pmid: "33923629"
title: "Mecanismos Moleculares da Patogênese da Dermatite Atópica."
authors: "Sroka-Tomaszewska J, Trzeciak M"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2021 Apr 16"
doi: "10.3390/ijms22084130"
source: "PMC Full Text"
Mecanismos Moleculares da Patogênese da Dermatite Atópica.
Autores
Sroka-Tomaszewska J, Trzeciak M
Periodico
International journal of molecular sciences (2021 Apr 16)
Conteudo
Mecanismos Moleculares da Patogênese da Dermatite Atópica
A dermatite atópica é uma dermatose inflamatória crônica e não infecciosa. Uma característica marcante é o prurido persistente da pele. O curso crônico e recidivante da doença, o ônus econômico e o envolvimento de toda a família no processo de tratamento reduzem imensamente a qualidade de vida dos pacientes e de seus familiares. A doença emerge como um problema social ao aumentar os custos indiretos, como consultas médicas, absenteísmo no trabalho e na escola e evitação de interações sociais. A fisiopatologia da dermatite atópica é complexa e multifatorial. Inclui distúrbios genéticos, um defeito na barreira epidérmica, uma resposta imune alterada e a disrupção do equilíbrio microbiano da pele. As numerosas mudanças complexas no nível genético e na imunidade inata e adaptativa fornecem a base para caracterizar os vários fenótipos e endótipos da dermatite atópica. As terapias emergentes baseiam-se na ação de moléculas específicas envolvidas na patogênese da doença. Isso pode ser o ponto de partida para a individualização do tratamento da dermatite atópica. Este artigo tentará apresentar alguns mecanismos moleculares da dermatite atópica e suas implicações clínicas.
1. Introdução
A dermatite atópica (DA) é uma dermatose inflamatória recorrente, crônica e não infecciosa caracterizada por prurido persistente na pele. Ocorre principalmente na população pediátrica, com uma frequência de até ~20%in neste grupo de pacientes. A incidência vem aumentando constantemente há várias décadas, não apenas em países com maior grau deurbanização e economia, mas também em países em desenvolvimento. Tal transformação epidemiológica faz da DA uma das doenças de pele mais comuns na infância. A doença se desenvolve em 50–60% dos casos no primeiro ano de vida, e 90% dos pacientes têm até cinco anos. Os adultos também sofrem de DA, principalmente desde a infância, e também há novos casos na idade adulta. Oquadro clínico inclui erupções semelhantes ao eczema, como eritema, pápulas, lesões exsudativas de localização específica, dependendo da idade do paciente (lactente, infância eidade adulta) e vários graus de ressecamento da pele. Devido ao curso prolongado da doença, a inflamação crônica ou recorrente e o ato de coçar levam ao espessamento da pele e liquenificação. Um sintoma inerente da DA é o prurido persistente da pele, que interfere nas atividades diárias e causa insônia e distúrbios do sono. Isso pode diminuir significativamente a qualidade de vida. O prurido da pele é um dos critérios diagnósticos primários de Hanifin e Rajka. Esses são os padrões mais reconhecidos e mais frequentemente utilizados na prática médica para diagnosticar DA para fins epidemiológicos, de pesquisa e ensaios clínicos. Pacientes diagnosticados com eczema atópico apresentam maior incidência de outras doenças alérgicas.. A dermatite atópica se desenvolve primeiro, depois outras manifestações de alergias, como alergia alimentar, asma e rinite alérgica, podem aparecer. Essa sequência de doenças foi chamada de marcha alérgica (também chamada de tríade atópica). Recentemente, as relações ecoexistência com outras patologias, como doenças internas, incluindo hipertensão, diabetes ou doença cardíaca, bem como doenças autoimunes e transtornos mentais, também foram estudadas. Esta pesquisa sugere uma correlação positiva entre o grau de gravidade da DA e a prevalência dessas doenças. O curso crônico e recidivante da doença, o ônus econômico e o envolvimento de toda a família no processo de tratamento reduzem imensamente a qualidade de vida dos pacientes e de suas famílias. Também surge como um problema social pelo aumento dos custos indiretos necessários para combater a doença, como consultas médicas, ausências no trabalho e na escola ou hospitalizações. A fisiopatologia da dermatite atópica é complexa e multifatorial. Sua compreensão é dificultada pelo número de fatores sinérgicos que influenciam a doença. Os mais importantes são: distúrbios genéticos, um defeito na barreira epidérmica, uma resposta imune alterada e o equilíbrio microbiológico da pele perturbado.
Além disso, aspectos ambientais, como aumento da exposição a alérgenos transportados pelo ar ou alimentares, poluição, infecções, uso de antibióticos, duração do aleitamento materno, dieta, cosméticos ou detergentes fortes, devem ser considerados. Inúmeras alterações complexas a nível genético, juntamente com aquelas a nível da imunidade inata e adaptativa, são a base para caracterizar os diferentes fenótipos e endótipos da dermatite atópica e desenvolver novas abordagens diagnósticas e terapêuticas. O artigo a seguir apresenta alguns dos mecanismos moleculares envolvidos na patogênese da dermatite atópica.
2. Defeito Genético e Barreira Epidérmica
As suspeitas iniciais de uma base genética para a dermatite atópica surgiram com a observação de maior incidência de DA em famílias com atopia. Notou-se que filhos de pais com histórico de doenças alérgicas apresentam risco maior de desenvolver DA. Quando os pais têm asma, rinite alérgica ou alergias alimentares, o risco de desenvolvimento de DA na prole é 1,5 vezes maior. Quando um dos pais tem dermatite atópica, o risco de seus filhos desenvolverem DA aumenta em 3 vezes, enquanto ambos os pais aumentam o risco em 5 vezes. Ao examinar a morbidade entre gêmeos monozigóticos e dizigóticos, o risco de DA foi determinado em 72–86% e 21–23%, respectivamente. Existem muitos genes que cooperam e são responsáveis pela patogênese da doença. No entanto, não se trata de uma herança mendeliana simples. Os genes também estão sujeitos a vários fenômenos de hereditariedade, como alterações epigenéticas, penetrância genética incompleta e imprinting genômico. Trinta e um loci cromossômicos diferentes contendo genes de suscetibilidade à DA foram localizados em pesquisas de genoma. Vários grupos foram distinguidos: os mais importantes são os genes que codificam proteínas estruturais e funcionais da epiderme e os genes que codificam proteínas que regulam a resposta imune inata e adquirida. Mutações genéticas no primeiro grupo levam ao comprometimento da função de barreira epidérmica. A mais conhecida desse grupo é a mutação do gene da filagrina, considerada um dos principais genes da DA. O gene da filagrina está localizado no complexo de diferenciação epidérmica (EDC) no braço longo do cromossomo 1q21. O EDC contém 27 genes, dos quais 14 são expressos durante o processo final de diferenciação dos queratinócitos e são predominantemente proteínas do envelope cornificado. Os 13 genes restantes localizados no EDC codificam proteínas que provavelmente atuam como transdutores de sinal durante os processos de diferenciação dos queratinócitos e de outras células e tecidos. As mutações FLG (filagrina) 2282del4 e R501X são as principais variantes mutacionais em europeus. Ambas são alelos nulos, que levam à ausência de produção da proteína codificada pelos genes. Estudos confirmaram que as mutações da filagrina são um fator de alto risco para DA e estão relacionadas a um fenótipo grave e de início precoce. Vale ressaltar que a mutação pode ocorrer em pacientes assintomáticos e que a ausência do gene mutado não confere proteção contra a doença.
