pmid: "38500882"
title: "Desvendando a pele; uma revisão abrangente da dermatite atópica, compreensão atual e abordagens."
authors: "Afshari M, Kolackova M, Rosecka M, Čelakovská J, Krejsek J"
journal: "Frontiers in immunology"
pubdate: "2024"
doi: "10.3389/fimmu.2024.1361005"
source: "PMC Full Text"

Desvendando a pele; uma revisão abrangente da dermatite atópica, compreensão atual e abordagens.

Autores

Afshari M, Kolackova M, Rosecka M, Čelakovská J, Krejsek J

Periodico

Frontiers in immunology (2024)

Conteudo

Desvendando a pele; uma revisão abrangente da dermatite atópica, compreensão atual e abordagens
A dermatite atópica, também conhecida como eczema atópico, é uma doença inflamatória crônica da pele caracterizada por lesões cutâneas vermelhas e pruriginosas, xerose, ictiose e dor na pele. Entre os impactos sociais da dermatite atópica estão as dificuldades e o distanciamento nos relacionamentos e a estigmatização social. Além disso, sabe-se que a dermatite atópica causa distúrbios do sono, ansiedade, hiperatividade e depressão. Embora o processo patológico por trás da dermatite atópica não seja totalmente conhecido, parece ser uma combinação de disfunção da barreira epidérmica e desregulação imunológica. A pele é o maior órgão do corpo humano, atuando como uma barreira mecânica contra toxinas e luz UV e uma barreira natural contra a perda de água. Ambas as funções enfrentam desafios significativos devido à dermatite atópica. A lista de fatores que podem potencialmente desencadear ou contribuir para a dermatite atópica é extensa, variando de fatores genéticos, histórico familiar, escolhas alimentares, gatilhos imunológicos e fatores ambientais. Consequentemente, a prevenção, o diagnóstico clínico precoce e o tratamento eficaz podem ser as únicas soluções para combater essa doença onerosa. Garantir a entrega segura e direcionada de fármacos às camadas da pele, sem atingir a circulação sistêmica, é uma opção promissora apresentada pelos sistemas de nanoentrega em dermatologia. Nesta revisão, exploramos a compreensão atual e as abordagens da dermatite atópica e delineamos uma gama das mais recentes terapêuticas e formas farmacêuticas trazidas pela nanotecnologia. Esta revisão foi conduzida utilizando as bases de dados PubMed, Google Scholar e ScienceDirect.
Introdução
Dermatite atópica (DA), também conhecida como eczema atópico, é uma doença inflamatória crônica da pele fenotipicamente heterogênea. Geralmente surge devido a gatilhos ambientais em indivíduos geneticamente predispostos à doença. A DA é caracterizada por prurido, particularmente com piora noturna, pele seca e endurecida, de aspecto coriáceo, recoberta por pápulas intensamente pruriginosas que podem liberar líquido claro ao serem coçadas. Além disso, xerose, termo utilizado para aspereza da pele, e ictiose, uma categoria de distúrbio de queratinização cutânea, são dois termos frequentemente associados à DA. A prevalência da DA é de cerca de 20% na infância e 1-3% em adultos, com predominância no sexo feminino, seguindo uma curva bimodal com picos na primeira infância e na população adulta de meia-idade. A DA foi classificada em 15º lugar no estudo de carga global de doenças entre 1990-2017 entre todas as doenças não fatais, e em 1º lugar entre as doenças de pele medidas em anos de vida ajustados por incapacidade (DALYs). O tratamento da DA requer consultas médicas frequentes e adesão ao tratamento. O custo direto relacionado à DA nos EUA é de, em média, $600 por pessoa por ano. A DA faz parte de uma tríade conhecida como "tríade atópica", juntamente com rinite alérgica e asma brônquica. Estudos recentes indicam um desenvolvimento sequencial de distúrbios atópicos, denominado marcha atópica, incluindo asma, rinite alérgica e alergias alimentares na infância tardia, intimamente associado à DA infantil.
A DA pode ser classificada com base na idade de início. Pacientes pediátricos são categorizados em três grupos principais. O grupo de "início muito precoce" inclui pacientes que manifestam os primeiros sinais da doença já aos três meses de idade. Uma parcela significativa desses pacientes experimenta remissão completa até os dois anos de idade. Este grupo representa mais de dois terços de todos os casos de DA. Pacientes com idade entre dois e seis anos se enquadram na categoria de "início precoce", enquanto aqueles entre seis e quatorze anos são considerados como tendo "início na infância" da DA. O grupo de "início na adolescência" inclui pacientes entre quatorze e dezoito anos, com dados limitados disponíveis. Em contraste, adultos são categorizados em dois grupos principais. O grupo de "início na idade adulta" compreende pacientes entre vinte e sessenta anos, enquanto o grupo de "início muito tardio" inclui pacientes com mais de sessenta anos. A maioria dos pacientes adultos são mulheres com espectro limitado de sensibilização.
Em pacientes idosos, recomenda-se diferenciar cuidadosamente o diagnóstico potencial, pois outras condições médicas, como escabiose, psoríase, eritrodermia e linfoma cutâneo de células T, podem se manifestar de forma semelhante à DA em seus estágios iniciais. O diagnóstico da DA baseia-se em observações clínicas, pois não existem exames laboratoriais específicos validados. Em casos de diagnósticos duvidosos ou limítrofes, biópsias de pele podem ser recomendadas.
De acordo com os critérios diagnósticos estabelecidos pelo grupo de trabalho do Reino Unido, o diagnóstico de DA requer a presença de pele pruriginosa com três ou mais critérios menores. Esses critérios menores incluem dermatite flexural ou lesões de pele, histórico de pele seca generalizada, asma e presença de erupção cutânea antes dos dois anos de idade. Vale ressaltar que esses critérios não são aplicáveis em crianças muito pequenas, particularmente lactentes. Em lactentes e pacientes pediátricos mais jovens, a condição frequentemente afeta as superfícies extensoras das extremidades, excluindo a área da fralda, face, pescoço e couro cabeludo. Pápulas nas bochechas e crosta láctea são comumente observadas em lactentes nos primeiros meses após o nascimento. Com o amadurecimento para a adolescência e idade adulta, as lesões tendem a se fixar em áreas mais clássicas, como cabeça, mãos, pescoço e áreas flexurais. A DA palpebral também é comumente observada em pacientes adultas do sexo feminino. Os clínicos reconhecem que, independentemente do fenótipo específico da DA, o prurido continua sendo a queixa principal e o primeiro sinal de DA em 87% dos pacientes. A insônia e a ansiedade decorrentes do prurido excessivo são os passos iniciais para subsequentes sobrecargas sociais e psicológicas. A sensação desagradável força os pacientes a coçar a pele, aumentando também o risco de ruptura da barreira cutânea, a probabilidade de infecções sobrepostas e a sensação de dor. Em casos de DA, a hiperatividade dos nervos ao redor dos locais atópicos foi documentada, o que pode explicar a sensação de formigamento e queimação. A densidade e o diâmetro da distribuição dos nervos foram muito maiores nesses pacientes em comparação com controles saudáveis.
Além das características clínicas que nos auxiliam no diagnóstico preciso da DA, sistemas de pontuação validados, como EASI (Índice de Área e Gravidade do Eczema) e SCORAD (Pontuação da Dermatite Atópica), estratificam subjetiva e objetivamente a gravidade da doença em formas leve, moderada ou grave. Por muitos anos, acreditou-se que as manifestações clínicas da DA eram consistentes em todas as etnias. No entanto, estudos recentes sugerem que a variação no perfil transcriptômico de pacientes asiáticos, particularmente na polarização dos linfócitos Th17, explica a diferença no quadro clínico de inflamação crônica em asiáticos em comparação com caucasianos. Outra diferença notável é a mutação do gene da filagrina em africanos e caucasianos, uma vez que a deficiência de filagrina não é observada na maioria dos africanos, mas é prevalente entre pacientes caucasianos com DA.
O conceito de medicina de precisão, aliado à crescente demanda da sociedade para prevenir ou tratar doenças da maneira mais custo-efetiva, levou os pesquisadores a investigar mais profundamente o perfil de sensibilização dos indivíduos ou detectar biomarcadores que preveem a gravidade e identificam os pacientes antes de qualquer sinal clínico aparecer. Um método prático para avaliar o perfil de sensibilização individual na DA é avaliar a IgE total e, particularmente, a IgE específica para alérgenos comuns, como alérgenos alimentares ou polínicos, e calcular a razão entre IgE específica e total. A medição de biomarcadores no soro ou plasma também é uma abordagem promissora proposta para o diagnóstico da DA.
