pmid: "37511138"
title: "Desafios e Tendências Futuras na Dermatite Atópica."
authors: "Gatmaitan JG, Lee JH"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2023 Jul 12"
doi: "10.3390/ijms241411380"
source: "PMC Full Text"
Desafios e Tendências Futuras na Dermatite Atópica.
Autores
Gatmaitan JG, Lee JH
Periodico
International journal of molecular sciences (2023 Jul 12)
Conteudo
Desafios e Tendências Futuras na Dermatite Atópica
A dermatite atópica representa uma interação complexa e multidimensional que representa potenciais campos de manejo preventivo e terapêutico. Além do arsenal terapêutico disponível para a dermatite atópica, novos medicamentos direcionados a vias moleculares significativas na dermatite atópica, como biológicos e pequenas moléculas, também estão sendo desenvolvidos, dada a fisiopatologia complexa da condição. Embora a maioria dos pacientes espere melhor eficácia e controle a longo prazo, a resposta a esses medicamentos ainda dependeria de inúmeros fatores, como genótipo complexo, diversos gatilhos ambientais, sinais derivados do microbioma e, o mais importante, respostas imunes dinâmicas. Este artigo de revisão destaca os desafios e os agentes farmacológicos recentemente desenvolvidos na dermatite atópica com base na patogênese molecular desta condição, criando uma abordagem terapêutica específica em direção a uma medicina mais personalizada.
- Introdução
A dermatite atópica (DA) é uma doença inflamatória crônica comum da pele que afeta aproximadamente 11 a 20% das crianças e 5–8% dos adultos. Em um estudo observacional retrospectivo conduzido na Coreia do Sul por Lee et al., foram identificados 944.559 pacientes pediátricos e 1.066.453 adultos com DA. Essa condição, descrita como uma doença inflamatória cutânea heterogênea, consiste em vários subtipos com base em parâmetros clínicos (estágio/cronicidade da doença), demográficos (idade, etnia) e moleculares/endótipos. As diversas diferenças no endótipo da DA contribuem para a complexidade dessa condição. Embora alguns pacientes possam ser manejados com terapias convencionais, o progresso em direção a uma abordagem terapêutica inovadora baseada no subtipo da DA é essencial para alcançar os benefícios terapêuticos que o paciente espera. As lesões eczematosas recorrentes e o prurido intenso afetam gravemente a qualidade de vida do paciente e, portanto, têm um impacto negativo significativo em seu bem-estar psicológico e social. Um estudo nacional, multicêntrico e não intervencional na Coreia do Sul revelou que, de 1.163 pacientes, a qualidade de vida de 72,3% (840) pacientes foi identificada como moderada a gravemente afetada, indicando a alta carga de doença dessa condição. A base da terapia na DA são os agentes tópicos. Em pacientes com DA leve a moderada, o tratamento médico padrão são medicamentos anti-inflamatórios como corticosteroides tópicos e inibidores tópicos da calcineurina. Se os pacientes não conseguirem atingir o controle da doença e a melhora clínica apesar das terapias tópicas, são recomendados tratamentos sistêmicos, incluindo sessões de fototerapia. Se agentes tópicos como emolientes, corticosteroides e inibidores da calcineurina, com ou sem fototerapia, ainda não controlarem a condição clínica do paciente, são recomendados agentes imunomoduladores sistêmicos, como ciclosporina, metotrexato, azatioprina, micofenolato de mofetila e corticosteroides sistêmicos de curto prazo. A prevenção de fatores desencadeantes que exacerbam o prurido, como roupas de lã, estresse emocional e condições climáticas desconfortáveis, é essencial em todos os momentos. Além do arsenal terapêutico disponível para a DA, novos medicamentos que visam vias moleculares significativas na DA, como biológicos e pequenas moléculas, também são introduzidos, dada a complexa fisiopatologia da condição.
Entre os desafios enfrentados nesta condição estão os seguintes: evitação de gatilhos, adesão ao tratamento devido aos efeitos adversos dos corticosteroides tópicos e agentes imunossupressores sistêmicos e, mais importante, o ônus econômico para alguns pacientes devido ao custo dos biológicos e inibidores de JAK/STAT. Como qualquer outro fármaco, esses biológicos e moléculas pequenas mais recentes não são uma solução única para todos. Embora a maioria dos pacientes espere melhor eficácia e controle a longo prazo, a resposta a esses fármacos ainda seria influenciada por inúmeros fatores, como genótipo complexo, diversos gatilhos ambientais e sinais derivados do microbioma e, o mais importante, respostas imunes dinâmicas. Este artigo de revisão destaca os desafios e os agentes farmacológicos recentemente desenvolvidos na DA com base na patogênese e fornece uma abordagem de tratamento baseada em evidências rumo a uma medicina mais personalizada. - Alvos Moleculares Atuais e Futuros na Dermatite Atópica
A DA é uma condição cutânea com uma patogênese complexa. Direcionar a fisiopatologia específica por meio da modulação do microbioma da pele e da melhora da barreira cutânea, em combinação com a seleção de agentes apropriados que visam o sistema imune inato e adaptativo, teria um impacto significativo na melhora do ciclo coceira–arranhadura. Este artigo de revisão está dividido em cinco subcategorias:
2.1. Modulação do Microbioma da Pele
Numerosos estudos demonstraram o importante papel das populações microbianas da pele na promoção da inflamação impulsionada por células T na DA. O aumento na colonização por Staphylococcus aureus, como visto na Figura 1a,b, influencia uma diminuição em outras comunidades bacterianas comensais, que são necessárias para produzir peptídeos antimicrobianos (AMPs) para prevenir o supercrescimento do Staphylococcus aureus patogênico. Os AMPs são produzidos pela pele para inibir ou destruir o crescimento de micróbios. O corpo humano consiste em mais de 20 peptídeos, sendo aqueles de particular importância na DA a catelicidina, a β-defensina-1 humana, a dermcidina e as ribonucleases. A modificação na expressão e secreção de AMP pode aumentar a suscetibilidade da pele de pacientes com DA a infecções por bactérias, vírus e fungos.
Weiss et al. demonstraram que a aplicação de niclosamida tópica (ATx201) (Figura 1b) resultou em uma diminuição na colonização por Staphylococcus aureus e um aumento na diversidade de Shannon do microbioma da pele entre pacientes com DA. Em seu ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de Fase 2, a niclosamida tópica melhorou qualitativamente as lesões de DA de 36 adultos por 7 dias em um tratamento duas vezes ao dia. O ATx201 tópico também demonstrou ser menos resistente contra Staphylococcus aureus em comparação com o creme de ácido fusídico, sendo, portanto, adequado para aplicação a longo prazo.
Em um ensaio clínico randomizado de fase 2 investigando 80 participantes adultos com DA leve a moderada, o peptídeo antimicrobiano tópico omiganan (Figura 1b) em várias concentrações (1%, 1,75% ou 2,5%) ou um veículo foi aplicado topicamente duas vezes ao dia por 28 dias em todas as lesões. Embora a administração tópica tenha levado a uma recuperação da disbiose, nenhuma melhora clínica significativa nas lesões de DA foi observada. Um estudo recente de Javia et al. demonstrou uma redução nas citocinas pró-inflamatórias e melhora das lesões clínicas em um modelo de camundongo com DA e psoríase usando a formulação lipossomal de omiganan versus gel e loção de omiganan.
Roseomonas mucosa, uma comensal da pele, inibiu o crescimento de Staphylococcus aureus em estudos in vitro. Zeldin et al. demonstraram que a Roseomonas mucosa fixa o nitrogênio essencial para a produção de glicolipídeos e ceramidas protetores. Em seu estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico, investigando 154 indivíduos crianças, adolescentes e adultos (com 2 anos ou mais) com DA leve a moderada, FB-401 tópico (Roseomonas mucosa) (Figura 1b) (1%, 1,75% ou 2,5%) ou placebo foi aplicado topicamente três vezes por semana durante 16 semanas em todas as lesões. Embora o FB-401 não tenha atingido os desfechos no estudo controlado por placebo, o subgrupo que completou o protocolo completo demonstrou melhorias clínicas modestas e estatisticamente significativas.
Staphylococcus hominis A9 tópico (ShA9) (Figura 1b), uma cepa liofilizada com dupla atividade de eliminar Staphylococcus aureus e inibir a produção de toxinas derivadas de S. aureus, permitiu a recuperação do microbioma da pele no estudo de Nakatsuji et al.. Um estudo de fase 1 aberto investigando a farmacocinética do Sha9 tópico na pele de pacientes com DA após aplicação única por 24 dias em 20 participantes com DA moderada a grave está atualmente em fase de recrutamento, com data estimada de conclusão do estudo em setembro de 2023.
B244 consiste em uma cepa purificada de Nitrosomonas eutropha, uma bactéria Gram-negativa oxidante de amônia (AOB) isolada de amostras de solo. O organismo diminui a sobrevivência de Staphylococcus aureus (Figura 1b) e exibe uma redução in vitro de citocinas associadas a Th2, como IL-4, IL-5 e IL-13. O desfecho primário do estudo foi a mudança média no WI-NRS desde o início até a semana 4. Um estudo randomizado, controlado por placebo, duplo-cego de fase 2b foi conduzido em adultos com idades entre 18 e 65 anos com DA leve a moderada e prurido moderado a grave. Os participantes foram randomizados em grupos de dose baixa, dose alta ou veículo para o período de tratamento de 4 semanas e um período de acompanhamento de 4 semanas. Os participantes foram então instruídos a aplicar o spray tópico duas vezes ao dia durante todo o período de tratamento. Em seu estudo, os pesquisadores conseguiram encontrar uma redução de 34% (−2,8 B244 vs. −2,1 placebo, p = 0,014 e p = 0,015 para as doses alta e baixa, respectivamente) a partir de uma pontuação basal >8. B244 foi bem tolerado, sem eventos adversos graves (SAEs), eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) e TEAEs relacionados ao tratamento. Com base nos achados do estudo, o medicamento pode ser uma opção de tratamento promissora, nova, natural e de ação rápida em spray tópico para DA e prurido associado.
Portanto, o microbioma tornou-se um grande interesse de pesquisa devido à interação entre o sistema imunológico e a condição da pele. Estratégias futuras baseadas em abordagens profiláticas e terapêuticas recentes serão direcionadas para a diversidade dos microbiomas da pele, como visto na Figura 1b. A manipulação terapêutica da microbiota intestinal usando prebióticos, probióticos, simbióticos e pós-bióticos está além do escopo deste artigo de revisão.
2.2. Direcionamento do Sistema Imune Inato
2.2.1. Células Linfoides Inatas (ILCs)
As ILCs se assemelham funcionalmente às células T, mas não possuem os receptores clonais de antígenos. Essas células requerem citocinas em vez de antígenos. As células linfoides inatas do grupo 2 (ILC2) pertencem aos leucócitos do sistema imune inato conhecidos por secretar citocinas pró-alérgicas, como IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13, conforme representado na Figura 1a, e, portanto, estão implicadas no início de uma resposta Th2. Respostas Th2 com superexpressão de IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 são encontradas aumentadas em pacientes com DA extrínseca e intrínseca. As ILC2 podem ser ativadas pela interleucina 25 (IL-25), interleucina 33 (IL-33) e linfopoietina estromal tímica (TSLP) ou eicosanoides sem estimulação antigênica. Em estado de equilíbrio, a presença de ILC2 é única na pele, ceratoconjuntiva, pulmões e intestinos. Quando ocorre inflamação, há liberação das ILC2 sentinelas ativadas da pele para o sistema circulatório, como os linfonodos e o sangue periférico. A ativação de uma resposta inata local, como a das ILC2, ocorre primeiro, seguida pela ativação da imunidade adaptativa, como as células Th2. Traduzindo esses achados de Leyva e Dominguez clinicamente, para prevenir a transição de lactentes com DA para alergia alimentar, asma e rinite alérgica, as lesões eczematosas devem ser fortemente controladas.
2.2.2. Alarminas
Linfopoietina Estromal Tímica (TSLP)
Queratinócitos, fibroblastos, células dendríticas, células estromais e mastócitos produzem TSLP, conforme indicado na Figura 1a, para induzir uma resposta imune do tipo Th2, desencadeada por estímulos ambientais como alérgenos e desequilíbrios na disfunção da barreira cutânea. O nível sérico de TSLP na pele de pacientes com DA foi encontrado elevado no estudo de Lee et al..
Em um ensaio de fase 2a, a eficácia do tezepelumabe subcutâneo, um anticorpo monoclonal anti-TSLP (Figura 1b) administrado em 280 mg, em combinação com corticosteroides tópicos a cada 2 semanas por 12 semanas, foi investigada. No entanto, os achados do estudo indicaram falta de melhora estatisticamente significativa no EASI-50, EASI-75 e na escala numérica de avaliação do prurido entre pacientes com DA moderada a grave. Embora o medicamento tenha mostrado um resultado não satisfatório na DA, a injeção de tezepelumabe foi aprovada como tratamento de manutenção adicional para melhorar a asma grave.
Família da Interleucina-1 (IL-1)
A família da interleucina-1 atua na regulação da resposta imune e na conexão entre as respostas inata e adaptativa. Essa família é composta por 11 membros de citocinas, sete agonistas (IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-33, IL-36α, IL-36β e IL-36γ) e quatro antagonistas (IL-1Ra, IL-36Ra, IL-37 e IL-38). Com base em suas características estruturais e funcionais, a família é subdividida em subfamílias (IL-1, IL-18, IL-33 e IL-36), cada uma com um receptor específico, respectivamente (IL-1R1, IL-18Rα, IL-33R e IL-36R). MyD88 é um adaptador de sinal central envolvido na transdução de sinal das citocinas da família da interleucina-1. Didovic et al. conseguiram demonstrar seu papel na geração de uma resposta adaptativa e imune na inflamação cutânea em um estudo murino semelhante à DA.
Interleukin-1 subfamily
Interleucina 1 (IL-1)
IL-1α e IL-1β são ambas citocinas pró-inflamatórias (Figura 2a) que desempenham um papel significativo na resposta imune inata. A IL-1α é expressa em queratinócitos cutâneos, enquanto a IL-1β é indutível em monócitos, macrófagos e células dendríticas. A ligação de qualquer uma das citocinas, especificamente a IL-1α, ao receptor IL-1R1 (IL-1R1) recruta subsequentemente a proteína acessória do receptor de interleucina-1 (IL-1RAcP), também chamada de IL-1R3, que promove uma expressão gênica inflamatória direcionada às respostas imunes do tipo 1 ou tipo 17, conforme apresentado na Figura 2b. Por outro lado, a Interleucina-1Rα (IL-1Rα), o antagonista da IL-1α e da IL-1β, é responsável por efeitos anti-inflamatórios após a ligação ao receptor IL-1R1 (Figura 2a). Embora muitas evidências apoiem o papel das citocinas IL-1 no desenvolvimento da fase aguda e crônica da DA, os resultados direcionados às citocinas pró-inflamatórias, como IL-1α e IL-1β, ainda estão sendo investigados.
O bermekimabe, um anticorpo monoclonal totalmente humano que tem como alvo a IL-1α (Figura 2b), demonstrou resultados significativos e encorajadores em pacientes com hidradenite supurativa e psoríase. Um estudo de fase 2b, multicêntrico, randomizado, controlado por placebo e comparador ativo, duplo-cego, que avaliou a segurança e a eficácia do bermekimabe subcutâneo em participantes adultos (18 anos ou mais) com DA moderada a grave foi encerrado devido à falta de eficácia (GENESIS).
O canaquinumabe, um anticorpo monoclonal totalmente humano contra a IL-1β (Figura 2b), demonstrou eficácia clínica e segurança promissoras em várias doenças inflamatórias, como as síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS) e possivelmente outras doenças inflamatórias complexas, como artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil de início sistêmico (SoJIA), doença pulmonar obstrutiva crônica e doenças oculares. Schwartz et al. demonstraram em seu estudo que a dermatite crônica em camundongos induzidos por DA desenvolveu-se independentemente da IL-1α, mas foi fortemente dependente da IL-1β. O estudo também revelou que o tratamento com anticorpo anti-IL-1β aliviou a exacerbação da dermatite. As evidências atuais sobre o canaquinumabe são incertas, mas o direcionamento dessa interleucina específica pode ser um tratamento potencial na DA.
O gevokizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado neutralizante específico para IL-1β (Figura 2b), administrado por via subcutânea na dose de 60 mg a cada 4 semanas durante 12 semanas, demonstrou eficácia em um estudo de caso de dois pacientes com psoríase pustulosa generalizada, resultando em uma diminuição nas pontuações do índice de área e gravidade da psoríase pustulosa generalizada (GPPASI) com reduções de 79% e 65% nas semanas 4 e 12, respectivamente. Seu possível papel na DA ainda precisa ser determinado.
Subfamília Interleucina-36 (IL-36)
As citocinas são compostas por três agonistas (IL-36α, IL-36β e IL-36γ) e dois antagonistas (antagonista do receptor de IL-36 (IL36Ra) e IL-38). Essas citocinas se ligam ao receptor de ligação ao ligante IL-1R6 e recrutam o IL-1R3 (proteína acessória comum a outros complexos receptores) como correceptor, transduzindo o sinal para o núcleo e a transcrição de genes inflamatórios, conforme visualizado na Figura 2a. Células HaCat tratadas com IL-36 inibiram a diferenciação de queratinócitos e levaram à regulação negativa da filagrina em um estudo de Wang et al., o que pode sugerir seu envolvimento na disfunção da barreira cutânea. No estudo de Patrick et al., o grupo encontrou níveis séricos aumentados de IL-36α e IL-36γ, juntamente com IgE sérica elevada em pacientes com DA. Além disso, também foram observadas expressões aumentadas de IL-36α e IL-36γ em queratinócitos nas seções histológicas de pele inflamada. Um estudo in vivo e in vitro de Liu et al. demonstrou o papel da resposta de células T mediada por IL-36 após exposição epicutânea a Staphylococcus aureus.
Bissonnette et al. conduziram um estudo de prova de conceito de fase 2a envolvendo 51 pacientes adultos com DA moderada a grave para avaliar a eficácia do espessolimabe, um anticorpo anti-IL36R (Figura 2b). Embora a administração intravenosa de espessolimabe na dose de 600 mg a cada 4 semanas tenha se mostrado segura e bem tolerada, não houve diferença estatisticamente significativa na variação percentual do EASI basal até a semana 16 em comparação com o grupo placebo. Como resultado, os pesquisadores concluíram que a via da IL-36 não tem um papel importante na patogênese da DA, explicando o efeito modesto desse medicamento em comparação com o placebo.
Subfamília Interleucina-18 (IL-18)
A interleucina-18 (IL-18) desempenha um papel essencial na regulação da resposta imune inata e adquirida contra patógenos. A citocina IL-18 ativa se liga ao receptor alfa da interleucina-18 (1L18Rα) e recruta o receptor beta da interleucina-18 (1L18Rβ) para estimular a produção de IFN-γ, podendo induzir respostas celulares Th1 e Th2. A proteína de ligação da interleucina-18 (IL18-BP) regula sua atividade pró-inflamatória criando um mecanismo de feedback negativo ao sequestrar a citocina interleucina-37 (IL-37) para se ligar ao receptor alfa da interleucina-18 (1L18Rα) e restringir a inflamação dependente do receptor de interleucina-18 (1L-18R), inibindo a produção de citocinas pró-inflamatórias. A IL-18 é liberada não apenas por queratinócitos, mas também por células dendríticas epidérmicas inflamatórias. Com base na presença ou ausência de interleucina-12 (IL-12), a IL-18 pode estimular tanto respostas Th2 quanto Th1 devido ao seu efeito pleiotrópico. A exposição a alérgenos como ácaros da poeira doméstica e a infecções lesionais induz a expressão de IL-18. A ação da subfamília IL-18 está representada na Figura 2a. Ohnishi et al. também descobriram que o nível plasmático de IL-18 estava elevado em crianças com DA e apresentava correlação positiva com a gravidade clínica da DA. Essas citocinas se ligam ao receptor de ligação ao ligante IL-1R6 e recrutam 1L1-1R3 (proteína acessória comum a outros complexos receptores) como correceptor, transduzindo o sinal para o núcleo e a transcrição de genes inflamatórios. A quimase, uma enzima liberada por mastócitos através da ativação da IL-18, pode contribuir para as respostas inflamatórias nas lesões de DA.
Tadekinig alfa é uma proteína de ligação à IL-18 recombinante humana (Figura 2b) que está sendo investigada em um ensaio clínico aberto de fase II em pacientes com doença de Still de início na idade adulta. Portanto, a regulação negativa da atividade da IL-18 parece ser uma abordagem futura para o tratamento da DA.