Também se discute a possível influência das mutações do gene FLG no aumento dos níveis de IgE, na provocação da marcha atópica e na asma. O produto inicial do gene é a profilagrina – uma molécula altamente fosforilada rica em histidina, principal componente dos grânulos de querato-hialina. A filagrina é formada a partir dessa molécula precursora insolúvel e funcionalmente inativa pela atividade proteolítica de enzimas do grupo das serino proteases (por exemplo, a caspase-14). Os monômeros de FLG resultantes agregam as fibras de queratina por meio da atividade catalítica da enzima transglutaminase-1, o que resulta no achatamento das células. Os chamados corneócitos formam o estrato córneo. Além da filagrina, muitas outras proteínas compõem o envelope cornificado, como a loricrina, a involucrina e pequenas proteínas ricas em prolina. Os corneócitos servem de arcabouço para a matriz extracelular de lipídeos. Esse conjunto protege a pele contra a perda excessiva de água, mantém o pH adequado da pele, inibe a proliferação de Staphylococcus aureus e limita a penetração de antígenos nas camadas mais profundas. As transformações e degradações subsequentes da filagrina dão origem a glutamina, histidina, alanina e seus derivados, como o ácido pirrolidona carboxílico (PCA) e o ácido urocânico (UCA), que integram o fator de hidratação natural (NMF, do inglês natural moisturizing factor). Mutações que levam à síntese proteica deficiente resultam em aumento da perda de água transepidérmica (TEWL, do inglês transepidermal water loss), ressecamento excessivo da pele, elevação do pH na superfície cutânea e alterações nas proporções e quantidades de ácidos graxos livres, ceramidas e triglicerídeos. O defeito na barreira causa degradação das conexões intercelulares, maior atividade de proteases, aumento da permeabilidade epidérmica, infiltração de antígenos e estimulação de citocinas pró-inflamatórias. Genes que codificam proteínas das junções intercelulares (incluindo claudinas e ocludinas) pertencem ao grupo de genes responsáveis pela integridade e função adequada da barreira epidérmica. Essas proteínas transmembrana e intracelulares formam complexos que conectam células adjacentes, denominados junções oclusivas (tight junctions). Elas regulam a passagem de íons, água e solutos. Na epiderme, localizam-se principalmente na camada granulosa e são responsáveis pela diferenciação e queratinização. Danos a essas proteínas levam ao aumento da perda de água, ao ressecamento cutâneo, bem como à infiltração e apresentação de antígenos às células de Langerhans.
Os pacientes com DA apresentaram expressão reduzida de proteínas das junções ocludentes e correlação inversa dos biomarcadores Th2 da claudina-1. Os outros genes envolvidos na patogênese da DA no nível da barreira epidérmica são genes que codificam um inibidor de serina protease (SPINK-5 / LEKT1, cistatina A), genes que codificam proteases epidérmicas: gene da quimase de mastócitos (CMA1), gene da quimotripsina e tripsina epidérmica, gene da N-metiltransferase epidérmica (responsável pela degradação da histamina).
3. Alterações Epigenéticas
Com o aumento das doenças alérgicas nas últimas décadas, as causas desse estado de coisas têm sido buscadas. Alterações genéticas não podem explicar um aumento tão rápido na morbidade da dermatite atópica. Fatores ambientais em mudança, como o estilo de vida ocidental, industrialização, poluição do ar, mudança na dieta, obesidade, aumento do uso de antibióticos e tabagismo, estão ganhando destaque. O provável mecanismo de como o ambiente afeta as células do organismo são as alterações epigenéticas. A epigenética é o estudo das regulações da expressão gênica que não estão relacionadas à modificação das sequências de DNA. As modificações levam à ativação ou inibição da transcrição de genes específicos, resultando na tradução do novo mRNA em uma cadeia polipeptídica. Assim, elas influenciam o funcionamento, a ativação e a polarização das células e a capacidade de secretar citocinas. As modificações epigenéticas consistem principalmente na metilação do DNA por meio de miRNA e na acetilação de histonas. É importante ressaltar que as alterações no epigenoma podem se tornar permanentes nas próximas gerações, e o ambiente em mudança afeta não apenas o período pós-natal, mas também o pré-natal (Figura 1).
Foi realizado um estudo de revisão sistemática sobre genética e epigenética na DA, com 11 artigos sobre epigenética. Foi confirmado com alta probabilidade que a regulação epigenética é um dos determinantes do desenvolvimento da DA, juntamente com os polimorfismos do gene FLG e genes relacionados ao sistema imunológico e à barreira cutânea. Pesquisas confirmam diferenças no epigenoma entre lesões de pele em pacientes com DA e pessoas saudáveis. Na DA, as alterações epigenéticas dizem respeito a genes conhecidos por afetar a regulação da resposta imune, genes da imunidade inata e genes que codificam proteínas estruturais da epiderme (Figura 1).
A metilação do DNA é um dos mecanismos epigenéticos mais prevalentes na regulação da expressão gênica. O processo de metilação tem como alvo sequências promotoras ricas em CpG (citosina-fosfato-guanosina) que indicam a direção e possibilitam o processo de transcrição. A adição de outros grupos metil reduz a expressão do gene. Em um estudo de associação epigenômica ampla em pacientes adultos com DA, foram observadas diferenças significativas na metilação do DNA em um total de 19 sítios CpG e uma correlação com níveis alterados de transcritos gênicos entre lesões epidérmicas de pacientes com DA e epiderme de controles saudáveis. Esses genes estão envolvidos principalmente na diferenciação e proliferação de queratinócitos e na resposta imune inata, incluindo os genes S100A. A ativação do fator de transcrição GATA3 em linfócitos Th2 causa a produção de IL-4, IL-5 e IL-13 por meio da desmetilação dos promotores dos genes IL-13 e IL-4, bem como da metilação das histonas H3 nessa região. Isso é acompanhado por um aumento da metilação do promotor do gene IFG e uma diminuição da acetilação das histonas H3 nessa região do gene. As alterações epigenéticas em mulheres grávidas têm sido extensivamente estudadas. Por exemplo, a exposição à fumaça durante o período pré-natal induz a metilação do DNA do sangue do cordão umbilical? Estudos confirmaram que a alta exposição à fumaça pode levar à hipometilação da ilha CpG 5' do TSLP, positivamente correlacionada com a DA. Outros fatores ambientais pré-natais, como alergia materna, produção materna de citocinas e exposição à fumaça do tabaco, podem modificar a metilação do DNA do locus FOXP3 no sangue do cordão umbilical. Isso faz com que os bebês tenham baixas contagens de Treg ao nascer e, assim, favorece a exposição ao desenvolvimento de DA ou alergia a alérgenos alimentares nos primeiros anos de vida.
