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pmid: "36428114"
title: "Novas perspectivas sobre dermatite atópica."
authors: "Schuler CF, Billi AC, Maverakis E, Tsoi LC, Gudjonsson JE"
journal: "The Journal of allergy and clinical immunology"
pubdate: "2023 May"
doi: "10.1016/j.jaci.2022.10.023"
source: "PMC Full Text"
Novas perspectivas sobre dermatite atópica.
Autores
Schuler CF, Billi AC, Maverakis E, Tsoi LC, Gudjonsson JE
Periodico
The Journal of allergy and clinical immunology (2023 May)
Conteudo
Novas Perspectivas sobre Dermatite Atópica
Pesquisas recentes sobre a fisiopatologia e o tratamento da dermatite atópica (DA) mostraram progressos notáveis. Um número crescente de aspectos do sistema imunológico está sendo implicado na DA, incluindo a barreira epitelial, citocinas TH2 e mastócitos. Grandes avanços terapêuticos foram alcançados com antagonistas de citocinas e receptores biológicos e entre os inibidores da Janus quinase. Aqui, focamos nessas áreas e abordamos novas perspectivas sobre a epidemiologia, biomarcadores, endótipos, prevenção e comorbidades da DA. No futuro, esperamos que novos conhecimentos mecanísticos e avanços terapêuticos ampliem a capacidade dos médicos de diagnosticar e tratar pacientes com DA e, talvez, encontrar uma cura para esta condição crônica.
Introdução
O progresso em nossa compreensão da DA avançou rapidamente no último ano. Isso inclui uma compreensão mais aprofundada da epidemiologia, tratamento, genética e fisiopatologia da DA. Em particular, serão enfatizados os avanços na compreensão do papel mecanicista dos mediadores de citocinas, da imunidade inata e da barreira epitelial na patogênese da DA. Além disso, uma riqueza de dados de ensaios clínicos e outros sobre tratamentos atuais e novos para a DA também será revisada. Em conjunto, esses avanços aumentarão nossa capacidade de diagnosticar e tratar pacientes com DA e fornecerão esperança para uma eventual cura.
O Estudo de Carga Global de Doenças estimou que a prevalência geral de DA era de 15-20% entre crianças e de até 10% entre adultos. Embora tradicionalmente se pensasse ter uma prevalência mais baixa na África em comparação com a Europa, estudos mais recentes demonstraram que a DA ocorre com frequência aumentada em crianças, chegando a 31% em Gana, o que pode possivelmente estar relacionado ao aumento da urbanização. Estudos populacionais de DA na África subsaariana também destacaram a prevalência crescente nessa região, com mais de 15% das crianças afetadas. Dados os recursos limitados nessas regiões, há necessidade de cooperação adicional com empresas farmacêuticas para melhorar o manejo nessas áreas. Os desfechos da DA também podem ser influenciados pelo racismo estrutural, definido por Martinez et al. como “a totalidade das maneiras pelas quais a sociedade fomenta a discriminação ao criar e reforçar sistemas desiguais por meio de políticas e práticas intencionais sancionadas pelo governo e instituições.” Por exemplo, vias proximais do racismo estrutural incluem a exposição a poluentes e outros riscos ambientais, o que pode levar à “incorporação biológica” por meio do reforço de respostas imunes inatas e adaptativas aberrantes. O que esse construto enfatiza é o meio pelo qual diferenças de exposição geracional podem reforçar respostas imunes aberrantes, como a DA, por meio de mecanismos epigenéticos e outros. Isso ajuda a enfatizar como decisões de políticas sociais e públicas podem ter consequências adversas não intencionais sobre manifestações diferenciais de doenças em populações muito tempo depois que tais decisões são tomadas. Biagini et al. avaliaram diferenças fenotípicas entre crianças brancas e negras que vivenciam a marcha atópica. Eles descobriram que crianças negras exibem maior risco de asma, apesar de terem uma barreira cutânea mais íntegra, conforme demonstrado por menor perda de água transepidérmica lesional e não lesional e maior expressão de FLG não lesional. Em resposta a essas questões, o Comitê sobre Populações Carentes da Academia Americana de Alergia, Asma e Imunologia forneceu um relatório destacando a necessidade de uma abordagem multinível entre pacientes, profissionais de saúde, governo, organizações sem fins lucrativos e sociedades profissionais para melhor abordar as disparidades na atopia. Dentro da DA, este relatório enfatizou a falta de estudos que abordem as disparidades especificamente na DA e sugere que ensaios intervencionistas eficazes em DA precisam melhorar o relato e a consideração de raça e etnia em seus resultados.
Poluentes Ambientais
Trabalhos recentes forneceram dados adicionais sobre o papel dos poluentes na DA. Em um estudo transversal com 209.168 indivíduos da República da Coreia entre 2008 e 2013, que examinou a concentração média de poluentes do ar a longo prazo antes do diagnóstico de DA, os autores identificaram associações significativas entre a incidência de DA e a exposição a material particulado (<2,5 μm e <10 μm de diâmetro), dióxido de enxofre, dióxido de nitrogênio e monóxido de carbono. Essas associações se mantiveram após ajuste para idade, sexo, renda, comorbidades e variáveis meteorológicas. Em outro estudo da Tasmânia, o aumento do dióxido de nitrogênio foi associado a taxas mais elevadas de DA em homens. Esses relatos expandem a literatura que demonstra as contribuições do ambiente antropogênico para a DA.
Classificação clínica
A classificação clínica da DA foi recentemente revisada de forma abrangente, fornecendo imagens detalhadas da heterogeneidade clínica das lesões eczematosas, bem como uma visão geral dos aspectos clínicos da DA; isso pode ser útil para clínicos que buscam imagens de DA. Aqui, focamos nos endótipos e biomarcadores da DA, pois essas foram áreas de progresso notável.