Pele; perspectiva imunológica
A pele, o maior órgão do corpo humano, origina-se embriologicamente do ectoderma superficial, da crista neural e do mesoderma. A pele atua como um isolante da superfície interna em relação ao mundo externo, protegendo contra a invasão de patógenos e toxinas. A espessura da pele varia em diferentes regiões do corpo e protege contra traumas físicos e lesões químicas. Além disso, a pele conserva água e eletrólitos e contribui para a regulação da temperatura corporal. Em conjunto com o sistema endócrino, a pele desempenha um papel na produção de hormônios. Diversos tipos de células, incluindo algumas originadas da medula óssea, estão distribuídas por toda a pele e atuam como células imunes ou não imunes. A pele é composta por três camadas principais, em ordem de cima para base: epiderme, derme e hipoderme. A epiderme é ainda subdividida em estrato córneo, lúcido, granuloso, espinhoso e basal.
Os queratinócitos, que representam o tipo celular mais abundante na pele e os blocos fundamentais da epiderme, passam continuamente por proliferação e migração para manter um equilíbrio entre a diferenciação terminal em andamento e a descamação que ocorre na camada superior da epiderme. A transformação dos queratinócitos em corneócitos é conhecida como cornificação. Os corneócitos são queratinócitos anucleados com alto conteúdo de queratina e sem organelas internas, revestidos pelo envelope cornificado, ceramidas, ácidos graxos livres e colesterol, formando a primeira linha de defesa. Alterações na quantidade e composição das ceramidas estão ligadas à patogênese da DA. Os queratinócitos, juntamente com os neutrófilos e as células natural killer (NKs), são os principais produtores de peptídeos antimicrobianos (AMPs). Os AMPs protegem a pele contra infecções e inflamações, formando uma cobertura quimicamente estável na superfície cutânea. Pacientes com DA têm sido documentados exibindo níveis reduzidos de AMPs, especificamente catelicidina e β-defensinas, expondo-os a maior risco de infecções por Staphylococcus aureus. Os queratinócitos expressam receptores Toll-like (TLRs), os quais ativam linfócitos Th1 para produzir interferon-gama (IFN-γ) e interleucinas pró-inflamatórias (ILs), como IL-1 β e IL-18, que facilitam ainda mais a migração de leucócitos para a pele.
As células de Langerhans (LCs) são células imunes residentes da epiderme. Elas são macrófagos residentes que funcionam como células dendríticas. Operam como um sistema binário em resposta a invasores estrangeiros. As LCs são conhecidas principalmente por suas ações imunorreguladoras negativas e tolerização. Pesquisas demonstraram que as LCs induzem linfócitos T reguladores CD4+, promovem tolerância nos linfócitos T CD8+ e causam a produção de IL-10 pelas células de Langerhans, que suprime a dermatite de contato. Esses processos representam respostas primárias rápidas e inespecíficas conhecidas como resposta imune inata, portanto, as LCs são classificadas como células imunes inatas. As células de Langerhans possuem longos processos chamados dendritos; esses processos se alongam para alcançar as junções oclusivas epidérmicas, permitindo o contato com patógenos por meio de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs). Após a internalização de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), eles são processados em fragmentos antigênicos subsequentemente ligados a moléculas do antígeno leucocitário humano II (HLA-II); isso ocorre durante a migração das LCs para os linfonodos drenantes da pele através dos vasos linfáticos dérmicos. Finalmente, elas apresentarão os peptídeos antigênicos lineares processados ligados por moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe II aos linfócitos T, iniciando assim uma resposta imune adaptativa. Dentro da epiderme, vários outros tipos celulares podem ser encontrados, incluindo melanócitos produtores de pigmento e células de Merkel sensoriais para a sensação cutânea. Linfócitos T de memória também podem ser encontrados na epiderme saudável, embora uma infiltração muito mais extensa de linfócitos T e neutrófilos seja observada na DA.
Derme, a segunda e mais espessa camada da pele, abriga várias células que contribuem para o sistema imunológico. Existem algumas células não imunes na derme que desempenham um papel duplo na manutenção da integridade dérmica e no fornecimento de uma via para o transporte de células imunes. Os fibroblastos na derme produzem proteínas estruturais que atuam como uma estrutura de suporte. As células endoteliais, que revestem os vasos sanguíneos da pele, expressam moléculas de adesão e produzem citocinas, facilitando a passagem orientada de células imunes para a epiderme superior.
As células dendríticas dérmicas (dDCs) estão posicionadas logo abaixo da junção epiderme-derme e possuem menos dendritos em comparação com as células de Langerhans. Essa redução resulta em maior mobilidade para interações imunes. As células dendríticas dérmicas expressam moléculas de adesão de células epiteliais, bem como IL-10. Sua função distintiva envolve estimular as células B a produzir várias classes de imunoglobulinas, como IgM, para imunovigilância contra patógenos por meio da produção de citocinas e quimiocinas. Essa atividade destaca sua importância tanto na imunidade inata quanto na adaptativa da derme.
Monócitos são encontrados circulando na corrente sanguínea, servindo como precursores dos macrófagos. Os monócitos permanecem em estado de prontidão, aguardando um sinal para serem recrutados para a derme. Após a diferenciação em macrófagos, eles se transformam em células fagocíticas altamente móveis, capazes de iniciar a resposta imune por meio de PRRs e liberação de citocinas. Estudos recentes forneceram evidências de que, no estado normal, os monócitos funcionam como apresentadores de antígenos teciduais para os linfócitos T. Além disso, os macrófagos residentes na pele são estabelecidos na derme durante o desenvolvimento embrionário e são renovados apenas por proliferação in situ.
Outro grande grupo de células imunes inatas que ocupam a derme são os granulócitos. Neutrófilos, basófilos, eosinófilos e mastócitos contêm grânulos repletos de proteases e peptídeos antimicrobianos. A desgranulação de basófilos e mastócitos é dependente de IgE. A ligação cruzada dos receptores FcϵRI ocupados por imunoglobulinas IgE, que reconhecem alérgenos específicos, causa a liberação do conteúdo dos grânulos citoplasmáticos. Em geral, quando macrófagos e células dendríticas são ativados, eles recrutam granulócitos para o local de encontro com invasores; os neutrófilos são as primeiras células a serem recrutadas.
Os mastócitos representam outro tipo celular presente na derme. Essas células contêm histamina e atuam como células efetoras em reações de hipersensibilidade mediadas por IgE. Os mastócitos são positivos para triptase e quimase. Essas enzimas são importantes na degradação de uma via que permite a invasão de células imunes ativadas para a epiderme. Além da produção de enzimas, os mastócitos ativam outras células imunes por contato direto ou produção de citocinas. Na DA, os mastócitos, juntamente com outras células imunes, como NKs, eosinófilos e basófilos, produzem IL-4, o que resulta em uma polarização Th2 evidente dos linfócitos CD4 virgens estimulados por antígenos. Em um estudo realizado em queratinócitos humanos normais e modelos de pele equivalente, foi revelado o efeito inibitório do INF-γ produzido por mastócitos sobre as junções oclusivas, especificamente a claudina-1, resultando em comprometimento da integridade da barreira. Os mastócitos interagem com outras células por meio da expressão de TLRs e HLA I e II. Sua produção de moléculas coestimuladoras, como CD80 ou CD86, facilita ainda mais a apresentação de antígenos. A interação dos mastócitos com células de Langerhans e células dendríticas dérmicas é fundamental para a maturação, migração e apresentação de antígenos das células dendríticas, realizada por meio da produção de TNF-α e histamina. Os mastócitos são capazes de induzir tolerância imunológica pela produção de IL-10, fator de crescimento transformador-β (TGF-β) e aumento do número de linfócitos T reguladores. O TGF-β pode modular a atividade dos linfócitos B, limitando a formação do centro germinativo e promovendo a troca de classe para IgA. Além disso, descobriu-se que o TGF-β impulsiona o processo fibrótico após o dano causado pela inflamação na DA.
A última categoria de células imunes inatas na derme, conhecidas como NKs, compartilham algumas características que fazem a ponte entre a imunidade inata e a adaptativa. Elas funcionam como células inatas ao detectar moléculas HLA-I de superfície e operam com base em PRRs. Quando a expressão celular de HLA-I de superfície é reduzida, como observado em células infectadas por vírus ou cancerosas, as NKs são ativadas. Além disso, elas podem realizar um ataque citotóxico dependente de anticorpos, ligando-se a patógenos ou células cancerosas marcados com IgG, liberando seus grânulos intracelulares ou induzindo a apoptose dessas células.