Interleucina 33 (IL-33)
A IL-33 se liga ao receptor específico da interleucina-33 (ST2) e recruta a proteína acessória do receptor de interleucina-1 (IL-1RAcP) como correceptor, transduzindo o sinal para o núcleo e a transcrição de genes inflamatórios que promovem a imunidade do tipo Th2, conforme representado na Figura 2a. Considerada uma “alarmina de perigo”, essa citocina detecta danos teciduais às células imunes locais e ativa o sistema imune inato, como ILC2, mastócitos e basófilos, para secretar citocinas do tipo 2, quimiocinas e mediadores pró-inflamatórios, conforme visualizado na Figura 1a. Com a ativação dessa citocina, os basófilos dérmicos são estimulados a produzir interleucina-4, o que pode contribuir para o processo inflamatório. A expressão de IL-33 na epiderme de pacientes com DA correlacionou-se com EASI e SCORAD em um estudo de Guttman-Yassky et al.. Em outro estudo, Tamagawa-Mineoka et al. avaliaram os níveis séricos de IL-33 em indivíduos com DA, urticária e psoríase, comparando-os aos de um grupo controle saudável. Os pesquisadores concluíram que a IL-33 liberada da pele com barreiras comprometidas poderia contribuir para a inflamação associada à DA, tornando-se um marcador valioso para monitorar a eficácia da terapia medicamentosa.
O etokimabe é um anticorpo monoclonal humanizado anti-IL-33 (Figura 2b). Um estudo de prova de conceito de fase 2a com uma dose intravenosa única de 300 mg de etokimabe em 12 pacientes adultos com DA moderada a grave foi capaz de demonstrar um EASI-50 em 83,3% dos pacientes e um EASI-75 em 33% dos pacientes após 29 dias da administração de etokimabe. Um estudo de fase 2b randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e com múltiplas doses em aproximadamente 300 adultos com DA moderada a grave não conseguiu demonstrar uma melhora estatisticamente maior no EASI em comparação com o placebo na semana 16.
Embora esta molécula seja um bom biomarcador, um estudo que avaliou a eficácia, segurança e perfil farmacocinético do itepequimabe (REGN3500), um anticorpo anti-IL33 (Figura 2b), administrado por via subcutânea a pacientes adultos com DA moderada a grave não conseguiu atingir significância em um ensaio clínico de fase 2b.
O astegolimabe, um anticorpo monoclonal IgG2 totalmente humano que se liga ao ST2 (Figura 2b) e inibe a sinalização subsequente, administrado na dose de 490 mg a cada 4 semanas durante 16 semanas, não foi capaz de demonstrar uma diferença significativa em comparação com o placebo para o desfecho primário (alteração no EASI desde o início até a semana 16) e desfechos secundários (eosinófilos sanguíneos, IL-5 sérica e CCL13 sérica) em um ensaio clínico randomizado de fase 2 em 65 pacientes com DA conduzido por Maurer et al..
Um estudo sobre a eficácia e segurança de MEDI3506 subcutâneo (MEDI3506 dose 1, MEDI3506 Dose 2, MEDI3506 dose 3 ou placebo) por 16 semanas em 148 indivíduos adultos com DA moderada a grave já foi concluído, mas os resultados ainda não estão disponíveis. Em um estudo de England et al., o grupo conseguiu demonstrar a farmacologia dupla do tozorakimabe (MEDI3506) ao inibir a sinalização de IL33 via IL33R/ST2 (Figura 2b) e RAGE/EGFT na redução da inflamação e disfunção epitelial.
Embora numerosos estudos clínicos tenham sido conduzidos, o desafio de direcionar a via de sinalização IL-33/ST2 na DA pode não ser suficiente, devido à complexidade da patogênese desta condição.
2.2.3. Receptor de Aril-Hidrocarboneto (AHR)
O AHR é um fator transcricional dependente de ligante que pode ser encontrado no citosol em complexo com a proteína de interação com aril-hidrocarboneto (AIP), prostaglandina E sintase 3 e proteína de choque térmico (HSP) 90 kDa. Após a ligação, o AHR se transloca para o núcleo e se liga ao DNA para regular a expressão de genes-alvo. Esses receptores são expressos em células imunes e não imunes e, uma vez ativados, podem exercer atividades tanto pró quanto anti-inflamatórias, dependendo de vários fatores exógenos e endógenos. Estudos in vitro e in vivo mostraram que o AHR é um ligante ubíquo (Figura 1a e Figura 3a) e pode ser encontrado em células T reguladoras (Treg), células reguladoras tipo 1 (TR1), células T auxiliares 17 (Th17), células T auxiliares 22 (Th22), células efetoras citotóxicas (CD8+), células T gama delta (γδ) e células linfoides inatas (ILC-1, ILC-2, ILC-3).
O tapinarof, um agonista tópico do AHR (Figura 1b e Figura 3b), foi aprovado pela FDA para psoríase. Até o momento desta redação, um estudo de extensão de longo prazo, aberto, está recrutando para avaliar a segurança e eficácia do creme de tapinarof a 1% em 961 participantes (>2 anos de idade) com DA. Este estudo consistirá em até 48 semanas de tratamento e um período de acompanhamento de segurança de 1 semana. A data estimada de conclusão do estudo é setembro de 2024.
Devido à expressão do AHR em várias células, este receptor representa um alvo promissor para terapia de doenças inflamatórias da pele.
2.3. Direcionamento do Sistema Imune Adaptativo
2.3.1. Apresentação de Antígenos via OX40-OX40L
Como uma molécula receptora coestimulatória essencial de células T e membro da superfamília do TNF, o OX40 é expresso principalmente em células T efetoras aprimoradas (Th1, Th2, Th17 e Th22) e células T reguladoras. O OX40 é essencial para a expansão, sobrevivência e diferenciação de memória das células T. Por outro lado, o ligante do OX40, conhecido como OX40L, é expresso em células apresentadoras de antígenos ativadas (como células dendríticas e macrófagos), bem como em células endoteliais. As respostas pró-inflamatórias das células T e a geração de células T auxiliares de memória são alcançadas por meio do engajamento e interação do OX40 com o OX40L, conforme demonstrado na Figura 1a. Essa via é crucial para sustentar a função efetora das células T das subpopulações Th2 e Th1. Além de seu papel vital nas células T, a sinalização OX40/OX40L também desempenha um papel na diferenciação e maturação das células dendríticas (DCs). As DCs humanas imaturas não expressam OX40L inicialmente, mas sua expressão é rapidamente induzida após estimulação com a forma solúvel do CD40L (sCD40L). O engajamento do OX40L leva a um aumento na expressão de CD80, CD86, CD54 e CD40 em DCs derivadas de mononucleares. Além disso, o OX40L pode aumentar significativamente a secreção de IL-4, IL-6, IL-12, TNF-α e IL-1β em 4 a 35 vezes. Esses achados sugerem que a sinalização reversa do OX40L promove a maturação das células dendríticas. Portanto, o direcionamento dessa via pode se mostrar um potencial tratamento terapêutico na DA.
Guttman-Yassky et al. demonstraram o potencial do direcionamento de OX40 em pacientes com DA usando telazorlimabe (GBR830), um anticorpo monoclonal humanizado anti-OX40 (Figura 1b). Em seu estudo de fase 2a de doses repetidas, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, duas doses de 10 mg/kg de GBR830 intravenoso foram administradas a 34 participantes adultos com DA moderada a grave, com um intervalo de 4 semanas entre as doses. O tratamento foi bem tolerado e resultou em reduções progressivas significativas na hiperplasia epidérmica e na expressão de Th1, Th2 e Th17/Th22 na pele lesionada. Esses efeitos foram observados até o dia 71, que foi 42 dias após a última dose. Durante a visita final de avaliação da biópsia de pele, EASI50 foi alcançado em 76,9% dos participantes tratados com GBR-830 versus 37,5% dos pacientes tratados com placebo. Em um estudo randomizado, multinacional, duplo-cego, controlado por placebo, de fase 2b, Sher et al. investigaram a eficácia, segurança, farmacocinética e farmacodinâmica de diferentes regimes subcutâneos de telazorlimabe (GBR830) em 462 pacientes adultos com DA moderada a grave. O estudo foi dividido em duas partes. Para a parte 1, 313 adultos foram randomizados (1:1:1:1) para telazorlimabe 300 mg a cada 2 semanas, telazorlimabe 300 mg a cada 4 semanas, telazorlimabe 75 mg a cada 4 semanas ou placebo. Para a parte 2, 149 adultos foram randomizados (1:1) para telazorlimabe 600 mg a cada 2 semanas versus placebo. O desfecho primário do estudo foi a variação percentual em relação ao valor basal no escore EASI na semana 16. O grupo pôde concluir que, tanto para a parte 1 quanto para a parte 2, o escore EASI na semana 16 foi atingido pela dose mais alta de telazorlimabe. Os TEAEs foram comparáveis tanto para telazorlimabe quanto para placebo em ambas as partes 1 (65,4% vs. 72,5%) e 2 (65,3% vs. 50,0%) do estudo, sendo dermatite atópica, nasofaringite, infecções do trato respiratório e cefaleia os mais comumente relatados. Em sua conclusão, o telazorlimabe apresentou um perfil favorável de segurança e tolerabilidade e foi capaz de melhorar os sinais e sintomas clínicos da DA moderada a grave.
Rocatinlimab, um anticorpo monoclonal anti-OX40 totalmente humano de imunoglobulina G1 (Figura 1b) administrado por via subcutânea, é promissor como tratamento para DA moderada a grave. Em um ensaio de fase 2 duplo-cego, controlado por placebo, rocatinlimab (KHK4083) foi administrado por via subcutânea em várias doses (300 mg ou 600 mg a cada 2 semanas, ou 150 mg ou 600 mg a cada 4 semanas) versus placebo por 36 semanas. O estudo incluiu 267 adultos com DA moderada a grave que não tinham controle adequado com agentes tópicos. Os resultados mostraram que rocatinlimab foi seguro e eficaz. Notavelmente, houve melhora nas condições da pele e redução nas concentrações séricas médias de IgE da semana 16 à semana 36. O acompanhamento dos pacientes se estendeu até a semana 56, revelando melhoras sustentadas mesmo após a descontinuação na semana 36. Atualmente, um ensaio de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com duração de 24 semanas [ROCKET-IGNITE] está recrutando 700 participantes adultos com DA moderada a grave para avaliar ainda mais duas doses diferentes (rocatinlimab dose 1 a cada 4 semanas (Q4W) + dose de ataque na semana 2 e rocatinlimab dose 2 Q4W + dose de ataque na semana 2) versus placebo (placebo Q4W + dose de ataque na semana 2). O estudo visa atingir uma pontuação validada da Avaliação Global do Investigador para Dermatite Atópica (vIGA-AD) de 0 ou 1 com uma redução de ≥2 pontos em relação ao basal e redução de ≥75% em relação ao basal na pontuação EASI na Semana 24.
Amlitelimabe, um anticorpo monoclonal da classe IgG4 não depletora direcionado ao OX40L (Figura 1b), inibe efetivamente a ativação de células T em células apresentadoras de antígenos. Além disso, também bloqueia a atividade pró-inflamatória de antígenos independentes de células T ao interromper a sinalização reversa do OX40L. Em um estudo de fase 2a envolvendo 89 pacientes adultos com DA moderada a grave, foi investigado um estudo multicêntrico, de grupos paralelos, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. Os participantes foram aleatoriamente designados para receber uma dose de ataque de amlitelimabe de 200 mg seguida de 100 mg a cada 4 semanas (dose baixa), uma dose de ataque de amlitelimabe de 500 mg seguida de 250 mg a cada 4 semanas (dose alta) ou placebo. O período de tratamento durou 12 semanas, seguido por um período de acompanhamento de 24 semanas. A medida de desfecho primário foi a variação percentual no Índice de Área e Gravidade do Eczema (%EASI) desde o início até a semana 16. O estudo demonstrou que tanto a dose baixa quanto a dose alta de amlitelimabe alcançaram escores EASI basais na semana 16 em comparação com o grupo placebo. Dos 88 participantes, 59 foram avaliados na semana 16. A variação percentual média no EASI desde o início até a semana 16 foi de 80,12% para a dose baixa e 69,97% para a dose alta de amlitelimabe, em comparação com 49,37% para o placebo. Notavelmente, uma resposta ao tratamento foi observada já na semana 2. O acompanhamento de segurança foi realizado até a semana 36, e ambas as doses de amlitelimabe foram bem toleradas. Um estudo de extensão de longo prazo da fase 2 está em andamento para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia do amlitelimabe subcutâneo em 300 participantes adultos com DA moderada a grave. Esses participantes foram previamente incluídos no estudo KY1005-CT05 (DRI17366) e estão sendo acompanhados conforme o protocolo do estudo. O objetivo primário deste estudo de extensão é determinar a porcentagem de participantes que apresentam eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) desde o início até a semana 120. Notavelmente, a inibição da via OX40-OX40L não afeta as células T naïve e de memória em repouso, sugerindo-a como uma opção potencial segura para o tratamento da DA em estudos futuros.
2.3.2. Citocinas Relacionadas a T-Helper-2
Interleucina-4 (IL-4) através do Receptor IL-4Rα
As citocinas Th-2, IL-4 e IL-13 são importantes para o prurido crônico e podem exercer sua função ligando-se ao receptor de IL-4 (IL4R). Existem dois tipos de complexo IL4R de acordo com os componentes da subunidade proteica heterodimérica. IL-4Rα é uma subunidade do complexo IL4R com uma afinidade de ligação específica para IL-4. O primeiro tipo é o IL4R Tipo I, composto pelas subunidades IL-4Rα e γc, e o segundo tipo é o IL4R Tipo II, composto pelas subunidades IL-4Rα e IL-13Rαl. A citocina IL-4 pode se ligar ao IL4R Tipo I ou ao IL4R Tipo II para exercer seu efeito, conforme ilustrado na Figura 3a. Portanto, com base nesses estudos, é seguro concluir que o complexo IL4R tipo II atua como um receptor funcional tanto para IL-4 quanto para IL-13.
Dupilumabe, um anticorpo monoclonal totalmente humanizado direcionado contra IL4Rα (Figura 3b), é reconhecido como uma opção de tratamento primário para DA grave, recorrente ou refratária. Este medicamento obteve aprovação da FDA para o manejo da DA moderada a grave em crianças (6 meses a 6 anos), adolescentes (6–17 anos) e adultos.
CBP201 é um anticorpo monoclonal humano IgG4 que se liga à IL-4Rα (Figura 3b), administrado por via subcutânea ou intravenosa. Uma análise post hoc de um ensaio de fase 2b, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo investigou a segurança e eficácia do CBP201 na melhora rápida e sustentada nas quatro regiões corporais (cabeça e pescoço, tronco, membros superiores e inferiores) entre 255 adultos com DA moderada a grave. Este estudo foi subsequente a um ensaio clínico de fase global maior que já havia alcançado seus desfechos primários e secundários. A dosagem para o grupo de tratamento foi dose de ataque de 600 mg, seguida de 300 mg a cada 2 semanas, versus placebo por 16 semanas. Os investigadores relataram que o EASI basal era de 26,9 e 54,5% tinham IGA de 4. A resposta do IGA no grupo CBP201 foi altamente significativa em comparação com placebo na semana 16. Um total de 30,3% dos participantes do estudo no braço CBP201, em comparação com 7,5% dos participantes com placebo, alcançaram IGA 0–1 e tiveram redução ≥2 pontos na semana 16. Melhoras significativas em EASI-50, EASI-75 e EASI-90 na semana 16 foram observadas com CBP201 em comparação com placebo. Melhoras significativas no prurido foram observadas com CBP-201 já na semana 1. O grupo pôde concluir que o CBP-201 foi eficaz, seguro e bem tolerado. As respostas foram rápidas e sustentadas até a semana 16.
Atualmente, um estudo de fase 2, multicêntrico, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, de grupos paralelos e de variação de dose, para avaliar a eficácia e segurança da injeção subcutânea de AK120 (anticorpo contra IL-4Rα) (Figura 3b) a cada 2 semanas por 30 semanas (regime 1 e regime 2) versus placebo em 105 indivíduos adultos com DA moderada a grave está recrutando participantes e tem previsão de conclusão em janeiro de 2024.
Um estudo de fase IIb, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo foi conduzido para avaliar a eficácia, segurança, farmacodinâmica, farmacocinética e imunogenicidade do CM310 subcutâneo, um anticorpo monoclonal anti-IL-4Rα (Figura 3b), em adultos com DA moderada a grave. O estudo consistiu em três períodos: um período de triagem de até 4 semanas, um período de tratamento randomizado de 16 semanas e um período de acompanhamento de segurança de 8 semanas. Também incluiu o braço de dose alta (600 mg na 1ª dose e depois 300 mg da 2ª à 8ª doses, a cada 2 semanas), o braço de dose baixa (300 mg na 1ª dose e depois 150 mg da 2ª à 8ª doses, a cada 2 semanas) e placebo. O desfecho primário foi EASI-75 na semana 16. Seus resultados mostraram que EASI-75 foi alcançado em 73,1% no grupo de dose alta versus 70,6% no grupo de dose baixa versus 18,2% no grupo placebo. Atualmente, um estudo de fase III está sendo conduzido (NCT05265923, NCT04893707).
Interleucina-13 (IL-13)
A IL-13 tem atraído atenção significativa como um alvo potencial e válido no contexto da DA, devido à sua relevância na condição cutânea. A ligação de IL-4 ou IL-13 à subunidade IL-13Rα1 do receptor de IL-4 tipo II desencadeia o recrutamento de IL-4Rα, ativando subsequentemente a Janus quinase 1 (JAK1) e a tirosina quinase 2 (TYK2). Essa ativação leva à fosforilação do transdutor de sinal e ativador da transcrição 6 (STAT6), o que promove a polarização das células T auxiliares para o fenótipo Th2. Além disso, a IL-13 tem a capacidade de se ligar a um receptor chamariz conhecido como IL-13Rα2, que tem sido estudado por seu envolvimento na deposição de colágeno, no ciclo coceira–arranhadura, no remodelamento tecidual fibrótico e na regulação endógena da IL-13. A ação da IL-13 pode ser resumida na Figura 3a. Entre os fatores patogênicos da IL-13 estão os seguintes: alteração dos queratinócitos, redução na produção de peptídeos antimicrobianos, promoção do recrutamento de eosinófilos e estimulação de IgE.
Tralokinumab, um IgG4λ totalmente humanizado, liga-se à IL-13 em um epítopo que se sobrepõe ao sítio de ligação das subunidades IL-13Rαl e IL-13Rα2 dos receptores, impedindo assim sua interação e bloqueando a sinalização subsequente (Figura 3b). Este medicamento obteve aprovação nos Estados Unidos e na Europa para o tratamento da DA moderada a grave em adultos. Atualmente, está sendo estudado um ensaio randomizado, de grupos paralelos, em monoterapia para avaliar a farmacocinética e a segurança do tralokinumab em crianças (2 a ≤12 anos de idade) com DA moderada a grave. O objetivo é recrutar participantes e coletar dados até a data estimada de conclusão em 30 de setembro de 2025.
Cendakimab (RPC-4046), um anticorpo monoclonal anti-interleucina 13 humanizado recombinante, liga-se à IL-13 em um epítopo que se sobrepõe ao sítio de ligação das subunidades IL-13Rαl e IL-13Rα2 dos receptores, impedindo assim sua interação e bloqueando a sinalização subsequente (Figura 3b). Este medicamento está atualmente em desenvolvimento para o tratamento de esofagite eosinofílica, gastroenterite eosinofílica e DA. Um estudo de fase 2, multicêntrico, global, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos, avaliando a segurança e eficácia de cendakimab (CC-93538) administrado por via subcutânea em três doses diferentes versus placebo em 214 adultos com DA moderada a grave foi concluído em 9 de novembro de 2022 e os resultados ainda estão sendo finalizados no momento da redação.