Endótipos e Biomarcadores:
A definição de novos endótipos e biomarcadores deve desempenhar um papel importante no diagnóstico e tratamento da DA. No entanto, vários estudos ilustraram a profunda complexidade imunológica associada a essas classificações da DA. Dois estudos de Bakker et al. relataram análises imparciais de componentes principais dos perfis de citocinas séricas da DA humana. O primeiro estudo avaliou a DA pediátrica, identificando quatro agrupamentos: dominante em células TH2/retinol, dominante em homing cutâneo, dominante em células TH1/TH2/TH17/IL-1 e inferior em células TH1/IL-1/eosinófilos. A gravidade da doença foi associada ao grupo dominante em homing cutâneo. Apenas um desses agrupamentos se assemelhava a um endótipo adulto previamente relatado. O segundo estudo identificou quatro agrupamentos de DA grave: dominante em quimiocinas de homing cutâneo/IL-1R1, dominante em TH1/TH2/TH17, dominante em TH2/TH22/PARC e inferior em TH2/eosinófilos. Um terceiro estudo avaliou humanos ao longo da vida usando biópsias de pele de lesões e de pele não lesional, demonstrando uma assinatura compartilhada TH2/TH22 que difere dependendo da idade dos pacientes, com maior viés para TH17 em lactentes e adultos. Um quarto estudo usou análise transcriptômica de biópsias de pele de lesões e de pele não lesional para definir outro grupo de quatro agrupamentos, semelhantes aos estudos mencionados. Embora todos esses estudos produzam resultados de agrupamento relativamente semelhantes, notamos que a DA em adultos e em crianças, bem como a DA grave, cada uma demonstra heterogeneidade imunológica substancial quando classificada dessa forma, sendo difícil derivar um sistema de classificação específico neste momento.
Embora a complexidade dessas classificações dificulte a implementação prática dessas abordagens imparciais, outros estudos avaliaram abordagens orientadas por hipóteses ou com marcadores únicos para explicar facetas da DA. Um estudo com 248 participantes com gravidade variada de DA mostrou que a esfingosina-1-fosfato sérica está elevada na DA e associada à gravidade. Outro estudo que avaliou crianças ao longo da vida constatou que características específicas, incluindo o índice de gravidade SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) aos três anos, fatores desencadeantes e baixos níveis séricos de fator de crescimento endotelial vascular, correlacionaram-se com a persistência da DA. Uma terceira publicação demonstrou que perfis de RNA-seq obtidos por stripping com fita adesiva da pele atópica em crianças correlacionaram-se com características clínicas e com a perda de água transepidérmica (TEWL). Isso sugere que o stripping não invasivo com fita adesiva pode ser uma alternativa adequada às biópsias para pesquisas pediátricas em DA. Alterações lipídicas específicas da dermatite atópica também foram observadas por análise de stripping com fita adesiva, apoiando ainda mais esse método de coleta. Por fim, uma revisão avaliou o papel das doenças atópicas primárias para descrever como distúrbios alérgicos monogênicos hereditários podem ser detectados usando sequenciamento de nova geração. Os autores enfatizaram que, em pacientes com sinais de alerta (por exemplo, baixa estatura, infecções, IgE acentuadamente elevada), início precoce da doença ou refratariedade ao tratamento, o sequenciamento pode ser considerado para facilitar o diagnóstico.
Fisiopatologia
Avanços recentes proporcionaram múltiplas adições à nossa compreensão da fisiopatologia da DA, categorizados aqui por mediadores, tipos celulares e barreira epitelial (Figura 1).
Dados sobre mediadores
Embora os papéis da IL-4 e IL-13 estejam bem caracterizados na DA, novos insights foram relatados sobre seu papel na patogênese da DA. Um estudo que incluiu amostras humanas e modelagem mecanística demonstrou que a IL-4 e a IL-13 modulam anormalidades na síntese de hormônios esteroides sexuais via 3β-hidroxiesteroide desidrogenase 1, e podem estar parcialmente subjacentes à barreira cutânea alterada na DA. Outro estudo utilizou eosinófilos periféricos de pacientes com DA para demonstrar como a IL-4 regula positivamente, via via JAK/STAT, a expressão e a função do receptor de histamina 4, o qual é altamente expresso nesses eosinófilos. Notavelmente, esses estudos conectam as citocinas do tipo 2 a aspectos estruturais e patológicos da DA e ajudam a explicar como a sinalização imunológica promove os desfechos da doença.
Múltiplos estudos avaliaram o papel de outras citocinas na DA. Um manuscrito utilizou CyTOF para estudar a polarização de células T no sangue de pacientes com DA versus controles, encontrando uma correlação da expressão de IL-21 em células T IL-13+ com a gravidade da DA, implicando, assim, um papel para a IL-21 na DA. A IL-25 (IL-17E), um membro da família IL-17, recebeu atenção como uma “alarmina” de dano à barreira epitelial. O papel da IL-25 na imunologia epitelial foi delineado, enfatizando seu papel como um importante indutor da produção de citocinas por células linfoides inatas do tipo 2 (ILC2) e TH2, incluindo IL-4 e IL-13.
IL-31, uma citocina da família gp130/IL-6, é um pruritogênico previamente implicado no prurido da DA; um grupo realizou uma triagem de fármacos em múltiplas linhagens celulares para inibidores transcricionais de IL-31 e demonstrou um papel do ácido 4-(2-(4-isopropilbenzilideno)hidrazinil)benzoico em antagonizar a produção e a função da IL-31 no prurido da DA. Outro manuscrito avaliou o canal de cátion com potencial receptor transitório vaniloide 3 (TRPV3), um detector de temperatura quente localizado na membrana dos queratinócitos epidérmicos. Observou-se que o TRPV3 está supraregulado na pele lesional da DA e que medeia o prurido induzido por IL-31 de maneira dependente de serpina E1.
Vários estudos ampliaram a nossa compreensão do papel da família ampliada de citocinas IL-1, incluindo IL-33, IL-36 e IL-37, na patogênese da DA. Trier et al. demonstraram que a expressão do receptor de IL-33 nos neurônios sensoriais não é necessária para o prurido da DA, mas é necessária para o prurido da pele seca, usando amostras de plasma humano e um modelo em camundongo. Kindi et al. usaram queratinócitos humanos em cultura e explantes de pele humana para mostrar que o fator de virulência de S. aureus, a segunda proteína de ligação à imunoglobulina, é essencial para induzir IL-33 e respostas de citocinas do tipo 2 a jusante. A IL-36 derivada de queratinócitos parece fornecer um mecanismo fundamental para o desenvolvimento de IgE e a troca de classe de células B na DA. A expressão de IL-37 e seu receptor (IL-18R) está reduzida na DA, sugerindo que a IL-37 pode desempenhar um papel regulador.
O leucotrieno C4 demonstrou ser um potente indutor de prurido, agindo através de seu receptor fisiológico CysLT2R nos neurônios sensoriais em um modelo de dermatite. Por fim, um estudo mostrou que a elevação de CCL17 (quimiocina regulada pelo timo e pela ativação) no sangue periférico estava associada à presença de DA, embora a sensibilidade e a especificidade não tenham sido adequadas para fornecer conclusões diagnósticas com alta confiabilidade.