A derme é o lar da maioria das células imunes adaptativas na pele. Embora as células imunes adaptativas viajem pela pele para vigilância, algumas, como os linfócitos T de memória, também podem ser encontradas na epiderme saudável. Os linfócitos T podem ser agrupados em várias subpopulações, mas os grupos mais extensivamente estudados são os linfócitos T citotóxicos e os linfócitos T auxiliares. Os linfócitos T citotóxicos, também conhecidos como linfócitos T CD8+, são as células efetoras que reconhecem antígenos de superfície apresentados por células apresentadoras de antígenos. Ao reconhecer moléculas de classe I do HLA ocupadas por peptídeos lineares antigênicos estranhos nas superfícies celulares, um processo de morte celular programada é iniciado. Após o reconhecimento eficaz do antígeno, os linfócitos T CD4+ são expandidos clonalmente e polarizados funcionalmente em diferentes subconjuntos, como linfócitos Th1, Th2, Th17 e Treg. Os linfócitos T auxiliares polarizados dão suporte às células efetoras produzindo citocinas e auxiliando na maturação das células dendríticas. As citocinas produzidas pelos linfócitos T auxiliares (CD4+) se acoplam a outro grupo de células imunes adaptativas, conhecidas como linfócitos B. Recentemente, há novas descobertas comprovando que os linfócitos B participam passiva e ativamente na manutenção da imunidade na pele por meio da produção de anticorpos específicos. Os linfócitos B maduros, após estimulação antigênica, são expandidos clonalmente e diferenciados terminalmente em plasmócitos. Esse processo é rigorosamente regulado pelos linfócitos T polarizados Th2. Os plasmócitos, que podem produzir anticorpos específicos, residem nos linfonodos e na medula óssea. Seus anticorpos secretados alcançam o local-alvo pela circulação. Dados recentes indicam que os linfócitos B estão ativamente envolvidos tanto na inflamação quanto na imunossupressão na pele. Eles produzem citocinas pró-inflamatórias e IL-10 anti-inflamatória, destacando o papel hemostático dos linfócitos B na defesa do hospedeiro. Os linfócitos B também podem atuar como células apresentadoras de antígenos muito eficazes para os linfócitos T e como importante fonte do espectro de citocinas imunorreguladoras. Existem até 20 bilhões de linfócitos T e B na pele, tornando a pele um potencial candidato a órgão linfoide periférico.
Desregulação imunológica na dermatite atópica
Embora o comprometimento da barreira epidérmica seja comumente reconhecido como o gatilho inicial da DA, é crucial reconhecer a desregulação do sistema imunológico inato e adaptativo na patogênese da DA. De acordo com a hipótese “de dentro para fora”, o comprometimento da barreira na DA é a consequência das respostas imunes a irritantes e alérgenos.
Espera-se que a imunidade inata seja a defesa primária contra os invasores das camadas da pele, embora seu comprometimento esteja documentado na DA. Também está documentado que pacientes que sofrem de DA estão predispostos a infecções, pois o processo de reconhecimento de patógenos e controle da invasão está comprometido.
Queratinócitos, células de Langerhans, células estromais e endoteliais, macrófagos e várias outras células imunes residentes na pele são equipadas com PRRs, que servem como iniciadores da reação imune epidérmica por meio do reconhecimento de padrões patogênicos conhecidos como PAMPs. Os PRRs são responsáveis pelo reconhecimento de patógenos, ativando o sistema imunológico inato e a imunidade adaptativa antígeno-específica. Os PRRs abrangem várias famílias de receptores, como os TLRs. Esse suporte é insubstituível para a troca isotípica e a mutação somática dos linfócitos B estimulados por antígenos. A ativação das vias de sinalização a jusante resulta na ativação de vários fatores de transcrição, que regulam centenas de genes com atividades pró-inflamatórias, promovendo a produção de proteínas pró-inflamatórias. As citocinas inflamatórias, juntamente com os peptídeos antimicrobianos, são as respostas primárias rápidas contra patógenos; no entanto, em alguns casos, esses fatores são incapazes de combater os patógenos de forma suficiente. Alternativamente, os TLRs também moldam a resposta imune adaptativa, ativando a maturação das células dendríticas como células apresentadoras de antígenos e influenciando a função dos linfócitos T e B para atuar como uma segunda linha de defesa.
Citocinas inflamatórias, como IL-6 e TNF-α, podem estimular células vizinhas a produzir quimiocinas e moléculas de adesão para recrutar mais células imunes para o local da invasão. Os TLRs também podem reconhecer tanto padrões moleculares associados a danos (DAMPs), expressos por células da pele danificadas, quanto padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) expressos por patógenos invasores. Esse reconhecimento permite a ativação do sistema imunológico inato e adaptativo, bem como o aumento da produção de moléculas de defesa do hospedeiro, como AMPs e citocinas pró-inflamatórias. A ativação excessiva dos TLRs pode inadvertidamente causar autoimunidade mediada por linfócitos T, predispondo ainda mais os indivíduos a inflamações indesejadas e condições de pele, como a DA. Queratinócitos, fibroblastos dérmicos e células de Langerhans são equipados com PRRs e também são capazes de produzir AMPs e citocinas. Quando ativadas por DAMPs ou PAMPs, essas células recrutarão outras células imunes, incluindo neutrófilos, macrófagos e linfócitos T, para estabelecer uma resposta imune adaptativa e uma memória para uma possível reinvasão.
Os queratinócitos, o tipo celular abundante na superfície da pele, são equipados com TLRs. TLR 2 e TLR 3 são os principais receptores de patógenos nos queratinócitos. Como os lipopeptídeos bacterianos são reconhecidos pelo TLR 2, citocinas pró-inflamatórias como IL-6 e fator de necrose tumoral alfa TNF-α são produzidas. Em um estudo realizado em modelos epidérmicos de Leiden, foi comprovado que o TNF-α isoladamente ou em combinação com outras citocinas, como IL-4 ou IL-13, diminui o comprimento dos ácidos graxos livres de cadeia longa e das ceramidas, levando à alteração da função de barreira. O TLR 3, por outro lado, garante uma função de barreira normal ao induzir a expressão e a função das junções oclusivas, bem como ao assegurar a reepitelização, granulação e vascularização para a cicatrização de feridas.
Os fibroblastos dérmicos são equipados com TLR 2 e 4, permitindo-lhes reconhecer lipopeptídeos bacterianos e patógenos fúngicos, promovendo a produção de citocinas pró-inflamatórias. Eles também são capazes de se diferenciar em pré-adipócitos mediante infecção dérmica por Staphylococcus aureus. O papel dos adipócitos na prevenção de uma invasão adicional por Staphylococcus aureus ainda é uma área de pesquisa em andamento.
As células dendríticas da pele e as LCs dependem dos TLRs para seu funcionamento. Os TLRs permitem que essas células apresentem antígenos aos linfócitos T e induzam a produção de citocinas e quimiocinas. Após a detecção dos PAMPs e DAMPs, elas migram para os linfonodos para sensibilizar as células T para respostas imunes adicionais. As células de Langerhans possuem vários TLRs, como TLR 2,3,4,7 e 8. Os TLRs nas LCs podem produzir tanto citocinas quanto quimiocinas, como citocinas pró-inflamatórias, IL-12, IL-8 e CCL3. A IL-12 e a IL-8 foram posteriormente estudadas quanto à correlação entre os níveis em amostras de pele ou séricas e a gravidade ou progressão da DA. A IL-8 estava elevada em amostras do estrato córneo de indivíduos com DA, com a maior correlação com os escores de gravidade. Em outro estudo, o nível sérico medido de IL-12 correlacionou-se com o escore de gravidade, SCORAD, de maneira dependente da concentração. Quimiocinas como CXCL9, CXCL10 e CXCL11, usadas como biomarcadores da DA, são expressas quando o TLR3 é ativado nas LCs.