Lebrikizumab, um anticorpo monoclonal IgG4 humanizado que bloqueia seletivamente a IL13 e impede a heterodimerização do receptor de IL4 tipo II composto pelas subunidades IL4Rα e IL13Rα1 (Figura 3b), já estabeleceu sua segurança e eficácia na DA. Em dois ensaios idênticos de fase 3 com 52 semanas de Silverberg et al., o lebrikizumab demonstrou eficácia significativa no tratamento da DA moderada a grave. Adolescentes (12 a <18 anos) e adultos (≥18 anos) receberam lebrikizumab subcutâneo 250 mg a cada 2 semanas (com uma dose de ataque de 500 mg). Em comparação com o placebo, o lebrikizumab alcançou taxas mais altas de desfechos primários: escore IGA de 0 ou 1 com redução de ≥2 pontos em relação ao basal na semana 16 (43.1% e 33.2% vs. 12.7% e 10.8% para o ensaio 1 e ensaio 2, respectivamente), resposta EASI-75 na semana 16 (58.8% e 52.1% vs. 16.2% e 18.1% para o ensaio 1 e ensaio 2, respectivamente) e resposta EASI-90 na semana 16 (38.3% e 30.7% vs. 9.0% e 9.5% para o ensaio 1 e ensaio 2, respectivamente).
Blauvelt et al. conduziram um estudo de 52 semanas para avaliar a eficácia e a segurança da monoterapia com lebrikizumab em pacientes com DA moderada a grave. Após o período de tratamento, uma proporção significativa de pacientes manteve resultados positivos. Pacientes que receberam lebrikizumab a cada 2 semanas demonstraram manutenção de escores IGA de 0 ou 1 com redução de ≥2 pontos em 71.2%, enquanto a resposta EASI-75 foi mantida em 78.4%. Para pacientes que receberam lebrikizumab a cada 4 semanas, 76.9% tiveram um escore IGA e 81.7% tiveram resposta EASI-75. A retirada do lebrikizumab mostrou taxas de manutenção ligeiramente menores, com 47.9% para escore IGA e 66.4% para resposta EASI-75. No geral, o estudo concluiu que o lebrikizumab a cada 2 semanas, assim como a cada 4 semanas, manteve melhorias semelhantes nos sinais e sintomas da DA moderada a grave após um período de indução de 16 semanas.
Eblasakimab é um anticorpo monoclonal totalmente humanizado que tem como alvo a subunidade IL-13Rα1 (Figura 3b), inibindo, portanto, os sinais de IL-4 e IL-13, mostrando grande promessa no tratamento da DA. Um estudo de prova de conceito, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, sobre eblasakimab administrado por via subcutânea uma vez por semana em três doses diferentes (200 mg, 400 mg ou 600 mg) versus placebo em 49 adultos com DA moderada a grave por 8 semanas foi concluído em dezembro de 2022. O estudo demonstrou que EASI-75 foi alcançado em 13%, 50%, 57% e 50% nos grupos placebo, 200 mg, 400 mg e 600 mg, respectivamente. Uma diminuição no pico de prurido NRS de 37% nos grupos de 600 mg em comparação com uma diminuição de 16% no grupo placebo foi estatisticamente significativa. Atualmente, está sendo conduzido um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia e segurança de eblasakimab em 75 participantes adultos com DA moderada a grave previamente tratados com dupilumabe. O estudo visa comparar ASLAN004 (eblasakimab) administrado em uma dose de ataque de 600 mg na semana 0 e semana 1, e 400 mg a cada semana da semana 2 à semana 15 em comparação com placebo. O desfecho primário é a variação percentual desde o início no EASI na semana 16. O estudo está atualmente na fase de recrutamento e a data estimada de conclusão do estudo é 16 de dezembro de 2023.
Interleucina-5 (IL-5) via Receptor IL-5rα
A citocina interleucina 5 se liga ao receptor de interleucina 5 (IL-5R) que consiste na subunidade alfa do receptor de IL-5 (IL5Rα) e uma subunidade comum do receptor B (BC), conforme representado na Figura 3a. A IL-5 se liga especificamente à IL5Rα e recruta a cadeia beta para ativar as moléculas de sinalização downstream para a estimulação de células B e eosinófilos. A IL-5 desempenha o papel mais significativo na biologia dos eosinófilos, é detectável no infiltrado inflamatório da DA e se correlaciona bem com a gravidade da doença.
O mepolizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado de imunoglobulina G que se liga à IL-5 (Figura 3b), foi geralmente seguro e bem tolerado em um estudo conduzido por Kang et al. em seu ensaio clínico de fase 2, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos, que investigou a eficácia e a segurança da injeção subcutânea de 100 mg de mepolizumabe a cada 4 semanas durante 16 semanas. O desfecho primário do estudo foi a proporção de pacientes que atingiram uma IGA de 0 ou 1 e uma melhora de pelo menos 2 graus na semana 16. Em seu estudo, apenas 2 dos 18 pacientes incluídos no grupo mepolizumabe atingiram uma IGA de 0 ou 1. Embora uma proporção maior de pacientes tenha alcançado melhoras ≥50% e ≥75% na pontuação em relação ao valor basal na semana 4 e na semana 8, isso não foi estatisticamente significativo. Isso levou o grupo a concluir que o mepolizumabe não demonstrou melhoras clínicas em pacientes com DA moderada a grave. O mepolizumabe pode ser eficaz na prevenção de surtos, em vez de controlar uma doença ativa. Embora não tenham sido observadas preocupações de segurança em um estudo de prova de conceito, o mepolizumabe não atingiu os critérios de futilidade pré-determinados após a análise interina.
A investigação do benralizumabe, que se liga diretamente à cadeia IL-5Rα (Figura 3b) para inibir a via de sinalização, foi recentemente conduzida em um estudo multinacional de fase 2. Este estudo tem um desenho randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, que incluiu uma fase controlada por placebo de 16 semanas, seguida por uma fase de extensão de 36 semanas. Um total de 194 pacientes com DA moderada a grave, apesar do tratamento prévio com medicamentos tópicos, foram incluídos no estudo (denominado estudo HILLIER). O desfecho primário do estudo foi a proporção de pacientes que atingiram uma pontuação IGA de 0/1 e uma diminuição na IGA de ≥2 pontos na semana 16 em comparação com o valor basal. No entanto, o estudo foi encerrado.
2.3.3. Interleucina-22 (IL-22)
A citocina IL-22 é produzida por mastócitos, vários estudos in vitro e em animais propõem seu papel na hiperplasia epidérmica, e contribui para o dano da barreira cutânea pela inibição da diferenciação dos queratinócitos. Esta citocina também é responsável pela regulação positiva do peptídeo pruritogênico peptídeo liberador de gastrina (GRP), TSLP e interleucina 33 nas células epiteliais, como mostrado na Figura 1a e na Figura 3a.
Foi conduzido um ensaio clínico randomizado duplo-cego de fase 2a para avaliar a eficácia do fezakinumab, um anticorpo monoclonal anti-IL-22 (Figura 3b). O ensaio envolveu monoterapia intravenosa com fezakinumab administrada a cada 2 semanas por um período de 10 semanas, com avaliações de acompanhamento realizadas até 20 semanas. Os achados do estudo revelaram uma redução estatisticamente significativa no SCORAD de 21,6 ± 3,8 nos pacientes tratados com fezakinumab em comparação com 9,6 ± 4,2 nos pacientes tratados com placebo às 12 semanas. Da mesma forma, houve uma redução estatisticamente significativa no IGA de 0,7 ± 0,2 nos pacientes tratados com fezakinumab em comparação com 0,3 ± 0,1 nos pacientes tratados com placebo às 12 semanas. Esses resultados demonstram melhorias nos escores SCORAD e IGA entre pacientes com DA grave, mas não naqueles com DA moderada. Embora o ensaio tenha parecido promissor, ele tem um tamanho de amostra limitado. Mais estudos devem ser conduzidos visando essa interleucina específica.
2.3.4. Fosfodiesterase-4 (PDE4)
A superfamília das fosfodiesterases (PDE) é composta por 11 isoenzimas que degradam nucleotídeos cíclicos, particularmente cAMP e cGMP (Figura 3a). A PDE4 é a mais diversificada e é expressa em queratinócitos, células T, células de Langerhans e neutrófilos. A PDE4 inclui quatro subtipos, PDE4A, PDE4B, PDE4C e PDE4D, dos quais a PDE4B desempenha um papel significativo na resposta inflamatória. A inibição da PDE4 resulta na prevenção da degradação do cAMP intracelular, ativando assim a proteína quinase A (PKA), canais iônicos regulados por nucleotídeos cíclicos e o fator de troca diretamente ativado pelo cAMP 1 e 2 (Epac1/Epac2) ao mesmo tempo, promovendo a produção de citocinas anti-inflamatórias por meio de interações com a proteína de ligação ao elemento responsivo ao cAMP (CREB). Entre as funções imunológicas estão as seguintes: regulação de citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias, ativação de células T, desgranulação de neutrófilos, desempenho da apresentação de antígenos, integridade epitelial via iniciação de múltiplos elementos a jusante e supressão da produção de espécies reativas de oxigênio. Portanto, visar isso tem sido benéfico para condições inflamatórias como DA e psoríase.
Fosfodiesterase-4 (PDE4) Tópica
Crisaborol, um inibidor tópico da fosfodiesterase-4 (Figura 3b), foi aprovado pelo FDA para o tratamento de DA leve a moderada em pacientes pediátricos e adultos. A segurança da pomada de crisaborol a 2% foi estabelecida por até 1 ano de tratamento, sendo a sensação de queimação na pele o efeito adverso mais comumente relatado.
Vários inibidores seletivos da fosfodiesterase 4 estão atualmente em desenvolvimento. Um desses compostos em investigação é a pomada PF-07038124, um inibidor tópico da PDE4 de pequena molécula. Atualmente, um estudo de fase 2b, randomizado, duplo-cego, controlado por veículo, de grupos paralelos está em andamento para avaliar a eficácia, segurança, tolerabilidade e farmacocinética de múltiplos níveis de dose (0,01%, 0,03% e 0,06%) da pomada PF-07038124, um inibidor da PDE-4 à base de oxaborol (Figura 3b). O estudo visa recrutar aproximadamente 246 participantes com 12 anos ou mais, com DA leve a moderada ou psoríase em placas leve a grave. Os participantes aplicarão a pomada PF-07038124 a 0,01% uma vez ao dia por um período de 12 semanas.
Em um estudo clínico de fase 2, multicêntrico, randomizado, cego, controlado por excipiente, de grupos paralelos, a pomada Hemay-808 (1%, 3% ou 7%) (Figura 3b), um inibidor tópico da PDE4 de pequena molécula, ou um veículo deveria ser aplicado duas vezes ao dia por 28 dias em 148 participantes adultos (18 a 65 anos de idade) diagnosticados com DA leve a moderada. O estudo ainda está na fase de recrutamento, sem resultados disponíveis até o momento desta redação.
O difamilast é um inibidor seletivo da PDE4 (Figura 3b) de uso tópico e foi aprovado para o tratamento da DA no Japão em 2021. Dois ensaios de fase 3 foram concluídos recentemente no Japão, tanto para a população adulta quanto para a pediátrica. Em um ensaio de fase III randomizado, duplo-cego e controlado por veículo conduzido por Sakai et al., pacientes com idades entre 2 e 14 anos com escore IGA de 2 ou 3 receberam pomada de difamilast a 0,3% (n = 83), difamilast a 1% (n = 85) ou veículo (n = 83) duas vezes ao dia por 4 semanas. As taxas de sucesso no escore IGA, desfecho primário do estudo na semana 4, foram de 44,6%, 47,1% e 18,1% nos grupos difamilast 0,3%, difamilast 1% e veículo, respectivamente. A melhora no EASI, desfecho secundário, foi significativamente maior nos pacientes dos grupos difamilast 0,3% e 1% em comparação ao grupo veículo, levando os pesquisadores a concluir que, no estudo pediátrico, a resposta do IGA em 4 semanas foi superior em ambos os grupos difamilast, e o alcance do EASI-75 também foi significativamente maior nos braços ativos. Os perfis de segurança em pacientes pediátricos foram semelhantes aos de pacientes adultos. Atualmente, está em andamento um estudo de fase III multicêntrico, aberto e não controlado em lactentes (<2 anos). Saeki et al., em seu ensaio de fase 3 randomizado, duplo-cego e controlado por veículo, avaliaram pacientes com idades entre 15 e 70 anos com DA e IGA de 2 ou 3, que receberam pomada tópica de difamilast a 1% (n=182) ou veículo (n=182) duas vezes ao dia por 4 semanas. A porcentagem de pacientes que atingiram escores IGA de 0 ou 1 foi significativamente maior nos pacientes adultos em terapia com difamilast (38,46%) em comparação ao grupo placebo (12,64%). O EASI-75 foi obtido em cerca de 42,86% dos pacientes tratados com difamilast, contra 13,19% no grupo placebo. Os EAET mais frequentemente observados foram a piora da DA (3,8% nos pacientes tratados com difamilast versus 12,1% no veículo) e nasofaringite (4,9% nos pacientes tratados com difamilast versus 3,8% no veículo).
O roflumilaste é um inibidor altamente potente da PDE-4 (Figura 3b) e sua forma de creme a 0,3% foi aprovada pelo FDA dos EUA para o tratamento da psoríase em placas em adolescentes e adultos. Um estudo de prova de conceito de fase II, com duração de 4 semanas, que envolveu 136 pacientes com DA com idade ≥12 anos, foi randomizado para aplicação uma vez ao dia de creme de roflumilaste a 0,15%, creme de roflumilaste a 0,05% ou placebo por 4 semanas. O desfecho primário, representado pela mudança absoluta em relação ao valor basal no escore EASI na semana 4, não foi alcançado nesse estudo (−6,4 no grupo roflumilaste 0,15%, −6,0 no roflumilaste 0,05% e −4,8 no veículo). Dois estudos de fase 3, de grupos paralelos, duplo-cegos, controlados por veículo (Integument-I e Integument-II), nos quais o creme de roflumilaste a 0,15% versus veículo foi aplicado uma vez ao dia por 4 semanas em indivíduos com DA, foram iniciados em fevereiro de 2021 e concluídos em 2022. Embora o estudo de fase 2 não tenha atingido seu desfecho primário, ou seja, uma redução significativa no escore EASI, dois estudos paralelos de fase 3 foram concluídos. No entanto, até o momento desta redação, não há resultados publicados disponíveis. Um estudo de fase 3, de 4 semanas, de grupos paralelos, duplo-cego, controlado por veículo, sobre a segurança e eficácia do creme de roflumilaste a 0,05% administrado uma vez ao dia em indivíduos de 2 a 5 anos de idade com DA (Integument-PED) está em andamento.
Fosfodiesterase-4 Oral (PDE4)
Simpson et al., em seu estudo de fase II, duplo-cego, controlado por placebo, avaliaram a eficácia, segurança e farmacodinâmica do apremilaste em adultos com DA moderada a grave. Nesse estudo, os pacientes foram aleatoriamente designados para receber placebo, apremilaste 30 mg duas vezes ao dia ou apremilaste 40 mg duas vezes ao dia por 12 semanas. Das semanas 12 a 24, todos os pacientes receberiam apremilaste 30 mg ou apremilaste 40 mg. Entre os 185 pacientes com intenção de tratar designados aleatoriamente na semana 12, o apremilaste 40 mg demonstrou uma melhora estatisticamente significativa no EASI (31,6%) em comparação com o placebo e o apremilaste 30 mg. Além disso, o apremilaste 40 mg foi associado a um perfil de eventos adversos mais desfavorável, incluindo náusea, diarreia, cefaleia e celulite, levando à interrupção do estudo.
Um estudo de fase 2b de variação de dose está atualmente em andamento, examinando os efeitos dos comprimidos de liberação modificada de orismilaste em adultos (18 anos ou mais) com DA moderada a grave. O estudo segue um desenho randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos, envolvendo 210 participantes. Durante o período de tratamento de 16 semanas, os participantes recebem comprimidos de liberação modificada de orismilaste em doses variadas (20 mg, 30 mg ou 40 mg) ou placebo, duas vezes ao dia (manhã e noite). O estudo está atualmente na fase de recrutamento. O mecanismo de ação desses fármacos está representado na Figura 3b.
2.3.5. Receptores de Histamina
As histaminas são pruritogênicos bem conhecidos e causam a liberação de mastócitos e basófilos por meio da ativação de receptores de histamina. Existem quatro subtipos de anti-histamínicos, sendo de particular importância os anti-histamínicos H1 e H4, que desempenham papéis em doenças cutâneas pruriginosas como DA e urticária. As células T CD4(+) humanas expressam um receptor H4 funcional, que foi regulado positivamente em condições Th2 em um estudo de Gutzmer et al.. Numerosos estudos demonstraram os efeitos antipruriginosos dos anti-histamínicos H1R na urticária, e sua eficácia na DA ainda é limitada. Os receptores H4 (H4Rs), o subtipo descoberto mais recentemente, são expressos em queratinócitos (Figura 3a), neurônios (Figura 4a) e várias populações de células imunes, como leucócitos mononucleares periféricos, e exercem efeitos imunorreguladores por meio da regulação positiva da IL-31, uma citocina derivada de células T fortemente associada ao desenvolvimento de disfunção da barreira cutânea, inflamação local e prurido. Estudos clínicos emergentes visaram especificamente o subtipo H4R para controlar o prurido. Estudos in vivo demonstraram redução da produção de citocinas Th2, prurido associado e inflamação cutânea por antagonistas do H4R em modelos animais associados à DA.
A eficácia e a segurança do JNJ 39758979, um potente e seletivo antagonista do H4R (Figura 3b e Figura 4b), foram avaliadas por Kollmeier et al. em um estudo envolvendo indivíduos saudáveis com prurido induzido por histamina. Os pesquisadores concluíram que, para o tratamento do prurido que não é adequadamente controlado por anti-histamínicos H1R, novos antagonistas do H4R como o JNJ 39758979 oferecem uma opção de tratamento alternativa viável. Em outro estudo, Kollmeier et al. conseguiram demonstrar o benefício potencial de JNJ-39758979 300 mg na função pulmonar e no controle da asma em pacientes com asma eosinofílica.
Adriforant é um antagonista funcional do receptor de histamina 4 e também é conhecido como ZPL 3893787, PF 3893787 e ZPL 389. ZPL-3893787 30 mg, um antagonista oral seletivo do H4R (Figura 3b e Figura 4b) administrado uma vez ao dia por 8 semanas, demonstrou exercer efeitos anti-inflamatórios em comparação com placebo em pacientes com DA moderada a grave documentada por médico. Posteriormente, um ensaio multicêntrico, duplo-cego, de grupos paralelos, comparando a segurança e a eficácia de adriforant (ZPL-3893787) 30 mg uma vez ao dia e 50 mg uma vez ao dia versus placebo em pacientes com uso concomitante de corticosteroides tópicos ou inibidor tópico da calcineurina em pacientes com DA moderada a grave não conseguiu atender aos critérios de eficácia pré-especificados e foi eventualmente encerrado.
Um potente e seletivo antagonista do H4R, o comprimido LEO 152020 (Figura 3b e Figura 4b), está atualmente sendo testado em um ensaio clínico de fase 2 comparado com comprimidos placebo por até 16 semanas no tratamento de 224 participantes adultos com DA moderada a grave. O estudo visa fornecer informações valiosas sobre a validade do receptor H4 como um potencial alvo terapêutico na DA.
Embora a fisiopatologia do prurido não se limite aos receptores H4, um tratamento combinado direcionado aos receptores H1 e H4 pode ser uma boa estratégia no tratamento de pacientes com DA.
2.3.6. Moléculas Envolvidas na Migração de Células T
Linfócitos T de Memória Circulantes CLA+
As células T CLA+ são produzidas durante o início da lesão da DA. Essas células necessitam de estímulos quimioatrativos para funcionar através de seus receptores de quimiocinas CCR4 e CCR10. A quimiocina regulada pelo timo e ativação (TARC/CCL17) e a quimiocina derivada de macrófagos (MDC/CCL22) são os ligantes quimiocínicos específicos para o CCR4 (Figura 1a), enquanto a quimiocina atrativa de células T cutâneas (CTACK/CCL27) é específica para o CCR10. Algumas quimiocinas podem ser responsáveis pelo recrutamento seletivo de células Th2 nas doenças inflamatórias com predominância de Th2, como a DA, conforme demonstrado na Figura 1. A expressão dessas quimiocinas e receptores de quimiocinas correlaciona-se bem com a gravidade clínica da DA; portanto, a inibição dessa migração pode ser uma terapia potencial no tratamento da DA.
O RPT 193 é um antagonista do CCR4 (Figura 1b) e um candidato a medicamento administrado por via oral. Relatos de um estudo de fase 1, primeiro em humanos, de três partes, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em 64 indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino e 30 pacientes do sexo masculino e feminino com DA, mostraram que foi seguro e bem tolerado, mas apresentou efeitos adversos leves após doses únicas e múltiplas de RPT193. Atualmente, um estudo de fase 2, randomizado, controlado por placebo, de comprimidos orais de RPT193 (50 mg, 200 mg, 400 mg) versus placebo, administrados diariamente por 16 semanas em 268 adultos (18 a 75 anos) com DA moderada a grave, está recrutando participantes e estima-se que seja concluído até setembro de 2023.
