis em solventes aquosos e orgânicos polares, ou que um subconjunto de compostos ativos é extraído em qualquer solvente dado. Uma exceção é que extratos de raiz de WS feitos com 100% de etanol não mostraram atividade ansiolítica, e um extrato alcoólico de folha a 100% não induziu sono, enquanto extratos aquosos dos mesmos materiais vegetais foram ativos. Curiosamente, um estudo separado mostrou efeitos ansiolíticos de um extrato etanólico de raiz de WS, o que pode ter sido devido a diferenças na dose ou no material vegetal inicial de WS.
Esses exemplos ilustram um desafio comumente encontrado ao comparar estudos realizados sobre uma determinada planta botânica, onde a variação química natural nos materiais botânicos é ainda mais amplificada pelo uso de múltiplos métodos de extração. O problema pode ser agravado pela falta de informações, ou até mesmo desinformação, sobre o material testado e pela ausência de informações químicas sobre os materiais testados. Como resultado, os dados podem, na melhor das hipóteses, ser considerados específicos do produto testado, com extrapolações para outros produtos possíveis apenas quando há similaridade química demonstrada. Essas questões estão sendo abordadas por muitos periódicos de produtos naturais, que agora exigem informações de análise química em conjunto com dados biológicos. A aplicação do perfil químico direcionado e não direcionado de plantas botânicas pode ser usada para documentar a composição de extratos botânicos de forma mais abrangente.

Propriedades Farmacológicas

Biodisponibilidade dos Compostos de WS

É desejável avaliar a biodisponibilidade oral in vivo, a farmacocinética plasmática (PK) e a distribuição tecidual (particularmente para órgãos-alvo) de compostos putativamente ativos, que são frequentemente identificados por meio de bioensaios in vitro ou administração parenteral in vivo. Houve relativamente poucos estudos sobre a PK e a biodisponibilidade cerebral de compostos de WS. A biodisponibilidade plasmática e a PK da withaferina A e da withanolida A foram registradas após administração intragástrica de um extrato aquoso de raiz de WS em camundongos. A biodisponibilidade plasmática da withaferina A também foi demonstrada em ratos após administração oral de uma formulação polierval contendo raiz de WS. A PK plasmática da withanolida A foi estabelecida em ratos após administração oral do composto, que também mostrou ampla distribuição tecidual; notavelmente, os níveis cerebrais foram consideravelmente mais baixos do que no pulmão, rim, fígado, coração e baço. Quatro withanamidas principais foram detectadas no cérebro de camundongos após a administração intraperitoneal de um extrato de WS. A biodisponibilidade oral de um extrato de raiz de WS padronizado para 4,5% de withaferina A (AshwaMAX®) foi avaliada em 13 pacientes com osteossarcoma de alto grau em estágio avançado. Os pacientes consumiram 1600 mg de AshwaMAX®, correspondendo a 72 mg de withaferina A. A withaferina A não foi detectada em amostras de plasma coletadas nas 24 horas seguintes. Nenhum outro estudo de biodisponibilidade de compostos de WS em humanos foi encontrado.

Segurança
O uso generalizado de WS como medicamento tradicional e suplemento alimentar, bem como a literatura científica atual, apoia sua segurança geral. Em uma revisão de ensaios clínicos que utilizaram preparações de raiz de WS para uma ampla variedade de condições, Tandon e Yadav (2020) observaram que resultados razoáveis de segurança foram vistos, sem eventos adversos graves ou alterações nos sinais vitais, parâmetros hematológicos e bioquímicos. Eventos adversos transitórios leves a moderados, incluindo sonolência, tontura, vertigem e sonolência, foram relatados em alguns estudos, enquanto outros estudos envolvendo adultos e crianças não relataram quaisquer eventos adversos. Da mesma forma, uma revisão anterior de Alam et al. (2012) relatou que WS tem sido usado em todas as faixas etárias e ambos os sexos, mesmo durante a gravidez, sem quaisquer efeitos colaterais relatados. A segurança do extrato de raiz de Ashwagandha KSM-66® (Ixoreal Biomed, Inc.) foi avaliada em um estudo randomizado controlado por placebo. Oitenta participantes saudáveis (40 de cada sexo), com idades entre 18 e 45 anos, foram randomizados 1:1 para receber 300 mg de KSM-66® ou um placebo correspondente duas vezes ao dia durante 8 semanas. Para avaliar a segurança, os pesquisadores avaliaram sinais vitais e vários marcadores hematológicos e bioquímicos (hemoglobina, porcentagem de neutrófilos, contagem de plaquetas, fosfatase alcalina, Aspartato Aminotransferase (AST), Alanina Aminotransaminase (ALT), painel de hormônios tireoidianos). Nenhuma alteração significativa foi observada em qualquer um dos parâmetros de segurança em comparação ao placebo, e nenhum evento adverso foi relatado. Nenhum efeito adverso grave foi relatado em nenhum dos estudos clínicos revisados aqui. Um estudo mediu formalmente a tolerabilidade de um extrato de raiz de WS usando a Avaliação Global do Paciente sobre a Tolerabilidade à Terapia e descobriu que ele apresentava uma pontuação alta de tolerabilidade.
Os extratos de WS também se mostraram seguros em estudos de toxicidade animal. A toxicidade aguda e subaguda de um extrato hidroalcoólico de raiz de WS foi investigada em ratas Wistar. Nenhum sinal comportamental de toxicidade ou alterações patológicas macroscópicas foi observado com doses agudas de até 2000 mg/kg. Da mesma forma, nenhum sinal de toxicidade subaguda foi observado em ratos que receberam 500, 1000 ou 2000 mg/kg do extrato diariamente por 28 dias. Em um estudo separado, um extrato hidroalcoólico de raiz de WS foi usado para avaliar a toxicidade do desenvolvimento pré-natal em ratos com doses de 500, 1000 e 2000 mg/kg diariamente por 28 dias. Nenhum sinal de toxicidade, alterações patológicas macroscópicas ou mortalidade foi observado nas ratas grávidas ou fetos. Estudos adicionais são necessários para examinar a segurança de extratos de WS preparados usando outros métodos de extração e partes da planta.
Embora esses estudos sugiram que a WS não cause toxicidade significativa, a possibilidade de eventos adversos decorrentes de interações entre ervas e medicamentos deve ser considerada. Podem existir interações farmacodinâmicas entre a WS e alguns grupos de medicamentos, conforme evidenciado pelos efeitos aditivos observados em estudos com roedores entre a WS e os medicamentos imipramina, diazepam e fluoxetina. As atividades GABA-miméticas e serotoninérgicas observadas com alguns extratos de WS em roedores sugerem cautela ao coadministrar WS com medicamentos que atuam por mecanismos semelhantes. Interações farmacocinéticas também podem ocorrer quando produtos botânicos alteram a atividade de transportadores de medicamentos ou enzimas metabolizadoras de medicamentos. Foi sugerido que uma CI50 inferior a 100 μg/mL para extratos ou 100 μM para constituintes ativos deve ser classificada como inibição potente que pode levar a interações indesejáveis entre ervas e medicamentos. Vários extratos de raiz de WS apresentaram valores de CI50 superiores a 100 μg/mL para as isoenzimas do citocromo P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2 e CYP2C9 em microssomas hepáticos humanos (MHH). Ao mesmo tempo, a withaferina A e o withanolídeo A não inibiram essas enzimas em doses de até 50 µM. Um extrato aquoso de WS não inibiu a CYP3A4 humana recombinante em doses de até 1000 µg/mL. Extratos metanólico e acetato de etila da raiz de WS apresentaram valores de CI50 de 79 e 58 μg/mL, respectivamente, para CYP2B6 em MHH, enquanto os extratos aquoso e etanólico não foram inibitórios em até 200 μg/mL. Nenhum dos extratos inibiu o metabolismo da rifampicina dependente de β-esterase em MHH ou induziu o mRNA de CYP2B6 ou CYP3A4 em células HepG2. Em um estudo biofarmacêutico detalhado da withanona, o composto apresentou valores de CI50 >100 µM para CYP2C9/11 em microssomas hepáticos de ratos e humanos e valores de CI50 entre 28,5 e 80 µM para outras isoenzimas do CYP (o menor sendo 28,5 µM para CYP3A4 em microssomas hepáticos humanos).
A relevância clínica desses achados dependerá das concentrações sistêmicas desses compostos alcançadas durante o uso regular da WS. Mais estudos são necessários para avaliar completamente este importante aspecto do uso da WS.
Considerações Clínicas
Embora a WS seja geralmente considerada segura e pareça ter propriedades ansiolíticas, antidepressivas e promotoras do sono em estudos com animais e ensaios humanos limitados, houve uma heterogeneidade significativa dos produtos utilizados, do nível de padronização dos produtos e das doses selecionadas (Tabela 1). Além disso, não se sabe quais interações erva-erva e erva-medicamento podem existir para a WS além daquelas previamente descritas para diazepam, imipramina e fluoxetina, e mais especificamente para os produtos que foram utilizados nos ensaios humanos disponíveis. Devido à variabilidade significativa nos produtos utilizados e à falta de estudos de interação, atualmente não somos capazes de fazer recomendações clínicas definitivas para o uso da WS, tanto como intervenção independente quanto como terapia adjuvante àquelas já em uso para condições neuropsiquiátricas relacionadas ao estresse. São necessários estudos adicionais rigorosos utilizando produtos e doses padronizados em populações diagnosticadas com ansiedade, depressão e insônia, em vez de participantes saudáveis, para fornecer evidências definitivas suficientes para integrar a WS com segurança no manejo clínico de condições neuropsiquiátricas relacionadas ao estresse.