Dados celulares
Mastócitos e basófilos
Mastócitos e basófilos desempenham um papel importante na atopia, incluindo a DA. O antagonismo entre os processos imunes TH1 e TH2 mediado por mastócitos foi recentemente descrito por Levya-Castillo et al. O estudo demonstrou como uma citocina TH2, IL-13, produzida por mastócitos cutâneos em resposta à remoção com fita adesiva, inibe diretamente a expressão de IL-12 pelas células dendríticas, diminuindo, por sua vez, a liberação de IFN-γ das células T CD4+. Outro estudo forneceu evidências de que um microRNA, miR103a-3p, contido em vesículas extracelulares derivadas de mastócitos, pode desempenhar um papel na DA ao promover a supraregulação de IL-5 pelas células linfoides inatas (ILC) do tipo 2, especialmente na presença de IL-33. A biologia dos basófilos recebeu mais atenção, com um estudo usando um modelo de DA em camundongo para mostrar que os basófilos fornecem uma quantidade substancial de IL-4 na pele durante a DA para induzir disfunção da barreira cutânea.
O papel das ILCs é cada vez mais reconhecido na DA. Evidências de alterações de linhagem das ILCs (isto é, entre ILC1, ILC2 e ILC3/17) ou “infidelidade” têm aumentado. Alkon et al. usaram sequenciamento de RNA de célula única para demonstrar que, na DA, as ILCs comumente coexpressam genes do tipo 2 (GATA3, IL13) e do tipo 3/17 (RORC, IL22, IL26) na mesma célula, particularmente na pele lesional da DA. Essa plasticidade de linhagem talvez se relacione aos perfis imunes proteiformes da DA observados em “Endótipos” acima e adverte contra abordagens reducionistas para classificações mais simples.
Imunidade inata
À medida que nossa compreensão do papel da imunidade inata como árbitro das respostas imunes continua a crescer, vários artigos descreveram insights sobre o papel das respostas imunes inatas e da DA. Células T natural killer CXCR4+ (células NKT), vistas como uma ponte entre a imunidade inata e adaptativa, mostraram-se enriquecidas na pele com DA, facilitando um status de residência tecidual que contribui para a patogênese lesional. Outro estudo usou transcriptômica da pele humana para sugerir que as células natural killer (em oposição às células NKT) estão enriquecidas e disfuncionais tanto na pele não lesional quanto na lesional da DA. Células T invariantes associadas à mucosa (MAIT), outro tipo de célula T na interface inata/adaptativa, foram implicadas na patogênese da DA, e a ablação da molécula relacionada ao MHC de classe I não polimórfico 1 (MR1, um receptor crítico para a apresentação de antígenos às células MAIT) preveniu o desenvolvimento da DA no modelo murino de DA com MC903. Notavelmente, a fototerapia pareceu modelar esse efeito do receptor MR1, provavelmente através da fotodegradação do folato em ligantes inibitórios de MR1. Esses estudos vinculam fortemente os tipos de células T e NK de sobreposição inata/adaptativa a papéis-chave na DA.
Outro estudo abordou o papel das células de Langerhans (LCs) e das células T auxiliares foliculares (TFH) na patogênese da DA usando dois modelos murinos de DA, um impulsionado pela superprodução de linfopoietina estromal tímica (TSLP) e o outro pela sensibilização com ovalbumina (OVA). Isso levou à observação de que as LCs impulsionam as respostas das TFH quando estimuladas diretamente pela TSLP, mas que as LCs inibem as respostas das TFH durante a sensibilização com OVA.
Um artigo recente traçou o perfil transcriptômico da pele fetal humana em desenvolvimento, da pele adulta saudável e da pele adulta com DA e psoríase. Este estudo observou o reaparecimento in situ de programas celulares de células endoteliais vasculares e macrófagos pré-natais na pele lesional da DA e da psoríase. Outro estudo usou sangue periférico de pacientes com DA e controles para identificar um RNA circular, hsa_circ_0004287, que inibiu a ativação de macrófagos na DA e na psoríase em um modelo murino subsequente. Os autores propuseram isso como um alvo terapêutico para a DA.
Mais dados se tornaram disponíveis para demonstrar o papel da sinalização JAK na DA. Um estudo demonstrou que a diferenciação e a função das células dendríticas epidérmicas inflamatórias são prejudicadas pela inibição de JAK, racionalizando ainda mais a utilidade dos inibidores de JAK na DA.
Finalmente, um estudo sugeriu um papel pró-inflamatório para p62 (sequestossomo 1), uma proteína adaptadora multifuncional alvo da rapamicina. Juntamente com os estudos anteriores de células NK e T, esses trabalhos enfatizam o papel de células puramente inatas, como células dendríticas e células derivadas de monócitos, na patogênese da DA.
Barreira epitelial
A barreira epitelial da pele serve como a tela visível para a DA, e o interesse no papel da função de barreira e seus fenômenos relacionados figurou com destaque em trabalhos recentes. Isso foi especialmente em relação às lacunas de pesquisa na suscetibilidade genética à DA, respostas epigenéticas à microbiota e como a restauração da barreira e manipulações da microbiota afetam a DA. Um estudo abordou o papel de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) derivados de estudos de associação genômica ampla (GWAS) na patologia da barreira cutânea usando captura de conformação cromossômica direcionada. Este estudo mostrou que muitos SNPs identificados por GWAS podem afetar inesperadamente genes distais, já que apenas 35% dos genes-alvo eram o gene mais próximo das variantes GWAS conhecidas. Usando uma abordagem baseada em GWAS com trabalho mecanicista de acompanhamento, DeVore et al. definiram o Membro 14 da Família do Domínio de Recrutamento de Caspase (CARD14) como um regulador da expressão de FLG na pele de crianças com DA e mostraram ainda que o CARD14 regula a homeostase da FLG de maneira dependente de rs11652075, uma variante no gene CARD14 que, intrigantemente, também está associada à psoríase.