Além da regulação transcricional da expressão gênica por modificação da cromatina, existe outro mecanismo — a regulação pós-transcricional mediada por miRNA. MicroRNA (miRNA) é uma classe de pequenas moléculas não codificantes, evolutivamente conservadas, de RNA de fita simples. Sequências específicas permitem que eles se liguem a mRNAs específicos, resultando na degradação do mRNA ou na inibição da tradução. Os efeitos dessa ação se traduzem na regulação da apoptose, morfogênese, proliferação, regulação do metabolismo celular, transdução de sinal e diferenciação celular. Na DA, eles estão envolvidos na regulação da expressão de genes que determinam a polarização Th2, a função dos linfócitos T reguladores, processos inflamatórios, junções oclusivas, proliferação e apoptose de queratinócitos epidérmicos e síntese de citocinas e quimiocinas. Sonkoly et al. não apenas compararam pele saudável e lesão de DA, mas também identificaram 44 miRNAs que diferiram significativamente entre pacientes com DA e controles saudáveis, com 34 miRNAs subexpressos e 10 superexpressos. Os autores também confirmaram que o miR-155 está significativamente superexpresso em linfócitos T infiltrantes nas lesões cutâneas da DA. Descobriu-se que as células infiltrantes da pele expressam miR-155, e as células T CD4+ foram o principal tipo celular responsável pelos níveis aumentados de miR-155 nas lesões cutâneas. Fatores ambientais, como ácaros e superantígenos estafilocócicos, podem induzir a expressão de miR-155 na pele atópica. O miR-155 pode promover a ativação de células T e subregular a expressão de CTLA-4, levando à manutenção da inflamação crônica. Outro estudo mostrou que o nível de miR-223 estava elevado em células sanguíneas totais em pacientes com DA e que a histamina-N-metiltransferase (HNMT), a principal enzima degradadora de histamina, estava aumentada em pacientes com DA e em modelos murinos de DA.
Resumindo, pode-se dizer que a regulação epigenética é um elo entre o ambiente em mudança e as alterações genéticas, que afetam conjuntamente outras vias patogênicas, como a desregulação do sistema imunológico e os distúrbios da barreira epidérmica.
4. Fatores Imunológicos
Ao descrever as causas da dermatite atópica, é impossível evitar os distúrbios da regulação imunológica. Consequentemente, duas hipóteses diferentes foram propostas: de dentro para fora e de fora para dentro. A primeira sugere que as aberrações imunológicas são consideradas o evento inicial primário no desenvolvimento, e a estimulação com alérgenos leva ao enfraquecimento da barreira epidérmica. A última hipótese assume que uma barreira cutânea prejudicada é o primeiro passo na patogênese do eczema atópico e é necessária para que ocorra a desregulação imunológica. A Figura 2 mostra que as anormalidades começam com o sistema imunológico inato, que é a primeira linha de defesa do corpo e é responsável pela proteção rápida e inespecífica contra fatores externos que podem se revelar patogênicos (Figura 2).
Consiste na barreira epidérmica, células do sistema imunológico, citocinas, receptores de reconhecimento de padrões (PRR), peptídeos antimicrobianos e micróbios da pele. Os PRRs são responsáveis por distinguir padrões moleculares associados a patógenos (PAMP). Estes incluem receptores do tipo Toll (TLR), proteínas contendo um domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos (receptores do tipo NOD ou NLRs), um gene induzido por ácido retinoico, receptores de lectina do tipo C (CLRs) e proteínas de reconhecimento de peptidoglicano (PGRPs). Foi observado que polimorfismos de TLR, como TLR1 (rs5743571 e rs5743604), TLR6 (rs5743794) e TLR10 (rs11466617), e variantes genéticas, mutações no TLR2, podem aumentar a suscetibilidade à DA ao aumentar a colonização por Staphylococcus aureus. Também é descrita a relação entre R753Q no gene TLR2 e DA grave. Por outro lado, NOD1 e NOD2, que pertencem à família NLR, dependendo de diferentes variantes genéticas ou mutações, podem resultar em imunomodulação incorreta em doenças alérgicas. Associações significativas dos SNPs NOD1 rs2907748, rs2907749 e rs2075822 com níveis de IgE também puderam ser observadas. Os polimorfismos rs2736726 e rs2075817 mostraram associações fracas com eczema atópico. As análises revelaram uma associação significativa entre o haplótipo NOD1 G-A-C-A-C-C-G-C-G-T-G e IgE, bem como o haplótipo A-G-T-A-C-C-G-T-A-C-G e dermatite atópica. A meta-análise incluiu um total de nove estudos de caso-controle. Ela mostrou que o genótipo heterogêneo “GA” do TLR2 rs5743708 e o genótipo “AG” do TLR4 rs4986790 podem estar associados ao aumento da suscetibilidade à dermatite atópica em caucasianos. Portadores heterozigotos de TLR2 R753Q com DA, em comparação com indivíduos saudáveis, mostraram expressão modificada de CD36 após estimulação e produção aumentada de IL-6 e IL-12 por monócitos após estimulação de TLR2.