CONCLUSÃO
Extratos feitos de raiz e/ou folha de Ashwagandha demonstraram notável atividade antiestresse e ansiolítica em numerosos modelos animais e estudos clínicos. Poucos estudos examinaram os efeitos da WS na depressão e no sono, mas, como antes, também foi observada atividade positiva aqui. A capacidade da WS de potencialmente melhorar todas essas condições, que frequentemente ocorrem como comorbidades, é significativa. Onde uma abordagem de polifarmácia pode ser usada na medicina alopática, a WS pode oferecer um único tratamento para abordar cada uma dessas condições simultaneamente. A WS parece exercer esse efeito pan-condição modulando os eixos HPA e SAM, bem como as vias GABAérgica e serotoninérgica, todas interconectadas. No entanto, permanecem lacunas críticas no conhecimento. O método de extração e a dosagem ideais para abordar qualquer um ou todos esses transtornos ainda não foram determinados, assim como a gravidade das condições que respondem à WS. A associação da atividade biológica ao conteúdo químico é uma área prioritária de pesquisa para Ashwagandha. Embora os derivados de withanolídeos sejam amplamente considerados os compostos ativos da WS, apenas alguns dos muitos compostos desse grupo foram especificamente testados quanto aos seus efeitos neuropsiquiátricos. O teste de withanolídeos adicionais, o exame de seus efeitos aditivos ou sinérgicos e as relações estrutura-atividade são todos justificados. O fato de muitos dos extratos ativos padronizados conterem 70-95% de materiais não caracterizados destaca a possibilidade de compostos ativos adicionais não identificados. Os oligossacarídeos encontrados nas raízes, por exemplo, foram amplamente ignorados e podem modular a atividade da WS, talvez no nível do intestino. Também há escassez de estudos que examinem as características farmacocinéticas e a distribuição biológica dos compostos da WS em modelos animais e humanos. Finalmente, com o uso crescente da WS pelo público em geral, seu potencial para interações erva-medicamento requer atenção. No entanto, os estudos realizados até agora sugerem que a WS por si só tem um bom perfil de segurança, aumentando o potencial desta erva tradicional para fornecer resiliência contra o estresse e doenças neuropsiquiátricas relacionadas ao estresse.
LISTA DE ABREVIATURAS
ACh
Acetilcolina
AChE
Acetilcolinesterase
ADP
Difosfato de adenosina
AEC
Carga energética de adenilato
ALP
Fosfatase alcalina
ALT/GPT
Alanina aminotransaminase
AP-1
Proteína ativadora 1
ART
Teste anti-reserpina
ASA
Administração de aspirina
AST/GOT
Aspartato aminotransferase
ATP
Trifosfato de adenosina
BAD
Agonista associado ao Bcl-2 da morte celular
BAI
Inventário de Ansiedade de Beck
Bax
Proteína X associada ao Bcl-2
Bcl-xL
Linfoma de células B extra-grande
BDI
Inventário de Depressão de Beck
BDNF
Fator neurotrófico derivado do cérebro
BD-NOS
Transtorno bipolar, não especificado de outra forma
BMI
Índice de Massa Corporal
CGI
Escala de Impressão Clínica Global
ChAT
Colina acetiltransferase
CHR
Teste de Restrição Frio-Hipóxia
CRP
Proteína C-reativa
CRS
Teste de estresse por restrição ao frio
CST
Teste de estresse ao frio
COX-2
Ciclooxigenase 2
DASS
Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse
DASS-21
Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse-21
DHEA-S
Sulfato de deidroepiandrosterona
EPM
Teste do labirinto em cruz elevado
FBG
Glicemia de jejum
FCQ-T
Questionário de Desejos por Alimentos – Traço
FSS
Teste de estresse por choque nas patas
FST
Teste de natação forçada
FQ
Questionário de Fadiga
GAD
Transtorno de Ansiedade Generalizada
GFAP
Proteína ácida fibrilar glial
GHQ
Questionário Geral de Saúde
GPx
Glutationa peroxidase
GSH
Glutationa reduzida
GSSG
Glutationa oxidada
HAM-A/HARS
Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton
HDL
Lipoproteína de alta densidade
HDL-C
Colesterol da lipoproteína de alta densidade
HPA
Hipotálamo-hipófise-adrenal
HPT
Teste da placa quente
HSP70
Proteína de choque térmico 70
HST
Teste de estresse por hipóxia
Iba1
Molécula adaptadora de ligação ao cálcio ionizado 1
IFN-γ
Interferon gama
IL-1β
Interleucina 1 beta
IL-2
Interleucina 2
IL-6
Interleucina 6
iNOS
Óxido nítrico sintase induzível
JNK
Quinase N-terminal c-Jun
LDL
Lipoproteína de baixa densidade
LDL-C
Colesterol da lipoproteína de baixa densidade
LDPT
Teste de preferência claro/escuro
LHT
Teste de desamparo aprendido
LPO
Peroxidação lipídica
LPS
Lipopolissacarídeo
MADRS
Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg
MARS
Alerta Mental ao Acordar
MBT
Teste de enterrar bolinhas
MCP-1
Proteína quimioatraente de monócitos
mHAM-A
Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton modificada
MIL
Leucocitose induzida pelo leite
MINI
Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional Mini
MWM
Teste do labirinto aquático de Morris
MYMOP
Perfil de Medição dos Resultados Médicos por Você Mesmo
NBW
Teste de caminhada em viga estreita
NCAM
Molécula de adesão de células neurais
NDS
Escore de déficit neurológico
NFκB
Fator nuclear kappa B
nNOS
Óxido nítrico sintase
NO
Óxido nítrico
NOS
Não especificado de outra forma
NOX2
NADPH oxidase 2
NR
Não relatado
NREM
Movimento ocular não rápido
nsd
Redução não significativa
NSFLT
Teste de latência de alimentação suprimida por novidade
NTDT
Teste de mergulho em tanque novo
OFT
Teste de campo aberto
OHQ
Questionário de Felicidade de Oxford
OST
Teste de estresse por superlotação
PANSS
Escala de Síndrome Positiva e Negativa
PAT
Teste de esquiva passiva
PGAET
Avaliação Global do Médico sobre a Eficácia da Terapia
PGATT
Avaliação Global do Paciente sobre a Tolerabilidade ao Tratamento
PPARγ
Receptor ativado por proliferador de peroxissomo gama
PSS
Escala de Estresse Percebido
PSQI
Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh
PTZ
Administração de pentilenotetrazol
RAWM
Labirinto aquático de braços radiais
RBC
Hemácia
ROS
Espécies reativas de oxigênio
RST
Teste de estresse por contenção
RSQ-W
Questionário de Sono Restaurador-Semanal
RTT
Teste do rotarod
ROS
Espécies reativas de oxigênio
S100B
Proteína de ligação ao cálcio S100B
SAM
Simpático-adrenal-medular
SE
Eficiência do sono
SF-36
Formulário Resumido-36
SIT
Teste de interação social
SOD
superóxido dismutase
SOL
Latência do início do sono
SPS
Estresse único prolongado
SSRI
Inibidor seletivo da recaptação de serotonina
SST
Teste de mudança de conjunto
STDT
Teste de Detecção de Alvos Estratégicos
TAN
Nucleotídeo de adenina total
TBARs
Substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico
TBT
Tempo total na cama
TC
Colesterol total
TCT
Teste de estresse tátil
TG
Triglicerídeos
TIB
Tempo total no leito
TFEQ
Questionário de Alimentação de Três Fatores
TST
Tempo total de sono
TNFα
Fator de necrose tumoral alfa
WASO
Despertar Após o Início do Sono
WBC
Leucócito
WHOQOL-Bref
WHO Qualidade de Vida-BREF
YMRS
Young Mania Rating Scale
QoL
Qualidade de Vida
CONSENTIMENTO PARA PUBLICAÇÃO
Não aplicável.
FINANCIAMENTO
Nenhum.
CONFLITO DE INTERESSES
Este trabalho foi apoiado pelos National Institutes of Health [T32AT002688; U19AT010829; KL2TR002370; R61AT009628]. Os autores não possuem conflitos de interesse. O presente manuscrito não foi publicado anteriormente e não está sendo considerado para publicação em outro local.
REFERÊNCIAS
Drogas Rasayana de base vegetal da Ayurveda.
Ervas rasayanas e não rasayanas: Futuras imunofármacos - Alvos.
MuzamilAhmad. Doenças neurodegenerativas e Withania somnifera (L.): Uma atualização.
Segurança e eficácia clínica da raiz de Withania somnifera (Linn.) Dunal em doenças humanas.
Visão geral farmacológica de Withania somnifera, o Ginseng Indiano.
Avanços recentes na elucidação das propriedades biológicas de Withania somnifera e seu papel potencial nos benefícios à saúde.
Vendas de Suplementos Fitoterápicos nos EUA Aumentaram 8,5% em 2017, Superando US$ 8 Bilhões: Crescimento de vendas mais forte em mais de 15 anos impulsionado pela popularidade contínua de ervas ayurvédicas e novas formulações de botânicos com benefícios gerais de saúde e nutrição.
Vendas de suplementos fitoterápicos nos EUA aumentam 7,7% em 2016: preferências do consumidor se deslocando para ingredientes com benefícios gerais de bem-estar, impulsionando o crescimento de adaptógenos e produtos de saúde digestiva.
Vendas de suplementos fitoterápicos nos EUA aumentam 8,6% em 2019.
Metabolômica de Withania somnifera (L.) dunal: Avanços e aplicações.
Impressão digital metabólica abrangente de extratos de folhas e raízes de Withania somnifera.
Perfil de Metabólitos em Extrato Hidroalcoólico de Raízes de Withania somnifera Usando Espectroscopia LC/MS, GC/MS e NMR.