Em um estudo avaliando as diferenças proteômicas sistêmicas entre DA leve e moderada/grave, He et al. observaram que a DA leve apresentou altos níveis de ativação de células TH2/TH22 localizadas na pele e carecia da inflamação sistêmica da DA moderada/grave. O mesmo grupo usou sequenciamento de RNA para mostrar que a fita adesiva é capaz de diferenciar entre DA, psoríase e pele normal. Outro estudo sugeriu que a fita adesiva demonstra a capacidade de detectar a resposta cutânea TH2 na DA e se correlaciona com a gravidade da DA melhor do que a biópsia de pele. A espectroscopia de impedância baseada na pele pode oferecer uma futura técnica in vivo para avaliar a integridade dos componentes da barreira epitelial, incluindo a disfunção das claudinas 1 e 4. Isso pode fornecer uma medida não invasiva do efeito terapêutico na DA. Outro estudo usou sequenciamento de RNA para avaliar espécimes de biópsia existentes de ensaios com ciclosporina e dupilumabe para demonstrar uma assinatura de RNA 'central' da DA envolvendo prurido e disfunção dos queratinócitos, juntamente com uma assinatura 'dinâmica' dominada por citocinas do tipo 2 responsivas a ambas as terapias.
Coceira atópica, que é gerada em parte na barreira epitelial, é conhecida há muito tempo como um sintoma e um intensificador da DA. O DNA próprio liberado pela ruptura da barreira, presumivelmente devido à ruptura física causada pelo ato de coçar, demonstrou interferir com peptídeos antimicrobianos. Em outro estudo, a superexpressão de PAR2, que atua como um sensor para enzimas proteolíticas, aumentou a coceira induzida por ácaros da poeira doméstica em um modelo de camundongo. Juntamente com os dados de IL-31 e IL-33 acima, nossa compreensão do papel patogênico do prurido na DA continua a crescer.
Microbioma e Metabolismo
Relacionado aos defeitos de barreira, a alteração da microbiota foi observada em vários estudos de DA. O exemplo mais proeminente é o S. aureus, que se liga ao estrato córneo ao se ligar à região N-terminal da corneodesmosina, e também produz biofilmes que estão significativamente associados à gravidade da DA. O S. aureus também pode interagir com o sistema imunológico do hospedeiro e o tecido afetado, induzindo respostas pró-inflamatórias das células TH2, ou trabalhando com as células TH2 e suas citocinas para induzir inflamação alérgica e fenótipos.
Além do S. aureus, o S. epidermidis também atua de forma semelhante para afetar a DA, e trabalhos recentes destacaram que sua cisteína protease EcpA pode degradar a desmogleína-1 e a LL-37 e romper a barreira cutânea. A expressão dessas moléculas está associada à gravidade da doença. Portanto, as distribuições e a expressão de diferentes espécies microbianas da pele podem servir como assinaturas para estratificar os pacientes com DA com diferentes fenótipos, grau de gravidade e resposta ao tratamento, devido à rede microbiana com o sistema imunológico do hospedeiro.
A microbiota em outros tecidos também pode desempenhar um papel na DA. Um estudo que investigou o microbioma das vias aéreas e do intestino mostrou que a infância em área urbana aumenta o risco de asma, DA e sensibilização alérgica em uma idade posterior, sugerindo uma composição microbiana predisposta. Outro estudo com crianças em idade escolar encontrou uma associação menos consistente entre a diversidade microbiana nas fezes e doenças atópicas; a associação da diversidade α com o risco de eczema não foi significativa. Esforços de bacterioterapia tentaram usar S. hominis A9 como terapia tópica para DA. Embora a gravidade da doença não tenha melhorado, a composição de S. aureus diminuiu significativamente. No entanto, as interações entre o sistema imunológico e o microbioma são complicadas, particularmente devido à variabilidade do microbioma entre os locais da pele. Esses estudos destacam a importância de coletar amostras de origens diversas e a necessidade de esforços conjuntos que abranjam a microbiologia e a biologia de sistemas para estudar as relações causais e os mecanismos da doença do microbioma na DA.
Genética
A DA é uma condição complexa, e GWAS anteriores destacaram múltiplas regiões de suscetibilidade à doença. Estudos recentes têm se concentrado em utilizar recursos existentes para avançar nossa compreensão da arquitetura genética da DA, bem como desvendar variantes causadoras da doença. Um estudo utilizou recursos de biobancos para identificar com sucesso 30 regiões significativas em todo o genoma, incluindo 5 loci novos. Este trabalho destaca a viabilidade de empregar diferentes conjuntos de dados emergentes de biobancos em futuros estudos genéticos de DA. Diferenças no desequilíbrio de ligação entre grupos étnicos podem aumentar a resolução no mapeamento fino de variantes causais. Uma meta-análise transétnica utilizando coortes caucasianas e japonesas foi capaz de identificar variantes causais putativas: uma variante missense (R243W) com efeito deletério em NLRP10 e uma variante que altera a expressão de CCDC80. Informações de interação da cromatina também foram usadas para inferir o mecanismo dos sinais associados à DA, destacando a necessidade de integrar informações multiômicas para compreender seus efeitos biológicos. Os estudos genéticos da DA também facilitam os esforços para outros subfenótipos ou características relacionadas, incluindo a identificação e compreensão de sinais genéticos associados ao eczema herpético e ao nível total de IgE. Uma importante implicação translacional para os GWAS de DA é usar escores de risco poligênico para modelar o risco da doença. Um estudo mostrou que escores genéticos derivados de GWAS são preditivos de DA com uma razão de chances (OR) de até 3,86 para doença grave. Outro estudo demonstrou a importância de usar uma coorte com dados demográficos semelhantes aos da população-alvo no treinamento do modelo, alcançando uma área sob a curva característica de operação do receptor (AUROC) de 0,88 ao prever DA moderada a grave.
Prevenção
O trabalho na prevenção da DA continuou em ritmo acelerado. Há um interesse de longa data em saber se o reforço profilático da barreira cutânea por meio da aplicação de emolientes previne a DA. Uma grande revisão sistemática e meta-análise de emolientes profiláticos nas primeiras 6 semanas de vida relatou benefício apenas naqueles com alto risco de DA quando os emolientes foram usados continuamente. Uma revisão Cochrane concluiu que “emolientes durante o primeiro ano de vida em lactentes saudáveis provavelmente não são eficazes para prevenir eczema”. Essa conclusão foi apoiada pelo estudo PreventADALL, um ensaio randomizado por conglomerados com 2.400 lactentes, que avaliou se a introdução alimentar precoce ou emolientes profiláticos poderiam prevenir alergia alimentar ou DA na população geral. Embora a alimentação precoce tenha reduzido o risco de alergia alimentar, a alimentação precoce não impactou o desenvolvimento da DA, e a profilaxia com emolientes não mostrou efeito significativo sobre alergia alimentar ou DA. No entanto, um estudo sobre dieta materna durante a gestação descobriu que filhos de mães com maior ingestão de iogurte e/ou vegetais apresentaram chances reduzidas de DA, embora a causalidade ainda precise ser estabelecida. Assim, embora o uso de emolientes possa não fornecer prevenção definitiva da DA, outras vias, incluindo a regulação imunometabólica, permanecem abertas para investigação.