Relações entre a expressão de TLR2 e os níveis do receptor de IgE de alta afinidade (FcεRI) também foram observadas. O FcεRI é encontrado em várias células imunes, liga-se à imunoglobulina E (IgE) e desempenha um papel importante nas doenças alérgicas. Os padrões de expressão de FcεRI e TLR2 foram correlacionados com os níveis totais de IgE. Sinais mediados pelo FcεRI podem prolongar a sobrevivência dos monócitos, contribuindo assim para a alergia crônica. Infecções bacterianas induzem citocinas pró-inflamatórias ao ativar o TLR2, o que agrava as alergias. Elas também podem aumentar a regulação positiva do FcεRI, o que intensifica ainda mais a reação alérgica em curso. Essa suposição é apoiada pelo estudo sobre a reatividade dos mastócitos sob ativação mediada por IgE com ligante de TLR. A exposição prolongada dos mastócitos a ligantes de TLR modula as respostas efetoras, induzindo-os a aumentar a liberação de vários mediadores inflamatórios quando combinados com IgE recombinante. O efeito combinado do polimorfismo do gene TLR2 (TLR2) rs4696480, do gene da cadeia α do FcεRI (FCER1A) rs2252226 e rs2251746 na gravidade da DA foi avaliado. Maior SCORAD foi observado nos homozigotos principais do TLR2 rs4696480 que simultaneamente carregavam o alelo menor do FCER1A rs2252226. A estimulação de basófilos humanos pela ativação paralela de receptores Toll-like e FcεRI direciona a resposta para a resposta mediada por Th2. Nem todos os estudos confirmam uma correlação positiva entre TLR e FcεRI. Em um dos estudos, o nível de FcεRI foi reduzido nos níveis de proteína e mRNA após estimulação com TLR1/2 ou TLR2/6. A expressão de FcεRI provavelmente depende do estágio de maturação e do tipo de células e tecido em que estão localizados, do nível total de IgE sérica e dos vários cofatores.
A pele produz peptídeos antimicrobianos (AMP) para destruir ou inibir o crescimento de micróbios. Eles incluem mais de 20 peptídeos com atividade antibacteriana, incluindo catelicidina, defensinas e psoriasinas. A expressão e secreção alteradas de AMP podem contribuir para o aumento da suscetibilidade a infecções cutâneas por vírus, bactérias e fungos em pacientes com DA.
As células linfoides inatas (ILCs) são uma família única de células efetoras imunes que se assemelham funcionalmente às células T, mas não possuem receptores clonais de antígenos. As ILCs estimulam a produção de citocinas e afetam células imunes e não imunes no ambiente tecidual local. As células linfoides inatas do tipo 2 (ILC2) são conhecidas por sua capacidade de secretar citocinas pró-alérgicas, incluindo IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. Esse fato indica que as ILC2 podem estar envolvidas em várias doenças alérgicas ao iniciar uma resposta Th2. O mecanismo exato de ativação das ILC2 na dermatite atópica permanece em discussão. Pacientes com dermatite atópica apresentaram infiltração de ILC2 na pele danificada. Baixos níveis de ILC2 em modelos murinos de inflamação cutânea semelhante à DA aliviaram a inflamação. Observou-se aumento da expressão de vários receptores, como o receptor de IL-25, o receptor ST2 de IL-33, o receptor de TSLP e o receptor CRTH2 de PGD2, nas células ILC2 da pele de pacientes com dermatite atópica. Isso sugere que as ILC2 respondem a fatores inespecíficos de origem celular, como IL-33, IL-25 e linfopoietina estromal tímica (TSLP) ou eicosanoides. Alguns estudos sugerem a influência das ILC2 na inflamação aguda e explicam o aumento do número de ILC2 nos tecidos devido ao aumento geral das populações de células imunes infiltrantes.
Um dos fenômenos característicos é a preferência pela diferenciação dos linfócitos CD4 em direção à linhagem Th2. A produção excessiva de linfócitos Th2 leva ao aumento da produção das citocinas IL-4, IL-5 e IL-13. As citocinas estimulam os anticorpos IgE e os eosinófilos no sangue periférico e nos tecidos. A inflamação danifica a barreira epidérmica, o que se sobrepõe aos defeitos primários da barreira. Fatores que influenciam a destruição da epiderme, como danos, infecções ou inflamação contínua, estimulam os queratinócitos a produzir citocinas pró-inflamatórias como TSLP (linfopoietina estromal tímica), IL-25 e IL-33. Elas também ativam a resposta imune mediada por Th2. A TSLP, através do seu receptor (TSLPR), ativa células dendríticas imaturas, aumenta a maturação das células apresentadoras de antígenos (APCs). Além disso, a TSLP promove a atividade e a quimiotaxia dos eosinófilos e aumenta a expressão de IL-4, IL-5 e IL-13. A IL-25 induz a expressão de várias quimiocinas, como eotaxina, TARC (CCL17, quimiocina regulada pelo timo e ativação) e MDC (quimiocina derivada de macrófagos), que são necessárias para o recrutamento de eosinófilos e células Th2. A IL-33 ativa NF-kB (fator nuclear kappa-potenciador de cadeia leve de células B ativadas) e MAP (proteínas quinases ativadas por mitógenos) através do receptor, o que estimula a produção de citocinas relacionadas à resposta Th2, como IL-4, IL-5 e IL-13. A estimulação contínua por IL-4 e IL-13 causa uma redução da expressão de filagrina na epiderme. A inflamação aguda dificulta a síntese de outras proteínas envolvidas na diferenciação dos queratinócitos, traduzindo-se em uma reconstrução deficiente da barreira. A quimiotaxia de linfócitos Th1 e o aumento da produção das citocinas IL-2, IL-12, TNFα e INF ocorrem durante o desenvolvimento da doença na fase crônica. Também é importante notar que a via de ativação adicional através das citocinas Th22 e Th17, que liberam IL-17, IL-19 e IL-22, e o papel dos linfócitos reguladores como outro mecanismo do eczema atópico, é amplamente discutida. As citocinas pró-inflamatórias IL-36α, IL-36β e IL-36γ e os antagonistas de seus receptores IL-36Ra e IL-38 são proteínas de sinalização pertencentes à família IL-1. A alteração na regulação dos representantes recém-descobertos foi observada em doenças atópicas. Estudos recentes mostram que eles podem estar envolvidos na patogênese da DA.
A dermatite atópica é uma doença tão complexa e diversa que diferentes respostas imunes ocorrem em vários grupos de pacientes. Portanto, esses mecanismos moleculares específicos subjacentes à doença foram definidos como endótipos da doença, cujas constelações definidas e variáveis dão origem a um fenótipo particular. Nas lesões agudas, há um aumento de citocinas dos eixos Th2 e Th22 e, em menor grau, Th17. Com o desenvolvimento do processo da doença, o aumento dos biomarcadores da resposta Th1, as respostas Th2 e Th22 se intensificam. Além da resposta típica dependente de Th2 na população pediátrica, é visível um aumento direcionado das citocinas Th17 e Th22 e um baixo nível de citocinas Th1. Há um número crescente de discussões sobre diferentes endótipos dependendo das origens étnicas. As respostas das linhagens Th2 e Th22 com menor Th1 e Th17 dominam nas populações europeia e americana. Os dados sugerem que pacientes asiáticos com DA exibem uma desregulação imune única em comparação com pacientes europeus e americanos. Assim, na população japonesa, indica-se uma frequência aumentada do eixo Th17 (e relacionados IL-17A, IL-19, IL-22 e S100A12) e supressão do eixo Th1. Na população chinesa, além da ativação de Th2 e da ativação associada das quimiocinas IL-4, IL-13, IL-5, IL-10, IL-31, são perceptíveis o aumento de Th17/IL-23 (por exemplo, IL-17F/IL-19/IL-21/CCL20) e o aumento da expressão de marcadores induzidos por Th22. Afro-americanos com DA mostraram respostas direcionadas a Th2 e Th22, com atenuação paralela de Th1/Th17.