Novos métodos para gerar folhas e extratos de ashwagandha enriquecidos com ingredientes ativos.
Efeitos imunomoduladores e no SNC dos sitoindosídeos IX e X, dois novos glicovitanolídeos de Withania somnifera.
Atividade antiestresse dos sitoindosídeos VII e VIII, novos acilestirilglicosídeos de Withania somnifera.
Perfil metabólico para estudar variações de quimiotipos em frutos de Withania somnifera (L.) Dunal usando espectroscopia GC-MS e NMR.
Withania somnifera (L.) Dunal - Perspectivas modernas de um antigo Rasayana da Ayurveda.
Relações estrutura-atividade para vitanolídeos como indutores da resposta celular ao choque térmico.
Avaliação farmacológica da Ashwagandha destacando suas alegações de saúde, segurança e aspectos de toxicidade.
Uma visão geral sobre ashwagandha: um Rasayana (rejuvenescedor) da Ayurveda.
Base científica para o uso terapêutico de Withania somnifera (ashwagandha): uma revisão.
Propriedades neurofarmacológicas de Withania somnifera - ginseng indiano: uma visão geral sobre evidências experimentais com ênfase em ensaios clínicos e patentes.
Efeitos da Ashwagandha (raízes de Withania somnifera) em doenças neurodegenerativas.
Withania somnifera (Ashwagandha) em distúrbios neurocomportamentais induzidos por estresse oxidativo cerebral em roedores: uma revisão sistemática e meta-análise.
Ashwagandha em distúrbios cerebrais: Uma revisão dos desenvolvimentos recentes.
O que os protocolos de estresse agudo podem nos dizer sobre TEPT e transtornos neuropsiquiátricos relacionados ao estresse.
Insônia crônica e o sistema de estresse.
O impacto do estresse na função corporal: Uma revisão.
Os efeitos do estresse psicológico na depressão.
Os mecanismos neurobiológicos do transtorno de ansiedade generalizada e do estresse crônico.
A fisiopatologia da insônia.
Patogênese da depressão: Insights de estudos em humanos e roedores.
Efeito comparativo de Withania somnifera e Panax ginseng no estado energético prejudicado induzido por estresse de natação em camundongos.
Atividade adaptogênica de uma nova fração aquosa livre de withanolídeos das raízes de Withania somnifera Dun. (Parte II).
Atividade adaptogênica de uma nova fração aquosa livre de withanolídeos das raízes de Withania somnifera Dun.
Efeito antiestressor de Withania somnifera.
Withania somnifera (ashwagandha), uma droga herbal rejuvenescedora que melhora a sobrevivência durante o estresse (um adaptógeno).
Anju. Atividade adaptogênica e antiestresse de Withania somnifera em camundongos induzidos por estresse.
Avaliação farmacológica comparativa da atividade adaptogênica de Holoptelea integrifolia e Withania somnifera.
O teste de natação forçada em camundongos.
O teste de natação forçada em roedores mede a estratégia de enfrentamento do estresse, não o comportamento semelhante à depressão.
Extrato aquoso de folhas de withania somnifera como um potencial agente neuroprotetor em ratos privados de sono: um estudo mecanicista.
Withania somnifera root extract ameliorates hypobaric hypoxia induced memory impairment in rats.
Efeitos neuroprotetores de Withania somnifera Dunal.: Um possível mecanismo.
Aumento e proliferação de linfócitos T e citocinas Th-1 por Withania somnifera em camundongos estressados.
Um constituinte biologicamente ativo de Withania somnifera (ashwagandha) com atividade antiestresse.
Efeito de 1-oxo-5beta, 6beta-epóxi-wita-2-eno-27-etóxi-olídeo isolado das raízes de Withania somnifera em índices de estresse em ratos Wistar.
Atividade analgésica de um extrato de Withania somnifera em camundongos estressados.
Atividade adaptogênica de Withania somnifera: um estudo experimental usando um modelo de rato de estresse crônico.
Atividade comportamental comparativa de extratos metanólicos e aquosos de raiz de Withania somnifera em ratos estressados.
Efeitos semelhantes ao trietilenoglicol do extrato de raiz de Ashwagandha (Withania somnifera (L.) Dunal) desprovido de withanolídeos em camundongos estressados.
O pó de raiz de Withania somnifera protege contra o comprometimento da memória induzido pelo transtorno de estresse pós-traumático.
Atividade adaptogênica e imunomoduladora do extrato de raiz de ashwagandha: um estudo experimental em um modelo equino.
Um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo sobre segurança e eficácia de um extrato de espectro completo de alta concentração de raiz de ashwagandha na redução do estresse e ansiedade em adultos.
Gerenciamento de peso corporal em adultos sob estresse crônico através do tratamento com extrato de raiz de ashwagandha: um ensaio clínico duplo-cego, randomizado, controlado por placebo.
Efeitos adaptogênicos e ansiolíticos do extrato de raiz de ashwagandha em adultos saudáveis: um estudo clínico duplo-cego, randomizado e controlado por placebo.
Uma investigação sobre as ações de alívio do estresse e farmacológicas de um extrato de ashwagandha (Withania somnifera): um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.
Um extrato padronizado de Withania somnifera reduz significativamente os parâmetros relacionados ao estresse em humanos cronicamente estressados: um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo.
Avaliação clínica do impacto farmacológico do extrato de raiz de ashwagandha no sono em voluntários saudáveis e pacientes com insônia: um estudo duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos, controlado por placebo.
Eficácia e tolerabilidade do extrato de raiz de ashwagandha em idosos para melhora do bem-estar geral e do sono: um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.
Eficácia e segurança do extrato de raiz de ashwagandha (Withania somnifera) na insônia e ansiedade: um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo.
Efeitos de um extrato padronizado de Withania somnifera (Ashwagandha) nos sintomas de depressão e ansiedade em pessoas com esquizofrenia participantes de um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo.
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar os efeitos do extrato de ashwagandha (Withania somnifera) na qualidade do sono em adultos saudáveis.
Uma avaliação duplo-cega, controlada por placebo da eficácia ansiolítica de um extrato etanólico de Withania somnifera.
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de ashwagandha no transtorno de ansiedade generalizada.
Avaliação da eficácia do extrato de raiz de Withania somnifera em pacientes com transtorno de ansiedade generalizada: um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.
Glicocorticoides: exemplos de multitarefa.
Efeitos de baixa dose de um extrato de Withania somnifera no comportamento alterado de enterrar bolinhas em camundongos estressados.
Extração de Ashwagandha por métodos de extração convencionais e avaliação de sua atividade antiestresse.
Possível modulação do óxido nítrico nos efeitos protetores da Withaferina A contra alterações neurocomportamentais induzidas pelo estresse.
Withania somnifera como um potencial agente ansiolítico e imunomodulador em ratas Wistar privadas de sono agudo.
Efeito protetor de Withania somnifera Dunal sobre as alterações comportamentais e bioquímicas em camundongos com distúrbio do sono (método da grade sobre água suspensa).
Efeito protetor do extrato de raiz de Withania somnifera Dunal contra o comportamento induzido por isolamento social prolongado em ratos.
Withania somnifera como um potencial candidato ansiolítico e anti-inflamatório contra neuroinflamação induzida por lipopolissacarídeo sistêmico.
Efeito de Withania somnifera Dunal na ansiedade induzida por etanol e na ansiedade de abstinência em ratos.
Atividade ansiolítica-antidepressiva dos glicowitanolídeos de Withania somnifera: um estudo experimental.
O uso do labirinto em cruz elevado como um ensaio de comportamento relacionado à ansiedade em roedores.
Influência de Withania somnifera no transtorno obsessivo-compulsivo em camundongos.
Uma investigação crítica sobre o enterramento de mármores como paradigma de triagem pré-clínica de relevância para ansiedade e transtorno obsessivo-compulsivo: Mapeando o caminho a seguir.
O enterramento de mármores reflete um comportamento repetitivo e perseverativo mais do que ansiedade induzida por novidade.
Withania somnifera Leaf Extract Ameliorates Benzo[a]pyrene-Induced Behavioral and Neuromorphological Alterations by Improving Brain Antioxidant Status in Zebrafish (Danio rerio).
Withania somnifera as a potential candidate to ameliorate high fat diet-induced anxiety and neuroinflammation.
Identificando pontos de corte do HAM-A para transtorno de ansiedade generalizada leve, moderado e grave.
A escala de síndrome positiva e negativa (PANSS) para esquizofrenia.
Confiabilidade e validade da escala de síndrome positiva e negativa para esquizofrênicos.
Cuidado naturopático para ansiedade: um ensaio clínico randomizado controlado ISRCTN78958974.
Estudo adjuvante randomizado controlado por placebo de um extrato de Withania somnifera para disfunção cognitiva no transtorno bipolar.
Transtornos de ansiedade e neurotransmissão GABA: um distúrbio de modulação.
Ésteres de ácido ferúlico e withanolídeos: Em busca de moduladores do receptor GABAA de Withania somnifera.
O extrato metanólico de Withania somnifera atua nos receptores GABAA em neurônios do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) em camundongos.
Efeitos farmacológicos do extrato da raiz de Withania somnifera no complexo receptor GABAA.
Withania somnifera root extract prolongs analgesia and suppresses hyperalgesia in mice treated with morphine.
Withania somnifera prevents acquisition and expression of morphine-elicited conditioned place preference.
Inibição da estimulação mediada por morfina e etanol dos neurônios dopaminérgicos mesolímbicos por Withania somnifera.
Efeito do extrato da raiz de Withania somnifera Dunal contra o limiar de convulsões por pentilenotetrazol em camundongos: possível envolvimento do sistema GABAérgico.
Ação anticonvulsivante mediada pelo receptor GABA do extrato da raiz de Withania somnifera.