A DA tem sido associada à função prejudicada do TLR2, como evidenciado pelo polimorfismo genético do TLR2 e pela regulação negativa de sua expressão em macrófagos e células mononucleares do sangue periférico dos pacientes. Em uma pesquisa realizada por Yu et al. nas células mencionadas, as amostras tratadas com ligantes de TLR2 produziram menos citocinas Th1 e Th17 em comparação com as citocinas Th2, apoiando a polarização Th2 na DA. Além disso, a microscopia confocal de cortes de pele de pacientes com DA revelou menos TLR2 expresso nos queratinócitos basais em comparação com a expressão em toda a espessura na pele normal. Na pele normal, a ativação do TLR2 nos queratinócitos leva a um aumento na expressão de proteínas de junção oclusiva, como a claudina, e peptídeos antimicrobianos, como a catelicidina. No entanto, níveis diminuídos de junções oclusivas e PAMs são comumente observados em todos os indivíduos com dermatite.
A linfopoietina estromal tímica (TSLP) é uma citocina altamente expressa na dermatite atópica. Com a expressão da TSLP, o sistema imunológico inato e adaptativo desenvolve uma conexão para demonstrar uma reação atópica. A TSLP não está confinada às superfícies de barreira da pele, mas também é encontrada nos pulmões e no trato gastrointestinal (TGI). Os receptores de TSLP também são encontrados em uma variedade de células, incluindo células dendríticas e monócitos. A TSLP existe em duas isoformas, a conhecida como lfTSLP, que possui uma cadeia longa, enquanto a última é referida como sfTSLP. Foi descoberto que a TSLP-1 está regulada positivamente na pele lesionada de pacientes com DA. Níveis elevados de TSLP-1 podem ser detectados antes do desenvolvimento de quaisquer fenótipos de DA, tornando a TSLP-1 um biomarcador candidato para a detecção precoce da DA. Estudos envolvendo humanos e camundongos revelaram a elevação dos níveis de TSLP após a ativação por ligantes de TLRs. A TSLP é uma citocina chave que desencadeia a inflamação associada às citocinas Th2 em doenças atópicas, incluindo asma e rinite alérgica. Os queratinócitos e os mastócitos estão entre os principais produtores de TSLP na DA. Além disso, a TSLP promove a ativação e migração de células dendríticas na derme. Essas células dendríticas produzem quimiocinas que atraem Th2 para notificar a diferenciação de linfócitos T CD4 virgens em linfócitos Th2. Além disso, um estudo realizado em explantes de pele mostrou que a TSLP induz inflamação alérgica ao induzir a produção de citocinas pró-inflamatórias, como IL-4 e IL-13. Em troca, a TSLP é ainda mais regulada positivamente por TNF-α, IL-1α, IL-4 e IL-13. A colaboração dessas citocinas sinergiza e resulta no papel iniciador da TSLP nas respostas alérgicas.
A gravidade da DA está diretamente relacionada à maior expressão de citocinas. Em um estudo realizado em modelos de camundongos, foi revelado que a ausência de IL-4 melhora a função de barreira epidérmica e os mecanismos de defesa inatos. Mais recentemente, a associação de IL-4 e IL-13 tem sido estudada, devido às semelhanças em seu modo de ação na DA. Embora ambas as citocinas atuem nos receptores IL-4Rα, ficou evidente que a IL-13 participa mais perifericamente em comparação com a IL-4, que é expressa nos linfonodos pelos linfócitos T. A IL-13 é expressa localmente na pele, regulando negativamente a via OVOL1-FLG, o que resulta em disfunção da barreira epidérmica e aumento da perda de água transepidérmica (TEWL). A IL-13 e a IL-4 reduzem a produção de AMP pelos queratinócitos, predispondo a pele à disbiose e à penetração de entidades patogênicas. Além disso, experimentos em modelos de camundongos mostraram que a IL-4 e a IL-13 reduzem o limiar de sensibilidade dos nervos sensoriais a estímulos pruritogênicos, como alarminas, e também podem induzir diretamente o comportamento de coceira nos modelos experimentais.
A IL-5 modula a atividade clínica e a gravidade da DA, por meio da regulação da síntese de IgE e da ativação eosinofílica. A IL-5, que é produzida por linfócitos Th2, co-expressa com IL-4 e IL-13, pode aumentar a permeabilidade vascular e a contratilidade muscular. A IL-5, juntamente com outros quimioatraentes, como CCL-11, atrai eosinófilos para os compartimentos vasculares, resultando em inflamação. A IL-5 também prolonga as atividades e a sobrevivência dos eosinófilos, reduzindo sua apoptose periférica e aumentando sua gênese na medula óssea.
Os estudos em pele humana e modelos de camundongos mostraram a superexpressão de IL-31 e seu receptor, IL-31RA, em modelos de dermatite. Em modelos de camundongos, a IL-31 foi identificada como um pruritogênio, independente de mastócitos. A ativação do receptor ativado por protease 2 (PAR-2) causa a liberação de IL-31 e TSLP, que estimulam as células imunes e as fibras nervosas sensoriais pruriceptivas para induzir coceira. Em um estudo de Takaoka et al., a superexpressão de IL-4 e IL-31 foi detectada na epiderme e nos folículos pilosos dos camundongos. Além disso, a IL-31 estimula o brotamento e a ramificação dos nervos sensoriais, desempenhando um papel importante na coceira crônica na DA e nos fenômenos de hipercinesia e alocinesia. A hipercinesia e a alocinesia contribuem para o ciclo coceira-arranhadura na DA, complicando a natureza do prurido. Em outro estudo em pele humana afetada por dermatite, a adição de toxina estafilocócica ao soro do grupo de indivíduos produziu maior expressão de IL-31 em comparação com o grupo controle, comprovando ainda mais o papel dos estafilococos na superexpressão de citocinas que levam às características da dermatite.
A IL-17 é uma citocina dos linfócitos Th17, que foi encontrada aumentada no sangue periférico de pacientes com DA com alta gravidade da doença. A IL-17 amplifica a produção de IL-4 pelos linfócitos Th2, causando disfunção da barreira epidérmica. É uma citocina que é potencializada pela enterotoxina B estafilocócica superantigênica e se correlaciona negativamente com os níveis de IgE e a contagem de eosinófilos. O eixo IL-23/IL-17 tem importância na dermatite atópica crônica. As células Th17, ativadas sob a influência da IL-23 produzida por células imunes e queratinócitos, produzem IL-17A e F, IL-6 e TNF-α. A IL-17 suprime a síntese de filagrina nos queratinócitos, prejudicando a integridade e a barreira da pele. Curiosamente, em um estudo de Mizutani et al., a co-estimulação de queratinócitos e modelos de pele equivalente com IL-17A resultou na restauração da disfunção das junções estreitas induzida por IFN-γ.
Patogênese da dermatite atópica
A etiopatogenia da DA ainda não está muito clara. Embora fatores genéticos, ambientais e imunológicos desempenhem um papel significativo no seu desenvolvimento. Em uma meta-análise recente, foi documentado que a probabilidade de crianças desenvolverem DA aumenta em aproximadamente 40% se elas tiverem pelo menos um dos pais com história atópica. Essa probabilidade aumenta ainda mais para 60-80% quando ambos os pais sofrem de doenças atópicas. Além disso, estudos de ligação genômica ampla identificaram possíveis associações com a DA em vários cromossomos, incluindo os cromossomos 1, 3, 5, 11, 15 e 17, embora nenhum locus específico em genes tenha sido identificado.
Outro aspecto da genética na DA são as mutações de perda de função do gene da filagrina. Em resumo, a filagrina (FLG) é uma das proteínas-chave na diferenciação terminal dos queratinócitos e da barreira protetora da pele. A pele utiliza subprodutos do metabolismo da FLG para produzir fatores naturais de hidratação (NMFs), que são cruciais para a hidratação da pele e prevenção do supercrescimento de Staphylococcus aureus. O metabolismo da FLG termina na produção de aminoácidos que podem ter um papel na acidificação do pH da pele e um fator que facilita a ação de peptídeos antimicrobianos. Por muitos anos, acreditou-se que a deficiência de FLG era o único agente causador da DA. Mais tarde, foi comprovado que nem todos os pacientes que sofrem de DA têm mutações de perda de função do gene FLG, mas a maioria com disfunção da barreira são portadores da mutação. A deficiência de FLG foi pronunciada em europeus e asiáticos que são portadores de duas mutações nulas de FLG. Aproximadamente quarenta mutações de perda de função em genes que codificam a FLG foram encontradas nas populações afetadas, exceto em africanos, portanto, as mutações no gene FLG foram consideradas mais como um fator predisponente para a DA.