Níveis aumentados de IgE e IgE específica no plasma são observados em pacientes com DA. A maior expressão de FcεRI é perceptível na pele afetada. Esses distúrbios estão associados a níveis mais elevados de eosinófilos e histórico familiar de doença atópica. Irritantes externos e danos à barreira epidérmica levam à estimulação da resposta Th2. Em seguida, os linfócitos B produzem anticorpos IgE específicos contra suas proteínas. As imunoglobulinas se ligam ao FcεRI nas células dendríticas da pele, aumentando a resposta imune e a reação inflamatória da pele. Há discussões em andamento sobre se a auto-reatividade se traduz em um processo autoimune clinicamente significativo. Três argumentos se opõem a essa hipótese: a falta de correlação entre os níveis de IgE e a gravidade da doença, o impacto ambíguo da eliminação de alérgenos aéreos e alimentares e casos de pacientes com DA com histórico adverso de doença atópica.
5. Fisiopatologia do Prurido
A coceira na pele é um dos principais sintomas da DA, influenciando significativamente a qualidade de vida dos pacientes. O prurido mal controlado limita as atividades diárias, reduz a produtividade e perturba o sono. A base da coceira decorre das interações organizadas entre queratinócitos, o sistema imunológico e os nervos sensoriais não histaminérgicos. Além disso, o estresse emocional, o sono e o consumo de álcool podem intensificar o prurido em pacientes com DA. Os pruritogênios promovem a coceira ao interagir com receptores específicos para cada substância. A coceira é mediada por fibras C não mielinizadas e fibras Aδ finamente mielinizadas, originadas de corpos celulares no gânglio da raiz dorsal (GRD). O cérebro processa o sinal de coceira e desencadeia a atividade motora — o ato de coçar. Distúrbios imunológicos comuns envolvidos na patogênese da DA também contribuem para o prurido atópico. Células Th2, eosinófilos, neutrófilos e mastócitos liberam citocinas e peptídeos pró-inflamatórios que ativam as vias pruritoceptivas. Um dos mediadores mais conhecidos do prurido é a IL-31, produzida pelas células Th2. Estudos demonstraram níveis aumentados de IL-31 na pele lesionada de pacientes com DA. Além disso, o efeito pruriginoso da IL-31 foi confirmado em modelos animais. A IL-31 se liga ao receptor IL-31A (IL-31RA) nos neurônios sensoriais e causa coceira ao ativar os canais iônicos TRPV1 (receptor de potencial transitório vaniloide 1) e TRPA1 (receptor de potencial transitório anquirina 1). A IL-31 também estimula o alongamento e a ramificação das fibras nervosas, o que pode exacerbar a sensação de coceira. Outras citocinas causam prurido e estão envolvidas na patogênese da DA, nomeadamente a IL-4 e a IL-13. Isso é confirmado pela presença dos receptores IL-4 α e IL-13 α1 em neurônios sensoriais de camundongos e humanos. Um papel adicional da IL-4 é o potencial aumento do prurido ao sensibilizar os neurônios a outros estímulos. Os queratinócitos liberam certos fatores pruriginosos. Um deles é a alarmina TSLP, que também estimula diretamente os neurônios. O principal papel da TSLP é ativar a via dependente de Th2, estimular o sistema imunológico e produzir citocinas pró-inflamatórias. Isso comprova que a TSLP contribui indiretamente para a coceira. Além disso, o ato de coçar a pele danifica os queratinócitos epiteliais, resultando na liberação de citocinas inflamatórias, ativação direta e indireta do eixo Th2 e liberação de citocinas pruriginosas tanto dos queratinócitos quanto das células do sistema imunológico. A nova ligação desses fatores de coceira aos nervos sensoriais desencadeia a vontade de continuar coçando.
Esses ciclos de retroalimentação foram denominados na DA como “ciclo coceira-coçadura”. O papel da histamina na causa da coceira na DA não está claro. O bloqueio simultâneo de H1R e H4R é mais eficaz na redução do prurido e da inflamação do que qualquer um deles isoladamente. Os anti-histamínicos não sedativos usados na prática clínica não são muito eficazes no alívio do prurido na DA, o que sugere o envolvimento de um mecanismo não histaminérgico. Além dos fatores mencionados, vários outros fatores pruriginosos endógenos e exógenos são produzidos devido à inflamação, como interleucinas, leucotrienos e endotelinas. Observou-se que os pacientes com DA têm uma sensibilidade aumentada à coceira causada por estímulos imperceptíveis para pessoas saudáveis. Esse fenômeno é chamado de sensibilização neuronal, que se baseia no aumento da sensibilidade aos estímulos. No caso de alterações nas propriedades das terminações nervosas primárias, trata-se de sensibilização periférica. No caso de alterações no sistema nervoso central, trata-se de sensibilização central. Em relação à DA, há uma alteração na percepção da coceira. Alocinese é um estado sensorial anormal no qual estímulos que normalmente não causam coceira provocam coceira, e a hipercinese é um estado anormal de coceira no qual um estímulo normalmente pruriginoso dura mais do que o habitual. Além disso, a coceira pode persistir mesmo após a remoção do estímulo provocador original. A principal causa da sensibilização é a alteração dos neurônios no nível periférico. A hipersensibilidade dos neurônios sensoriais aos estímulos de coceira provavelmente é causada pela inflamação local. Em pacientes com DA com lesões cutâneas, a densidade e a espessura das fibras nervosas da pele foram muito maiores do que no grupo controle saudável. Isso explicaria a gravidade significativamente alta do prurido em pacientes com eczema relativamente leve. No entanto, o tratamento convencional adequado da DA deve reduzir a sensação de coceira. Os ensaios clínicos realizados confirmam que a introdução de terapias anti-inflamatórias, desde tópicos até anti-inflamatórios convencionais e novos medicamentos biológicos, melhora a condição da pele e ajuda a reduzir a coceira.