Efeito de Withania somnifera no ciclo sono-vigília em ratos com distúrbios do sono: possível mecanismo GABAérgico.
Evidência direta da atividade GABAérgica de Withania somnifera em receptores ionotrópicos GABAA e GABAρ de mamíferos.
Ações GABA-miméticas de Withania somnifera em neurônios da substância gelatinosa do subnúcleo caudal do trigêmeo em camundongos.
A administração sistêmica de extratos definidos de Withania somnifera (Ginseng Indiano) e Shilajit afeta diferencialmente os marcadores colinérgicos, mas não os glutamatérgicos e GABAérgicos no cérebro de ratos.
13 razões pelas quais o cérebro é suscetível ao estresse oxidativo.
O papel do estresse oxidativo no transtorno de ansiedade: causa ou consequência?
Inflamação na ansiedade.
Estresse oxidativo e ansiedade: relação e vias celulares.
Lidando com o estressor de natação forçada: Estado da arte atual.
Pesquisadores de depressão repensam testes populares de natação em camundongos.
Pare de usar o teste de natação em camundongos como substituto para depressão.
Desamparo aprendido: características únicas e valor translacional de um modelo cognitivo de depressão.
Modelos animais de depressão maior e suas implicações clínicas.
Efeitos antidepressivos do extrato de gordura de Withania somnifera (Ashwagandha Ghrutha) em camundongos experimentais.
Um estudo sobre a avaliação do efeito antidepressivo da Imipramina em adjunção com Ashwagandha e Brahmi.
Efeito de Withania somnifera na imobilidade induzida pelo teste de natação forçada em camundongos e sua interação com várias drogas.
Fracionamento guiado por bioatividade e purificação de molécula antidepressiva de ashwagandha (Withania somnifera).
Papel do estresse oxidativo na depressão.
Indução de resistência ao estresse e extensão da vida útil em linhagens knockout do receptor de serotonina de Chaenorhabditis elegans por withanolide A.
Triagem de candidatos a fármacos auxiliares do sono com um modelo de Drosophila.
O trietilenoglicol, um componente ativo das folhas de Ashwagandha (Withania somnifera), é responsável pela indução do sono.
Efeitos terapêuticos do extrato hidroalcoólico das folhas de Withania somnifera sobre alterações induzidas pela idade nos ritmos diários de Sirt1, Nrf2 e Rev-erbα no SCN de ratos Wistar machos.
Estresse e o indivíduo. Mecanismos que levam à doença.
Efeitos Neurobiológicos e Sistêmicos do Estresse Crônico.
Modelagem da desregulação fisiológica multissistêmica.
Tratamento farmacológico dos transtornos de ansiedade: o papel do eixo HPA.
As ligações entre estresse e depressão: Interações psiconeuroendocrinológicas, genéticas e ambientais.
Estresse e distúrbio do sono.
A ativação da microglia medeia o comportamento do tipo depressivo e ansioso induzido por estresse crônico leve em ratos adultos.
Withaferina A alivia a hepatite fulminante ao direcionar macrófagos e NLRP3.
O Impacto da Idade na Cognição.
Variáveis do sono em função da idade no homem.
Estresse: Influência do sexo, estado reprodutivo e gênero.
Diferenças sexuais nos transtornos psiquiátricos relacionados ao estresse: perspectivas neurobiológicas.
Withanolídeos: Constituintes biologicamente ativos no tratamento da doença de Alzheimer.
Efeito neuroprotetor multifuncional da Withanona, um composto das raízes de Withania somnifera, no alívio da disfunção cognitiva.
Withanosídeo IV e seu metabólito ativo, sominona, atenuam a neurodegeneração induzida por Abeta(25-35).
Perfilometria comparativa entre tecidos foliares de Withania somnifera cultivados in vitro e em campo.
Sinergia e antagonismo em extratos de produtos naturais: quando 1 + 1 não é igual a 2.
Integração da análise de impressão digital espectral de massas com a quantificação de íons precursores (MS1) para a caracterização de extratos botânicos: aplicação a extratos de Centella asiatica (L.).
Determinação de withaferina A e withanolide A em plasma de camundongos usando cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massas em tandem: aplicação à farmacocinética após administração oral de extrato aquoso de Withania somnifera.
Efeito farmacológico e farmacocinético de uma combinação poli-herbal com Withania somnifera (L.) Dunal para o manejo da ansiedade.
Determinação da permeabilidade, ligação a proteínas plasmáticas, partição sanguínea, farmacocinética e distribuição tecidual de Withanolide A em ratos: Uma lactona esteroidal neuroprotetora.
Permeabilidade da barreira hematoencefálica de withanamidas bioativas presentes no extrato de frutos de Withania somnifera.
Segurança e farmacocinética de Withaferin-A em osteossarcoma de alto grau em estágio avançado: Um ensaio de fase I.
Segurança do extrato de raiz de ashwagandha: um estudo randomizado, controlado por placebo, em voluntários saudáveis.
Avaliação da toxicidade oral aguda e subaguda do extrato hidroalcoólico de raízes de Withania somnifera em ratos Wistar.
Avaliação da toxicidade do desenvolvimento pré-natal do extrato de raiz de Withania somnifera em ratos Wistar.
Compreendendo a relevância dos estudos de interação erva-medicamento com foco especial nas interações: um pré-requisito para a medicina integrativa.
Revisando os mecanismos de interações entre produtos naturais e medicamentos envolvendo transportadores de efluxo e enzimas metabólicas.
Efeitos modulatórios in vitro de Andrographis paniculata, Centella asiatica e Orthosiphon stamineus no citocromo P450 2C19 (CYP2C19).
Inibição das enzimas do citocromo P450 humano por constituintes do Hipérico (Erva de São João), uma preparação fitoterápica usada no tratamento da depressão.
Investigação das interações de CYP3A4 e CYP2D6 de Withania somnifera e Centella asiatica em microssomos hepáticos humanos.
Avaliação in vitro do potencial de inibição de CYP1A2 e 2C9 de Withania somnifera e Centella asiatica em microssomos hepáticos humanos.
Efeito de imunomoduladores botânicos na inibição de CYP3A4 humano: implicações para o uso concomitante como adjuvantes na terapia do câncer.
Investigação das interações de CYP2B6, 3A4 e β-esterase de Withania somnifera (L.) dunal em microssomos hepáticos humanos e células HepG2.
Elucidação dos estudos de ligação a proteínas plasmáticas, partição sanguínea, permeabilidade, fenotipagem de CYP e inibição de CYP de Withanona usando método UPLC validado: Um constituinte ativo da erva neuroprotetora Ashwagandha.
Compostos selecionados de WS testados, ou encontrados em extratos de WS testados, para efeitos relacionados a transtornos neuropsiquiátricos.
Mecanismos potenciais pelos quais WS exerce benefícios positivos sobre estresse, ansiedade, depressão e insônia. (Uma versão de maior resolução/cores desta figura está disponível na cópia eletrônica do artigo).
Efeitos de Ashwagandha (Withania somnifera, WS) sobre estresse, insônia, ansiedade e depressão em ensaios clínicos humanos.