A palavra “filagrina” é uma forma abreviada de proteína de agregação de filamentos. A FLG atua como um agregador que compacta os filamentos intermediários de queratina, necessários na queratinização das células da pele. O processo de diferenciação dos queratinócitos em corneócitos depende de um gradiente de cálcio. O gradiente de cálcio é maior no estrato granuloso em comparação ao estrato córneo. Assim, a diferença de gradiente impulsiona a diferenciação enquanto os grânulos de querato-hialina no estrato granuloso liberam seu conteúdo, a profilagrina.
As profilagrinas, sob a influência de serina proteases, tornam-se monômeros de FLG. Sendo o componente mais importante do envelope cornificado, os monômeros de FLG fazem ligações cruzadas entre os filamentos intermediários de queratina para formar feixes e promovem a desidratação dos queratinócitos, causando subsequentemente o achatamento e colapso celular. A camada mais superficial da epiderme é sustentada por uma bicamada de matriz extracelular rica em lipídios, lembrando a analogia de argamassa e tijolos, onde os tijolos são os corneócitos e a matriz extracelular é a argamassa. A referida camada de células é muito eficiente em proteger as camadas mais profundas da pele quando está intacta.
Estudos demonstraram que pacientes com mutações no gene FLG apresentam quedas acentuadas na concentração de NMF e nos grânulos de querato-hialina. Também é observada uma diminuição generalizada na densidade dos corneodesmossomos, juntamente com uma arquitetura desordenada da matriz lipídica extracelular. A organização dos filamentos de queratina, o carregamento do conteúdo dos corpos lamelares para secreção de lipídios e enzimas, e um aumento no pH, que favorece reações inflamatórias, também são consequência da deficiência de FLG. As mutações no gene FLG são capazes de recrutar células imunes para o local da invasão, pois os queratinócitos induzidos produzirão mais IL-1. A deficiência de FLG também foi associada à regulação positiva de IL-33 em modelos murinos. Em outro estudo, foi demonstrado um nível sérico mais elevado de IL-33 em pacientes com DA em comparação com controles saudáveis. Além disso, em um estudo de Howell et al., foi estudado o efeito de IL-4 e IL-13, que são citocinas inflamatórias Th2, na expressão de FLG. O objetivo do estudo foi determinar se essas citocinas modulam a expressão de FLG durante a diferenciação dos queratinócitos. O IFN-γ foi usado como controle de citocina Th1. Cinco dias de diferenciação de queratinócitos na presença ou ausência de IL-4 e IL-13 resultaram em redução significativa da expressão de FLG. Ao contrário, a diferenciação de queratinócitos na presença de IFN-γ aumentou a expressão de FLG.
O aumento da permeabilidade da barreira, por mutações no gene FLG, facilita a passagem de alérgenos para camadas mais profundas da pele e, subsequentemente, aumenta a chance de encontro dos alérgenos com as LCs, iniciando uma resposta imune complexa. Em um estudo realizado por H. Kondo, a sensibilização percutânea através da barreira cutânea alterada foi comprovada em modelos murinos, acompanhada pela predominância de respostas imunes mediadas por Th2, comprovando a polarização na imunidade adaptativa. O aumento local no número de eosinófilos e mastócitos, bem como o aumento de IgE específica para alérgenos e IgE total, somados ao aumento da produção de TSLP-1 e IL-1α pelos queratinócitos alterados, favorece ainda mais a polarização imune.
Em um estudo realizado em Copenhague com 411 crianças nascidas de mães com histórico de asma, um endótipo específico de DA foi documentado. As mutações no gene FLG predispõem a um endótipo com início mais precoce da dermatite e curso mais grave. Em outro estudo realizado na Pensilvânia com crianças afro-americanas, observou-se que a mutação no FLG-2 estava associada a um curso mais persistente da doença, continuando até a idade adulta.
O histórico familiar ou étnico afeta o desfecho da doença, mas o aumento da prevalência global de doenças atópicas não pode depender exclusivamente da genética. É provável que a interação entre predisposição genética e exacerbação ambiental seja a possível explicação para o aumento da prevalência, portanto, o reconhecimento dos fatores ambientais que desencadeiam o início ou a recorrência da DA pode ser uma janela para a prevenção.
Acreditava-se anteriormente que a exposição pré-natal à fumaça de cigarro e o consumo materno de álcool poderiam aumentar a probabilidade de atopias na infância. Embora estudos mais recentes não tenham conseguido reproduzir os mesmos achados, a exposição passiva à fumaça de cigarro comprovadamente está associada ao aumento da prevalência de DA. Múltiplos estudos sobre o efeito do aleitamento materno ou de fórmulas hidrolisadas e sua duração, com ou sem a interrupção de alimentos sólidos, não mostraram uma mudança clara na prevalência ou no desfecho da DA. Ao contrário, vários estudos comprovaram o efeito positivo da ingestão materna de peixe durante a gestação na redução das chances de desenvolver DA. Além disso, a ingestão pós-natal de peixe até um ano de idade demonstrou diminuir a prevalência de DA, portanto, recomenda-se o aumento da ingestão dietética de peixe.
A “hipótese da higiene” é outra teoria sobre o efeito do ambiente no desenvolvimento de doenças atópicas em crianças. Nessa teoria, propõe-se que crianças que vivem em países com menor nível socioeconômico e padrões de vida rurais, que podem ser expostas a animais de fazenda e leite não pasteurizado, são menos propensas a desenvolver DA. A exposição à sujeira e a patógenos como helmintos e Herpesviridae demonstrou modular o sistema imunológico, favorecendo menor ocorrência de inflamações alérgicas.
Embora tenha sido documentado que a exposição a endotoxinas bacterianas e a exposição precoce a infecções em creches podem ser um fator protetor contra a DA, nem todos os patógenos contraídos têm papéis protetores positivos. O vírus sincicial respiratório (VSR) e o vírus herpes simplex (HSV) foram documentados como fatores que aumentam o risco de desenvolver dermatite. A teoria da higiene é ainda apoiada pelo estudo que mostra que a exposição pré-natal a antibióticos aumenta as chances de desenvolver DA, e a exposição a probióticos e ácidos graxos ômega 3 diminui a probabilidade. A exposição precoce a antibióticos prejudica a microbiota da pele e do intestino de fetos e recém-nascidos. Em contraste, o uso de probióticos fortalece a microbiota.
A microbiota da pele sempre foi uma questão para os pesquisadores em relação à DA. A microbiota da pele contribui para o combate a patógenos induzindo a produção de AMPs e maturando o sistema imunológico inato desde o primeiro dia de vida humana. A microbiota da pele de recém-nascidos de parto vaginal é semelhante à flora vaginal, fortalecendo ainda mais a diversidade microbiana da pele em comparação com recém-nascidos de cesárea. Portanto, os bebês podem estar predispostos à DA já no nascimento, apenas de acordo com o tipo de parto. Espécies comensais, como Staphylococcus epidermidis, suprimem o supercrescimento de Staphylococcus aureus e a produção de toxinas, induzindo a produção de AMPs pelos queratinócitos, por meio da ativação do receptor Toll-like 2 (TLR-2) e da via de sinalização do fator nuclear kappa B (NF-κB). Elas também são capazes de anular a supressão do NF-kB induzida por espécies patogênicas, como Staphylococcus aureus. A influência global da DA na microbiota da pele lesionada e não lesionada foi estudada por Clausen et al., comprovando que a mutação FLG também contribui para o distúrbio do equilíbrio simbiótico.
Após a disfunção da barreira epidérmica, o equilíbrio entre espécies comensais e patogênicas é perturbado. A diversidade orgânica é desafiada à medida que espécies como Staphylococcus aureus colonizam a pele, superando as outras espécies comensais. A progressão da doença na DA está intimamente ligada à colonização patogênica. A gravidade e a cronicidade estão entre as consequências da colonização patogênica. As proteínas patogênicas do Staphylococcus aureus induzem a produção de citocinas pró-inflamatórias como IL-4, IL-5, IL-6, IL-17 e TSLP em modelos humanos e animais. A proteína A estafilocócica (SpA) pode induzir a produção da alarmina IL-33 pelos queratinócitos, que por sua vez reduz a expressão de filagrina e claudina-1, responsáveis pela integridade da barreira cutânea e pelo prurido crônico. A polarização Th2 e a sensibilização a alérgenos predispõem os pacientes com DA a complicações virais. Pacientes com DA apresentam baixos níveis de IFN-γ e seu receptor, resultando em uma resposta defeituosa à multiplicação viral, uma vez que a polarização das células T é desviada de Th1 para Th2. O impacto das citocinas relacionadas à DA e do Staphylococcus aureus em queratinócitos humanos adultos foi investigado. O estudo mostrou que Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis mortos pelo calor, na presença ou ausência de citocinas derivadas de linfócitos T, induzem uma expressão gênica distintamente diferente nos queratinócitos. A cooperação das citocinas e do Staphylococcus aureus contribuiu para a exacerbação dos transcriptomas associados à DA, o que nos proporciona uma nova compreensão sobre o papel do Staphylococcus aureus nas crises de DA.