Esfingosina-1-Fosfato (S1P)
O lipídio pró-inflamatório esfingosina 1-fosfato (S1P) é um mediador lipídico bioativo liberado pelas hemácias e atua como segundo mensageiro envolvido em diversos processos imunológicos como angiogênese, organização do citoesqueleto, tráfego de células imunes, mitogênese e apoptose, agindo em um dos cinco receptores acoplados à proteína G específicos para esfingosina-1-fosfato (S1PRs) (Figura 1a, Figura 3a e Figura 4a): receptor de esfingosina-1-fosfato 1 (S1PR1), receptor de esfingosina-1-fosfato 2 (S1PR2), receptor de esfingosina-1-fosfato 3 (S1PR3), receptor de esfingosina-1-fosfato 4 (S1PR4) e receptor de esfingosina-1-fosfato 5 (S1PR5). S1PR1, S1PR2, S1PR3, S1PR4 e S1PR5 são expressos em queratinócitos, enquanto as células de Langerhans expressam S1PR1, S1PR2 e S1PR4, como refletido na Figura 1. A S1P desempenha um papel diverso em diferentes tipos celulares, mas o S1PR1 é expresso pela maioria das células imunes. Embora a S1P tenha sido associada à dor e hipersensibilidade, o papel da S1P no prurido não está bem estabelecido. Em um estudo em camundongos de Hill et al., a administração de níveis elevados (2–10 µM) de S1P induziu coceira e comportamento semelhante à dor, enquanto níveis baixos (0,2 µM) induziram apenas coceira. O grupo conseguiu demonstrar o papel do S1PR3 na ativação de neurônios de coceira e dor e a importância da via S1P/S1PR3. A esfingosina, uma molécula que exerce efeito antimicrobiano, encontra-se diminuída em pacientes com DA, tornando-os suscetíveis à colonização por Staphylococcus aureus. A redução nos níveis de ceramida contribui para a desregulação do metabolismo dos esfingolipídios em condições como DA, psoríase e ictiose, levando à progressão e gravidade da doença. Pacientes com DA apresentam ceramidas maiores diminuídas e ceramidas menores elevadas, contribuindo para uma barreira cutânea prejudicada. Sakai e Bieber avaliaram os níveis séricos de S1P de 17 pacientes com DA, 22 pacientes não-DA com comorbidades atópicas (rinite alérgica, asma brônquica e/ou alergia alimentar) e 47 controles saudáveis. Eles conseguiram demonstrar S1P sérica elevada em pacientes com DA com EASI ≥16.
Antagonista tópico de S1PR
KRO-105714 (Figura 1b, Figura 3b e Figura 4b), um antagonista dual da esfingosilfosforilcolina e do S1PR1 na forma tópica, foi capaz de demonstrar sua segurança e eficácia em múltiplos modelos in vivo de DA e aliviar seus sintomas por meio da redução de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias.
A aplicação tópica de JTE-013, um antagonista de S1PR2 (Figura 3b e Figura 4b), foi capaz de reduzir significativamente a inflamação e o acúmulo de mastócitos nos tecidos cutâneos de modelos de camundongos com DA induzida por 2,4-dinitroclorobenzeno (DNCB), sugerindo-o como um potencial agente terapêutico em pacientes com DA.
Modulador oral de S1PR
Em um estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos, investigando 140 participantes adultos (18 anos ou mais) com DA moderada a grave, etrasimod (Figura 1b, Figura 3b e Figura 4b) e comprimidos moduladores orais de S1PR (2 mg ou 1 mg) ou placebo foram administrados uma vez ao dia por 12 semanas. O desfecho primário foi a variação percentual no escore EASI em relação ao valor basal. Embora o desfecho primário não tenha sido atingido, a eficácia foi demonstrada pelo etrasimod 2 mg por meio de várias avaliações clínicas e relatadas pelo paciente, e ambas as doses de 1 mg e 2 mg foram bem toleradas.
LC51-0255 (LG Chem) é um modulador potente, seletivo e disponível por via oral do receptor S1P1 (Figura 1b, Figura 3b e Figura 4b) que reduz a contagem absoluta de linfócitos periféricos (ALC) ao impedir a recirculação de linfócitos do tecido linfático para os órgãos-alvo. Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de escalonamento de dose foi conduzido em 50 indivíduos saudáveis, no qual cada indivíduo recebeu LC51-0255 (0,25, 0,5, 1, 2 ou 4 mg) por via oral ou seu placebo correspondente em uma proporção de 8:2. O estudo conseguiu concluir que o LC51-0255 tem uma meia-vida longa, é bem tolerado e reduz a ALC de maneira dose-dependente e reversível. Esses achados representam uma opção de tratamento benéfica para pacientes com doenças autoimunes.
Udifitimod (BMS-98166) atua tendo como alvo o S1PR1 (Figura 1b, Figura 3b e Figura 4b). Em agosto de 2021, um estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 5 grupos paralelos, avaliou a eficácia, segurança e tolerabilidade de BMS-986166 ou branebrutinibe para o tratamento de pacientes com DA moderada a grave, mas seus resultados ainda não foram publicados. Em um artigo recente, a GlobalData anunciou que o udifitimod (BMS-986166), atualmente em fase II e um medicamento para Dermatite Atópica (Eczema Atópico), tem um marco de taxa de sucesso de transição de fase (PTSR) de 31% para progredir para a Fase III.
SCD-044, um novo agonista do S1PR1 biodisponível por via oral (Figura 1b, Figura 3b e Figura 4b), está sendo estudado atualmente devido ao seu efeito de induzir uma redução no sequestro de linfócitos para fora do tecido linfático, reduzindo assim a inflamação. Um estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, está investigando atualmente a segurança e a eficácia dos comprimidos de SCD-044 (três doses diferentes: dose baixa, dose intermediária e dose alta) por 16 semanas em 240 participantes com DA moderada a grave.
Numerosos estudos in vivo e in vitro têm sugerido o papel da via S1P na DA, tornando-a um potencial agente terapêutico em humanos.
2.3.7. Tirosina Quinase de Bruton (BTK)
Expressa em todas as células hematopoiéticas, exceto nas células T, a tirosina quinase de Bruton (BTK), um membro da família de quinases TEC de tirosina quinases não receptoras, tem sido um alvo promissor para distúrbios imunológicos como DA e psoríase, conforme ilustrado na Figura 3a. A BTK é uma proteína de sinalização multicomponente que não apenas auxilia na diferenciação de células B, mas contribui para a imunidade inata e adaptativa e, mais importante, para a produção de citocinas. Os inibidores de BTK (BTKis) suprimem a sinalização mediada pelo receptor de células B e pelo receptor de fragmento cristalizável mieloide, inibindo assim a ativação de células B, a troca de classe de anticorpos, a expansão e a produção de citocinas.
Em um estudo de Xing et al., o PRN473 tópico, um inibidor de BTK (Figura 3b), suprimiu efetivamente a sinalização mediada por IgG e IgE, prevenindo assim os efeitos imunes a jusante e o recrutamento de macrófagos e mastócitos. O PRN473, um inibidor covalente de BTK na forma tópica aplicado em múltiplas doses tópicas por 42 dias, foi avaliado versus placebo em 39 pacientes adultos (18 a 70 anos de idade) com DA leve a moderada em um estudo de Fase 2a randomizado, intrapaciente, duplo-cego, controlado por placebo. Até o momento desta redação, nenhum resultado está disponível, mas o recrutamento já foi concluído.
O branebrutinibe é um inibidor oral e altamente seletivo de BTK (Figura 3b) que se liga covalentemente ao resíduo de cisteína da BTK. Um estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com 5 grupos paralelos, foi projetado para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade do branebrutinibe oral por 16 semanas em 17 participantes adultos (18 a 65 anos) com DA moderada a grave. Nenhum resultado está disponível ainda.
Um estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, de prova de conceito sobre o rilzabrutinibe, um inibidor de BTK (Figura 3b), está atualmente recrutando 136 pacientes adultos (18 anos ou mais) com DA moderada a grave que são respondedores inadequados ou intolerantes a corticosteroides tópicos. O rilzabrutinibe duas vezes ao dia ou três vezes ao dia será administrado por 16 semanas e a data estimada de conclusão do estudo é novembro de 2024. Ter como alvo uma via patogênica significativa como a via BTK, em vez de uma única molécula, representa uma nova abordagem terapêutica em pacientes com condições dermatológicas autoimunes e pode ter o potencial de atender a necessidades anteriormente não atendidas.
2.3.8. Receptor X do Fígado (LXR)
O receptor X do fígado (LXR), um membro da superfamília de receptores nucleares, é expresso em queratinócitos (Figura 3a) e fibroblastos e existe nas isoformas alfa e beta. O LXR forma heterodímeros com o RXR, permitindo-lhe regular várias funções, como manter a homeostase epidérmica e reduzir as respostas inflamatórias. A capacidade de exercer essas funções torna esses receptores alvos potenciais para intervenção farmacológica na DA.
Em um estudo de fase II com desenho duplo-cego, controlado por placebo, envolvendo 104 pacientes com DA leve a moderada, o agonista tópico de LXR-β VTP-38543 (Figura 3b) foi administrado duas vezes ao dia por 28 dias em concentrações variadas (0,05%, 0,15% e 1,0%). Embora o fármaco tenha aumentado com sucesso a expressão de mRNA de proteínas estruturais como loricrina e filagrina, e levado a uma redução na espessura epidérmica, não demonstrou a capacidade de suprimir os marcadores Th2/Th17.
Em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, bilateral, controlado por veículo, investigando 209 indivíduos adultos e adolescentes com DA moderada, ALX-101 (Figura 3b) em diferentes concentrações (1,5% e 5%) foi aplicado por 42 dias. Embora o estudo tenha sido concluído, os resultados ainda não estão disponíveis. Atualmente, outro estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado por veículo, de grupos paralelos, para avaliar a segurança e eficácia do gel de ALX-101 a 5% e um veículo de gel de ALX-101 correspondente, aplicados topicamente duas vezes ao dia por 56 dias em 124 indivíduos adultos e adolescentes (12 anos ou mais) com DA moderada, está ativo, mas não está recrutando. Os resultados ainda não estão disponíveis.
2.4. Direcionamento do Ciclo Coceira–Arranhadura
O aspecto psicossomático do ciclo coceira–arranhadura afeta grandemente a qualidade de vida dos pacientes com DA. Esse ciclo rompe a barreira epidérmica, causa danos aos queratinócitos, ativa as células dendríticas locais e desencadeia a resposta adaptativa.
2.4.1. Interleucina-31 (IL-31)
Cunhada como a citocina “pruriginosa”, a IL-31 foi associada ao prurido agudo em um artigo de Oetjen et al. e tem sido um importante mediador do prurido em condições crônicas como DA e prurigo nodular. Uma vez que a citocina pró-inflamatória IL-31 se liga a qualquer um dos receptores heterodiméricos, o receptor A da IL-31 (IL31RA) e a subunidade beta do receptor de oncostatina M (OSMRβ), ela exerce seu papel na inflamação, prurido, defesa imunológica e hemostasia tecidual, conforme mostrado na Figura 3a. O IL31RA é expresso em tipos celulares epiteliais e neuronais, enquanto o OSMRβ é amplamente expresso por todo o corpo de mamíferos. A injeção intradérmica de IL-31 induziu aumento da espessura epidérmica em estudos murinos. O estudo foi capaz de demonstrar o papel crucial da IL-31 na proliferação celular, inflamação e manutenção da integridade da pele. A superexpressão de IL-31 aumentou a espessura epidérmica e a perda de água transepidérmica na pele.
Em uma análise post hoc de um ensaio clínico randomizado de Fase III conduzido no Japão, o nemolizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado que antagoniza o IL-31RA (Figura 3b), foi avaliado em duas partes (Parte A e Parte B). A Parte A envolveu a administração subcutânea de nemolizumabe na dose de 60 mg a cada 4 semanas durante 16 semanas, seguida por um período de acompanhamento de longo prazo de até 68 semanas (Parte B). O estudo incluiu pacientes com 13 anos ou mais com DA. O desfecho primário da Parte A foi a alteração percentual média da pontuação da escala visual analógica (VAS) de prurido em relação ao basal na semana 16. A análise revelou uma redução de 42,8% no grupo nemolizumabe recebendo agentes tópicos, em comparação com 21,4% no grupo placebo recebendo agentes tópicos. Adicionalmente, a alteração percentual no escore EASI do basal à semana 16 foi de 45,9% no grupo nemolizumabe com agentes tópicos e de 33,2% no grupo placebo com agentes tópicos. Esses resultados demonstraram que o nemolizumabe levou a uma maior redução do prurido em comparação com o placebo, atingindo o desfecho primário do estudo. Kabashima et al. conduziram dois estudos de longo prazo de fase III, denominados Study-JP01 e Study-JP02, para avaliar a eficácia do nemolizumabe 60 mg administrado por via subcutânea a cada 4 semanas em pacientes com DA e prurido moderado a grave. O Study-JP01 foi um estudo de extensão de longo prazo aberto de 52 semanas, que serviu como a Parte B do estudo. Nessa fase, todos os pacientes receberam nemolizumabe 60 mg a cada 4 semanas até a semana 64. Os grupos de tratamento incluíram nemolizumabe por 16 semanas seguido de nemolizumabe por 52 semanas, e placebo por 16 semanas seguido de nemolizumabe por 52 semanas. O Study-JP02 envolveu pacientes que receberam nemolizumabe 60 mg a cada 4 semanas até a semana 52. A análise do Study-JP01 demonstrou uma redução significativa de 66% na pontuação da escala visual analógica (VAS) de prurido ao longo do período de tratamento de 68 semanas, a partir do início do tratamento. Essa redução foi estatisticamente significativa em comparação com o estudo anterior, que relatou uma redução de 42,8%. Além disso, o grupo observou uma diminuição de 78% no escore EASI no grupo que recebeu nemolizumabe por 16 semanas seguido de nemolizumabe por 52 semanas, estendendo-se até a semana 68.
Um estudo de fase IIa, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, conduzido por Sofen et al. investigou a eficácia e a segurança do vixarelimabe, um anticorpo monoclonal totalmente humano de primeira classe que tem como alvo o receptor da oncostatina M (Figura 3b), em 49 participantes com prurigo nodular moderado a grave. Vixarelimabe 360 mg por via subcutânea (dose de ataque de 720 mg na semana 0) foi administrado semanalmente por 8 semanas, em comparação com placebo. Os resultados do estudo foram promissores, pois proporcionaram uma redução rápida, estatisticamente significativa e clinicamente relevante do prurido em pacientes com prurigo nodular. Pele clara a quase clara foi alcançada em 8 semanas em aproximadamente um terço dos pacientes. Em seu estudo, acreditava-se que a via do receptor da oncostatina M fosse responsável pela patogênese da fibrose no prurigo nodular. Os grupos também concluíram que a melhora na pontuação da Escala de Classificação Numérica da Pior Coceira (WI-NRS) foi possível devido ao bloqueio, pelo vixarelimabe, da subunidade beta do receptor da oncostatina M compartilhada entre a IL-31 e a via do receptor da oncostatina M.
2.4.2. Receptor de Neurocinina 1 (NK1R)
Os NK1Rs são canais localizados nos mastócitos e no corno dorsal da medula espinhal, conforme ilustrado na Figura 1a e na Figura 4a. Uma vez ativados pela substância P, levam à sensibilização dos mastócitos, o que resulta no aumento da expressão de TNFα, que sensibiliza os nociceptores do tipo C. O bloqueio da substância P pode ser benéfico para interferir na comunicação cruzada entre os mastócitos e os nervos, responsável pelo prurido.
Um ensaio clínico de fase 3, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, conhecido como estudo EPIONE, investigou a eficácia do tradipitanto oral (VLY-686), um novo antagonista do receptor NK-1 (Figura 4b), na redução do prurido crônico em adultos com DA leve a moderada. Embora o estudo não tenha atingido seu desfecho primário de redução do prurido, foram observadas melhoras estatisticamente significativas na coceira após um dia de tratamento e no sono após dois dias de tratamento na população com DA leve. Os achados sugerem a necessidade de estudos futuros para refinar as recomendações de tratamento para pacientes com lesões leves que apresentam prurido significativo.
Em um grande estudo de fase II, denominado estudo ATOMIK, com 484 participantes com prurido causado por DA, o antagonista oral de NK1 selropitante (Figura 4b) foi administrado em doses de 1 mg ou 5 mg. O regime de tratamento incluiu uma dose de ataque de três comprimidos ao deitar, seguida de um comprimido diário ao deitar por 6 semanas. No entanto, o estudo não atingiu seu desfecho primário, que era a mudança na Escala de Classificação Numérica da Pior Coceira (NRS) desde o início do estudo.
A inibição dos receptores de neurocinina-1 associados aos neurônios sensoriais apresenta um alvo promissor para a terapia medicamentosa, uma vez que a expressão elevada desses receptores tem sido associada ao desenvolvimento de prurido na DA.
2.4.3. Purinoceptor P2X3 (P2XR3)
A adenosina 5'-trifosfato (ATP) extracelular é liberada pelas células em condições fisiológicas ou patológicas. Esses ATPs são mediados por receptores de superfície celular chamados P2R, que se dividem em duas famílias: P2XR e P2YR. O P2XR possui vários heterotrímeros, entre os quais o P2XR3 é particularmente importante neste artigo de revisão, que são canais catiônicos expressos principalmente em neurônios sensoriais, conforme ilustrado na Figura 4b. Esses receptores desempenham um papel pela liberação localizada de neuropeptídeos pró-inflamatórios via reflexo axônico, resultando em tosse, irritação periférica, sensação de dor e possivelmente prurido.
Em um modelo de camundongo com DA, o tratamento intradérmico com A317491 (antagonista seletivo de P2XR3) (Figura 4b) reduziu o ato de coçar espontâneo em aproximadamente 30%, demonstrando o papel do direcionamento da via de sinalização ATP-P2XR3 na melhora do prurido crônico.
No ensaio BLUEPRINT, um estudo multicêntrico de Fase II, a eficácia do BLU-5937 — um antagonista seletivo de P2XR3 (Figura 4b) — foi avaliada no tratamento do prurido crônico em 142 participantes adultos com DA. O estudo seguiu um desenho randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e paralelo, no qual os participantes receberam BLU-5937 na dose de 200 mg duas vezes ao dia por 4 semanas, enquanto outros receberam placebo. Embora o BLU-5937 tenha se mostrado seguro e bem tolerado, não demonstrou significância estatística para seu desfecho primário, que foi a redução na Média Semanal da Pior Coceira – Escala de Classificação Numérica (WI-NRS).
2.4.4. Canal de Potencial Receptor Transiente (TRP)
A família de canais TRP é dividida em oito subfamílias, incluindo TRPA (anquirina), TRPC (canônico), TRPM (melastatina), TRPML (mucolipina), TRPN (NOMPC de Drosophila), TRPP (policistina), TRPV (vaniloide) e TRPY (levedura), de acordo com sua sequência de aminoácidos. Esses receptores estão envolvidos na transmissão de estímulos sensoriais como calor, dor e paladar. Esses canais são altamente expressos em queratinócitos, mastócitos, neurônios sensoriais cutâneos e células T, conforme mostrado na Figura 3b e na Figura 4b. Os canais TRPA e TRPV têm importância no contexto da DA.
Canal de Potencial Receptor Transiente Anquirina (TRPA)
Canal de cátion receptor transiente de anquirina 1 (TRPA1) é um novo canal que se acredita ser responsável pela via de prurido independente de histamina na DA. Além do receptor TRPA1 ser um canal de cálcio sensível ao frio em queratinócitos em resposta a temperaturas inferiores a 17 °C, esses canais também são ativados por diversos pruritógenos endógenos (leucotrieno B4, TSLP, serotonina, IL-13 e IL-31) e exógenos (cloroquina, cowhage, alil isotiocianato, cinamaldeído, alicina e carvacrol). Uma vez ativado, desencadeia as diferentes vias pruritogênicas, como visto na Figura 3a e Figura 4a. Oh et al. conduziram um estudo e descobriram que os canais TRPA1 exibem alta expressão em células dérmicas, aferentes sensoriais e queratinócitos, e são coexpressos com mastócitos triptase+ em biópsias de pele lesional de pacientes com DA após prurido induzido por IL-13. Esses achados sugerem o potencial dos canais TRPA1 em futuras abordagens terapêuticas para o prurido crônico.