Material WS Fornecido Padronização/ Composição Química Dosagem Controle Sujeitos Desfechos Comportamentais Desfechos Biológicos Conclusões dos Autores Refs. KSM-66; Lote#: KSM/19/S013; Ixoreal Biomed Inc) Cápsulas de extrato aquoso de raiz >5% de teor de withanolídeos 300 mg duas vezes ao dia com leite ou água8 semanas Amido 80 adultos (18-50 anos) (ensaio de dois braços: 40 saudáveis e 40 com insônia, proporção homem/mulher NR) ▼SOL, ▼WASO, ▲TST, ▲TIB, ▲SE, ▼PSQI, ▼HAM-A (apenas insônia), ▼classificação MARS, ▲qualidade do sono Segurança: exame físico e exames laboratoriais (pressão arterial, peso corporal, hemograma de rotina) Melhora do sono e da ansiedade Extrato de raiz de Ashwagandha KSM-66 (Ixoreal Biomed Inc.) Cápsulas de extrato aquoso de raiz NR 300 mg duas vezes ao dia com água12 semanas Amido 50 idosos saudáveis (60-85 anos, proporção homem/mulher NR) ▲Escore WHOQOL-Bref, ▼escore de escala de sonolência, ▼classificação MARS, ▼classificação de qualidade do sonoAlta classificação PGAET, alta classificação PGATT Não avaliado ▲QV, ▲qualidade do sono, ▲alerta mental Extrato de raiz de Ashwagandha KSM-66 (Ixoreal Biomed Inc.) Cápsulas de extrato aquoso de raiz, Lote#: KSM/VG/18/1085 NR 125 mg duas vezes ao dia OU300 mg duas vezes ao dia8 semanas 125 mg de amido 60 adultos (18-55 anos, proporção homem/mulher NR) com escore PSS ≥20 e sem outras condições psiquiátricas ▼Escore PSS, ▼Escore HAM-A (apenas dose de 600 mg), ▼classificação de qualidade do sono ▼cortisol sérico ▼estresse, ▼ansiedade KSM-66 (Ixoreal Biomed Inc.) Cápsulas de extrato aquoso de raiz, Lote#: KSM/14/270 >5% de withanolídeos 300 mg duas vezes ao dia com leite ou água10 semanas Amido em pó 60 adultos (18-60 anos; 31:9 homem/mulher para grupo WS, 16:4 para grupo placebo) com insônia ▼SOL, ▼WASO, ▲TST, ▲TIB, ▲SE, ▼classificação MARS, ▲classificação de qualidade do sono, ▼escore PSQI, ▼escore HAM-A Não avaliado ▼insônia, ▼ansiedade KSM-66 Ashwagandha; (Ixoreal Biomed) Cápsulas de extrato de raiz 5% de withanolídeos 300 mg duas vezes ao dia com água8 semanas “Carga inerte” 52 adultos com sobrepeso a obesos (18-60 anos; 38 homens, 14 mulheres) com estresse crônico no trabalho de rotina (escore PSS ≥20, IMC 25 - 39,9 kg/m²) ▼Escore PSS, ▲Escore OHQ, ▼Escore TFEQ▼Escore FCQ-T ▼cortisol sérico, ▼peso corporal, ▼IMC ▼estresse, ▲bem-estar, ▼desejos alimentares Extrato de Ashwagandha KSM-66 (Ixoreal Biomed) Cápsulas de extrato de raiz preparado “sem uso de álcool ou solventes sintéticos” ≥5% de teor de withanolídeos 300 mg duas vezes ao dia após alimentos com água8,5 semanas (60 dias) “Substância neutra” 64 adultos estressados (18-54 anos; 41 homens, 23 mulheres; escore WHO-5 de bem-estar <5;
Pontuação PSS de pelo menos 14) ▼PSS, ▼GHQ, ▼DASS ▼cortisol sérico ▼estresse Sensoril®, (Natreon Inc.)Cápsulas de extrato aquoso ≥8% Glicosídeos withanolídeos (withanosídeos e sitoindosídeos), ≥32% oligossacarídeos carreadores, ≤2% Withaferina A 250 mg duas vezes ao dia por 1 semana, depois 500 mg duas vezes ao dia por 11 semanas12 semanas “Ingredientes inativos” 66 adultos (18-75 anos, 21:13 homens para mulheres no grupo WS, 14:20 no grupo placebo) com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo (MINI e PANSS ≥60) e exacerbação recente dos sintomas. Em dose estável de antipsicótico. ▼PANSS, ▼PSS, ▼PANSS item único de depressão e escores de ansiedade/depressão ▼hsCRP, S100B (nsd), sem diferença significativa na IL-6 sérica ▼estresse, depressão e sintomas de ansiedade na esquizofrenia Material WS Fornecido Padronização/ Composição Química Dosagem Controle Indivíduos Resultados Comportamentais Resultados Biológicos Conclusões dos Autores Refs. Sensoril®; (Natreon Inc., New Jersey)Cápsulas de extrato aquoso “Concentração mínima dos glicosídeos withanolídeos bioativos críticos e oligossacarídeos carreadores, mas apenas traços de Withaferina A” 250 mg duas vezes ao dia por 1 semana, depois 500 mg duas vezes ao dia por 11 semanas12 semanas “Ingredientes inativos” 66 adultos (18-75 anos, 21:13 homens para mulheres no grupo WS, 14:20 no grupo placebo) com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo (MINI e PANSS ≥60) ▼PANSS, ▼PSS ▼hsCRP, S100B (nsd), sem diferença significativa na IL-6 sérica ▼estresse na esquizofrenia Sensoril® (Natreon Inc.) ou Essentra®; (NutraGenesis)Cápsulas de extrato aquoso de raiz e folha de um quimiotipo geneticamente uniforme predominante em withaferina A e glicosídeos withanolídeos correspondentes 11,90% glicosídeos withanolídeos, 1,05% withaferina A, 40,25% oligossacarídeos, 0,05% alcaloides, 3,44% polissacarídeos 125 mg diariamente OU 125 mg duas vezes ao dia OU 250 mg duas vezes ao dia, tomados antes do almoço e jantar8,5 semanas (60 dias) Placebo excipiente 130 adultos (18-60 anos; 95 homens, 38 mulheres) com ansiedade moderada a grave (mHAM-A 24-42) ▼mHAM-A ▼cortisol sérico, ▼PCR, ▼glicemia de jejum, ▼CT, ▼TG, ▼LDL-C, ▼VLDL-C, ▲HDL-C, ▲Hemoglobina, ▼frequência cardíaca, ▼pressão arterial sistólica e diastólica ▼estresse, ▼ansiedade Shoden; (Arjuna Natural private Ltd.)Cápsulas de extrato de folha e raiz 21 mg de glicosídeos withanolídeos 120 mg diariamente com água à noite, 2 horas antes da refeição6 semanas Farinha de arroz 150 adultos (18-65 anos;
72 homens, 78 mulheres) com sono não restaurador (pontuação RSQ-W ≤50) ▲pontuação total RSQ-W, ▲pontuação WHOQOL-Bref, ▼SOL, ▲SE, ▲TST, ▼WASO, ▼tempo médio de despertar Marcadores de segurança hematológica (nsd) qualidade do sono melhorada Shoden; (Arjuna Natural Ltd.) Cápsulas de extrato etanol:água (70:30) 35% glicosídeos de withanólidos 240 mg uma vez ao dia após o jantar com 250 mL de água8,5 semanas (60 dias) Pó de arroz torrado 60 adultos saudáveis (18-65 anos; 37 homens, 23 mulheres) com pontuações HAM-A 6-17 ▼pontuação HAM-A, ▼DASS-21 (quase significativo) ▼cortisol sérico, ▼DHEA-S sérico, ▲testosterona sérica (apenas homens) ▼ansiedade, ▼estresse Comprimidos de extrato vegetal etanólico NR / NR 250 mg duas vezes ao dia6 semanas Placebo 39 adultos (41,3 + 13,8 anos; 61,5% homens) com GAD, ansiedade e depressão mista, transtorno do pânico e transtorno de ajustamento com ansiedade Pontuação da Escala de Avaliação Global (nsd), ▼pontuação HAS Não avaliado “Potencial ansiolítico”; Seguro e bem tolerado Granulados de raiz seca NR 4 g três vezes ao dia com leite8,5 semanas (60 dias) Granulados de farinha de trigo 86 participantes (16-60 anos, proporção homem:mulher NR) com GAD Pontuação HARS (▼ humor ansioso; outras pontuações de ansiedade nsd entre grupos) Não avaliado ▼ansiedade; possível efeito placebo WS Iraniano (70% etanol) Cápsulas de extrato etanólico de raiz com lactose como excipiente Não avaliado 1 g diariamente6 semanas Lactose 40 adultos (39,29 + 10,10 anos; 11:7 homem:mulher para grupo WS; 40,50 + 7,76; 11:11 homem:mulher para grupo placebo) com GAD em uso de ISRS ▼pontuação HAM-A Não avaliado ▼ansiedade no GAD em combinação com ISRS
▼ = diminuição significativa em comparação ao placebo; ▲ = aumento significativo em comparação ao placebo; BAI = Inventário de Ansiedade de Beck; BDI = Inventário de Depressão de Beck; BD-NOS = Transtorno Bipolar não especificado; BMI = Índice de Massa Corporal; CGI = Escala de Impressão Clínica Global; CRP = Proteína C reativa; DASS = Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse; DASS-21 = Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse-21; DHEA-S = Sulfato de Desidroepiandrosterona; FBG = Glicemia de Jejum; FCQ-T = Questionário de Desejos por Alimentos – Traço; FQ = Questionário de Fadiga; GAD = Transtorno de Ansiedade Generalizada; GHQ = Questionário Geral de Saúde; HAM-A/HARS = Escala de Ansiedade de Hamilton; HDL-C = Lipoproteína de alta densidade colesterol; IL-6 = Interleucina 6; LDL-C = Lipoproteína de baixa densidade colesterol; MADRS = Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg; MARS = Alerta Mental ao Acordar; mHAM-A = Escala de Ansiedade de Hamilton modificada; MINI = Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional Mini; MYMOP = Medida do Perfil de Resultados Médicos Próprios; NR = Não relatado; NOS = Não especificado; OHQ = Questionário de Felicidade de Oxford; nsd = Diminuição não significativa; PANSS = Escala de Síndrome Positiva e Negativa; PGAET = Avaliação Global do Médico sobre a Eficácia da Terapia; PGATT = Avaliação Global do Paciente sobre a Tolerabilidade ao Tratamento; PSS = Escala de Estresse Percebido; PSQI = Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh; RSQ-W = Questionário de Sono Restaurador-Semanal; S100B = Proteína de ligação ao cálcio S100 B; SE = Eficiência do sono; SF-36 = Short Form-36; SOL = Latência do início do sono; SSRI = Inibidor seletivo da recaptação de serotonina; SST = Teste de Mudança de Conjunto; STDT = Teste de Detecção de Alvo Estratégico; TBT = Tempo Total na Cama; TC = Colesterol Total; TG = Triglicerídeos; TIB = Tempo Total na Cama; TFEQ = Questionário de Três Fatores Alimentares; TST = Tempo Total de Sono; VLDL-C = Lipoproteína de muito baixa densidade colesterol; WASO = Despertar após o início do sono; WHOQOL-Bref = WHO Qualidade de Vida-BREF; YMRS = Escala de Mania de Young; QoL = Qualidade de Vida
Efeitos antiestresse de Ashwagandha (Withania somnifera, WS) em estudos animais.