6. Microbioma
A microbiota da pele consiste em todos os microrganismos na superfície da epiderme. Geralmente, é percebida como a flora bacteriana que habita a pele. No entanto, esse conceito também inclui vírus, fungos e protozoários. A composição quantitativa e qualitativa da microbiota humana é individual e variada devido à sua localização no corpo humano. Vários fatores influenciam essa variabilidade: a espessura diferente da pele, exposição à luz ultravioleta, temperatura, umidade, conteúdo de sebo, pH diferente da pele, a presença de dobras e protrusões das cavidades naturais do corpo, o que divide as áreas em regiões de alta umidade, sebáceas e secas. Os microrganismos que vivem na pele criam um sistema de relações mútuas e beneficiam o hospedeiro. Esse fenômeno é conhecido como comensalismo. Eles participam de processos metabólicos, mantêm um estado imunológico apropriado influenciando o sistema imune inato e adquirido, protegem contra microrganismos patogênicos e apoiam a ação da barreira epidérmica. A diversidade de espécies e a alta estabilidade ao longo do tempo caracterizam o microbioma da pele saudável. A perturbação e disfunção de vários microrganismos levam a doenças, incluindo a dermatite atópica. Foi comprovado que a composição e diversidade de microrganismos na pele diferem entre pessoas com eczema e aquelas saudáveis. Na pele atópica, houve uma redução de bactérias comensais dos gêneros Streptococcus, Corynebacterium, Cutibacterium e do tipo Proteobacteria, com aumento em direção ao gênero Staphylococcus em geral (S. aureus em particular). Mudanças na microbiota quantitativa e qualitativa podem ocorrer antes da manifestação clínica da doença. Um estudo sugeriu que comensais estafilocócicos da microbiota normal podem modular a resistência da pele e proteger contra o desenvolvimento da DA. Além disso, intervenções terapêuticas como tratamentos tópicos com corticosteroides, inibidores da calcineurina, ou mesmo hidratantes e emolientes em pacientes com eczema atópico podem restaurar a função de barreira e normalizar o microbioma da pele. A redução da diversidade do microbioma se correlaciona com a gravidade da doença e o aumento da colonização por bactérias patogênicas.
Staphylococcus aureus é o principal objeto de pesquisa do microbioma no desenvolvimento da DA. É uma bactéria Gram-positiva que habita o trato respiratório superior e a pele. S. aureus aparece na pele de pessoas com eczema, com maior prevalência em lesões do que na pele saudável. É também o patógeno mais comum causador dos sintomas clínicos de infecções cutâneas. Um índice de colonização mais alto e o aumento da densidade do patógeno mostram uma correlação positiva com a gravidade das lesões cutâneas e a gravidade da doença. Essa condição está associada à adaptação do S. aureus às condições do substrato inflamado. A colonização por estafilococos patogênicos é favorecida por uma quantidade reduzida de filagrina e pela estrutura alterada dos corneócitos, pH da pele mais alto que o normal e produção diminuída de peptídeos antimicrobianos (Figura 3).
Além disso, fatores de adesão localizados na superfície da parede celular, como os fatores de aglutinação A e B (ClfA, ClfB), a proteína de ligação à fibronectina (fnBP) e o determinante de superfície regulado por ferro A (IsdA), facilitam a adesão ao estrato córneo. O S. aureus integra ácidos graxos de cadeia curta e não ramificada em sua membrana, resultando em maior tolerância aos antígenos do S. aureus pela imunidade inata do corpo. Por meio dos mecanismos de virulência, o S. aureus danifica e penetra a barreira epidérmica, o que intensifica a inflamação, altera a resposta imune e promove infecções bacterianas e virais. Por exemplo, a alfa-toxina estafilocócica tem várias funções: formar um biofilme na superfície, dificultar a eliminação de bactérias, conectar-se aos corneócitos, danificar um dos componentes da barreira cutânea e promover o desenvolvimento de infecções virais. Além disso, o S. aureus libera pelo menos outras dez proteases envolvidas na dissolução do estrato córneo. O Staphylococcus estimula diretamente as serina proteases endógenas dos queratinócitos e as metaloproteinases nos fibroblastos da pele. Todos os produtos resultantes enfraquecem, destroem e aumentam a permeabilidade da barreira epidérmica. Após a dissolução, a proteína A ligada à parede celular desencadeia a resposta inflamatória dos queratinócitos por meio do receptor de TNF. O S. aureus secreta enterotoxinas estafilocócicas A, B e C, bem como a toxina da síndrome do choque tóxico 1 (TSST-1), que atuam como superantígenos e desencadeiam a ativação descontrolada de linfócitos e macrófagos. Além disso, a enterotoxina estafilocócica B aumenta a expressão de IL-31, que causa coceira na DA. A IL-31 também inibe a expressão de filagrina e AMP, resultando em maior colonização por S. aureus. Adicionalmente, a IL-31 serve como um elo imunoneuronal crítico entre as células Th2 e os nervos sensoriais no desenvolvimento do prurido mediado por células T. A coceira e o ato de coçar são fatores importantes para iniciar e sustentar a inflamação em uma etapa posterior. O S. aureus reconhecido pelo uso de PAMP (lipoproteínas estafilocócicas pró-inflamatórias) estimula (por meio do TLR2) a epiderme a produzir TSLP e uma resposta inflamatória dependente de Th2. O fator de virulência bacteriano produzido (PSMα - modulinas solúveis em fenol) ativa os queratinócitos para produzir IL-1α e IL-36α, que por sua vez estimulam os linfócitos Tγδ e ILC3 a liberar IL-17 e recrutar neutrófilos. Esses estudos sugerem que os mediadores produzidos pelo S. aureus facilitam a adesão, colonização e propagação na pele. Pacientes com deficiência de filagrina podem ser particularmente propensos à expansão do S. aureus devido a um defeito na barreira epidérmica e outras consequências.
7. Resumo
A dermatite atópica é uma doença complexa com um quadro clínico heterogêneo, na qual uma miríade de fatores sobrepostos está envolvida na patogênese. Estes são as mutações dos genes epidérmicos, disfunção da barreira cutânea, distúrbios da imunidade, alterações na composição lipídica e desequilíbrio microbiano. Graças aos avanços atuais e à ciência, a compreensão da base molecular da dermatite atópica permite sua divisão em diferentes fenótipos. Os tratamentos emergentes baseiam-se na ação de moléculas específicas envolvidas na fisiopatologia do eczema. O desenvolvimento de terapias direcionadas e específicas para o endotipo (tipos de barreira, imunotipos, genótipos) poderia abrir uma nova e promissora era para o tratamento personalizado da dermatite atópica. No entanto, os medicamentos direcionados na dermatite atópica ainda estão em um estágio muito inicial em comparação com outras doenças (Figura 4).