A sensibilização fúngica é frequentemente observada entre pacientes com DA. Entre as espécies fúngicas estão Candida albicans e Malassezia furfur. A sensibilização pode desencadear resposta IgE, juntamente com produção de citocinas e estimulação de linfócitos T autorreativos. Acredita-se que o mimetismo molecular e a reatividade cruzada sejam o mecanismo por trás da agregação fúngica resultando em dermatite atópica.
O pH da pele é outro fator físico fundamental na integridade da pele. O pH da pele é, em média, 4,7. O pH ácido é o resultado de diferentes processos intrínsecos que mantêm não apenas a acidez, mas também a umidade e a integridade da barreira. Está comprovado que o meio ácido é um fator protetor para a dermatite atópica, pois favorece a atividade antimicrobiana e a função de barreira. Há uma série de fatores não preveníveis que fazem o pH da pele flutuar. O pH da pele depende da idade; os recém-nascidos nascem com a pele de pH neutro, embora, por volta de um ano de idade, o pH diminua para um pH mais ácido. O pH da pele dos idosos é mais básico, devido à deficiência de ceramidas e à subsequente desidratação do estrato córneo. Esse fenômeno pode ser a explicação para o aumento súbito na prevalência da DA em idades mais avançadas. Entre as causas preveníveis de distúrbios do pH está o uso de produtos de higiene pessoal. Todos esses agentes atuam como emulsificantes dos lipídios da superfície da pele. O lauril sulfato de sódio e os surfactantes, constituintes de muitos produtos de higiene, são conhecidos por seu efeito negativo na superfície da pele, pois aumentam a TEWL.
O estrato córneo pode ser danificado externamente por variáveis meteorológicas, como baixa umidade ambiente e temperaturas ambientes extremas. Na DA, a diminuição da umidade ambiente aumenta exponencialmente o gradiente de TEWL, levando a uma pele mais seca. Embora a umidade mais alta dificulte a TEWL excessiva, o aumento da transpiração provocado pela umidade pode piorar a gravidade na doença já estabelecida. Há necessidade de estudos epidemiológicos mais amplos para explorar o papel exato da umidade em provocar ou prevenir a DA. Em um estudo na área de alta montanha suíça de Davos, observou-se que o aumento da temperatura de muito baixa para uma temperatura moderada de +18°C diminuiu o prurido e a gravidade do eczema. Pelo contrário, em um estudo americano, observou-se que temperaturas mais altas estão associadas a uma DA mal controlada. Embora os indivíduos que vivem em países mais quentes estejam mais expostos ao fator protetor do eczema, a luz UV, o dano geral causado pela transpiração excessiva e subsequente ativação Th2 pode superar os benefícios. A prevalência da DA também pode aumentar com o aumento da latitude absoluta. A observação na Austrália mostrou que a prevalência da DA é maior entre crianças que vivem nas regiões central e sul da Austrália, pois essas áreas estão mais distantes do equador.
A vida humana está se industrializando em um ritmo indiscutivelmente mais rápido do que o esperado. A poluição do ar é um dos muitos efeitos prejudiciais da industrialização e urbanização sobre a vida humana. A poluição do ar também pode exacerbar defeitos na barreira cutânea e intensificar as respostas imunes. Em um estudo realizado com pacientes com DA e controles saudáveis, o efeito do dióxido de nitrogênio, emitido por motores a diesel em alta concentração em áreas urbanas devido ao tráfego intenso, e do formaldeído, presente na maioria dos ambientes internos, foi investigado para diferenciar se a poluição do ar pode desafiar ainda mais a função de barreira da pele. O estudo mostrou que, após a exposição ao dióxido de nitrogênio, a TEWL está aumentada na pele eczematosa em estado de disfunção da barreira em comparação com a TEWL em pacientes com eczema antes do teste e controles saudáveis. Outros estudos mostraram um aumento na produção de NF-κB em modelos de camundongos e um aumento na produção de IL-6 e IL-1β por queratinócitos humanos cultivados, resultando em indução adicional da produção de citocinas pró-inflamatórias.

Recentemente, os pesquisadores têm se concentrado na interação entre alergias ou sensibilização alimentar e DA. Embora se acredite que a DA preceda as alergias alimentares, mas não o contrário, o mecanismo não está muito claro. Vários estudos comprovaram que pacientes com fenótipos mais graves de DA apresentam diagnóstico mais frequente de alergias ou sensibilização alimentar. Acredita-se que a sensibilização alimentar possa ocorrer por via percutânea. A barreira cutânea prejudicada em pacientes com DA é um excelente ponto de entrada para alérgenos alimentares através da pele. Como sensibilidade e alergia alimentar são duas entidades diferentes com diferenças notáveis na gravidade; pode ser recomendado que crianças diagnosticadas com DA sejam submetidas a algum teste cutâneo de puntura ou teste de provocação oral para alérgenos alimentares comuns, para eliminar alimentos que possam estar desencadeando a coexpressão de alergia alimentar e DA. Esses testes podem evitar a evitação alimentar excessiva, que pode causar problemas nutricionais em crianças.

Compreender o papel da barreira epidérmica na patogênese da DA é crucial. As “teorias de dentro para fora ou de fora para dentro” ainda estão no centro das pesquisas atuais. Não está completamente comprovado se a ruptura da barreira causa a DA ou vice-versa; no entanto, a disfunção da barreira causa TEWL excessiva e aumento da permeabilidade a diferentes irritantes e poluentes para as camadas mais profundas da pele.

As diversas funções da barreira epidérmica, desde a prevenção da TEWL excessiva e da invasão microbiana até seu papel fotoprotetor, são principalmente dominadas na camada mais superficial da epiderme. Existem fatores exógenos e endógenos que alteram a integridade, inevitavelmente causando uma perturbação na integridade da barreira.
A descamação da pele é delicadamente controlada por diferentes tipos de enzimas proteolíticas, denominadas proteases epidérmicas, e seus inibidores. Essas enzimas hidrolisam as ligações peptídicas das adesões corneodesmossomais e, subsequentemente, resultam no desprendimento das camadas celulares superiores da epiderme. Quatro famílias de proteases foram identificadas, das quais as serina proteases são as mais pesquisadas na epiderme. As peptidases relacionadas à calicreína (KLKs), membros da família das serina proteases, são responsáveis pela maior parte da função proteolítica no processo de descamação. A regulação positiva das proteases pode estimular a superexpressão de citocinas pró-inflamatórias por meio do receptor ativado por protease 2 (PAR2), resultando na produção de quimiocinas e citocinas envolvidas na patogênese da DA. Os receptores PAR2 também são encontrados em queratinócitos e nervos sensoriais. Eles desempenham um papel importante na produção de neuropeptídeos, como a substância P e o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina, que estimulam os mastócitos a liberar triptase e induzem prurido não histaminérgico na DA.
Os membros mais importantes das KLKs na patogênese da DA são KLK-5, 7 e 14. Eles são sintetizados juntamente com seus inibidores, o inibidor relacionado ao tipo Kazal linfoepitelial (LEKTI), no estrato granuloso, onde o pH é neutro. O pH neutro muda para um pH mais ácido de 4,5-5,5 no estrato córneo, onde as proteases mencionadas são ativadas para desempenhar sua função proteolítica de forma em cascata. A KLK-5 é capaz de se auto-ativar e ativar outras KLKs, como KLK-7 e 14. Embora a KLK-5 seja capaz de atividade enzimática no pH neutro do estrato granuloso, o LEKTI em sua proximidade inibe sua função.
Em um estudo recente, Zhu et al. descreveram que a KLK-5 persistentemente regulada positivamente, independentemente do PAR2, estimula as secreções de IL-8, IL-10 e TSLP-1. Em outro estudo, o nível de massa de diferentes KLKs foi medido em pacientes saudáveis e com DA. Embora o volume de massa de KLK-7 e KLK-11 estivesse aumentado na pele com DA, o volume de massa de KLK-5 permaneceu inalterado. Por fim, a função reduzida do LEKTI, devido à variante 420K, foi observada na DA, explicando ainda mais a ação inibitória diminuída contra a KLK-5.