O antagonista tópico de TRPA1 HC-03003 (Figura 3b e Figura 4b), aplicado após irradiação, bloqueou o desenvolvimento de alodinia mecânica e térmica em um estudo murino de Fialho et al..
Outro antagonista de TRPA1, o GRC17536 oral (Figura 3b e Figura 4b), conseguiu concluir um ensaio clínico de fase II como um tratamento promissor para neuropatia diabética, mas não avançou para a fase III, devido à sua biodisponibilidade e perfil farmacocinético limitados.
Canal de Receptor Transiente de Potencial Vaniloide (TRPV)
Os canais TRPV possuem seis membros, TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPV5 e TRPV6. Vanilina, ácido vanílico e capsaicina estão entre as substâncias que ativam esses canais. TRPV 1–4 são canais de cátions não seletivos sensíveis à temperatura, enquanto TRPVs 5–6 são canais altamente seletivos para cálcio e não sensíveis à temperatura.
Canal de receptor transiente de potencial vaniloide 1 (TRPV1)
O canal de cátion TRP subfamília V membro 1 (TRPV1) é um dos canais extensivamente estudados. TRPV1 e TRPA1 são ambos expressos em neurônios sensoriais aferentes primários (Figura 4a). Quando o TRPV1 é ativado, leva à liberação de substância P e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina, resultando em uma sensação aumentada de prurido. Além disso, esses canais são expressos em neurônios sensoriais cutâneos e gânglios da raiz dorsal, e outras células não neuronais, como queratinócitos, monócitos, macrófagos, mastócitos, neutrófilos e células T, e desempenham um papel na mediação do prurido induzido pela interleucina-31. Vale mencionar que células dendríticas e eosinófilos possuem apenas TRPV1.
Diversos ensaios clínicos forneceram evidências da segurança de agentes tópicos direcionados ao TRPV1. O PAC-14028 tópico, um inibidor do canal TRPV1 (Figura 4b), foi investigado em um ensaio de fase IIb randomizado, duplo-cego, multicêntrico, controlado por placebo conduzido por Lee et al. O estudo envolveu 194 pacientes adultos com DA leve a moderada que aplicaram PAC-14028 nas concentrações de 0,1%, 0,3% ou 1,0% duas vezes ao dia por 8 semanas. Os resultados mostraram que o PAC-14028 demonstrou superioridade em relação ao veículo, com melhorias estatisticamente significativas observadas em várias medidas, incluindo taxas de sucesso no IGA, índice SCORAD, EASI 75/90, escore de distúrbio do sono e escala visual analógica de prurido.
Outro medicamento é o CT327/SNA-120, um inibidor tópico da via do TRPV1 (Figura 4b) que demonstrou sua segurança e eficácia em um ensaio clínico de fase IIb para psoríase.
O estudo CAPTAIN-AD, um ensaio de fase 3, teve como objetivo avaliar o potencial do asivatrep, um antagonista tópico do TRPV1 (Figura 4b), como tratamento alternativo para adolescentes e adultos com DA. Embora o asivatrep tópico aplicado durante o tratamento de 8 semanas, duas vezes ao dia, em 240 pacientes com DA adolescente (com 12 anos ou mais) e adulta tenha sido bem tolerado e melhorado significativamente a variação percentual média do EASI desde o início em comparação com o veículo, o estudo ainda espera abordar a eficácia e a segurança do tratamento a longo prazo. Além disso, o asivatrep tópico, um antagonista potente e seletivo do TRPV1, não induziu hipertermia durante o tratamento de 8 semanas, duas vezes ao dia.
Ao direcionar este canal, a liberação de mediadores pruriginosos e pró-inflamatórios pode ser suprimida, levando à restauração da barreira cutânea.
Canal de potencial receptor transitório vaniloide 3 (TRPV3)
No estudo de Seo et al., o grupo mostrou que queratinócitos isolados de pacientes com DA exibiram expressão aumentada e sensibilidade ao calor com função hiperativa do canal TRPV3 (Figura 4a). Essa estimulação leva ao aumento do comportamento de coçar e produziu níveis mais elevados de linfopoietina estromal tímica, fator de crescimento nervoso, prostaglandina E2 e IL-33 a partir da epiderme, os quais foram atenuados pela inibição farmacológica do TRPV3.
Embora o TRPV1 tenha sido extensivamente estudado, o canal TRPV3 está ganhando reconhecimento como um foco promissor para a regeneração da pele. Isso é atribuído ao seu impacto na regeneração epidérmica através da sinalização de EGFR, especificamente via a via da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/proteína quinase B (AKT). Inúmeras investigações estão sendo conduzidas para explorar o potencial do TRPV3 nesse contexto.
2.4.5. Receptores Canabinoides (CBRs)
O sistema endocanabinoide (SEC) é uma rede evolutiva complexa de sinalização intercelular, que desempenha papéis na modulação dos sistemas imunológico e nervoso. Os dois principais receptores para endocanabinoides (ECB) são os receptores canabinoides tipo 1 (CB1R) e tipo 2 (CB2R), que são proteínas acopladas à proteína G expressas em queratinócitos epidérmicos, melanócitos, células dérmicas, mastócitos, glândulas sudoríparas, folículos pilosos e fibras nervosas cutâneas, como mostrado na Figura 3a e na Figura 4a. Nos queratinócitos epidérmicos, o CB1R localizado no estrato granuloso e no estrato espinhoso, uma vez ativado, desencadeia tempestades de citocinas, o que intensifica a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) e TNFα. Por outro lado, o CB2R localizado na camada basal dos queratinócitos epidérmicos, uma vez ativado, intensifica a resposta anti-inflamatória do corpo por meio da redução na geração de ROS e TNFα. Portanto, o direcionamento ao CB2R pode se mostrar benéfico no tratamento da DA. Melhora da função de barreira epidérmica, diminuição da resposta inflamatória Th2 e supressão da produção de mastócitos foram observadas após a ativação do CB1R em vários modelos experimentais de camundongo com DA. Vários estudos e ensaios clínicos demonstraram que os canabinoides e os óleos contendo canabinoides têm sido úteis no alívio dos sintomas da DA, como prurido, irritação e ressecamento da pele.
Um ensaio de fase Ib/IIa, utilizando um delineamento de dose múltipla, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, foi conduzido para avaliar a eficácia do agonista oral do CB2R S-777469 (Figura 3b e Figura 4b) em indivíduos com DA leve a moderada. O ensaio envolveu 37 participantes adultos com idades entre 18 e 65 anos que receberam S-777469 (nas doses de 50 mg, 200 mg ou 800 mg) ou veículo duas vezes ao dia por um período de 14 dias. Apesar da promessa inicial associada ao direcionamento do receptor, os resultados deste estudo demonstraram a ineficácia do fármaco no tratamento da DA.
Devido à similaridade na ligação de ligantes entre o CB1R e o CB2R, o direcionamento de ligantes do CB2R permanece um desafio terapêutico. Considerando as vias de fisiologia neurocutânea como um dos fatores multifatoriais da DA, estudos futuros que desenvolvam canabinoides tópicos com maior polaridade e maior seletividade pelo CB2R devem ser considerados.
2.4.6. Receptor Ativado por Protease 2 (PAR2)
A família dos receptores ativados por protease (PARs) inclui o receptor ativado por protease-1 (PAR-1), o receptor ativado por protease-2 (PAR-2), o receptor ativado por protease-3 (PAR-3) e o receptor ativado por protease-4 (PAR-4). Estudos in vivo e in vitro sugerem os papéis dos PARs na regulação da permeabilidade epidérmica e da função de barreira.
Receptor ativado por protease-2 (PAR-2), um receptor acoplado à proteína G expresso em queratinócitos, neurônios (Figura 4a) e células inflamatórias como mastócitos (Figura 1a) e células T, demonstrou ser significativo na DA. A superexpressão de PAR-2 em estudos murinos exibiu aumento da densidade de fibras nervosas e remodelamento cutâneo. Durante a inflamação da pele, as enzimas proteolíticas tripsina e triptase sinalizam fatores pró-inflamatórios através do PAR-2, levando à produção de quimiocinas e citocinas como TNFα, IL-4 e TSLP. Além disso, a ativação do PAR-2 em queratinócitos e endotélios estimula a via de sinalização NF-κB, que se suspeita estar ligada à DA. No estudo de Steinhoff et al., o PAR-2 estava significativamente aumentado em biópsias de pele de 38 pacientes com DA. Por outro lado, a triptase (agonista endógeno do PAR-2) estava aumentada em até quatro vezes. Nishimoto et al. também demonstraram a interação cruzada entre os eixos inflamatórios mediados por PAR-2 e IL-4, sendo, portanto, uma plataforma potencial para medicamentos direcionados a mecanismos. Além disso, as proteases também podem ativar a sinalização a jusante nos queratinócitos, promovendo a liberação de IL-8.
Metilbenzil metilbenzimidazol piperidinil metanona (MMP) tópico, um inibidor seletivo de PAR-2 (Figura 1b e Figura 4b), foi estudado por Cao et al. em 2017. Em seu ensaio randomizado, intraindividual, comparativo paralelo, duplo-cego, controlado por placebo, foi observada redução da intensidade da coceira induzida por espículas de cowhage em 16 controles saudáveis após a aplicação do creme ativo contendo MMP versus creme veículo placebo 30 minutos após a aplicação, demonstrando sua promessa como agente adjuvante na dermatose pruriginosa crônica.
2.5. A supressão da via Janus Quinase (JAK)-Transdutor de Sinal e Ativador da Transcrição (STAT), juntamente com a ativação do Supressor da Sinalização de Citocinas (SOCS), está sendo explorada
Dado seu papel na patogênese da DA por meio da resposta imune do eixo Th2, resposta imune do eixo Th17/22, resposta imune do eixo Th1, disfunção da barreira cutânea e prurido e dor, a via JAK/STAT tem sido alvo de inúmeros agentes terapêuticos para DA. Há uma preferência crescente por inibidores seletivos de JAK/STAT na pesquisa atual, com foco em inibidores de segunda geração como upadacitinibe e abrocitinibe. Os inibidores de JAK de primeira geração, como ruxolitinibe (inibidor de JAK1/2), baricitinibe (inibidor de JAK1/2), delgocitinibe e tofacitinibe (inibidor de JAK1/2/3), são geralmente menos seletivos devido a semelhanças estruturais no sítio de ligação ao ATP compartilhado entre vários JAKs. A ação dos inibidores de JAK está resumida na Figura 3b.
2.5.1. Inibidores de JAK
Inibidores Tópicos de JAK
Após demonstrar segurança e eficácia em vários ensaios clínicos, o creme de ruxolitinibe a 1,5%, um inibidor de JAK1 e JAK2 (Figura 3b), recebeu aprovação da FDA dos EUA em setembro de 2021 para o tratamento de DA leve a moderada em pacientes adolescentes (≥12 anos) e adultos.
Em um estudo de fase IIa conduzido por Bisonnette et al., a forma tópica (pomada) de tofacitinibe, um inibidor de JAK1, JAK2 e JAK3 (Figura 3b), demonstrou segurança e eficácia no tratamento da DA leve a moderada. O estudo envolveu 69 pacientes adultos que foram aleatoriamente designados para receber tofacitinibe pomada a 2% ou placebo. O tratamento foi aplicado duas vezes ao dia por um período de 4 semanas. Os resultados mostraram que o tofacitinibe exibiu uma maior variação percentual média no EASI em relação ao basal em comparação com o grupo placebo em todos os desfechos. Com base nesses achados, o tofacitinibe mostra potencial como alvo terapêutico para a DA.
Um inibidor pan-JAK, o delgocitinibe tópico (JTE-052) (Figura 3b), melhorou os escores do EASI modificado (MEASI) em comparação com o grupo veículo. Este novo agente tópico para DA nas formulações de pomada a 0,25% para pacientes de 2 a 15 anos e pomada a 0,5% para maiores de 16 anos foi aprovado pela FDA do Japão. Em uma meta-análise de Tsai et al., embora o delgocitinibe tópico tenha apresentado uma taxa mais alta de obtenção de resposta EASI-75, outros agentes tópicos como ruxolitinibe ou tofacitinibe demonstraram uma melhor resposta em relação à IGA e à resposta do prurido-NRS. Um estudo de fase III, aberto e de longo prazo demonstrou que o delgocitinibe em ambas as formulações (0,025% e 0,5%) aplicado duas vezes ao dia nas lesões cutâneas é bem tolerado e eficaz por até 52 semanas quando aplicado em bebês japoneses com DA.
O brepocitinibe, um inibidor seletivo de JAK-1 e TYK-2 (Figura 3b), foi capaz de alcançar reduções estatisticamente significativas em relação ao basal no escore total do EASI na semana 6 em comparação com seus respectivos veículos em 292 participantes adolescentes (>12 anos) e adultos com DA leve a moderada na semana 6 versus o tratamento com veículo em um estudo de fase 2b duplo-cego, de variação de dose, conduzido por Landis et al..
O ifidacitinibe (ATI-502), um inibidor tópico de JAK que tem como alvo seletivo JAK1 e JAK3 (Figura 3b), surgiu como uma opção de tratamento promissora para a DA. Em um estudo de fase 2a aberto conduzido por Stacy et al., o ifidacitinibe aplicado duas vezes ao dia por um período de 4 semanas exibiu resultados favoráveis em termos de tolerabilidade, eficácia e segurança. O estudo envolveu 17 pacientes adultos com DA moderada a grave. Notavelmente, melhorias significativas foram observadas em várias avaliações, incluindo EASI, avaliação do prurido pelos indivíduos e escore de avaliação global do médico. Os efeitos positivos da aplicação duas vezes ao dia de ATI-502 foram evidentes já na semana 1 e foram mantidos durante todo o período de tratamento de 4 semanas.
Inibidores Orais de JAK
O tofacitinibe oral (Figura 3b) foi utilizado por Levy et al. em um estudo aberto com pacientes com DA moderada a grave. Foram observadas melhoras no escore de prurido, escore de perda de sono e índice SCORAD com tofacitinibe 5 mg uma ou duas vezes ao dia, além do tratamento tópico, por 29 semanas. No estudo, o medicamento foi tolerado, sem efeitos adversos como infecções, citopenias, transaminite, diminuição da função renal ou níveis elevados de lipídios. O tofacitinibe oral é um medicamento promissor; no entanto, recentemente, a FDA emitiu uma advertência de tarja preta devido ao aumento do risco de problemas cardiovasculares graves.
A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) concedeu aprovação para o uso de baricitinibe, um inibidor oral seletivo da Janus quinase 1 (JAK1) e Janus quinase 2 (JAK2) (Figura 3b), em pacientes adultos com DA que são candidatos adequados a biológicos. A eficácia e segurança do baricitinibe em combinação com corticosteroides tópicos foram avaliadas no estudo BREEZE-AD4, um ensaio clínico multicêntrico, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo. Este ensaio focou especificamente em pacientes com DA moderada a grave que apresentavam resposta inadequada, intolerância ou contraindicação à ciclosporina. O estudo demonstrou com sucesso a superioridade do baricitinibe na dose de 4 mg em conjunto com corticosteroides tópicos em comparação ao placebo mais corticosteroides tópicos. O desfecho primário de atingir pelo menos 75% de melhora no escore EASI na semana 16 foi alcançado. Além disso, o grupo baricitinibe 4 mg superou o placebo, bem como os grupos baricitinibe 1 mg e 2 mg, em desfechos secundários principais, como melhora de ≥4 pontos na escala numérica de avaliação da coceira e a alteração média nos despertares noturnos. Ademais, todos os grupos que receberam baricitinibe (nas doses de 1 mg, 2 mg e 4 mg) mantiveram melhoras estatisticamente significativas em comparação ao placebo em termos de alteração percentual em relação ao valor basal no escore EASI até a semana 52. Embora não tenha alcançado significância estatística, um achado importante no estudo foi que o número de dias sem o uso de corticosteroides tópicos foi maior no grupo baricitinibe em comparação ao grupo placebo até a semana 52. Recentemente, baricitinibe 4 mg uma vez ao dia demonstrou sua segurança e eficácia em pacientes com idade entre 2 e 18 anos com DA moderada a grave candidatos à terapia sistêmica no estudo BREEZE-ADPEDS de Torrelo et al. Embora o baricitinibe seja um medicamento promissor para pacientes pediátricos, este medicamento pode causar efeitos no crescimento ósseo. O estudo BREEZE-AD PEDS mostrou que os parâmetros de crescimento continuaram a aumentar até 16 semanas, mas o monitoramento continuará por até 4 anos adicionais para classificação adicional do perfil de benefício-risco. Alguns dos efeitos adversos limitaram-se a cefaleia, nasofaringite, herpes simples e aumento da creatina fosfoquinase.
A FDA dos EUA concedeu aprovação para upadacitinibe, um inibidor oral reversível de JAK com maior potência para JAK1 (Figura 3b), disponível em doses de 15 mg e 30 mg, bem como para abrocitinibe, um inibidor seletivo de JAK1 (Figura 3b) disponível em doses de 100 mg e 200 mg, para o tratamento da DA. O objetivo desses medicamentos é limitar o bloqueio dos eixos de citocinas envolvidos para um perfil muito mais seguro. Um ensaio clínico de 24 semanas, comparativo direto, de fase 3b, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, duplo-simulado e controlado por ativo, comparando a segurança e eficácia de upadacitinibe 30 mg diários com dupilumabe subcutâneo 300 mg a cada duas semanas em 692 adultos com DA moderada a grave candidatos à terapia sistêmica, demonstrou a superioridade do upadacitinibe sobre o dupilumabe. Um total de 71% dos pacientes que receberam upadacitinibe, em comparação com 61,1% dos pacientes que receberam dupilumabe, alcançaram EASI-75 na semana 16. O EASI75 foi alcançado já na semana 2 (43,7% no grupo upadacitinibe versus 17,4% no grupo dupilumabe). Além do estudo, os pacientes que receberam upadacitinibe apresentaram uma diminuição na média da escala de classificação numérica do pior prurido já na semana 1. Os eventos adversos mais comuns são infecção do trato respiratório superior, agravamento da DA e acne, mas estes não foram relacionados à dose.
No estudo JADE COMPARE — um ensaio randomizado, duplo-cego, duplo-simulado e controlado por placebo — um total de 837 pacientes adultos (com idade ≥18 anos) com DA moderada a grave foram incluídos. Os pacientes foram aleatoriamente designados para receber diferentes regimes de tratamento por uma duração de 16 semanas. As opções de tratamento incluíram abrocitinibe oral nas doses de 200 mg ou 100 mg uma vez ao dia, dupilumabe subcutâneo na dose de 300 mg a cada duas semanas (após uma dose de ataque inicial de 600 mg) ou placebo, além de terapia tópica medicamentosa. Os achados do estudo revelaram que o abrocitinibe oral na dose de 200 mg demonstrou superioridade no tratamento do prurido em comparação com o dupilumabe subcutâneo na dose de 300 mg ao final da semana 16. Além disso, uma maior proporção de pacientes alcançou uma melhora ≥4 pontos em relação ao valor basal na Escala de Classificação Numérica do Pico de Prurido (PP-NRS4) com abrocitinibe 200 mg, começando já no dia 4 de tratamento. O abrocitinibe 100 mg exibiu uma tendência semelhante, com uma melhora na PP-NRS4 observada até o dia 9. Adicionalmente, foi observada uma significativa eliminação das lesões cutâneas nos pacientes tratados com abrocitinibe na semana 12 do estudo. O tratamento rápido e eficaz da DA permanece uma necessidade não atendida, particularmente em áreas de difícil tratamento, como cabeça e pescoço. Uma análise post hoc do estudo JADE COMPARE revelou uma melhora rápida e persistente na DA com abrocitinibe 200 mg, atingindo EASI-75 em uma mediana de 29 dias em todas as regiões do corpo, incluindo a região da cabeça e pescoço. Em um estudo de Pavel et al., foi alcançada uma supressão celular e molecular significativa de uma via inflamatória chave da DA.