Tratamentos inovadores
O progresso em tratamentos inovadores também continuou no último ano (Figura 2, Tabela 1). O tapinarof, um agente tópico modulador do receptor de hidrocarboneto arílico, foi avaliado em um estudo de fase 2b, duplo-cego, randomizado e controlado por veículo em adolescentes e adultos com DA. Os participantes receberam creme de tapinarof ou veículo por 12 semanas, o que resultou em melhorias no Índice de Área e Gravidade do Eczema (EASI) e na Medida de Eczema Orientada ao Paciente (POEM), corroborando os resultados de um estudo de 2019.
Um ensaio de fase 3 do asivatrep, um antagonista do receptor de potencial transitório vaniloide subfamília V membro 1 (TRPV1), relatou melhorias globais na sintomatologia da DA em 8 semanas entre os participantes que aplicaram o medicamento a 1,0% duas vezes ao dia em comparação com placebo. O TRPV1 é um canal catiônico não seletivo expresso em queratinócitos, mastócitos e nervos sensoriais cutâneos.
O nemolizumabe, um anticorpo monoclonal direcionado ao receptor de IL-31, também foi submetido a ensaios clínicos. Em uma análise post hoc de um ensaio de fase 2b de DA moderada a grave entre participantes com EASI ≥ 16 no início do estudo, a terapia com nemolizumabe resultou em melhorias na inflamação, prurido e sono. Um estudo de determinação de dose de nemolizumabe, duplo-cego, multicêntrico, de 24 semanas, no qual os participantes foram randomizados para placebo ou injeções subcutâneas mensais de 10, 30 ou 90 mg, mostrou melhorias semelhantes, com um efeito máximo da dose em 30 mg. Um ensaio de fase 3, duplo-cego, de 16 semanas relatou que o tratamento com nemolizumabe na DA induziu uma redução maior no prurido do que o placebo mais agentes tópicos. Por fim, uma metanálise de 14 coortes de 6 estudos randomizados/controlados de nemolizumabe na DA mostrou “um efeito promissor com base na diferença na mudança média no escore visual analógico de prurido e no EASI versus placebo”.
Uma coorte prospectiva, não controlada e multicêntrica que examinou o dupilumabe, um inibidor do receptor de IL-4, mostrou uma redução de 70% no EASI em 16 semanas e uma redução de 76,6% em 52 semanas. Uma metanálise identificou o dupilumabe como tendo a evidência de ensaio de mais alta qualidade em 1 ano em adultos para todos os tratamentos em todas as populações com DA. De fato, quando o dupilumabe é ineficaz, há dados limitados sobre a próxima etapa ideal da terapia. Um estudo relatou uma observação de 6 meses no mundo real do dupilumabe, em que o dupilumabe mostrou taxas elevadas de conjuntivite em comparação com micofenolato, metotrexato ou ciclosporina, mas não foi associado a aumento de infecções. Um estudo intrigante sobre respostas imunes longitudinais ao dupilumabe sugeriu que não apenas as respostas TH2, mas também as TH17 se correlacionam com o EASI, sugerindo que respostas imunes não TH2 (como TH17) desempenham um papel na fisiopatologia da DA e nas respostas ao dupilumabe.
O secuquinumabe é um anticorpo monoclonal que se liga à IL-17A. Em um ensaio de fase 2, randomizado e duplo-cego, o secuquinumabe não melhorou a DA entre 41 indivíduos. Embora o papel da sinalização TH17 na DA seja de interesse, a utilização do antagonismo TH17 na DA não foi bem-sucedida.
Inibidores da Janus quinase (JAK) (JAKi) são promissores para o tratamento da DA. O upadacitinibe é um JAKi oral seletivo para JAK1 com rápido início de ação. O estudo AD Up relatou resultados favoráveis tanto em 16 semanas quanto em 52 semanas para este medicamento em combinação com corticosteroides tópicos. Resultados semelhantes foram relatados nos estudos Measure Up 1 e 2. O abrocitinibe é outro JAKi oral seletivo para JAK1. Um estudo de fase 3, duplo-cego, comparou abrocitinibe a placebo ou dupilumabe. O abrocitinibe foi globalmente comparável ao dupilumabe, mas reduziu o prurido de forma mais eficaz. Em outro estudo, os respondedores ao abrocitinibe foram designados para continuação versus descontinuação cega. Aqueles com crises foram resgatados eficazmente com o medicamento, sugerindo que pausas terapêuticas são viáveis. O terceiro JAKi atualmente em ensaios clínicos para DA, o baricitinibe, é um inibidor oral de JAK1/2. Em um estudo de fase 3 com adultos com DA moderada a grave que responderam inadequadamente ou eram intolerantes à terapia tópica, o baricitinibe melhorou o EASI em comparação ao placebo em 16 semanas de tratamento. O delgocitinibe é um pan-JAKi tópico (inibindo todos os quatro membros da família JAK: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2) aprovado clinicamente para DA no Japão. Um estudo com delgocitinibe em pacientes pediátricos relatou melhoras substanciais no EASI em relação ao veículo em 4 semanas, que foram mantidas com a aplicação contínua em um ano durante uma extensão do estudo. O creme de ruxolitinibe é um JAKi tópico JAK1/JAK2. Dois estudos de fase 3 relataram eficácia em 8 semanas para o ruxolitinibe na Avaliação Global do Investigador (IGA) e redução do prurido em comparação ao veículo.
Comorbidades
A DA é o primeiro passo da marcha atópica para o desenvolvimento de alergias alimentares, rinite alérgica e asma. A gravidade crescente da DA de início precoce, mas não de início tardio, está associada à sensibilização a aeroalérgenos e rinite alérgica mais tarde na infância. Em um estudo com 321 lactentes com risco de alergia a amendoim, a DA foi fortemente associada ao desenvolvimento de alergia a amendoim, enquanto outros fatores, como histórico familiar, não foram um fator de risco importante sem DA concomitante. Um resumo visual dessas e de outras comorbidades da DA pode ser encontrado na Figura 3.