Variações nos genes que codificam proteases, como a KLK-7, e seus inibidores, como o inibidor de serina peptidase do tipo Kazal 5 (SPINK-5), aumentam a atividade proteolítica no estrato córneo e, subsequentemente, causam ruptura e disfunção da barreira. Além disso, variantes do gene FLG com sua consequente redução na produção de FNM podem aumentar o pH, o que facilita a ativação da cascata de proteases. Finalmente, proteases exógenas, como as proteases estafilocócicas, ou outros agentes agravantes da barreira, como sabões e detergentes, podem alterar o equilíbrio entre proteases exógenas e endógenas e seus inibidores, resultando em descamação e degradação excessivas.
O estrato córneo é composto por uma combinação de lipídios, como colesterol, ceramidas e ácidos graxos livres. Alterações nos lipídios do estrato córneo foram documentadas em pacientes com DA. As ceramidas no estrato córneo são essenciais para a função de barreira da pele e prevenção da perda de água transepidérmica (TEWL). Existem vários mecanismos atribuídos à redução das ceramidas na DA. Pesquisas atuais mostram que há um distúrbio no comprimento das cadeias de ácidos graxos das ceramidas em pacientes com DA, onde a quantidade de ceramidas com cadeias longas de ácidos graxos está diminuída e as ceramidas com cadeias curtas de ácidos graxos estão aumentadas. O comprimento da cadeia de ácidos graxos das ceramidas é inversamente proporcional à TEWL e à função de barreira da pele. Além disso, há uma correlação significativa entre a gravidade da doença e as alterações na composição e organização lipídica na DA. Está documentado que a loricrina e a involucrina, que são componentes proteicos da barreira cutânea, estão significativamente diminuídas tanto na pele aguda quanto na pele não lesionada de indivíduos com DA, comprovando ainda mais a falha na barreira cutânea dos pacientes com DA.
As junções oclusivas (tight junctions, TJs) são grupos de proteínas adesivas localizadas nas membranas opostas dos queratinócitos no estrato granuloso. Elas são cruciais para manter a integridade da barreira cutânea, pois controlam a passagem de fluidos e solutos por via paracelular, atuando como uma barreira seletiva. Também podem ser reconhecidas como uma segunda barreira física abaixo do estrato córneo. A claudina-1 e a claudina-23 estão entre as proteínas das TJs mais afetadas na DA. Em um estudo conduzido por De Benedetto et al. sobre a expressão ou função de proteínas das TJs, como a claudina-1, no epitélio de indivíduos com DA e não atópicos, foi observada uma redução marcante na expressão das proteínas das TJs nos indivíduos com DA. A expressão de claudina-1 correlacionou-se inversamente com biomarcadores de polarização de linfócitos Th 2, como IgE sérica total e contagem total de eosinófilos. Em outro estudo com modelos animais de DA, foi revelado que a regulação positiva da claudina-1 atenuou a gravidade e o curso natural da DA. Além disso, observou-se que citocinas produzidas por linfócitos Th-2 e Th-17, como a IL-17, reduzem a expressão das proteínas das junções oclusivas claudina-4 e 8 em pacientes com DA. A expressão reduzida de proteínas das junções oclusivas, como claudina-1 e 4, foi observada durante a infecção por cepas patogênicas de Staphylococcus. Durante a infecção, as TJs são inicialmente promovidas para manter a função de barreira, embora posteriormente sua expressão seja reduzida.
Tratamentos da dermatite atópica; dos sistemas de administração convencionais aos inovadores
O curso crônico da DA é caracterizado por períodos que flutuam entre remissão e exacerbação. Os períodos de exacerbação também são conhecidos como crises. As crises são cruciais na dosagem de qualquer tratamento, pois nesses períodos os pacientes podem necessitar de doses intensificadas. Em muitos casos, os pacientes e cuidadores julgam o sucesso do tratamento de acordo com a frequência e a gravidade das crises, portanto, é crucial educar os pacientes sobre os sinais e sintomas das crises para melhorar a adesão e a conformidade com o tratamento e, subsequentemente, o resultado do tratamento. Existem duas abordagens no manejo de longo prazo da DA com tendência crônica. As abordagens são denominadas reativa ou proativa. A abordagem reativa envolve hidratação diária da pele mais um anti-inflamatório de escolha. Por outro lado, o manejo proativo envolve a aplicação intermitente de anti-inflamatórios e emolientes nas áreas afetadas, recém-afetadas ou não afetadas da pele. A eficácia do manejo proativo no controle das crises foi demonstrada em vários estudos, portanto, é recomendado para pacientes que apresentam sintomas de DA moderada a grave com qualidade de vida comprometida.
A primeira compreensão e tratamento do eczema datam de 400 a.C., quando Hipócrates descreveu a DA como uma manifestação cutânea de doenças internas ou um desequilíbrio dos humores. Naquela época, acreditava-se que os sintomas do eczema, como exsudação ou prurido, não deveriam ser tratados prontamente, pois poderiam mascarar ou piorar a doença interna. Quase mil anos atrás, Avicena, um polímata persa, acumulou o conhecimento médico conhecido pelo homem sobre o eczema em um texto abrangente chamado Cânone. A relação proporcional entre banhos prolongados e pele seca foi descrita em um relato, recomendando banhos mais curtos para prevenir o eczema.
As abordagens terapêuticas antigas focavam na cura da doença interna, conforme recomendado por Hipócrates. Os pacientes aplicavam pomadas de mercúrio perto das lesões para formar uma bolha, ou ingeriam enxofre ou arsênico para tratar a doença interna. Sanguessugas, envolvimento corporal em borracha ou laxantes também eram usados como métodos desintoxicantes para eliminar o eczema. Mais tarde, um dermatologista austríaco, Hebra, descreveu o eczema como uma entidade isolada de curso crônico que não podia ser curada rapidamente e recomendou a aplicação tópica de sabonetes e óleos e outras loções naturais para tratá-lo.
Em 1933, DA foi o novo termo introduzido para descrever o eczema. Junto com a mudança na terminologia, novas terapias surgiram no final do século XIX. Os médicos compreenderam o papel dos alimentos na manifestação da DA e recomendaram a evitação de alimentos em pacientes com testes cutâneos positivos. Além disso, entenderam que os primeiros sintomas podiam se manifestar muito cedo, mesmo em bebês amamentados exclusivamente no peito. Em 1952, foi proposto o uso de compostos contendo hidrocortisona. A introdução dos corticosteroides revolucionou o manejo da DA. Atualmente, com o aumento das chamadas fobias a esteroides, muitos estão retornando aos remédios primitivos. A prática moderna acrescentou múltiplas terapias eficazes aos corticosteroides tópicos.

Tratamentos não medicamentosos para DA são essenciais no manejo dessa condição crônica da pele, abordando gatilhos e fatores contribuintes que podem exacerbar os sintomas. Essas abordagens não medicamentosas concentram-se principalmente em práticas de cuidados com a pele e modificações no estilo de vida. Rotinas suaves de cuidados com a pele, que incluem o uso de hidratantes sem fragrância e hipoalergênicos, e limpadores suaves sem sabão, são essenciais para manter a hidratação da pele e prevenir crises. Evitar sabonetes agressivos, água quente e esfregar excessivamente pode ajudar a proteger a barreira natural da pele. Modificações no estilo de vida frequentemente envolvem identificar e minimizar gatilhos ambientais, como alérgenos, irritantes e estresse. Implementar mudanças na dieta e técnicas de redução do estresse, como meditação ou yoga, também pode complementar os tratamentos médicos, oferecendo aos indivíduos com DA uma abordagem holística para gerenciar sua condição e melhorar sua qualidade de vida.