A primeira preparação biológica aprovada é um anticorpo humano que se liga à subunidade alfa dos receptores de IL-4 e IL-13. É chamado de Dupilumabe. Mais medicamentos estão no horizonte, aproximando-nos da medicina centrada no paciente, como os anticorpos anti-IL-13 — Tralocinumabe e Lebriquizumabe, anticorpo anti-receptor de IL-31 — Nemolizumabe, anticorpo anti-IL-22 — Fezaquinumabe, anticorpo monoclonal IgG1 anti-IL — 33-Etoquimabe ou anticorpo anti-linfopoietina estromal tímica (anti-TSLP) — Tezepelumabe. Um repertório tão vasto de medicamentos permitiria selecionar uma preparação adequada para os pacientes, dependendo da presença ou ausência de uma mutação da filagrina ou dos imunotipos dominantes de Th2, Th17 ou Th22. Os inibidores da Janus quinase agem de forma menos seletiva do que os anticorpos direcionados a citocinas administrados por via oral e tópica, mas são de grande interesse. Ao inibir a via JAK-STAT, eles inibem a transmissão de informações para o núcleo da célula, o que resulta na inibição da produção de muitas citocinas pró-inflamatórias. Estes incluem Abrocitinibe, Baricitinibe, Upadacitinibe, Tofacitinibe, Ruxolitinibe, Delgocitinibe. As novas terapias concentram-se em melhorar a função da barreira cutânea e restaurar o equilíbrio imunológico encontrado na DA. Compreender a doença é um caminho contínuo para o desconhecido, mas graças aos relatos existentes e à pesquisa de novos medicamentos, estamos no limiar de uma nova era de tratamento.
Nota do Editor: A MDPI mantém-se neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
Conceitualização, M.T. e J.S.-T.; redação — preparação do rascunho original, J.S.-T.; redação — revisão e edição, M.T.; visualização, J.S.-T.; supervisão, M.T. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento
Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Referências
Tendências temporais mundiais na prevalência de sintomas de asma, rinoconjuntivite alérgica e eczema na infância: Estudos transversais repetidos multicêntricos das Fases Um e Três do ISAAC
Prevalência de asma, rinite alérgica e eczema em escolares de 6 a 7 anos de Luanda, Angola
O Estudo Internacional de Asma e Alergias na Infância (ISAAC) Fase Três: Uma síntese global
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Relação entre prurido e estado psicológico de pacientes com dermatite atópica
Carga do paciente e qualidade de vida na dermatite atópica em adultos dos EUA: Um estudo transversal de base populacional
Diretrizes de cuidados para o manejo da dermatite atópica: Seção 1. Diagnóstico e avaliação da dermatite atópica
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Associação de eczema, febre do feno e asma dos pais com dermatite atópica na infância: Estudo de coorte de nascimento
Dermatite atópica: Um estudo genético-epidemiológico em uma amostra de gêmeos de base populacional
Estudo de associação genômica ampla multi-ancestral de 21.000 casos e 95.000 controles identifica novos loci de risco para dermatite atópica
Aspectos genéticos e epigenéticos da dermatite atópica
Complexo de diferenciação epidérmica humana em um único contínuo de 2,5 Mbp de DNA sobreposto clonado em bactérias integrando mapas físicos e de transcrição
Variações de perda de função no gene da filagrina predispõem à dermatite atópica com sensibilizações alérgicas
Filagrina e marcha atópica
A caspase-14 é necessária para a degradação da filagrina em fatores hidratantes naturais na pele
Morte celular por cornificação
Barreira cutânea na dermatite atópica: Além da filagrina
Junções oclusivas na epiderme: Da barreira à queratinização
Barreira baseada em claudina em lâminas celulares simples e estratificadas
Defeitos nas junções oclusivas em pacientes com dermatite atópica
Junções oclusivas baseadas em claudina são cruciais para a barreira epidérmica de mamíferos: Uma lição de camundongos deficientes em claudina-1
Suscetibilidade genética à dermatite atópica
Estudos genéticos e epigenéticos da dermatite atópica
Genética e epigenética da dermatite atópica: Uma revisão sistemática atualizada
O papel da genética, do ambiente e da epigenética na dermatite atópica
Uma análise integrada epigenética e transcriptômica revela padrões distintos de metilação do DNA específicos de tecido associados à dermatite atópica
A genética e a epigenética da dermatite atópica - Filagrina e outros polimorfismos
MiR-155 é superexpresso em pacientes com dermatite atópica e modula respostas proliferativas de células T ao direcionar o antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico
O papel do fator de transcrição Ets2 na indução do microRNA-155 (miR-155) por lipopolissacarídeo e seu direcionamento pela interleucina-10
MicroRNA-223 está envolvido na patogênese da dermatite atópica ao afetar a histamina-N-metiltransferase
De dentro para fora ou de fora para dentro: A dermatite atópica interrompe a função de barreira ou a interrupção da função de barreira desencadeia a dermatite atópica?
Como o Sistema Imune Inato Percebe Problemas e Causa Problemas
A ativação do receptor toll-like 2 epidérmico melhora a função das junções oclusivas: Implicações para a dermatite atópica e reparo da barreira cutânea
Associação de polimorfismos em genes de receptores toll-like com dermatite atópica na República do Bascortostão
O polimorfismo R753Q do receptor toll-like 2 define um subgrupo de pacientes com dermatite atópica com fenótipo grave
Expressão Aberrante do Receptor de Reconhecimento de Padrão Bacteriano NOD2 de Basófilos e Peptídeos Microbicidas na Dermatite Atópica
Associação de polimorfismos de NOD1 com eczema atópico e fenótipos relacionados
Análise da Associação dos Polimorfismos rs5743708 em TLR2 e rs4986790 em TLR4 com o Risco de Dermatite Atópica
Desregulação dos efeitos induzidos pelo receptor toll-like-2 (TLR-2) em monócitos de pacientes com dermatite atópica: Impacto do polimorfismo TLR-2 R753Q
O agonista do receptor toll-like 2 Pam3CSK4 aumenta a expressão do receptor FcεRI em monócitos de pacientes com dermatite atópica extrínseca grave
Interação FcεRI-receptor toll-like na dermatite atópica
A reatividade de mastócitos mediada por FcεR1 é amplificada pelo tratamento prolongado com ligante de receptor toll-like
Interação entre polimorfismos funcionais em FCER1A e TLR2 e a gravidade da dermatite atópica
A ativação de basófilos humanos pela combinação de estímulos de receptores toll-like e FcεRI pode promover o desvio Th2 de células T auxiliares virgens
TLR2 regula negativamente FcεRI e seu fator de transcrição PU.1 em células de Langerhans humanas
Dermatite atópica: Uma doença causada por defeitos imunes inatos?