Natureza do Extrato, Padronização Dosagem Modelo Resultados Refs. Pó de raiz (KSM-66), padronizado para ≥5% de withanolídeos 2,5, 5 ou 10 g/dia v.o. por 21 dias Cavalo (estresse induzido por exercício, separação e ruído) ▲diminuição induzida por estresse na contagem total de eritrócitos periféricos, contagem total de leucócitos, hemoglobina, porcentagem de linfócitos, serotonina, atividade de GSH e SOD, colesterol HDL e LDL▼aumento induzido por estresse em cortisol periférico, epinefrina, TBARs, glicemia, ALT, AST, creatinina, triglicerídeos, IL-6
Extrato de raiz água-etanol (7:3), contendo 0,23% (p/p) de isowitanona 500 mg/kg v.o., 6 dias por semana durante 6 semanas Rato (SPS) ▲memória de curto e longo prazo (RAWM)▲biomarcadores de estresse oxidativo hipocampal (▼GSSG, ▲GSH/GSSG, ▲atividade de GPx, catalase e SOD)
Extrato de raiz livre de withanolídeos 3,3, 10, 33,3 e 100 mg/kg v.o. por 12 dias Rato (FSS) ▼perda de peso induzida por estresse▼aumento da temperatura retal induzido por estresse▼resposta hipertérmica transitória (FSS)▼comportamento do tipo ansiedade ou depressão (MBT)▼aumento do peso adrenal induzido por estresse▼aumento do cortisol plasmático e glicemia induzidos por estresse
Extrato metanólico de raiz, padronizado para 2,7% (p/p) de withanolídeos totais 10, 20 e 40 mg/kg/dia v.o. por 11 dias, ou como dose única Rato (FSS, HPT, TST) ▼perda de peso induzida por estresse▼resposta hipertérmica transitória (FSS)▲tempo de reação (HPT)▼comportamento do tipo depressão (TST)
Extrato aquoso metanólico (75:25) de raiz, NR 200 mg/kg v.o. por 21 dias antes da hipóxia e 7 dias durante a hipóxia Rato (hipóxia hipobárica) ▼aumento induzido por estresse de corticosterona^, NO^, atividade de AChE^, ROS^, peroxidação lipídica^, sinaptofisina^, nNOS^, canais de cálcio tipo L^, células picnóticas na região CA3 do hipocampo^, Bax^▲diminuição induzida por estresse de ACh^, GSH^, atividade de SOD^, BDNF^, NCAM^, Bcl-2^▼prejuízo de memória induzido por estresse (MWM)
Extrato aquoso de folhas (ASH-WEX), NR 140 mg/kg/p.c., v.o. por 15 dias antes da privação aguda de sono Rato (privação aguda de sono) ▼prejuízos de aprendizado e memória induzidos por estresse▼disfunção motora induzida por estresse▼comportamento do tipo ansiedade (▼atividade de grooming)Marcadores modulados de plasticidade sináptica (▼PSA-NCAM e NCAM hipocampais, ▲PSA-NCAM no córtex piriforme)^▼mortalin^, ▲fosforilação de Akt-1^
Para 7 dias antes da avaliação Camundongo (FST, CRS) ▲duração da natação (FST)▼aumento induzido pelo estresse na contagem de leucócitos, glicemia, cortisol plasmático e níveis de triglicerídeos séricos (CRS) Extrato alcoólico de raiz, NR FST: 100 mg/kg p.o. por 7 dias CRS: 100 mg/kg p.o. por 10 dias Rato (FST, CRS) ▲duração da natação (FST)▼aumento induzido pelo estresse na glicemia, colesterol total, triglicerídeos, corticosterona sérica, contagem de hemácias, contagem de leucócitos, neutrófilos, linfócitos e eosinófilos (FST, CRS)▼aumento induzido pelo estresse em monócitos, peso do fígado e peso das adrenais (CRS)▲diminuição induzida pelo estresse no peso do baço (CRS) Extrato de raiz, NR 40 mg/kg/pc p.o. por 30 dias Camundongo (RST) ▼aumento induzido pelo estresse na corticosterona* e neurônios nNOS-positivos do hipocampo▲diminuição induzida pelo estresse na reatividade da ChAT^ e serotonina^ Natureza do Extrato, Padronização Dosagem Modelo Desfechos Refs. Extrato de folha e raiz em água:metanol 40:60 (“Sensoril®”), padronizado para 10% de withanolídeos totais 50 e 100 mg/kg p.o. por 7 ou 30 dias Camundongo (FST) ▲diminuição induzida pelo estresse em ATP, AEC, TAN e razão ATP/ADP (FST de 7 e 30 dias) Raiz (preparação não clara), NR 25, 50, 100 e 200 mg/kg p.o. por 14 dias Camundongo (RST) ▲diminuição induzida pelo estresse na contagem de linfócitos T (populações CD3+, CD4+ e CD8+), IL-2, IFN-γ*, contagem de leucócitos polimorfonucleares* e pesos de órgãos (timo, baço, linfonodos axilares)▼aumento induzido pelo estresse no cortisol sérico Fração rica em glicowitanolídeos (contendo sitoindosídeos VII-X e withaferina) isolada de extrato etanólico aquoso (1:1) de raiz, padronizada para 28-30% de glicosídeos de withanolídeos 25 e 50 mg/kg p.o.
por 21 dias, administrado 1 hora antes da avaliação Rato (FSS) ▼hiperglicemia induzida por estresse, teste de tolerância à glicose perturbado e úlceras gástricas (FSS)▼comportamento do tipo depressivo (FST, LHT)▼comprometimento da memória induzido por estresse (EPM, PAT), inibição do comportamento sexual (FSS) e imunossupressão (FSS) Fração isolada e composto puro (1-oxo-5β, 6β-epóxi-witha-2-eno-27-etoxi-olídeo), extraído do extrato aquoso da raiz Fração: 20 mg/kg/p.c. v.o., administrado 30 minutos antes da avaliaçãoComposto: 2,5 mg/kg/p.c. v.o., administrado 30 minutos antes da avaliação Rato (CHR) ▼aumento induzido por estresse no corticosteroide sérico, CPK, LDH (fração, composto)▼aumento induzido por estresse na LPO (composto)▲tempo necessário para atingir temperatura retal de 23˚C (fração, composto)▼tempo de recuperação para atingir temperatura retal de 37˚C (fração, composto) Extrato tradicional da raiz composto por água:ghee:mel (60:7,5:32,5) e extrato metanólico 50% da raiz, NR Extrato tradicional: 250 mg/kgExtrato metanólico: 250 mg/kg Rato (FSS) ▼comportamento do tipo depressivo (FST, extrato metanólico)▼comprometimento da memória induzido por estresse (PAT, ambos os extratos) Fração aquosa livre de withanolídeos (BF), isolada do extrato hidroalcoólico (30:70) da raiz e um extrato da raiz, NR Fração livre de withanolídeos: 12,5, 25, 50 e 100 mg/kg v.o., administrado 2 horas antes da avaliaçãoExtrato da raiz: 125 mg/kg v.o., administrado 2 horas antes da avaliação Rato (FST) ▼aumento induzido por estresse na GPT sérica, GOT, ALP, triglicerídeos e LPO hepática (fração, extrato)▲diminuição induzida por estresse no glicogênio hepático (fração, extrato) Extrato aquoso da raiz e composto isolado (Composto X) do extrato aquoso da raiz, NR Extrato da raiz: 360 mg/kg/p.c., administrado 30 minutos antes da avaliaçãoComposto: 20 mg/kg/p.c., administrado 30 minutos antes da avaliação Rato (CHR) ▲tempo necessário para atingir temperatura retal de 23˚C (extrato, composto)▼tempo de recuperação para atingir temperatura retal de 37˚C (extrato, composto) Fração aquosa livre de withanolídeos (BF), isolada do extrato hidroalcoólico (30:70) da raiz e um extrato comercial da raiz, NR Fração: 12,5, 25, 50, 100 mg/kg v.o. por 15 diasExtrato da raiz: 125 mg/kg v.o.
por 15 dias Rato (HST, FST, RST, RTT) ▲tempo induzido por hipóxia até a convulsão (HST, fração, extrato)▲duração da natação (FST, fração, extrato)▼úlceras gástricas induzidas por estresse (FST, RST, fração, extrato)▲atividade antifadiga (RTT, fração, extrato)▼hipotermia induzida por estresse (FST, fração, extrato)▼autoanalgesia induzida por estresse, aumento no peso da adrenal (RST, fração, extrato)▲diminuição induzida por estresse no conteúdo adrenal de ácido ascórbico, cortisol e colesterol (RST, fração, extrato) Natureza do Extrato, Padronização Dosagem Modelo Desfechos Refs. Raiz em pó, NR 100 mg/kg p.o. por 7 dias Rato (FST) ▲duração da natação▼aumento induzido por estresse no nível de corticosterona plasmática, índice fagocítico e índice de avidez Sitoindosídeos VII e VIII PTZ: 20 mg/kg i.p., 30 min antes da avaliaçãoFST: 20 e 50 mg/kg i.p., 30 min antes da avaliaçãoOST, TCT: 50 mg/kg p.o. por 4 diasRST: 50 e 100 mg/kg p.o. por 4 dias; 100 mg/kg i.p., 30 min antes da administração de morfinaToxicidade da morfina: 50 mg/kg p.o. por 4 dias Camundongo (FST, OST, TCT)Rato (PTZ, RST) ▼comportamento do tipo depressivo (FST)▼autoanalgesia induzida por estresse, úlceras gástricas (RST)▼hipotermia induzida por morfina (RST)▼toxicidade da morfina (OST, TCT)▼comportamento do tipo ansiedade (induzido por PTZ)▼atividade de tribulina na urina (RST)▲diminuição induzida por estresse no conteúdo adrenal de ácido ascórbico, corticosterona Extrato alcoólico de sementes desengorduradas, NR 100 mg/kg i.p., administrado 30 min ou 1 h antes da avaliação Camundongo (FST, MIL)Rato (CST, RST, ASA) ▲duração da natação (FST)▲diminuição induzida por estresse no conteúdo de ácido ascórbico e cortisol nas adrenais (FST)▼úlceras gástricas induzidas por estresse (CST, RST, ASA)▼leucocitose induzida por leite (MIL)
Periférico; ^SNC; ▲ – Aumentado; ▼ – Diminuído; ACh = Acetilcolina; AChE = Acetilcolinesterase; ADP = Adenosina difosfato; AEC = Carga energética de adenilato; ALP = Fosfatase alcalina; ALT/GPT = Alanina aminotransaminase; ASA = Administração de aspirina; AST/GOT = Aspartato aminotransferase; ATP = Adenosina trifosfato; Bax = Proteína X associada ao Bcl-2; BDNF = Fator neurotrófico derivado do cérebro; ChAT = Colinacetiltransferase; CHR = Teste de Frio-Hipóxia-Restrição; CRS = Teste de estresse por restrição ao frio; CST = Teste de estresse ao frio; EPM = Teste do labirinto em cruz elevado; FSS = Teste de estresse por choque nas patas; FST = Teste de natação forçada; GPx = Glutationa peroxidase; GSH = Glutationa reduzida; GSSG = Glutationa oxidada; HDL = Lipoproteína de alta densidade; HPT = Teste da placa quente; HST = Teste de estresse por hipóxia; IFN-γ = Interferon gama; IL-2 = Interleucina 2; IL-6 = Interleucina 6; LDL = Lipoproteína de baixa densidade; LHT = Teste de desamparo aprendido; LPO = Peroxidação lipídica; MIL = Leucocitose induzida por leite; MWM = Teste do labirinto aquático de Morris; NCAM = Molécula de adesão celular neural; nNOS = Óxido nítrico sintase; NO = Óxido nítrico; NR = Não relatado; OST = Teste de estresse por superlotação; PAT = Teste de esquiva passiva; PTZ = Administração de pentilenotetrazol; RAWM = Labirinto aquático radial com braços; RBC = Glóbulo vermelho; ROS = Espécies reativas de oxigênio; RST = Teste de estresse por restrição; RTT = Teste do rotarod; ROS = Espécies reativas de oxigênio; SOD = Superóxido dismutase; SPS = Estresse único prolongado; TAN = Nucleotídeo de adenina total; TBARs = Substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico; TCT = Teste de estresse tátil; TST = Teste de suspensão pela cauda; WBC = Glóbulo branco.