Gusacitinibe (ASN002), um inibidor duplo de JAK-SYK (Figura 3b), exibiu um espectro ampliado de citocinas-alvo (vias Th2, Th17/Th22 e Th1) na DA. Esse tipo mais amplo de inibição seletiva o torna adequado para a maioria dos subtipos de DA, uma vez que tanto pacientes pediátricos quanto adultos asiáticos apresentam forte polarização Th2 e Th17, enquanto a DA em adultos euro-americanos apresenta principalmente polarização Th2/Th22. Em um recente ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo conduzido por Bissonnette et al., a administração de doses de 40 mg e 80 mg de ASN002 uma vez ao dia por um período de 28 dias demonstrou eficácia favorável e foi bem tolerada no tratamento de 36 pacientes adultos com DA moderada a grave. O ASN002 exibiu superioridade em relação ao placebo em termos da proporção de pacientes que atingiram EASI-50, EASI-75 e da mudança em relação ao valor basal no prurido (coceira).
Zhao et al. conduziram um ensaio clínico randomizado de fase II na China para avaliar a eficácia e segurança do ivarmacitinibe oral (SHR0302), um inibidor altamente seletivo de JAK-1 com um leve efeito inibidor de JAK2 (Figura 3b) em pacientes com DA moderada a grave. O ensaio incluiu 105 participantes adultos e, após 12 semanas de administração oral, foram observadas melhoras significativas nos sintomas clínicos e nas lesões cutâneas. O estudo comparou os efeitos do SHR0302 nas doses de 4 mg e 8 mg, bem como de um placebo administrado uma vez ao dia. Os resultados mostraram que ambas as doses de SHR0302 levaram a melhoras notáveis em comparação com o placebo. Notavelmente, o grupo SHR0302 8 mg demonstrou maior eficácia do que o grupo SHR0302 4 mg. Na semana 12, uma resposta IGA foi alcançada em 25,7% do grupo SHR0302 4 mg, 54,3% do grupo SHR0302 8 mg e 5,7% do grupo placebo. Além disso, EASI-75 foi alcançado em 51,4%, 74,3% e 22,9% dos participantes nos grupos SHR0302 4 mg, SHR0302 8 mg e placebo, respectivamente. Esses achados demonstram o impacto positivo da administração oral de SHR0302 no tratamento da DA moderada a grave.
Cloridrato de jactinibe é um inibidor pan-JAK (Figura 3b) que pode suprimir JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2 em nível celular, bloqueando ainda mais as vias de sinalização JAK-STAT e aliviando significativamente a inflamação devido a reações imunes iniciadas por citocinas, incluindo IL-2, IL-4, IL-6, IL-7 e IL-10. Há potencial para o cloridrato de jactinibe tratar tempestades de citocinas em pacientes com COVID-19. O jactinibe na forma oral foi bem tolerado em dose única variando de 25 a 400 mg e em doses múltiplas de até 200 mg a cada 24 horas, em um estudo de fase I, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de dose única ascendente, dose múltipla ascendente e efeito alimentar para avaliar sua tolerância em voluntários chineses saudáveis. Um estudo clínico de fase II, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e de grupos paralelos, de comprimidos de cloridrato de jactinibe no tratamento de pacientes com DA moderada a grave concluiu o recrutamento em março de 2023. O estudo foi dividido em duas etapas: a primeira etapa do teste (1–12 semanas): o teste principal; e a segunda etapa do teste (13–24 semanas): o teste estendido. O ensaio configurado para o teste principal foi composto por 4 grupos de tratamento, incluindo 3 grupos de exploração de dose: grupos de jactinibe 50 mg duas vezes ao dia, 75 mg duas vezes ao dia e 100 mg duas vezes ao dia, e 1 grupo controle com placebo. O teste estendido foi composto por indivíduos do grupo placebo designados aleatoriamente para receber jactinibe 50 mg duas vezes ao dia, 75 mg duas vezes ao dia e 100 mg duas vezes ao dia, na proporção de 1:1:1 (randomizados de forma cega e concluídos pelo IWRS em segundo plano), respectivamente, enquanto os indivíduos do grupo do teste principal (grupos que receberam jactinibe 50 mg duas vezes ao dia, 75 mg duas vezes ao dia e 100 mg duas vezes ao dia) mantiveram a dose original após 12 semanas. No entanto, até o momento desta redação, ainda não há publicações disponíveis. Um estudo clínico de fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de comprimidos de cloridrato de jactinibe no tratamento de pacientes adultos com DA moderada a grave está atualmente em andamento e deve ser concluído em setembro de 2023
A Agência Europeia de Medicamentos recomendou o uso de inibidores de JAK, como abrocitinibe, filgotinibe, baricitinibe e tofacitinibe, com cautela em pacientes com risco de problemas cardiovasculares, malignidade, tromboembolismo venoso e infecções graves. Além disso, o comitê também aconselha o uso de inibidores de JAK apenas se nenhum outro tratamento adequado estiver disponível.
Os inibidores orais de JAK são um grupo promissor de medicamentos que podem fornecer uma solução para a necessidade não atendida de pacientes intolerantes ou não responsivos a agentes sistêmicos ou para pacientes com fobia de agulhas.
2.5.2. Supressor da Sinalização de Citocinas (SOCS)
A família dos supressores da sinalização de citocinas (SOCS) compreende vários membros, incluindo SOCS-1, SOCS-2, SOCS-3, SOCS-4, SOCS-5, SOCS-6, SOCS-7 e a proteína SH2 induzível por citocinas (CIS). Como o nome sugere, essas moléculas atuam como estimuladores de feedback negativo, visando os componentes a jusante da via JAK-STAT. No contexto da fisiopatologia da DA, o papel de SOCS-1, SOCS-3 e SOCS-5 como moduladores negativos é particularmente significativo. A modulação da via JAK/STAT/SOCS usando biomoléculas naturais pode ter potencial como alvo terapêutico para o desenvolvimento futuro de medicamentos.
Supressor da Sinalização de Citocinas-1 (SOCS-1)
Estudos in vitro, in vivo e em humanos demonstraram que o SOCS-1 inibe a sinalização do IFN-γ ao se ligar a JAK1 e JAK2. Isso resulta na inibição da fosforilação de STAT1. Jak1 e Jak2 desativados não podem mediar a fosforilação de STAT1, necessária para a ativação dos genes inflamatórios da sequência ativada por γ (GAS). Um estudo recente de Coelho et al. relatou que o SOCS-1 controla a inflamação ao direcionar especificamente o fator nuclear-κB p65 (NF-κB) em macrófagos inativados, suprimindo assim a transcrição pró-inflamatória. Um motivo curto chamado Região Inibidora de Quinase (KIR) foi encontrado no SOCS-1 e, por meio de sua ligação direta com JAK2, essa interação foi capaz de inibir a atividade da tirosina quinase de JAK2.
Supressor da Sinalização de Citocinas-3 (SOCS-3)
Foi observada uma expressão aumentada de SOCS-3 na pele de pacientes com DA em comparação com indivíduos saudáveis. Em um modelo de camundongo, a superexpressão da proteína SOCS-3 prejudicou a diferenciação Th1 e elevou os níveis de respostas Th2. O SOCS-3 inibiu a via da IL-6 por meio da ativação de STAT3 e inibiu a IL-12 por meio da ativação de STAT4. Os resultados dos estudos moleculares realizados por Babon et al. mostraram que o SOCS-3 inibiu diretamente JAK1, JAK2 e TYK2, mas não inibiu JAK3. O SOCS-3 também contém uma Região Inibidora de Quinase (KIR), que inibe competitivamente a atividade da quinase JAK. O papel do SOCS-3 na resposta alérgica mediada por Th2 pode ser um alvo potencial no tratamento da DA.
Supressor da Sinalização de Citocinas-5 (SOCS-5)
Embora pouco se saiba sobre a função do SOCS-5, foi demonstrado que ele está envolvido em uma variedade de estados de doenças alérgicas, como DA e asma. Seki et al. concluíram que o SOCS-5 inibe a sinalização dependente de IL-4 para o controle da diferenciação Th2. No estudo em camundongos de Sharma et al., o grupo conseguiu demonstrar o papel do SOCS-5 na regulação da ativação das proteínas STAT e na fosforilação de JAK1/2/3, mas não de TYK2. Miméticos da proteína SOCS encontrados em várias biomoléculas naturais estão atualmente sendo desenvolvidos in vitro e podem fornecer novos insights na regulação das respostas imunes Th2 e Th1.
A curcumina da Curcuma longa, em vários estudos experimentais, demonstrou sua capacidade de regular positivamente SOCS1 e inibir a fosforilação de JAK2, STAT3 e STAT6. Em um modelo de DA induzida por ovalbumina, Sharma et al. conseguiram demonstrar a supressão de citocinas promotoras de Th2 (TSLP/IL-33) e citocinas Th2 (IL-4/IL-5/IL-13/IL-31), juntamente com a diminuição da fosforilação de STAT6. Em um estudo in vitro conduzido por Zhang et al., o resveratrol, um polifenol e antioxidante fitoalexina presente em várias plantas, demonstrou aumentar a expressão de SOCS-1 e inibir a sinalização JAK-STAT. Ma et al., em seu estudo in vivo, mostraram que o resveratrol suprimiu a produção de citocinas em células RAW264.7 estimuladas por LPS por meio da regulação positiva da expressão de SOCS-1 e inibição de STAT1/STAT3. A luteolina é uma flavona encontrada em extratos de Reseda luteola ou pode ser ingerida como fonte dietética em várias frutas, como cenouras, cascas de maçã, pimentões, alecrim e tomilho. Esta flavona foi capaz de demonstrar um aumento da expressão de SOCS-3 e suprimiu a fosforilação de STAT1/STAT3 em estudos in vitro. Além disso, em um estudo com camundongos realizado por Baolin et al., a aplicação tópica de luteolina inibiu o comportamento de coceira associado a reações cutâneas alérgicas. A leunorina, um alcaloide extraído da Herba leunori, aumentou a expressão de SOCS-5 e diminuiu a expressão de JAK2/STAT3 nos estudos in vitro de Liu et al.. A astragalina, um flavonoide encontrado em extratos de folhas de caqui e Rosa agrestis, mostrou uma expressão elevada de SOCS-5, diminuição da diferenciação Th2 e regulação negativa de IL-4, IL-5, IL-15, IL-31 e IgE em modelos de camundongos.
2.6. A Via Hippo-YAP
Está estabelecido que o desequilíbrio Th1/Th2 está envolvido na fisiopatologia da DA. No entanto, estudos recentes mostraram que as células Th17 e Treg desempenham papéis importantes na DA. A proteína associada ao sim (YAP) é um membro-chave downstream da sinalização Hippo e pode ser um fator essencial para a manutenção do equilíbrio das células Th17/Treg. A importância da via Hippo-YAP e seu papel na diferenciação das células Th17 e Treg foi citada em numerosos estudos. No estudo de Xia et al., 35 pacientes com DA e 24 controles saudáveis foram incluídos. Sangue venoso periférico foi coletado de pacientes e controles saudáveis para isolar soro ou separar as células mononucleares do sangue periférico. Também em seu estudo, um modelo de camundongo com DA foi construído usando 2,4-dinitrofluorobenzeno, e um modelo de células inflamatórias semelhante à DA foi construído usando células HaCaT ativadas por TNF-α/IFN-γ para detectar desequilíbrios das células Th1/Th2/Th17/Treg usando citometria de fluxo. O grupo descobriu que uma alta expressão de YAP foi encontrada em indivíduos saudáveis e camundongos, sugerindo seu papel na função e manutenção das Tregs. Seu estudo foi semelhante ao de Ni et al., onde as células Treg isoladas do sangue periférico de humanos saudáveis ou do baço de camundongos expressaram uma alta expressão de YAP em comparação com as células Th1, Th2 e Th17. A DA, sendo um estado de inflamação constante, pode ser resultado da regulação negativa da expressão de YAP nas Tregs. Além de suas descobertas, uma expressão aumentada de YAP foi observada nas células Th17 e foi mais aparente na DA aguda. Na presença de IL-2 e GF-b, as Tregs CD4+ CD25+ podem induzir a expressão de FOXP4 e manter o número de Tregs CD4+ CD25+ periféricas. Enquanto na presença de IL-6, o TGF-B promove a diferenciação das células T naive em células Th17. No estudo de Schlegelmilch et al., o grupo conseguiu concluir que a YAP atua como um modulador crítico da proliferação de células-tronco epidérmicas e expansão tecidual através da interação com fatores de transcrição do domínio associado ao intensificador transcricional (TEAD) e desempenha um papel crucial no desenvolvimento de uma estrutura tridimensional espessa da epiderme. A regulação negativa da YAP na epiderme pode contribuir para o desenvolvimento de erosão cutânea devido ao atraso na proliferação e migração celular e aumento da apoptose de queratinócitos, influenciando assim o comprometimento da função de barreira cutânea da DA. Mais estudos são necessários para determinar o papel exato da YAP no desenvolvimento e manutenção da pele. Uma intervenção farmacêutica direcionada à expressão da YAP nas diferentes células pode fornecer uma opção de tratamento mais recente para atingir a fisiopatologia da DA.
3. Conclusões
Em nosso artigo de revisão, focamos nos desafios e nos agentes farmacológicos recentemente desenvolvidos para a DA com base na fisiopatologia específica, por meio da modulação do microbioma cutâneo e da melhora da barreira cutânea, em combinação com a seleção de agentes apropriados que visam o sistema imune inato e adaptativo, o que teria um impacto significativo na melhora do ciclo coceira–arranhadura.
Uma nova era no tratamento da DA está se aproximando, e alvos terapêuticos muito mais eficazes, baseados na seleção de fenótipos moleculares e terapêuticos, estarão mais prontamente disponíveis e, como resultado, cada paciente terá opções de tratamento personalizadas e sob medida. Achados recentes de vários ensaios clínicos também mostraram que podemos ter oportunidades de usar uma combinação ou mistura de diferentes medicamentos se houver resposta insuficiente.
Os agentes biológicos continuarão a dominar o mercado de tratamento da DA nos próximos anos. Os inibidores de JAK oferecem uma importante opção oral para a população com DA. No entanto, são necessários mais estudos de longo prazo sobre a manutenção da eficácia terapêutica e segurança de novos medicamentos direcionados a citocinas e receptores recém-descobertos.
Mais importante ainda, uma abordagem multidisciplinar é fundamental para alcançar uma melhor qualidade de vida relacionada à saúde em pacientes com DA. A importância da educação do paciente e do cuidador não pode ser superestimada. Uma compreensão mais profunda da patogênese complexa da DA levará ao desenvolvimento de novos alvos terapêuticos e terapêuticas inovadoras.
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Contribuições dos Autores
J.G.G. redigiu o manuscrito. J.H.L. revisou e editou o manuscrito. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Não aplicável.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Referências
Padrões de tratamento do mundo real para dermatite atópica na Coreia do Sul
Avaliação da gravidade da doença e qualidade de vida em pacientes com dermatite atópica da Coreia do Sul
Subtipos de dermatite atópica: Do fenótipo ao endótipo
Uma revisão abrangente do tratamento do eczema atópico
Dermatite atópica resistente ao tratamento: Novas terapêuticas, ferramentas digitais e medicina de precisão
Dermatite atópica: Um pipeline terapêutico em expansão para uma doença complexa
Niclosamida tópica (ATx201) reduz a colonização por Staphylococcus aureus e aumenta a diversidade de Shannon do microbioma cutâneo em pacientes com dermatite atópica em um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de Fase 2
Peptídeo antimicrobiano tópico omiganan recupera a disbiose cutânea, mas não melhora os sintomas clínicos em pacientes com dermatite atópica leve a moderada em um ensaio clínico randomizado de fase 2
Lipossomas encapsulando o novo peptídeo antimicrobiano Omiganan: Caracterização e sua avaliação farmacodinâmica em modelo murino de dermatite atópica e psoríase
Transplante de microbiota da pele humana em modelos de dermatite atópica
A exposição a isocianatos prediz a prevalência de dermatite atópica e interrompe vias terapêuticas em bactérias comensais
Desenvolvimento de um micróbio comensal da pele humana para bacterioterapia da dermatite atópica e uso em um ensaio clínico randomizado de fase 1
Um estudo piloto para avaliar a sobrevivência de Staphylococcus hominis A9 transplantado na pele de adultos com dermatite atópica moderada a grave (ADRN-UCSD-001)
Eficácia e segurança de bactérias oxidantes de amônia terapêuticas aplicadas topicamente em adultos com dermatite atópica leve a moderada e prurido moderado a grave: Um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de variação de dose, fase 2b
Interleucina-33 na dermatite atópica
A dermatite atópica é uma doença dominada por IL-13 com maior heterogeneidade molecular em comparação com a psoríase
Vias tecido-específicas extrudam ILC2s ativadas para disseminar a imunidade do tipo 2
Células linfoides inatas do tipo 2 cutâneas apresentam-se em sabores distintos
Modelagem matemática da dermatite atópica revela mecanismos de "duplo interruptor" subjacentes a 4 fenótipos comuns da doença
O papel da TSLP na dermatite atópica: de molécula patogenética a alvo terapêutico
Aumento da linfopoietina estromal tímica sérica em crianças com dermatite atópica
FDA aprova tratamento de manutenção para asma grave
Citocinas IL-36, IL-37 e IL-38 na inflamação da pele e das articulações: uma revisão abrangente de seu potencial terapêutico
Necessidade da sinalização de MyD88 em queratinócitos para a migração de células de Langerhans e início de sintomas semelhantes à dermatite atópica em camundongos
Citocinas da família IL-1 em dermatoses inflamatórias: papel patogenético e potenciais implicações terapêuticas
O bloqueio de IL-1R3 atenua amplamente as funções de seis membros da família IL-1, revelando sua contribuição para modelos de doença
MABp1 direcionado à interleucina-1alfa na hidradenite supurativa inelegível para tratamento com adalimumabe: resultados do período de extensão aberto
Ensaio aberto de MABp1, um anticorpo monoclonal verdadeiramente humano direcionado à interleucina 1alfa, para o tratamento da psoríase
Um estudo de fase 2b, multicêntrico, randomizado, controlado por placebo e comparador ativo, duplo-cego para avaliar a segurança e eficácia de Bermekimabe (JNJ-77474462) para o tratamento de participantes com dermatite atópica moderada a grave
Canakinumabe, um anticorpo monoclonal totalmente humano contra IL-1beta para o potencial tratamento de distúrbios inflamatórios
A dermatite atópica espontânea em camundongos com barreira cutânea defeituosa é independente de ILC2 e mediada por IL-1beta
Opções de Tratamento e Objetivos para Pacientes com Psoríase Pustulosa Generalizada
Direcionamento da IL-36 em Doenças Inflamatórias da Pele
A família dos receptores da interleucina-1
IL-36gama inibe a diferenciação e induz inflamação dos queratinócitos pela via de sinalização Wnt na psoríase
Staphylococcus aureus epicutâneo induz IL-36 para aumentar a produção de IgE e a doença alérgica subsequente
A exposição epicutânea ao Staphylococcus aureus impulsiona a inflamação da pele via respostas de células T mediadas por IL-36
Espesolimabe, um anticorpo anti-receptor de interleucina-36, em pacientes com dermatite atópica moderada a grave: Resultados de um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de fase IIa
Interleucina-18 e proteína de ligação da IL-18
IL-18 e Doenças Inflamatórias Cutâneas
O engajamento do FcepsilonRI de células dendríticas semelhantes às células de Langerhans e células dendríticas semelhantes às células dendríticas epidérmicas inflamatórias induz sinais quimiotáticos e diferentes fenótipos de células T in vitro
A interleucina-18 está associada à gravidade da dermatite atópica
Estudo de Fase II Aberto, Multicêntrico, de Escalonamento de Dose para Investigar a Segurança, Tolerabilidade e Sinais Precoces de Eficácia das Administrações Subcutâneas de Tadequinig Alfa (IL-18BP) em Pacientes com Doença de Still de Início no Adulto (AoSD) durante 12 Semanas
IL-33 e ST2 na dermatite atópica: Perfis de expressão e modulação por fatores desencadeantes