Despite the substantial population prevalence of AD, previously unrecognized comorbidities continue to be identified. In a 3-million-person study from the United Kingdom from 1998–2016, AD was linked with significantly elevated all-cause mortality (hazard ratio 1.04), which was higher for infectious, digestive, and genitourinary causes of death. Furthermore, individuals with severe AD had a hazard ratio of 1.62 vs. those without AD. In another study of adults with AD using insurance claims data, the authors noted increased odds of anxiety, autoimmune diseases, infections, malignancies, atherosclerosis, and metabolic syndrome in AD patients. While such studies cannot establish causation, these observations may help explain why increased mortality is associated with AD. Indeed, cardiac disease has been linked to AD, as vascular inflammation in AD is associated with enhanced TH2 responses and clinical severity, which may explain the cardiovascular comorbidities observed in AD populations.
Elevated body mass index (BMI) is also associated with AD. Using 30,608 cases and 389,849 controls in the UK Biobank Resource, one group demonstrated a small but significant OR of 1.02 elevated risk of AD per each 1kg/m2 increase in BMI. Children with elevated BMI in early childhood were noted in another study to have a higher rate of subsequent AD later in childhood.
In a year defined by COVID-19, one meta-analysis analyzed AD and COVID-19, finding that skin conditions such as AD were associated with a greater risk of COVID-19 (OR 1.55) but a decreased risk of mechanical ventilation (OR 0.22). Together, the studies above together suggest a complex, possibly bidirectional association between mortality-associated conditions and AD that requires more evaluation.
Conclusions
In summary, progress in AD research remains strong, and with increasing data on epidemiology, pathophysiology, and therapy, we are poised to further combat this challenging condition. Ongoing areas of investigation include improvements in prevention, approaches to deconvolute the immune and genetic complexity of AD, and methods to mitigate comorbid conditions. In the future, the areas of greatest need include those areas listed in Table 2. Future work will continue to address these gaps in the field even as new areas of need become better understood.
The rest of the authors declare that they have no relevant conflicts of interest.
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Abbreviations:
AD
atopic dermatitis
TH
T helper cell
IL
interleukin
TEWL
transepidermal water loss
Ig
imunoglobulina
SCORAD
Pontuação da Dermatite Atópica
ILC
célula linfoide inata
célula T NK
célula T natural killer
MR1
molécula relacionada ao MHC de classe I-1
TRPV3
canal vaniloide TRP 3
MAIT
célula T invariante associada à mucosa
GWAS
estudo de associação genômica ampla
TSLP
linfopoietina estromal tímica
OVA
ovalbumina
AUROC
área sob a curva característica de operação do receptor
EASI
Índice de Área e Gravidade do Eczema
POEM
Medida de Eczema Orientada ao Paciente
TRPV1
membro 1 da subfamília V de potencial receptor transitório vaniloide
JAKi
inibidores da Janus quinase (JAK)
IMC
índice de massa corporal
IGA
avaliação global do investigador
Referências
A carga global da dermatite atópica: lições do Estudo de Carga Global de Doenças 1990–2017
Epidemiologia e manejo da asma e dermatite atópica na África Subsaariana
Dermatologia em Gana: uma revisão retrospectiva de doenças de pele na Clínica de Dermatologia do Hospital Universitário Korle Bu
Racismo estrutural e seus caminhos para asma e dermatite atópica
Reenquadrando as disparidades raciais e étnicas na dermatite atópica em populações negras e latinas
Endótipos longitudinais da dermatite atópica: Um paradigma da marcha atópica que inclui crianças negras
Disparidades de saúde em condições alérgicas e imunológicas em populações carentes raciais e étnicas: Um Relatório do Grupo de Trabalho do Comitê sobre Populações Carentes da AAAAI
Exposição à poluição do ar e incidência de dermatite atópica na população geral: Um estudo de coorte retrospectivo de base populacional nacional
Associação entre poluição do ar ambiente e desenvolvimento e persistência de eczema atópico e não atópico em uma coorte de adultos
Dermatite Atópica
Desvendando a heterogeneidade na dermatite atópica pediátrica: Identificação de agrupamentos de pacientes baseados em biomarcadores séricos
Confirmação de múltiplos endótipos na dermatite atópica com base em biomarcadores séricos
As características moleculares da pele normal e com dermatite atópica em bebês, crianças, adolescentes e adultos
Identificação baseada em transcriptoma de novos endótipos na dermatite atópica do adulto
A esfingosina-1-fosfato sérica está elevada na dermatite atópica e associada à gravidade
Prevendo a persistência da dermatite atópica em crianças usando atributos clínicos e proteínas séricas
Tiras adesivas da dermatite atópica pediátrica de início precoce destacam anormalidades da doença na pele não lesionada
Alterações biogeográficas e específicas da doença na composição lipídica epidérmica e análise de célula única de queratinócitos acrais
Erros inatos da imunidade manifestando-se como distúrbios atópicos
As interleucinas 4 e 13 impulsionam anormalidades lipídicas nas células da pele através da regulação da síntese de hormônios esteroides sexuais
O H(4)R é altamente expresso em eosinófilos de pacientes com DA e a IL-4 regula positivamente a expressão e função via via JAK/STAT
A análise de alta dimensão define subconjuntos de células T multicitoquinas e apoia um papel para a IL-21 na dermatite atópica
IL-25 (IL-17E) na imunologia e fisiopatologia epitelial
Inibição direcionada da produção de IL-31 impulsionada por EPAS1 por um composto de pequena molécula
Novas percepções sobre o prurido mediado por TRPV3 na dermatite atópica
A sinalização de IL-33 em neurônios sensoriais promove o prurido da pele seca
A segunda proteína de ligação à imunoglobulina de Staphylococcus aureus impulsiona a dermatite atópica via IL-33
Staphylococcus aureus epicutâneo induz IL-36 para aumentar a produção de IgE e a doença alérgica subsequente
A inflamação desequilibrada está associada à via de sinalização aberrante da interleucina-37 na dermatite atópica
O receptor CysLT(2)R medeia o prurido agudo e crônico induzido por leucotrieno C(4)