Modificações do sistema imune inato na dermatite atópica
Células linfoides inatas: Principais atores em doenças inflamatórias
Papel das células linfoides inatas em doenças alérgicas
Dermatite atópica espontânea em camundongos com barreira cutânea defeituosa é independente de ILC2 e mediada por IL-1β
TSLP provoca respostas de células linfoides inatas independentes de IL-33 para promover inflamação cutânea
A expressão específica na pele de IL-33 ativa células linfoides inatas do grupo 2 e provoca inflamação semelhante à dermatite atópica em camundongos
Inibição de IL-4 e IL-13 na Dermatite Atópica
Visão geral da dermatite atópica
Novas Citocinas na Patogênese da Dermatite Atópica - Novos Alvos Terapêuticos
A expressão da linfopoietina estromal tímica está aumentada na camada córnea de pacientes com dermatite atópica
IL-25 na inflamação alérgica
Modulação por citocinas da expressão cutânea de filagrina na dermatite atópica
A interleucina-4 suprime o aumento da síntese de ceramida e das funções de barreira de permeabilidade cutânea induzido pelo fator de necrose tumoral alfa e interferon-gama na epiderme humana
Regulação recíproca da permeabilidade através de uma camada de queratinócitos cultivados por IFN-gama e IL-4
A imunologia da dermatite atópica e sua reversibilidade com terapias de amplo espectro e direcionadas
Dermatite atópica: Desvio imunológico, disfunção de barreira, autorreatividade IgE e novas terapias
O papel dos novos membros da família IL-1 (IL-36 e IL-38) na dermatite atópica, asma alérgica e rinite alérgica
Endótipos da dermatite atópica e implicações para terapêuticas direcionadas
A dermatite atópica pediátrica de início precoce é caracterizada por inflamação centrada em TH2/TH17/TH22 e alterações lipídicas
A dermatite atópica em pacientes chineses mostra desvio TH2/TH17 com características psoriasiformes
A “autorreatividade” desempenha um papel na dermatite atópica?
Interações neuroimunes no prurido crônico da dermatite atópica
Compreensão atual dos mecanismos fisiopatológicos da dermatite atópica: Interações entre disfunção da barreira cutânea, anormalidades imunológicas e prurido
Papel emergente da interleucina-31 e do receptor de interleucina-31 no prurido na dermatite atópica
Novo mecanismo subjacente à dermatite atópica induzida por IL-31
Prurido: Do mecanismo às (novas) abordagens terapêuticas
Prurido na dermatite atópica
Mediadores do prurido crônico na dermatite atópica: Eliminando a coceira?
O microbioma da pele humana
Microbioma na pele saudável, atualização para dermatologistas
Estrutura e função do microbioma da pele humana
Microbioma e biologia da pele
Microbioma e doenças da pele
O microbioma em pacientes com dermatite atópica
A colonização da pele por Staphylococcus aureus precede o diagnóstico clínico de dermatite atópica na infância
Microbioma da pele antes do desenvolvimento da dermatite atópica: A colonização precoce com estafilococos comensais aos 2 meses está associada a um menor risco de dermatite atópica aos 1 ano
Microbioma da pele afetada e não afetada de pacientes com dermatite atópica antes e após o tratamento com emolientes
Mudanças temporais no microbioma da pele associadas a surtos da doença e tratamento em crianças com dermatite atópica
O papel das infecções bacterianas da pele na dermatite atópica: Declaração de especialistas e revisão do Grupo de Infecções Cutâneas do International Eczema Council
Prevalência e chances de colonização por Staphylococcus aureus na dermatite atópica: Uma revisão sistemática e meta-análise
O papel do microbioma da pele na dermatite atópica
Microbioma na dermatite atópica
Staphylococcus aureus: Mestre Manipulador da Pele
Peptídeos PSMα virulentos de Staphylococcus aureus induzem a liberação de alarminas por queratinócitos para orquestrar a inflamação cutânea dependente de IL-17
A exposição epicutânea a Staphylococcus aureus impulsiona a inflamação da pele via respostas de células T mediadas por IL-36
Novas terapias baseadas na fisiopatologia da dermatite atópica
Fenótipos da dermatite atópica e a necessidade de medicina personalizada
Fisiopatologia da dermatite atópica: Implicações clínicas
Eficácia dos biológicos na dermatite atópica
Revisão e análise das terapias biológicas atualmente em ensaios clínicos de fase II e fase III para dermatite atópica
Inibidores de JAK-STAT na Dermatite Atópica da Patogênese aos Resultados de Ensaios Clínicos
Regulações epigenéticas dependentes de fatores ambientais.
Aberrações imunológicas da dermatite atópica. PRR (receptores de reconhecimento de padrões), PAMP (padrões moleculares associados a patógenos), CLR (receptores de lectina C), PGLYRP (proteínas de reconhecimento de peptidoglicano), NOD (domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos), TLR (receptores do tipo Toll), IL6 (interleucina 6), IL12 (interleucina 12),TSLP(linfopoietina estromal tímica), IL25 (interleucina 25), IL33 (interleucina 33), Th2 (células T auxiliares 2), IL4 (interleucina 4), IL5 (interleucina 5), IL13 (interleucina 13), IL31 (interleucina 31), Th1 (células T auxiliares 1), IL2(interleucina 2), TNFα (fator de necrose tumoral alfa), INFγ (interferon gama), Th22 (células T auxiliares 22), IL22 (interleucina 22), Th17 (células T auxiliares 17), IL17 (interleucina 17).
Fatores de virulência de S. aureus e fatores de suscetibilidade da pele atópica. PSMα (modulinas solúveis em fenol alfa), KC (queratinócitos), IL-1α (interleucina 1α), IL-36α (interleucina 36α), Tγδ (células T gama delta), ILC3 (células linfoides inatas do tipo 3), IL-17 (interleucina 17), N (neutrófilos), Rec. TNF (receptores para fator de necrose tumoral), ClfA (fatores de aglutinação A), ClfB (fatores de aglutinação B), fnBP (proteína de ligação à fibronectina), IsdA (determinante de superfície regulado por ferro A), SCFA, PAMP (padrões moleculares associados a patógenos), TLR2 (receptor do tipo Toll 2), Th2(células T auxiliares 2), IL-4 (interleucina 4), IL-13 (interleucina 13), AMP (peptídeos antimicrobianos), IL-31 (interleucina 31), SEA (enterotoxina estafilocócica A), SEB (enterotoxina estafilocócica B), SEC (enterotoxina estafilocócica C), TSST1 (toxina da síndrome do choque tóxico 1), L (linfócitos), M (macrófagos).
Terapias baseadas na patogênese da dermatite atópica. TSLP(linfopoietina estromal tímica), IL25 (interleucina 25), IL33 (interleucina 33), Th2 (células T auxiliares 2), IL4 (interleucina 4), IL5 (interleucina 5), IL13 (interleucina 13), IL31 (interleucina 31), Th1 (células T auxiliares 1), IL2(interleucina 2), TNFα (fator de necrose tumoral alfa), INFγ (interferon gama), Th22 (células T auxiliares 22), IL22 (interleucina 22), Th17 (células T auxiliares 17), IL17 (interleucina 17).