IL-33, uma Alarmina da Família IL-1 Envolvida na Inflamação Alérgica e Não Alérgica: Foco nos Mecanismos de Regulação de Sua Atividade
Basófilos promovem respostas de células linfoides inatas na pele inflamada
Dupilumabe melhora progressivamente as anormalidades sistêmicas e cutâneas em pacientes com dermatite atópica
Níveis séricos aumentados de interleucina 33 em pacientes com dermatite atópica
Ensaio clínico de prova de conceito do etoquimabe mostra um papel fundamental da IL-33 na patogênese da dermatite atópica
Anaptysbio Relata que o Ensaio Clínico ATLAS de Fase 2b do Etoquimabe na Dermatite Atópica Moderada a Grave Não Atinge o Desfecho Primário
Um Estudo de Fase 2b, Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo, de Grupos Paralelos, de Variação de Dose Investigando a Eficácia, Segurança e Perfis Farmacocinéticos de REGN3500 Administrado a Pacientes Adultos com Dermatite Atópica Moderada a Grave
Ensaio clínico randomizado de fase 2 do astegolimabe em pacientes com dermatite atópica moderada a grave
Um Estudo de Fase 2 Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo para Avaliar a Eficácia e Segurança de MEDI3506 em Indivíduos Adultos com Dermatite Atópica Moderada a Grave
Tozoraquimabe (MEDI3506): Um anticorpo anti-IL-33 de dupla farmacologia que inibe a sinalização da IL-33 via ST2 e RAGE/EGFR para reduzir a inflamação e a disfunção epitelial
Regulação transcricional de células linfoides inatas e células T pelo receptor de hidrocarboneto de arila
Um Estudo de Extensão de Longo Prazo, Aberto, para Avaliar a Segurança e Eficácia do Creme de Tapinarof a 1% em Indivíduos com Dermatite Atópica
Inibição de OX40-OX40L para o Tratamento da Dermatite Atópica - Foco em Rocatinlimabe e Amlitelimabe
Papel Diverso do OX40 nas Células T como Alvo Terapêutico para Doenças de Pele
O Eixo OX40/OX40L Regula a Diferenciação das Células T Auxiliares Foliculares: Implicações para Doenças Autoimunes
GBR 830, um anti-OX40, melhora as assinaturas gênicas da pele e os escores clínicos em pacientes com dermatite atópica
472 Telazorlimabe na dermatite atópica: Estudo de fase 2b mostra melhora em 16 semanas
Um Estudo de Fase 2, Multicêntrico, Randomizado, Duplo-Cego, de Grupos Paralelos, Controlado por Placebo de um Anticorpo Monoclonal Anti-OX40 (KHK4083) em Indivíduos com Dermatite Atópica (DA) Moderada a Grave
Um Estudo de Fase 3, de 24 Semanas, Randomizado, Controlado por Placebo, Duplo-Cego para Avaliar a Eficácia, Segurança e Tolerabilidade da Monoterapia com Rocatinlimabe (AMG 451) em Indivíduos Adultos com Dermatite Atópica (DA) Moderada a Grave
A Inibição de OX40L Suprime as Respostas Imunes Induzidas por KLH em Voluntários Saudáveis: Um Ensaio Clínico Randomizado e Controlado Demonstrando Prova de Farmacologia para KY1005
34312 Tratamento com amlitelimabe (KY1005, SAR445229): Um novo anticorpo monoclonal anti-OX40Ligante (OX40L) não depletivo reduz os níveis séricos de IL-13 em um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, de fase 2a em pacientes com dermatite atópica moderada a grave
345 Tratamento com amlitelimabe — Um novo anticorpo monoclonal anti-OX40Ligante não depletivo e não citotóxico — Reduz os níveis séricos de IL-22 em um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, de fase 2a em pacientes com dermatite atópica moderada a grave
Um Estudo de Extensão de Longo Prazo para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade e Eficácia de Longo Prazo do Amlitelimabe Subcutâneo em Participantes Adultos com Dermatite Atópica Moderada a Grave que Participaram do KY1005-CT05 (DRI17366)
Neurônios Sensoriais Cooptam Vias Clássicas de Sinalização Imune para Mediar o Prurido Crônico
Comentário: Receptores e sinalização de IL-4 e IL-13
Peptídeo Proapoptótico Direcionado ao Receptor de IL4 Bloqueia o Crescimento Tumoral e a Metástase ao Aumentar a Imunidade Antitumoral
Base molecular e estrutural da pleiotropia dos receptores de citocinas no sistema interleucina-4/13
Receptores e vias de sinalização de IL-13: Uma rede em evolução
CBP-201, um anticorpo de próxima geração contra IL-4Rα, atingiu todos os desfechos primários e secundários de eficácia no tratamento de adultos com dermatite atópica (DA) moderada a grave: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, pivotal na China (CBP-201-CN002)
Um Estudo de Fase 2, Multicêntrico, Randomizado, Controlado por Placebo, Duplo-Cego, de Grupos Paralelos, de Variação de Dose para Avaliar a Eficácia e Segurança de AK120 em Indivíduos Adultos com Dermatite Atópica Moderada a Grave
A revolução translacional na dermatite atópica: A mudança de paradigma da patogênese para o tratamento
Direcionamento da Interleucina 13 para o Tratamento da Dermatite Atópica
Interleucina-13: Direcionando uma citocina subestimada na dermatite atópica
Monoterapia com Tralocinumabe para Crianças com Dermatite Atópica Moderada a Grave — TRAPEDS 1 (Ensaio Pediátrico com TRAlocinumabe Nº 1)
Um Estudo de Extensão Aberto de Fase 3, Multicêntrico, Multinacional para Avaliar a Segurança de Longo Prazo do CC-93538 em Indivíduos Adultos e Adolescentes com Esofagite Eosinofílica
Um Estudo de Indução e Manutenção de Fase 3, Multicêntrico, Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo para Avaliar a Eficácia e Segurança do CC-93538 em Indivíduos Japoneses Adultos e Adolescentes com Gastroenterite Eosinofílica
Um Estudo de Fase 2, Multicêntrico, Global, Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo, de Grupos Paralelos para Avaliar a Segurança e Eficácia do Cendakimabe (CC-93538) em Indivíduos Adultos com Dermatite Atópica Moderada a Grave
Dois Ensaios de Fase 3 de Lebrikizumabe para Dermatite Atópica Moderada a Grave
Eficácia e segurança do lebrikizumabe na dermatite atópica moderada a grave: resultados de 52 semanas de dois ensaios de fase III randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo
Um Ensaio Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo, Multicêntrico para Avaliar a Eficácia e Segurança do Eblasaquimabe em Pacientes Masculinos ou Femininos com Dermatite Atópica Moderada a Grave Previamente Tratados com Dupilumabe
Base estrutural do reconhecimento do dímero de interleucina-5 pelo seu receptor alfa
Eficácia e segurança do mepolizumabe administrado por via subcutânea para dermatite atópica moderada a grave
Estudo 205050: Um Estudo Multicêntrico, Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo, de Grupos Paralelos para Investigar a Eficácia e Segurança do Mepolizumabe Administrado por Via Subcutânea em Indivíduos com Dermatite Atópica Moderada a Grave
Um Estudo de Fase 2 Multinacional, Randomizado, Duplo-Cego, de Grupos Paralelos, Controlado por Placebo por 16 Semanas com Extensão de 36 Semanas para Investigar o Uso de Benralizumabe em Pacientes com Dermatite Atópica Moderada a Grave Apesar do Tratamento com Medicamentos Tópicos (Estudo HILLIER)
O papel da IL-22 e das células Th22 nas doenças de pele humanas
Eficácia e segurança do fezaquinumabe (um anticorpo monoclonal anti-IL-22) em adultos com dermatite atópica moderada a grave inadequadamente controlada por tratamentos convencionais: Um ensaio randomizado, duplo-cego, de fase 2a
Fosfodiesterases de nucleotídeos cíclicos: Da regulação molecular ao uso clínico
A supressão da função de células inflamatórias humanas por inibidores seletivos de subtipos de PDE4 correlaciona-se com a inibição de PDE4A e PDE4B
Inibidores da Fosfodiesterase-4 para o Tratamento de Doenças Inflamatórias
Um Estudo de Fase 2b, Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Veículo, de Grupos Paralelos para Avaliar a Eficácia, Segurança, Tolerabilidade e Farmacocinética de Múltiplos Níveis de Dose da Pomada PF-07038124 por 12 Semanas em Participantes com 12 Anos ou Mais e com Dermatite Atópica Leve a Moderada ou Psoríase em Placas Leve a Grave
Avaliar a Concentração de Hemay808 de Diferentes Regimes de Dosagem para Pacientes com Dermatite Atópica Leve e Moderada: Segurança e Eficácia de um Estudo Clínico de Fase II Multicêntrico, Randomizado, Cego, de Grupos Paralelos com Excipiente
Pomada de difamilast, um inibidor seletivo da fosfodiesterase 4, em pacientes pediátricos com dermatite atópica: um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por veículo
Pomada de difamilast em pacientes adultos com dermatite atópica: um estudo de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por veículo
FDA aprova creme de roflumilaste 0,3% para psoríase em placas
Segurança e eficácia do creme de roflumilaste 0,15% e 0,05% em pacientes com dermatite atópica: estudo randomizado, duplo-cego, de fase 2, de prova de conceito
Estudo da inibição da PDE4 com roflumilaste para o manejo da dermatite atópica (INTEGUMENT-II)
Estudo da inibição da PDE4 com roflumilaste para o manejo da dermatite atópica (Integument-PED)
Estudo randomizado de fase 2 de apremilaste em pacientes com dermatite atópica
Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos, de fase 2b, de determinação de dose para avaliar a eficácia e segurança do orismilaste em adultos com dermatite atópica moderada a grave
O receptor de histamina H4 é funcionalmente expresso em células T(H)2
Enigmático receptor de histamina H(4) para potencial tratamento de várias doenças inflamatórias, autoimunes e relacionadas
O antagonista do receptor de histamina H(4), JNJ 39758979, é eficaz na redução do prurido induzido por histamina em um estudo clínico randomizado em indivíduos saudáveis
Estudo de fase 2a, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, de grupos paralelos de um antagonista do receptor H(4) (JNJ-39758979) em adultos com asma não controlada
Eficácia e segurança do antagonista do receptor de histamina H(4) ZPL-3893787 em pacientes com dermatite atópica
Extensão multicêntrica, randomizada, duplo-cega do estudo de determinação de dose CZPL389A2203 para avaliar a segurança e eficácia de curto e longo prazo do ZPL389 oral com uso concomitante de corticosteroides tópicos (TCS) e/ou inibidores tópicos da calcineurina (TCI) em pacientes adultos com dermatite atópica
Estudo de fase 2 para avaliar a eficácia e segurança dos comprimidos de LEO 152020 administrados por via oral em comparação com comprimidos de placebo por até 16 semanas de tratamento em adultos com dermatite atópica moderada a grave
O antagonismo dos receptores de histamina H1 e H4 melhora a dermatite alérgica crônica por meio de efeitos antipruriginosos e anti-inflamatórios em camundongos NC/Nga
Mecanismos patológicos das células T de direcionamento cutâneo na dermatite atópica
A expressão do receptor de quimiocina CC 4 em células T CD4+ do sangue periférico reflete a atividade da doença da dermatite atópica
Estudo de fase 1, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de escalonamento de dose única, escalonamento de doses múltiplas e efeito alimentar de RPT193 em indivíduos saudáveis e pacientes com dermatite atópica moderada a grave
Estudo de fase 2 para avaliar a eficácia e segurança de RPT193 como monoterapia em adultos com dermatite atópica moderada a grave
O novo antagonista dos receptores de esfingosina-1-fosfato AD2900 afeta a ativação de linfócitos e inibe a entrada de células T nos linfonodos
S1PR3 medeia prurido e dor por vias distintas dependentes de canais TRP
Novas funções da S1P em doenças cutâneas pruriginosas e inflamatórias crônicas
A esfingosina-1-fosfato sérica está elevada na dermatite atópica e associada à gravidade
Um novo antagonista do receptor 1 de esfingosilfosforilcolina e esfingosina-1-fosfato, KRO-105714, para aliviar a dermatite atópica
A aplicação tópica do antagonista de S1P(2) JTE-013 atenua a dermatite atópica induzida por 2,4-dinitroclorobenzeno em camundongos
Eficácia e segurança do etrasimod, um modulador do receptor de esfingosina 1-fosfato, em adultos com dermatite atópica moderada a grave (ADVISE)
Dose única de LC51-0255, um modulador seletivo do receptor S1P(1), mostrou redução dose-dependente e reversível da contagem absoluta de linfócitos em humanos
Um estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de 5 grupos paralelos de BMS-986166 ou branebrutinibe para o tratamento de pacientes com dermatite atópica moderada a grave
Cloridrato de udifitimod pela Bristol-Myers Squibb para dermatite atópica (eczema atópico): probabilidade de aprovação
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia e segurança de SCD-044 no tratamento da dermatite atópica moderada a grave
O papel da tirosina quinase de Bruton no desenvolvimento e função das células B: uma perspectiva genética
Mecanismos pré-clínicos do PRN473 tópico, um inibidor da tirosina quinase de Bruton, em modelos de doenças cutâneas imunomediadas
Um estudo randomizado, intra-paciente, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética do PRN473 (SAR444727) administrado topicamente em pacientes com dermatite atópica leve a moderada
Descoberta do branebrutinibe (BMS-986195): uma estratégia para identificar um inibidor covalente altamente potente e seletivo que proporciona rápida inativação in vivo da tirosina quinase de Bruton (BTK)
Um estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, de prova de conceito avaliando a eficácia e segurança do rilzabrutinibe em pacientes adultos com dermatite atópica moderada a grave que são respondedores inadequados ou intolerantes a corticosteroides tópicos
Inibição da tirosina quinase de Bruton - uma estratégia terapêutica emergente em condições dermatológicas imunomediadas
Efeito da ativação de curto prazo do receptor X do fígado nas características da barreira epidérmica na dermatite atópica leve a moderada: um ensaio clínico randomizado controlado
Novas estratégias terapêuticas no tratamento tópico da dermatite atópica
Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, bilateral, controlado por veículo da segurança e eficácia do gel tópico ALX-101 administrado duas vezes ao dia em indivíduos adultos e adolescentes com dermatite atópica moderada
Um estudo de fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado por veículo, de grupos paralelos para avaliar a segurança e eficácia do gel tópico ALX-101 administrado duas vezes ao dia em indivíduos adultos e adolescentes com dermatite atópica moderada
Interleucina-31: a citocina “pruriginosa” na inflamação e terapia
IL-31: um novo ator-chave na dermatologia e além
IL-31-Driven Skin Remodeling Involves Epidermal Cell Proliferation and Thickening That Lead to Impaired Skin-Barrier Function
Trial of Nemolizumab and Topical Agents for Atopic Dermatitis with Pruritus
Nemolizumab plus topical agents in patients with atopic dermatitis (AD) and moderate-to-severe pruritus provide improvement in pruritus and signs of AD for up to 68 weeks: Results from two phase III, long-term studies
Efficacy and safety of vixarelimab, a human monoclonal oncostatin M receptor beta antibody, in moderate-to-severe prurigo nodularis: A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2a study
Targeted treatment of pruritus: A look into the future
Nociceptive and inflammatory effects of subcutaneous TNFalpha
Itch
Neurokinin-1 receptor antagonist tradipitant has mixed effects on itch in atopic dermatitis: Results from EPIONE, a randomized clinical trial
A Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Study of the Efficacy, Safety, and Tolerability of Serlopitant for the Treatment of Pruritus in Adults and Adolescents with A History of Atopic Dermatitis
DT-0111: A novel P2X3 receptor antagonist
Role of P2X3 receptors in scratching behavior in mouse models
A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Study to Evaluate the Efficacy, Safety, and Tolerability of BLU-5937 for the Treatment of Chronic Pruritus in Adult Subjects With Atopic Dermatitis
Emerging therapies for atopic dermatitis: TRPV1 antagonists
Transient Receptor Potential Channels and Itch
TRPA1-dependent pruritus in IL-13-induced chronic atopic dermatitis
Topical transient receptor potential ankyrin 1 antagonist treatment attenuates nociception and inflammation in an ultraviolet B radiation-induced burn model in mice
TRP Channels as Drug Targets to Relieve Itch
TRPV Protein Family-From Mechanosensing to Cancer Invasion
Structural insights into the gating mechanisms of TRPV channels
TRPA1 Expression and Pathophysiology in Immune Cells
Efficacy and safety of PAC-14028 cream—A novel, topical, nonsteroidal, selective TRPV1 antagonist in patients with mild-to-moderate atopic dermatitis: A phase IIb randomized trial
Topical TrkA Kinase Inhibitor CT327 is an Effective, Novel Therapy for the Treatment of Pruritus due to Psoriasis: Results from Experimental Studies, and Efficacy and Safety of CT327 in a Phase 2b Clinical Trial in Patients with Psoriasis
Asivatrep, a TRPV1 antagonist, for the topical treatment of atopic dermatitis: Phase 3, randomized, vehicle-controlled study (CAPTAIN-AD)
Enhanced Thermal Sensitivity of TRPV3 in Keratinocytes Underlies Heat-Induced Pruritogen Release and Pruritus in Atopic Dermatitis
The transient receptor potential vanilloid-3 regulates hypoxia-mediated pulmonary artery smooth muscle cells proliferation via PI3K/AKT signaling pathway
Therapeutic Potential of Cannabidiol (CBD) for Skin Health and Disorders
Distribution of cannabinoid receptor 1 (CB1) and 2 (CB2) on sensory nerve fibers and adnexal structures in human skin
O papel potencial dos canabinoides na dermatologia
Receptores canabinoides 1 em queratinócitos atenuam a dermatite atópica-like induzida por isotiocianato de fluoresceína em camundongos
Agonista tópico do receptor canabinoide 1 atenua as respostas inflamatórias cutâneas no modelo de dermatite atópica induzida por oxazolona
Agonistas seletivos do receptor canabinoide 1 regulam a ativação de mastócitos em um modelo de dermatite atópica induzida por oxazolona
Um estudo de fase Ib/IIa, de doses múltiplas, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica do S-777469 em indivíduos com dermatite atópica leve a moderada
Novos agonistas de baixa lipofilicidade do receptor canabinoide 2 (CB2) produzem cinéticas distintas de sinalização de cAMP e arrestina sem viés
Disfunção da barreira epidérmica na dermatite atópica
PAR2 medeia o prurido via sinalização TRPV3 em queratinócitos
Camundongo superexpressor de PAR2 tratado com ácaros da poeira doméstica: Um novo modelo de dermatite atópica
Receptor ativado por protease 2 regula a comunicação neuroepidérmica na dermatite atópica
Células semelhantes a queratinócitos derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas humanas para pesquisa sobre o receptor ativado por protease 2 nas cascatas não histaminérgicas da dermatite atópica
Receptor ativado por proteinase 2 medeia o prurido: Uma nova via para o prurido na pele humana
Como se livrar do prurido
Eficácia de um inibidor tópico do receptor ativado por proteinase 2 no prurido induzido por cowhage: Um estudo randomizado, controlado por placebo e duplo-cego
Via de sinalização JAK-STAT na patogênese da dermatite atópica: Uma revisão atualizada
Eficácia e segurança de upadacitinibe vs dupilumabe em adultos com dermatite atópica moderada a grave: Um ensaio clínico randomizado
Manejo da dermatite atópica: Utilidade clínica do ruxolitinibe
Tratamentos tópicos novos e futuros para dermatite atópica: Uma revisão da literatura
Tofacitinibe tópico para dermatite atópica: Um ensaio randomizado de fase IIa
Pomada de delgocitinibe em pacientes pediátricos com dermatite atópica: Um estudo de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por veículo e um estudo subsequente aberto de longo prazo