O papel da quimiocina regulada por ativação e do timo como marcador de gravidade da dermatite atópica
A IL-13 derivada de mastócitos regula negativamente a produção de IL-12 por células dendríticas da pele para inibir a resposta das células T(H)1 à exposição a antígenos cutâneos
Mastócitos para células dendríticas: Deixe a IL-13 desligar sua IL-12
miR103a-3p em vesículas extracelulares de mastócitos humanos agregados por FcεRI aumenta a produção de IL-5 por células linfoides inatas do grupo 2
Basófilos promovem disfunção de barreira e resolução na pele atópica
Papéis das células linfoides inatas (ILCs) em doenças alérgicas: O 10º aniversário das ILC2s
Análise de célula única revela infidelidade de linhagem de células linfoides inatas na dermatite atópica
Células T natural killer residentes na pele participam da inflamação alérgica cutânea na dermatite atópica
Assinatura transcricional elevada de células NK e desequilíbrio de células NK em repouso e ativadas na dermatite atópica
A vigilância imunológica da pele dependente de MR1 contribui para a patogênese e é um alvo fotobiológico da terapia com luz UV em um modelo murino de dermatite atópica
Função dupla das células de Langerhans na diferenciação de T(FH) promovida por TSLP na pele em dermatite atópica murina
Programas celulares de desenvolvimento são cooptados na doença inflamatória da pele
Hsa_circ_0004287 inibe a inflamação mediada por macrófagos de maneira dependente de N(6)-metiladenosina na dermatite atópica e psoríase
A inibição de JAK1/2 prejudica o desenvolvimento e a função das células dendríticas epidérmicas inflamatórias na dermatite atópica
Sequestossomo 1/p62 aumenta a inflamação crônica da pele
Associação entre comprometimento da barreira e microbiota da pele na dermatite atópica de uma perspectiva global: Necessidades não atendidas e questões em aberto
Interações da cromatina em queratinócitos em diferenciação revelam novos genes associados à dermatite atópica e à psoríase
Novo papel para o membro 14 da família do domínio de recrutamento de caspase e sua variante genética rs11652075 na homeostase da filagrina da pele
Variantes raras e comuns em CARD14, que codifica um regulador epidérmico de NF-kappaB, na psoríase
A dermatite atópica leve carece de inflamação sistêmica e mostra anormalidades cutâneas não lesionais reduzidas
Fitas adesivas detectam perfis imunológicos e de barreira distintos na dermatite atópica e psoríase
Avaliação de biomarcadores na dermatite atópica pediátrica por fitas adesivas e biópsias de pele
Avaliação direta de componentes individuais da barreira cutânea por espectroscopia de impedância elétrica
Espectroscopia de impedância elétrica para a caracterização da barreira cutânea na dermatite atópica
A dermatite atópica exibe assinaturas transcriptômicas cutâneas estáveis e dinâmicas
O DNA humano livre atenua a atividade de peptídeos antimicrobianos na dermatite atópica
O priming genético de neurônios sensoriais em camundongos que superexpressam PAR2 aumenta a responsividade a alérgenos
Staphylococcus aureus se liga à região N-terminal da corneodesmosina para aderir ao estrato córneo na dermatite atópica
A propensão à formação de biofilme de isolados cutâneos de Staphylococcus aureus está associada ao aumento da gravidade da dermatite atópica e à disfunção da barreira na coorte pediátrica MPAACH
Células T específicas direcionadas à proteína 1 de ligação à fibronectina de Staphylococcus aureus induzem uma resposta inflamatória do tipo 2/tipo 1 em pacientes sensibilizados com dermatite atópica
Citocinas TH2 e Staphylococcus aureus induzem cooperativamente transcriptomas semelhantes aos da dermatite atópica
A protease EcpA de Staphylococcus epidermidis pode ser um componente deletério do microbioma cutâneo na dermatite atópica
Os microbiomas da dermatite atópica se estratificam em dermotipos ecológicos que permitem a virulência microbiana e a gravidade da doença
Microbiota urbanizada em bebês, constituição imunológica e risco posterior de doenças atópicas
Um estudo de base populacional sobre associações da microbiota fecal com doenças atópicas em crianças em idade escolar
Desenvolvimento de um micróbio comensal da pele humana para bacterioterapia da dermatite atópica e uso em um ensaio clínico randomizado de fase 1
Diferenças microbianas e transcricionais elucidam a heterogeneidade da dermatite atópica em diferentes locais da pele
O que aprendemos com os GWAS para dermatite atópica?
A união de recursos de biobancos revela novas vias genéticas moduladoras da suscetibilidade à dermatite atópica
Oito novos loci de suscetibilidade e variantes causais putativas na dermatite atópica
Interações da cromatina em queratinócitos em diferenciação revelam novos genes associados à dermatite atópica e à psoríase
O sequenciamento completo do genoma identifica novas mutações genéticas em pacientes com eczema herpético
Estudo de associação genômica ampla e HLA multiétnico do nível total de IgE sérica
A predição poligênica da dermatite atópica melhora com o treinamento atópico e fatores de filagrina
Escore de risco poligênico para dermatite atópica na população canadense
Emolientes na infância para prevenir dermatite atópica: uma revisão sistemática e meta-análise
Intervenções de cuidados com a pele em bebês para prevenir eczema e alergia alimentar
Intervenção alimentar precoce e emolientes cutâneos para prevenir alergia alimentar em crianças pequenas (PreventADALL): um ensaio fatorial, multicêntrico, randomizado por conglomerados
O índice de dieta materna na gravidez está associado a doenças alérgicas na prole: o estudo Healthy Start
Eficácia e desfechos relatados pelo paciente de um ensaio clínico randomizado de fase 2b do creme de tapinarof para o tratamento de adolescentes e adultos com dermatite atópica
Um estudo de fase 2, randomizado, de determinação de dose de tapinarof (creme GSK2894512) para o tratamento da dermatite atópica
Asivatrep, um antagonista do TRPV1, para o tratamento tópico da dermatite atópica: Estudo de fase 3, randomizado, controlado por veículo (CAPTAIN-AD)
Nemolizumab está associado a uma melhora rápida nos sinais e sintomas da dermatite atópica: análise de subpopulação (EASI ≥ 16) de estudo randomizado de fase 2B
Estudo randomizado de fase 2B de nemolizumab em adultos com dermatite atópica moderada a grave e prurido intenso