Efeitos ansiolíticos de Ashwagandha (Withania somnifera, WS) em estudos em animais.
Nature of Extract, Standardization Dosagem Modelo Efeitos Comportamentais Efeitos Biológicos Refs. Extrato aquoso de folha (ASH-WEX), NR 140 mg/kg/dia v.o. por 8 semanas Rato (neuroinflamação induzida por LPS) ▼comportamento do tipo ansiedade (LE) ▼ citocinas pró-inflamatórias (TNFα, IL-1β, IL-6)^▼gliose reativa e neuroinflamação (Iba-1, GFAP, NOX2, iNOS, COX2, MCP-1, HSP70)^▼vias inflamatórias (NFκB, p38, JNK)^ Extrato aquoso de folha (ASH-WEX), NR 140 mg/kg/p.c., v.o. por 15 dias antes da privação aguda de sono Rato (privação aguda de sono) ▼comportamento do tipo ansiedade (LE) ▼gliose reativa (GFAP), ▼OX-18▼citocinas pró-inflamatórias (TNFα, IL-6)^▼proteínas de sobrevivência celular (NFκB, AP-1)▼apoptose (▲Bcl-xL, ▼Citocromo c) Extrato aquoso de folha (ASH-WEX), NR 140 mg/kg/p.c., v.o. por 15 dias antes da privação aguda de sono Rato (privação aguda de sono) ▼comportamento do tipo ansiedade (▼atividade de limpeza)▼prejuízos de aprendizado e memória induzidos por estresse▼disfunção motora induzida por estresse Modulou marcadores de plasticidade sináptica (▼PSA-NCAM e NCAM hipocampais, ▲PSA-NCAM no córtex piriforme)^▼mortalin^, ▲fosforilação de Akt-1^ Pó de folha seca, NR 1 mg/g/p.c. v.o. por 12 semanas Rato (obesidade induzida por dieta rica em gordura) ▼comportamento do tipo ansiedade (LE) ▼ citocinas pró-inflamatórias (TNFα, IL-1β, IL-6)*^▼gliose reativa e neuroinflamação (GFAP, Iba1, PPARγ, iNOS, MCP-1, COX2)^▼via NFκB^▼apoptose (▼AP-1, ▲Bcl-xL, ▼BAD)^ Extrato aquoso de folha, NR Concentração de 0,3% (2,8 mg/L de água), administração na água por 72 h Peixe-zebra (neurotoxicidade induzida por benzo[a]pireno) ▼comportamento do tipo ansiedade (TCLD, TNTD) ▼células picnóticas na zona cinzenta periventricular▼estresse oxidativo (▼peroxidação lipídica▼carbonilação de proteínas, ▲atividade da catalase, ▲GSH)^ Extrato de raiz livre de withanolídeos 3,3, 10, 33,3 e 100 mg/kg v.o. por 12 dias Rato (estresse) ▼comportamento do tipo ansiedade ou depressão (TCE) ▼perda de peso induzida por estresse▼aumento da temperatura retal induzido por estresse▼resposta hiperférmica transitória▼aumento do peso adrenal induzido por estresse▼aumento do cortisol plasmático e da glicose sanguínea induzidos por estresse Extrato de raiz, 2,7% (p/p) de withanolídeos 10, 20 e 40 mg/kg/dia v.o. por 12 dias, ou como dose única Camundongo (estresse agudo) ▼comportamento do tipo ansiedade (TCE) ▼alterações induzidas por estresse no peso, temperatura corporal basal e resposta hiperférmica Extrato hidroalcoólico de raiz, padronizado a 2% (p/p) de withanolídeos 300 mg/kg/p.c. v.o.
por 30 dias Rato (AVC isquêmico) ▼comportamento do tipo ansiedade (CEA)▲função cognitiva (LAM)▲função locomotora (END, PNC, TTR) ▲atividade da acetilcolinesterase^▼peroxidação lipídica^▲atividade antioxidante^▼volume do infarto▼alterações histopatológicas induzidas pelo AVC Natureza do Extrato, Padronização Dosagem Modelo Efeitos Comportamentais Efeitos Biológicos Refs. Extratos metanólicos (EMWS) e aquosos (EAWS) de raiz, NR 10, 25, 50 e 100 mg/kg i.p., 30 min antes da avaliação Camundongo (comportamento obsessivo-compulsivo) ▼comportamento obsessivo-compulsivo (TCM)▲ação anti-TOC da fluoxetina em dose subterapêutica (50 mg/kg) de WS (TCM) Não relatado Vários extratos de raiz, usando diversos solventes (álcool, água, hidroalcoólico (50:50)), proporções (1:6, 1:8, 1:10) e métodos (percolação contínua a quente (10 h) e maceração (10 h)), NR 100 ou 200 mg/kg v.o., 30 min antes da avaliação Camundongo (estresse agudo) ▼comportamento do tipo ansiedade (CEA) para extratos aquosos e hidroalcoólicos preparados por maceração e para extrato hidroalcoólico preparado por percolação contínua a quente Não relatado Withaferina A e extrato hidroalcoólico (4:1) de raiz, NR Withaferina A: 10-50 mg/kg i.p., 1-2 h antes da avaliaçãoExtrato de raiz: 100-500 mg/kg v.o., 1-2 h antes da avaliação Rato (estresse agudo) ▼comportamento do tipo ansiedade (CEA, CAL) Não relatado Extrato etanólico de raiz, NR 50, 100, 200 ou 500 mg/kg v.o., uma hora antes da avaliação Rato (ansiólise induzida por etanol agudo e abstinência do consumo crônico de etanol) ▼comportamento do tipo ansiedade (CEA)▲ação ansiolítica do etanol em dose subterapêutica (50 mg/kg) de WS (CEA) Não relatado Extrato de raiz, NR 50, 100, 200 ou 500 mg/kg v.o. nos dias 38-42 de isolamento social e 1 h antes da avaliação Rato (isolamento social) ▼comportamento do tipo ansiedade (CEA)▲ação ansiolítica do diazepam em dose subterapêutica (50 mg/kg) de WS (CEA)▼comportamento do tipo depressão (TNF) Não avaliado Extrato de raiz, NR 100 e 200 mg/kg v.o. por 5 dias, começando 3 dias antes da privação de sono Camundongo (privação de sono) ▼comportamento do tipo ansiedade (CEA)▲atividade locomotora ▼perda de peso induzida pela privação de sono▼estresse oxidativo (▼peroxidação lipídica, ▼atividade de nitrito, ▲atividade da catalase, ▲GSH)^ Fração rica em glicowitanolídeos (WSG, contendo sitoindosídeos VII-X e withaferina) isolada do extrato aquoso de raiz, padronizada para 1,13% de teor total de esteroides 20 e 50 mg/kg v.o.