Aplicação de inibidores da Janus quinase na dermatite atópica: Uma revisão sistemática atualizada e meta-análise de ensaios clínicos
Segurança, eficácia e farmacocinética da pomada de delgocitinibe em lactentes com dermatite atópica: Um estudo de fase 3, aberto e de longo prazo
Eficácia e segurança do brepocitinibe tópico para o tratamento da dermatite atópica leve a moderada: Um estudo de fase IIb, randomizado, duplo-cego, controlado por veículo, de variação de dose e grupos paralelos
16089 Segurança do ATI-502, um novo inibidor tópico de JAK1/3, em adultos com dermatite atópica moderada a grave: Resultados de um ensaio aberto de fase 2a
Tratamento da dermatite atópica recalcitrante com o inibidor oral da Janus quinase citrato de tofacitinibe
Comunicado de Segurança de Medicamentos da FDA: FDA Aprova Advertência em Caixa sobre Aumento do Risco de Coágulos Sanguíneos e Morte com Dose Mais Alta do Medicamento para Artrite e Colite Ulcerativa Tofacitinibe (Xeljanz, Xeljanz XR)
Eficácia e segurança do baricitinibe em combinação com corticosteroides tópicos em pacientes com dermatite atópica moderada a grave com resposta inadequada, intolerância ou contraindicação à ciclosporina: Resultados de um ensaio clínico de fase III randomizado, controlado por placebo (BREEZE-AD4)
Eficácia e segurança do baricitinibe em combinação com corticosteroides tópicos em pacientes pediátricos com dermatite atópica moderada a grave com resposta inadequada a corticosteroides tópicos: Resultados de um estudo de fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (BREEZE-AD PEDS)
Inibidores Seletivos de JAK1 para o Tratamento da Dermatite Atópica: Foco em Upadacitinibe e Abrocitinibe
Resposta Precoce ao Prurido com Abrocitinibe Está Associada a Desfechos de Eficácia Posteriores em Pacientes com Dermatite Atópica Moderada a Grave: Análise de Subgrupo do Ensaio Randomizado de Fase III JADE COMPARE
Rapidez da Melhora nos Sinais/Sintomas da Dermatite Atópica Moderada a Grave por Região Corporal com Abrocitinibe no Estudo de Fase 3 JADE COMPARE
A inibição oral da Janus quinase/SYK (ASN002) suprime a inflamação e melhora os marcadores da barreira epidérmica em pacientes com dermatite atópica
A dermatite atópica pediátrica de início precoce é polarizada para T(H)2, mas também para T(H)17 na pele
O fenótipo asiático da dermatite atópica combina características de dermatite atópica e psoríase com aumento da polarização TH17
Dermatite atópica em diversos grupos raciais e étnicos - Variações na epidemiologia, genética, apresentação clínica e tratamento
O inibidor oral da Janus quinase/tirosina quinase do baço ASN002 demonstra eficácia e melhora a inflamação sistêmica associada em pacientes com dermatite atópica moderada a grave: Resultados de um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Eficácia e Segurança do SHR0302, um Inibidor Altamente Seletivo da Janus Quinase 1, em Pacientes com Dermatite Atópica Moderada a Grave: Um Ensaio Clínico Randomizado de Fase II
Um Estudo de Fase I, Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo, de Dose Única Ascendente, Dose Múltipla Ascendente e Efeito Alimentar para Avaliar a Tolerância e a Farmacocinética do Jaktinibe, um Novo Inibidor Seletivo da Janus Quinase, em Voluntários Chineses Saudáveis
Estudo Clínico do Jaktinibe no Tratamento de Pacientes com Dermatite Atópica (DA) Moderada e Grave
Um Estudo de Fase III do Jaktinibe em Adultos com Dermatite Atópica Moderada e Grave
Respostas inflamatórias dependentes de IFN-gama prejudicadas em queratinócitos humanos que superexpressam o supressor da sinalização de citocinas 1
SOCS1 regula um subconjunto de genes-alvo de NFkappaB por meio de ligação direta à cromatina e define fenótipos funcionais de macrófagos
Um modelo tridimensional do Supressor da Sinalização de Citocinas 1 (SOCS-1)
SOCS-3 regula o início e a manutenção das respostas alérgicas mediadas por T(H)2
A perda de SOCS3 em células T auxiliares resultou em respostas imunes reduzidas e hiperprodução de interleucina 10 e fator de crescimento transformador beta 1
Envolvimento do supressor da sinalização de citocinas-3 como mediador dos efeitos inibitórios da IL-10 na ativação de macrófagos induzida por lipopolissacarídeo
Supressão da sinalização de citocinas por SOCS3: Caracterização do modo de inibição e a base de sua especificidade
Silenciamento epigenético de SOCS5 potencializa a sinalização JAK-STAT e a progressão da leucemia linfoblástica aguda de células T
Curcumina Regula Respostas Anti-inflamatórias pela Via de Sinalização JAK/STAT/SOCS em Células Microgliais BV-2
Curcumina Suprimiu a Ativação de Células Dendríticas via Sinal JAK/STAT/SOCS em Camundongos com Colite Experimental
Efeito protetor da curcumina na inflamação intestinal induzida por TNBS é mediado pela via JAK/STAT
Curcumina Melhora a Dermatite Atópica Induzida por Ovalbumina e Bloqueia a Progressão da Marcha Atópica em Camundongos
Resveratrol Atenua a Ativação Microglial via Via SIRT1-SOCS1
Resveratrol aumenta a produção de SOCS1 por macrófagos RAW264.7 estimulados por lipopolissacarídeo ao inibir miR-155
Efeitos anti-inflamatórios da luteolina: Uma revisão de estudos in vitro, in vivo e in silico
Aplicação tópica de luteolina inibe o comportamento de coceira associado à reação cutânea alérgica em camundongos
Atividade do Eixo miR-18a-5p/SOCS5/JAK2/STAT3 Reprimida por Leonurina Interrompe a Malignidade da LMC
Extrato de folha de caqui e astragalina inibem o desenvolvimento de dermatite e elevação de IgE em camundongos NC/Nga
Administração oral de extrato de folha de caqui melhora os sintomas cutâneos e a perda de água transepidérmica em camundongos modelo de dermatite atópica, NC/Nga
Possível papel patogênico das células Th17 na dermatite atópica
Papel do desequilíbrio de células T relacionado a YAP e disfunção dos queratinócitos epidérmicos na patogênese da dermatite atópica
YAP É Essencial para a Supressão da Imunidade Antitumoral Mediada por Treg
Yap1 atua a jusante da α-catenina para controlar a proliferação epidérmica
Desenvolvimento guiado por modelo matemático de equivalente epidérmico de espessura total
(a) Visão geral do microbioma cutâneo e do sistema imune inato na dermatite atópica. As células dendríticas residentes na pele são ativadas por desencadeadores da dermatite atópica. Uma vez ativadas, as células dendríticas (DC) migram para os linfonodos locais para ativar as células T auxiliares virgens e direcioná-las para a polarização Th2. A troca de classe de IgE para células B também é induzida pelas células Th2. As células T auxiliares 2 são recrutadas de volta para a pele, juntamente com Th1, Th17 e Th22, gerando a “marcha imunológica” da dermatite atópica. Sa, Staphylococcus aureus; Sh, Staphylococcus hominis; célula dendrítica epidérmica inflamatória; S1PR, receptor de esfingosina 1-fosfato; TSLP, linfopoietina estromal tímica; AHR, receptor de aril-hidrocarboneto; basófilos; PAR2, receptor ativado por protease 2; NK1R, receptor de neurocinina 1; GRP, peptídeo liberador de gastrina; ILC2, célula linfoide inata 2; macrófagos; eosinófilos; linfonodo, célula dendrítica dérmica inflamatória; Th2: célula T auxiliar 2; OX40; OX40L: ligante de OX40; célula B; Th1, célula T auxiliar 1; Th17, célula T auxiliar 17; Treg, célula T reguladora; mastócitos; neurônio sensorial; CCR4: receptor de quimiocina com motivo C-C 4. Esta figura foi criada com Biorender em . (b) Mecanismo de ação de diferentes fármacos que atuam no microbioma cutâneo e no sistema imune inato na dermatite atópica. KRO-105714 é um antagonista duplo da esfingosilfosforilcolina e do receptor de esfingosina-1-fosfato 1 na forma tópica. JTE-013 é um antagonista do S1PR2 na forma tópica. Etrasimod, LC51-0255 e udifitimod são moduladores orais do S1PR. Tezepelumab é um anticorpo anti-TSLP. Tapinarof é um agonista do AHR. Niclosamida, omiganan, FB 401 (Roseomonas mucosa), Staphylococcus hominis A9 e B244 são moduladores do microbioma cutâneo. VLY-686 e selropitant são antagonistas do NK1R. Telazorlimabe (GBR830) e rocatinlimabe são anticorpos monoclonais humanizados anti-OX40. Amlitelimabe é um anticorpo monoclonal que tem como alvo o OX40L. RPT 193 é um antagonista do CCR4. Sa, Staphylococcus aureus; Sh, Staphylococcus hominis; célula dendrítica epidérmica inflamatória; S1PR, receptor de esfingosina 1-fosfato; TSLP, linfopoietina estromal tímica; AHR, receptor de aril-hidrocarboneto; basófilos; PAR2, receptor ativado por protease 2; NK1R, receptor de neurocinina 1; GRP, peptídeo liberador de gastrina; ILC2, célula linfoide inata 2; macrófagos; eosinófilos; linfonodo, célula dendrítica dérmica inflamatória; Th2: célula T auxiliar 2; OX40; OX40L: ligante de OX40; célula B; Th1, célula T auxiliar 1; Th17, célula T auxiliar 17; Treg, célula T reguladora; mastócitos; neurônio sensorial; CCR4: receptor de quimiocina com motivo C-C 4. Esta figura foi criada com Biorender em .
(a) Membros da família de citocinas Interleucina-1 (IL-1) e seus receptores dentro de um queratinócito. Para exercer seu efeito pró-inflamatório, a Interleucina-1 alfa (IL-1α) e a Interleucina-1 beta (IL-1β) se ligam ao receptor de Interleucina-1 tipo 1 (IL-1R1) e recrutam a proteína acessória do receptor de Interleucina-1 (IL-1R3). O antagonista do receptor de Interleucina-1 (Il-1Ra) é uma proteína anti-inflamatória natural que suprime o efeito pró-inflamatório da Interleucina-1. A Interleucina-33 (IL-33) se liga ao receptor ST2 e recruta ainda a proteína acessória do receptor de Interleucina-1 (IL-1R3) para exercer seu efeito pró-inflamatório. A Interleucina-36 alfa (IL-36α), Interleucina-36 beta (IL-36β) e Interleucina-36 gama (IL-36γ) se ligam ao receptor de Interleucina-36 (IL-36R) e recrutam a proteína acessória do receptor de Interleucina-1 (IL-1R3) para induzir inflamação, enquanto o antagonista do receptor de Interleucina-36 (IL-36Ra) e a Interleucina-18 (IL-18) suprimem essa ligação. A citocina IL-18 se liga ao receptor alfa de interleucina-18 (1L18Rα) e recruta o receptor beta de interleucina-18 (1L18Rβ) para estimular a produção de IFN-γ, induzindo uma resposta Th2 e Th1. A proteína de ligação à Interleucina-18 (IL18-BP) regula sua atividade pró-inflamatória criando um mecanismo de feedback negativo ao sequestrar a citocina Interleucina 37 (IL-37) para se ligar ao receptor alfa de interleucina-18 (1L18Rα) e restringir a inflamação dependente do receptor de interleucina-18 (1L-18R) e inibir sua produção de citocinas pró-inflamatórias. A ligação dessas citocinas a esses ligantes específicos resulta na ativação da expressão gênica pró-inflamatória via sinalização NFKB ou MAPK através dos mecanismos de sinalização MyD88, IRAF e/ou TRAF6. MyD88, resposta primária de diferenciação mieloide 88; IRAF, fator regulador de interferon; TRAF6, fator 6 associado ao receptor de TNF; NFKB, fator nuclear kappa-potenciador de cadeia leve de células B ativadas; MAPK, proteína quinase ativada por mitógeno 11. Esta figura foi criada com Biorender em . (b) Mecanismo de ação de diferentes fármacos atuando nos membros da família de citocinas Interleucina-1 (IL-1) e seus receptores dentro de um queratinócito. Bermekimab, um anticorpo monoclonal totalmente humano que tem como alvo a IL-1α. Canakinumab, um anticorpo monoclonal totalmente humano contra IL-1β. Gevokizumab, um anticorpo monoclonal humanizado neutralizante específico para IL-1β. Etokimab é um anticorpo monoclonal humanizado anti-IL-33. Itepekimab (REGN3500) é um anticorpo anti-IL33. Tozorakimab (MEDI3506) inibe a sinalização de IL33 via a via IL33R/ST2. Astegolimab, um anticorpo monoclonal IgG2 totalmente humano que se liga a ST2. Spesolimab, um anticorpo contra IL36R. Tadekinig alfa é a proteína de ligação à IL-18 recombinante humana que neutraliza a IL-18. MyD88, resposta primária de diferenciação mieloide 88; IRAF, fator regulador de interferon; TRAF6, fator 6 associado ao receptor de TNF; NFKB, fator nuclear kappa-potenciador de cadeia leve de células B ativadas; MAPK, proteína quinase ativada por mitógeno 11. Esta figura foi criada com Biorender em .
(a) Ativação do sistema imunológico adaptativo por meio de vários receptores, diferentes interleucinas e seus receptores, e a via das Janus quinases (JAK) STAT. JAK1, Janus quinase 1; JAK2, Janus quinase 2; JAK3, Janus quinase 3; TYK2, Tirosina quinase 2; STAT1, Transdutor de sinal e ativador da transcrição 1; STAT3, Transdutor de sinal e ativador da transcrição 3; STAT4, Transdutor de sinal e ativador da transcrição 4; STAT5, Transdutor de sinal e ativador da transcrição 5; STAT6, Transdutor de sinal e ativador da transcrição 6; SYK, Tirosina quinase do baço; BTK, Tirosina quinase de Bruton; AHR, Receptor de hidrocarboneto arílico; TRPA1, Receptor de potencial transitório de cátion anquirina 1; CB1R, Receptor canabinoide tipo 1; CB2R, Receptor canabinoide tipo 2; LXR, Receptor X do fígado; STAT, Transdutor de sinal e ativador da transcrição; PDE4, Fosfodiesterase-4; PAR2, Receptor ativado por protease 2; H4R, Receptor de histamina 4; S1PR, Receptor de esfingosina-1-fosfato. Esta figura foi criada com Biorender em . (b) Mecanismo de ação de diferentes fármacos que atuam no sistema imunológico adaptativo por meio de vários receptores, diferentes interleucinas e seus receptores, e a via das Janus quinases (JAK) STAT. Dupilumab é um anticorpo monoclonal totalmente humanizado que tem como alvo o receptor IL4Rα. CBP201 é um anticorpo monoclonal IgG4 humano que se liga ao receptor IL-4Rα. AK120 é um anticorpo contra o receptor IL4Rα. Tralokinumab e cendakimab, um IgG4λ totalmente humanizado, ligam-se à IL-13 em um epítopo que se sobrepõe ao sítio de ligação dos receptores da subunidade IL13Rαl e da subunidade IL13Rα2. Tezepelumab é um anticorpo anti-TSLP. Lebrikizumab, um anticorpo monoclonal IgG4 humanizado que bloqueia seletivamente a IL13 e impede a heterodimerização do receptor IL4R tipo II composto pela subunidade IL4Rα e IL13Rαl. Eblasakimab é um anticorpo monoclonal totalmente humanizado que tem como alvo a subunidade IL-13Rα1, inibindo, portanto, os sinais de IL4 e IL-13. Mepolizumab, um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G humanizado, liga-se à interleucina-5, inibindo sua atividade. Benralizumab liga-se diretamente à cadeia IL-5Rα para inibir a via de sinalização. Nemolizumab, um anticorpo monoclonal humanizado que antagoniza o receptor IL-31RA. Vixarelimab, um anticorpo monoclonal totalmente humano pioneiro que tem como alvo o receptor de oncostatina M. Fezakinumab é um anticorpo monoclonal anti-IL-22. Ruxolitinib, baricitinib e ivarmacitinib inibem JAK1 e JAK2. Tofacitinib é um inibidor de JAK1, JAK2 e JAK3.
Delgocitinibe e jaktinibe são inibidores pan-JAK que inibem JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. Brepocitinibe é um inibidor seletivo de JAK-1 e TYK-2. Ifidacitinibe tem como alvo seletivo JAK1 e JAK3. Upadacitinibe, abrocitinibe e ivarmacitinibe são inibidores de JAK com maior potência para JAK-1. Gusacitinibe é um inibidor duplo de JAK-SYK. PRN473 é um inibidor covalente de BTK. Branebrutinibe é um inibidor altamente seletivo de BTK que se liga covalentemente ao resíduo de cisteína da BTK. Tapinarofe é um agonista de AHR. HC-030031 e GRC17536 são ambos antagonistas de TRPA1. S-777469 é um agonista de CB2R. VTP-38543 e ALX-101 são agonistas de LXR-β. Crisaborol, PF-07038124, Hemay-808, difamilaste e roflumilaste são inibidores de PDE4 em formas tópicas, enquanto apremilaste e orismilaste são inibidores de PDE4 em forma oral. Metilbenzil metilbenzimidazol piperidinil metanona (MMP) é um inibidor seletivo de PAR-2 em forma tópica. JNJ 39758979, adriforante e LEO 152020 são antagonistas de H4R. KRO-105714 é um antagonista duplo de esfingosilfosforilcolina e receptor de esfingosina-1-fosfato 1 em forma tópica. JTE-013 é um antagonista de S1PR2 em forma tópica. Etrasimode, LC51-0255 e udifitimode são moduladores orais de S1PR. SCD-044 é um agonista de S1PR1. JAK1, Janus quinase 1; JAK2, Janus quinase 2; JAK3, Janus quinase 3; TYK2, Tirosina quinase 2; STAT1, Transdutor de sinal e ativador da transcrição 1; STAT3, Transdutor de sinal e ativador da transcrição 3; STAT4, Transdutor de sinal e ativador da transcrição 4; STAT5, Transdutor de sinal e ativador da transcrição 5; STAT6, Transdutor de sinal e ativador da transcrição 6; SYK, Tirosina quinase do baço; BTK, Tirosina quinase de Bruton; AHR, Receptor de aril-hidrocarboneto; TRPA1, Receptor de potencial transitório anquirina 1; CB1R, Receptor canabinoide tipo 1; CB2R, Receptor canabinoide tipo 2; LXR, Receptor X do fígado; STAT, Transdutor de sinal e ativador da transcrição; PDE4, Fosfodiesterase-4; PAR2, Receptor ativado por protease 2; H4R, Receptor de histamina 4; S1PR, Receptor de esfingosina-1-fosfato. Esta figura foi criada com Biorender em .
(a) Aspecto psicossomático do ciclo coceira-coçadura na dermatite atópica. Este ciclo rompe a barreira epidérmica, causa danos aos queratinócitos, ativa as células dendríticas locais e desencadeia a resposta adaptativa. Pruritógenos exógenos, como alérgenos, patógenos, toxinas e irritantes, bem como pruritógenos endógenos, como citocinas, neuropeptídeos, lipídios sinalizadores e proteases liberadas por queratinócitos e células imunes, ligam-se a receptores nos neurônios sensoriais cutâneos da coceira. Esses neurônios sensoriais, compostos principalmente por fibras C não mielinizadas, transmitem a sensação de coceira como potenciais de ação para gânglios da raiz dorsal específicos e para o sistema nervoso central. A ligação dos mediadores aos seus respectivos receptores inicia uma cascata de sinalização envolvendo mensageiros secundários, que ativam canais catiônicos da família TRP (particularmente TRPA e TRPV), levando, por fim, à abertura de canais de sódio dependentes de voltagem e à despolarização neuronal. Na+, íon sódio; Ca+, íon cálcio; H4R, receptor de histamina 4; CB1R, receptor canabinoide tipo 1; CB2R, receptor canabinoide tipo 2; NK1R, receptor de neurocinina 1; PAR2, receptor ativado por protease 2; S1PR, receptor de esfingosina-1-fosfato; P2X, purinorreceptores 3 (P2XR3); TRPA1, canal catiônico de potencial transitório anquirina 1; TRPV1, canal de potencial transitório vaniloide 1; TRPV3, canal de potencial transitório vaniloide 3. Esta figura foi criada com o Biorender em .
(b) Mecanismo de ação de diferentes fármacos que atuam em vários receptores expressos no neurônio sensorial responsável pelo prurido na dermatite atópica. JNJ 39758979, adriforant e LEO 152020 são antagonistas do H4R. S-777469 é um agonista do CB2R. Tradipitant e selropitant são antagonistas do NK1R. Metilbenzil metilbenzimidazol piperidinil metanona (MMP) é um inibidor seletivo do PAR-2. KRO-105714 é um antagonista duplo da esfingosilfosforilcolina e do receptor de esfingosina-1-fosfato 1 na forma tópica. JTE-013 é um antagonista do S1PR2 na forma tópica. Etrasimod é um modulador oral do S1PR. SCD-044 é um agonista do S1PR1. A317491 e BLU-5937 são antagonistas seletivos do P2XR3. HC-030031 é um antagonista tópico do TRPA1, enquanto GRC17536 é um antagonista oral do TRPA1. PAC-14028, CT327/SNA-120 e asivatrep são todos antagonistas do TRPV1. Na+, íon sódio; Ca+, íon cálcio; H4R, receptor de histamina 4; CB1R, receptor canabinoide tipo 1; CB2R, receptor canabinoide tipo 2; NK1R, receptor de neurocinina 1; PAR2, receptor ativado por protease 2; S1PR, receptor de esfingosina-1-fosfato; P2X purinorreceptores 3, P2XR3; TRPA1, canal catiônico de potencial transitório anquirina 1; TRPV1, canal de potencial transitório vaniloide 1; TRPV3, canal de potencial transitório vaniloide 3. Esta figura foi criada com o Biorender em .