Nemolizumab JPSG. Ensaio de Nemolizumab e Agentes Tópicos para Dermatite Atópica com Prurido
Segurança e Eficácia do Nemolizumab para Dermatite Atópica com Prurido: Uma Revisão Sistemática e Análise de Metarregressão de Ensaios Clínicos Randomizados
Dupilumab demonstra eficácia a longo prazo em uma grande coorte de pacientes com dermatite atópica refratária ao tratamento na prática diária: Resultados de 52 semanas do registro holandês BioDay
Tratamentos sistêmicos no manejo da dermatite atópica: Uma revisão sistemática e metanálise
Manejo da resposta inadequada e efeitos adversos ao dupilumab na dermatite atópica
Dupilumab e o risco de conjuntivite e infecção grave em pacientes com dermatite atópica: Um estudo de coorte pareado por escore de propensão
Diversidade de células T(H) e resposta ao dupilumab em pacientes com dermatite atópica
Estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, de direcionamento da IL-17 com secukinumab na dermatite atópica
Inibidores de JAK no tratamento da dermatite atópica
Eficácia e Segurança de Upadacitinib vs Dupilumab em Adultos com Dermatite Atópica Moderada a Grave: Um Ensaio Clínico Randomizado
Segurança e eficácia de upadacitinib em combinação com corticosteroides tópicos em adolescentes e adultos com dermatite atópica moderada a grave (AD Up): resultados de um ensaio de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Upadacitinib mais corticosteroides tópicos na dermatite atópica: Resultados do estudo AD Up na semana 52
Upadacitinib uma vez ao dia versus placebo em adolescentes e adultos com dermatite atópica moderada a grave (Measure Up 1 e Measure Up 2): resultados de dois ensaios de fase 3 replicados, duplo-cegos, randomizados e controlados
Abrocitinib versus Placebo ou Dupilumab para Dermatite Atópica
Indução, retirada randomizada e retratamento com abrocitinib em pacientes com dermatite atópica moderada a grave: Resultados do ensaio de fase 3 JAK1 Atopic Dermatitis Efficacy and Safety (JADE) REGIMEN
Baricitinib em pacientes com dermatite atópica moderada a grave: Resultados de um ensaio de fase 3 de monoterapia randomizado nos Estados Unidos e Canadá (BREEZE-AD5)
Delgocitinib: Primeira Aprovação
Pomada de delgocitinib em pacientes pediátricos com dermatite atópica: Um estudo de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por veículo e um estudo subsequente aberto de longo prazo
Eficácia e segurança do creme de ruxolitinib para o tratamento da dermatite atópica: Resultados de 2 estudos de fase 3, randomizados, duplo-cegos
A gravidade crescente da dermatite atópica de início precoce, mas não de início tardio, está associada ao desenvolvimento de sensibilização a aeroalérgenos e rinite alérgica na infância
Idade e gravidade do eczema, mas não histórico familiar, são os principais fatores de risco para alergia a amendoim na infância
Eczema atópico na idade adulta e mortalidade: estudo de coorte de base populacional do Reino Unido, 1998–2016
Comorbidades do mundo real da dermatite atópica na população adulta ambulatorial dos EUA
Inflamação vascular na dermatite atópica moderada a grave está associada a uma resposta Th2 aumentada
Avaliação de uma relação causal entre índice de massa corporal e dermatite atópica
Associação da obesidade na primeira infância com dermatite atópica na infância tardia e adolescência
Associações entre COVID-19 e condições de pele identificadas por meio de estudos epidemiológicos e genômicos
Novos insights e acréscimos à patogênese da DA.
Esta figura destaca novos insights e acréscimos à patogênese da DA (mostrados em vermelho), e a contribuição ambiental (azul), e sua relevância para as principais características associadas à DA, incluindo respostas imunes TH2, inflamação epidérmica e função de barreira, ativação de mastócitos e prurido. LTC4, leucotrieno C4; MRGPRX2, receptor X2 acoplado à proteína G relacionado ao Mas; TARC, quimiocina regulada pelo timo e ativação; TRPV3, membro 1 da subfamília V de canais de potencial receptor transitório vaniloide; TSLP, linfopoietina estromal tímica.
Novos avanços terapêuticos na DA.
Painel esquerdo, Intersecção entre o desenvolvimento terapêutico e a patogênese da dermatite atópica (DA) com agentes terapêuticos mostrados em vermelho ao lado de seus mecanismos biológicos de ação. Painel direito, Os membros da família Janus quinase (JAK) se dimerizam para mediar diferentes respostas de citocinas. Os inibidores de JAK (JAKi) inibem múltiplos aspectos da patogênese da DA por meio do direcionamento de membros selecionados da família JAK (painel direito modificado de Chovatiya et al.).
Novos Insights sobre Comorbidades da DA.
Comorbidades destacadas associadas aos aspectos da “Marcha Atópica” ou “Não Atópica” da patogênese da DA. Isso inclui a associação da gravidade da doença DA com o desenvolvimento de rinite alérgica e a associação entre DA e o desenvolvimento de alergia a amendoim. As comorbidades associadas não atópicas incluem a associação entre DA e mortalidade por todas as causas, inflamação vascular associada à DA, influência do índice de massa corporal (IMC) no risco de DA e COVID-19.
Novos imunomoduladores para DA
Nome Via de administração Mecanismo de ação Alvo específico Dupilumab Injeção Antagonista de citocinas IL-4Rα Nemolizumab Injeção Antagonista de citocinas IL-31 Secukinumab Injeção Antagonista de citocinas IL-17A Asivatrep Tópico Antagonista de canal catiônico TRPV1 Tapinarof Tópico Modulador do receptor de hidrocarboneto arílico Abrocitinib Oral JAKi JAK1 Baricitinib Oral JAKi JAK1, JAK2 Delgocitinib Tópico JAKi JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 Ruxolitinib Tópico JAKi JAK1, JAK2 Tofacitinib Oral JAKi JAK1, JAK3 Udapacitinib Oral JAKi JAK1
Áreas de necessidade para trabalhos futuros
Área Melhoria específica População necessitada Epidemiologia Inclusão de grupos desfavorecidos em ensaios clínicos e outros estudos clínicos. Grupos desfavorecidos Endótipos Definições simples para endotipagem acessíveis a todas as instituições. Todos os pacientes Prevenção Intervenções de baixo impacto para prevenir a DA em todos os grupos de risco, especialmente desde a infância. Principalmente crianças Comorbidade Compreensão aprimorada dos mecanismos de desenvolvimento de comorbidades para facilitar a mitigação. Todos os pacientes