por 5 dias Rato (ansiedade e depressão) ▼comportamento do tipo depressivo (LHT, FST)▼comportamento do tipo ansioso (EPM, SIT, NSFLT) ▼aumento induzido por PTZ na atividade da tribulina no cérebro de ratos (PTZ) Natureza do Extrato, Padronização Dosagem Modelo EfeitosComportamentais Efeitos Biológicos Refs. Sitoindosídeos VII e VIII PTZ: 20 mg/kg i.p., 30 min antes da avaliaçãoFST: 20 e 50 mg/kg i.p., 30 min antes da avaliaçãoOST, TCT: 50 mg/kg p.o. por 4 dias antes da avaliaçãoRST: 50 e 100 mg/kg p.o. por 4 dias antes da restrição; 100 mg/kg i.p., 30 min antes da administração de morfinaToxicidade da morfina: 50 mg/kg p.o. por 4 dias Camundongo, rato (estresse) ▼comportamento do tipo ansioso (induzido por PTZ)▼comportamento do tipo depressivo (FST) ▼autoanalgesia induzida por estresse, úlceras gástricas (RST)▼hipotermia induzida por morfina (RST)▼toxicidade da morfina (OST, TCT)▼atividade da tribulina na urina (RST)▲diminuição induzida por estresse no conteúdo adrenal de ácido ascórbico, corticosterona
*Periférico; ^SNC; ▲ – Aumentado; ▼ – Diminuído; AP-1 = Proteína ativadora 1; Bcl-xL = Linfoma de células B extra grande; BAD = Agonista associado ao Bcl-2 da morte celular; COX-2 = Ciclooxigenase 2; EPM = Teste do labirinto em cruz elevado; FST = Teste de natação forçada; GFAP = Proteína fibrilar ácida glial; GSH = Glutationa reduzida; HSP70 = Proteína de choque térmico 70; Iba1 = Molécula adaptadora de ligação ao cálcio ionizado 1; IL-1β = Interleucina 1 beta; IL-6 = Interleucina 6; iNOS = Óxido nítrico sintase induzível; JNK = Quinase c-Jun N-terminal; LDPT = Teste de preferência claro/escuro; LHT = Teste de desamparo aprendido; LPS = Lipopolissacarídeo; MBT = Teste de enterrar bolinhas; MCP-1 = Proteína quimiotática de monócitos; MWM = Teste do labirinto aquático de Morris; NBW = Teste de caminhada em viga estreita; NDS = Escore de déficit neurológico; NFκB = Fator nuclear kappa B; NOX2 = NADPH oxidase 2; NSFLT = Teste de latência de alimentação suprimida pela novidade; NTDT = Teste de mergulho em tanque novo; OFT = Teste de campo aberto; OST = Teste de estresse por superlotação; PPARγ = Receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama; PTZ = administração de pentilenotetrazol; RST = Teste de estresse por contenção; RTT = Teste do rotarod; SIT = Teste de interação social; TCT = Teste de estresse tátil; TNFα = Fator de necrose tumoral alfa.
Efeitos antidepressivos de Ashwagandha (Withania somnifera, WS) em estudos animais.
Natureza do Extrato, Padronização Dosagem Modelo Efeitos Comportamentais Efeitos Biológicos Refs. Extrato aquoso metanólico (40:60) de raiz e folha (AME), fração rica em withanolídeos do AME (WF), fração rica em flavonoides do AME (FF), composto isolado da WF (Withanosídeo X), versões com revestimento entérico (EC-AME, EC-WF, EC-FF, EC-WX) AME, WF, FF: 60 mg/kg v.o.Withanosídeo X: 10 mg/kg v.o.EC-AME: 20 mg/kg v.o.EC-WF: 15 mg/kg v.o.EC-Withanosídeo X: 2,5 mg/kg v.o.Todos os tratamentos WS administrados 4 h antes da avaliação Rato (reserpina) ▼comportamento do tipo depressivo (FST) Não avaliado Extrato de raiz livre de withanolídeos 3,3, 10, 33,3 e 100 mg/kg v.o. por 12 dias Rato (estresse) ▼comportamento do tipo depressivo ou ansioso (MBT) ▼perda de peso induzida por estresse▼aumento da temperatura retal induzido por estresse▼resposta hiperférmica transitória▼aumento do peso das adrenais induzido por estresse▼aumento do cortisol plasmático e da glicose sanguínea induzidos por estresse Extrato metanólico de raiz, padronizado para 2,7% (p/p) de withanolídeos totais 10, 20 e 40 mg/kg/dia v.o. por 11 dias, ou dose única Rato (estresse) ▼comportamento do tipo depressivo (TST)▲tempo de reação (HPT) ▼perda de peso induzida por estresse▼resposta hiperférmica transitória (FSS) Extrato tradicional de raiz (Ashwagandha ghrutha) composto por raiz:ghee:água (1:4:16) 20 e 40 mg/kg, administrados 1 h antes da avaliação (agudo) ou por 7 dias (crônico); Via de administração NR Camundongo ▼ comportamento do tipo depressivo (TST, 40 mg/kg agudo ou 20 e 40 mg/kg crônico de WS; FST, 20 e 40 mg/kg crônico de WS)▲ atividade antidepressiva de imipramina em baixa dose (FST, TST, 10 mg/kg cada, agudo ou crônico)▼catatonia e sedação induzidas por reserpina (ART) isoladamente (20 e 40 mg/kg WS) e em combinação com imipramina em baixa dose (10 mg/kg cada) todos em dosagem crônica ▼ptose induzida por reserpina (ART), isoladamente (20 e 40 mg/kg) e em combinação com imipramina em baixa dose (10 mg/kg cada) todos em dosagem crônica Pó, NR 50, 100 e 150 mg/kg v.o. por 2 semanas Rato ▼comportamento do tipo depressivo (LHT, FST)▲atividade antidepressiva de imipramina em baixa dose (LHT, FST, 16 mg/kg de imipramina, 50 mg/kg WS) Não avaliado Extrato de raiz, NR 50, 100, 200 ou 500 mg/kg v.o.
nos dias 38-42 de isolamento social e 1 hora antes da avaliação Rato (isolamento social) ▼comportamento do tipo depressivo (FST)▼comportamento do tipo ansioso (EPM)▲ação ansiolítica do diazepam em dose subterapêutica (50 mg/kg) de WS (EPM) Não avaliado Extrato de raiz, NR 25, 37,5, 50, 100 e 200 mg/kg i.p., 30 min antes da avaliação Camundongo (não tratado, clonidina, reserpina) ▼comportamento do tipo depressivo (FST; 50 a 200 mg/kg WS)▲atividade antidepressiva de imipramina e fluoxetina em dose subterapêutica (37,5 mg/kg) de WS (FST)▼comportamento do tipo depressivo induzido por reserpina e clonidina (FST; 100 mg/kg WS) Não avaliado Natureza do Extrato, Padronização Dosagem Modelo Efeitos Comportamentais Efeitos Biológicos Refs. Fração rica em glicowitanólidos (contendo sitoindosídeos VII-X e withaferina) isolada do extrato aquoso etanólico (1:1) da raiz, padronizada para 28-30% de glicosídeos de withanolídeos 25 e 50 mg/kg p.o. por 21 dias, administrado 1 hora antes da avaliação Rato (estresse crônico) ▼comportamento do tipo depressivo (FST, LHT)▼déficit de memória induzido por estresse (EPM, PAT), inibição do comportamento sexual (FSS) ▼hiperglicemia induzida por estresse, teste de tolerância à glicose perturbado e úlceras gástricas (FSS)▼imunossupressão induzida por estresse (FSS) Fração rica em glicowitanólidos (WSG, contendo sitoindosídeos VII-X e withaferina) isolada do extrato aquoso da raiz, padronizada para 1,13% de teor total de esteroides 20 e 50 mg/kg p.o. por 5 dias Rato ▼comportamento do tipo depressivo (LHT, FST)▼comportamento do tipo ansioso (EPM, SIT, NSFLT) ▼aumento induzido por PTZ na atividade de tribulina no cérebro de rato (PTZ) Sitoindosídeos VII e VIII PTZ, FST: 20 mg/kg i.p., 30 min antes da avaliaçãoFST: 20 e 50 mg/kg i.p., 30 min antes da avaliaçãoOST, TCT: 50 mg/kg p.o. por 4 diasRST: 50 e 100 mg/kg p.o. por 4 dias; 100 mg/kg i.p., 30 min antes da administração de morfinaToxicidade da morfina: 50 mg/kg p.o. por 4 dias Camundongo, rato (estresse) ▼comportamento do tipo depressivo (FST)▼comportamento do tipo ansioso (induzido por PTZ) ▼autoanalgesia induzida por estresse, úlceras gástricas (RST)▼hipotermia induzida por morfina (RST)▼toxicidade da morfina (OST, TCT)▼atividade de tribulina na urina (RST)▲diminuição induzida por estresse do conteúdo adrenal de ácido ascórbico, corticosterona
▲ – Aumentado; ▼ – Diminuído; ART = Teste antirreserpina; EPM = Teste do labirinto em cruz elevado; FSS = Teste de estresse por choque nas patas; FST = Teste de natação forçada; HPT = Teste da placa quente; LHT = Teste de desamparo aprendido; NR = Não relatado; NSFLT = Teste de latência de alimentação suprimida pela novidade; OST = Teste de estresse por superlotação; PAT = Teste de esquiva passiva; PTZ = Administração de pentilenotetrazol; RST = Teste de estresse por contenção; SIT = Teste de interação social; TCT = Teste de estresse tátil; TST = Teste de suspensão pela cauda.
Efeitos promotores do sono da Ashwagandha (Withania somnifera, WS) em estudos animais.
Natureza do Extrato, Padronização Dosagem Modelo Efeitos Comportamentais Refs. Extrato hidroalcoólico de raiz, ≥2,5% withanolidos 1 mg/ml adicionado à comida das moscas, administrado a partir de dois dias após a eclosão até o final do experimento Drosophila (privação de sono) ▲sono total▼latência do sono Extrato alcoólico de folhas e extratos aquosos de folhas Extrato alcoólico: 200 mg/kg v.o. antes do sonoExtrato aquoso e extrato aquoso assistido por ciclodextrina: 30 mg/camundongo v.o. antes do sonoTrietilenoglicol: 10, 20 e 30 mg/camundongo v.o. antes do sono Camundongo (indução do sono) Extratos aquosos e trietilenoglicol ▲sono NREM Extrato de raiz, NR 100 mg/kg i.p., 30 min antes da avaliação Rato (privação de sono) ▼latência do sono▲duração do sono de ondas lentas▲tempo total de sono▼tempo total de vigília
▲ – Aumentado; ▼ – Diminuído; NR = Não relatado; NREM = Movimento não rápido dos olhos.