Corticosteroides são comumente utilizados como tratamento de primeira linha da DA, proporcionando alívio da coceira, inflamação e vermelhidão por meio da inibição do processamento de antígenos pelas células dendríticas e células de Langerhans e da produção de citocinas inflamatórias. Entre os corticosteroides mais frequentemente prescritos para DA estão a hidrocortisona, a triancinolona e a betametasona. Esses medicamentos estão disponíveis em várias formas, incluindo cremes, pomadas e loções, proporcionando flexibilidade na aplicação. Os regimes de tratamento devem ser individualizados, com corticosteroides de menor potência, como a hidrocortisona a 1%, preferidos para o rosto e pescoço, e opções mais potentes, como o clobetasol, para outras áreas do corpo. Uma camada fina é aplicada na pele afetada uma ou duas vezes ao dia, seguida de um hidratante, com redução gradual à medida que os sintomas melhoram, para minimizar possíveis efeitos colaterais como estrias, atrofia ou afinamento da pele. Nanopartículas de poli-ε-caprolactona carregadas com hidrocortisona (PCLNPs) na forma de pomada demonstraram melhor permeação e liberação controlada, sem alteração na toxicidade em comparação com a forma farmacêutica convencional. O valerato de betametasona-17 preparado sob homogeneização a quente de alta pressão na forma de nanopartículas lipídicas sólidas (SLNs) também mostrou maior depósito tanto na barreira cutânea íntegra quanto na comprometida, em comparação com as pomadas convencionais. Além disso, o propionato de clobetasol foi formulado nanotecnologicamente in vivo, em uma nanoemulsão composta por óleo de eucalipto e surfactante, com melhor solubilidade, o que reduz notavelmente o edema.
Os inibidores tópicos da calcineurina (ITCs), como o tacrolimo e o pimecrolimo, são importantes opções não esteroidais como segunda linha de tratamento para a DA. Eles atuam reduzindo a ativação de linfócitos T dependente da calcineurina e inibindo genes que codificam a transcrição de citocinas inflamatórias. Esses medicamentos são especialmente úteis em áreas sensíveis, como face e dobras cutâneas, onde os corticosteroides podem representar riscos de atrofia ou afinamento da pele. O tacrolimo está disponível na forma de pomada, enquanto o pimecrolimo é apresentado como creme. O regime típico envolve a aplicação de uma camada fina do medicamento nas áreas afetadas, duas vezes ao dia, com cuidado especial quanto à idade do paciente, pois o tacrolimo 0,1% só deve ser prescrito para pacientes com mais de 15 anos. Entre os efeitos colaterais comuns do uso de ITCs estão queimação e coceira na pele. Pomadas de tacrolimo preparadas nanotecnologicamente pelo método de gelificação iônica demonstraram permeação melhorada em doses reduzidas. A natureza hidrofílica da quitosana e da nicotinamida aumenta a eficiência de encapsulamento do tacrolimo hidrofóbico, resultando em maior permeação e retenção. Além disso, nanopartículas poliméricas de tacrolimo decoradas com ácido hialurônico, formuladas pelo método de homogeneização-evaporação sob alta pressão, demonstraram um padrão de liberação sustentada direcionada em comparação com formulações anteriores. Outros tacrolimos projetados nanotecnologicamente, como SLNs termossensíveis ou microemulsões, também mostraram melhor penetração e retenção na pele. As SLNs termossensíveis apresentaram penetração de até 500 μm, em comparação com a penetração de 150 μm da pomada in vivo, o que sugere alta eficiência de carregamento do fármaco.
Embora a coceira associada à DA seja majoritariamente de origens não histamínicas, anti-histamínicos de primeira e segunda gerações também podem ser prescritos para pacientes que apresentam problemas para dormir ou coçar durante o sono. Como os anti-histamínicos de primeira geração, como a difenidramina ou a hidroxizina, possuem características sedativas e podem não ser uma opção razoável para pacientes no trabalho ou na escola, o uso de anti-histamínicos orais de segunda geração, como a cetirizina ou a levocetirizina, é aconselhado. Recentemente, o cloridrato de levocetirizina e cetirizina foram formulados nanotecnologicamente em forma de gel, disponíveis para uso tópico na prevenção de coceira e eritema. As nanopartículas de niossoma e quitosana garantem retenção cutânea otimizada.
Agentes imunossupressores sistêmicos, como ciclosporina, azatioprina e metotrexato, são adicionados ao manejo quando os tratamentos convencionais se mostram insuficientes. Barbosa et al. desenvolveram uma nanopartícula de fucoidana/quitosana para tratamento tópico com metotrexato. A formulação garante uma forte inibição da produção de citocinas pró-inflamatórias, além de uma entrega segura do fármaco às camadas mais profundas da pele. Adicionalmente, Verma e Fahr utilizaram uma mistura lipídica para desenvolver uma vesícula visando a entrega tópica aprimorada de ciclosporina A. O estudo comprovou uma entrega eficaz dependente da concentração de etanol e do tamanho das vesículas. Esses medicamentos atuam atenuando a resposta imune hiperativa responsável pela inflamação cutânea característica da DA. Esses fármacos são geralmente prescritos em casos de DA resistente ao tratamento ou DA muito grave. Pacientes candidatos a receber terapias sistêmicas devem ser submetidos a uma triagem renal e hepática pré-tratamento, pois esses medicamentos predispõem à disfunção renal ou hepática.
Muitos pacientes com DA não alcançam controle adequado dos sintomas com os tratamentos convencionais, levando a desconforto persistente e redução da qualidade de vida. Os pacientes podem apresentar respostas variadas aos tratamentos convencionais, enfatizando a necessidade de terapias mais personalizadas e eficazes. Uma melhor compreensão dos fundamentos imunológicos e genéticos da DA destacou os alvos potenciais para novas terapias que podem abordar as causas raízes da doença de forma mais eficaz. O dupilumabe é um tratamento inovador aprovado pela FDA para a DA. Este anticorpo monoclonal tem como alvo a via de sinalização de IL-4 e IL-13, inibindo a via de sinalização Janus quinase/transdutores de sinal e ativadores de transcrição (JAK-STAT). Os pacientes geralmente recebem dupilumabe por injeção subcutânea a cada duas semanas, e é frequentemente usado em conjunto com outras terapias. Um dos efeitos colaterais associados ao uso de dupilumabe é a conjuntivite. A vermelhidão ocular acompanhada de ardência e sensação de corpo estranho foi relatada por 28% dos pacientes. Os inibidores da Janus quinase (JAK) e os inibidores da fosfodiesterase-4 (PDE-4) representam abordagens terapêuticas novas e promissoras no tratamento da DA, abordando os processos inflamatórios subjacentes. A PDE4 é um agente-chave na geração de citocinas como IL-4 e IL-13; subsequentemente, sua inibição em modelos animais demonstrou imunossupressão ao aumentar o AMP e reduzir IL-4 e TNFα. Os inibidores de JAK têm como alvo as Janus quinases, que são vias de sinalização fundamentais na produção de citocinas, conectando vários receptores de citocinas aos fatores de transcrição STAT. IL-2, IL-4 e muitas outras citocinas são expressas com base nessa sinalização; portanto, os inibidores de JAK podem ser uma terapia promissora para a DA. O tofacitinibe é um exemplo de inibidor de JAK-1 e 3 que se mostrou eficaz nas formas oral e tópica contra a DA.
Em um ensaio clínico recente, a segurança e eficácia do etrasimod, um modulador oral seletivo dos receptores 1,4,5 de esfingosina-1-fosfato, foram avaliadas. O etrasimod regula a migração de linfócitos e modula a migração de células dendríticas para os linfonodos. Além disso, o etrasimod impede a liberação de certos subconjuntos de linfócitos dos tecidos linfáticos, reduzindo o número final de linfócitos disponíveis para recrutamento no local da inflamação. Embora tenham sido observadas alterações percentuais no EASI e melhorias no escore validado de Avaliação Global do Investigador em pacientes que receberam etrasimod 2 mg em comparação ao grupo placebo, o desfecho primário de EASI-75 não foi atingido.
Além disso, o rocatinlimabe, um anticorpo anti-OX40 para injeções subcutâneas, foi avaliado em um ensaio clínico de fase 2b, randomizado e controlado por placebo. O ensaio demonstrou uma redução significativa no EASI dos pacientes que receberam o tratamento em comparação ao grupo placebo. A resposta clínica foi mantida vinte semanas após a interrupção do tratamento. O OX40 é crucial na expansão e sobrevivência dos linfócitos T e na subsequente formação de memória, tornando o anti-OX40 um excelente candidato para o tratamento da DA moderada a grave.
Embora pesquisas extensas tenham sido conduzidas no campo da dermatologia e nos aspectos imunológicos da DA, inúmeras questões permanecem sem resposta em relação à patogênese e ao tratamento dessa condição. Os avanços no campo da nanotecnologia e a introdução de novas terapias tópicas e biológicas trouxeram progressos significativos, melhorando substancialmente o cuidado ao paciente e elevando a qualidade de vida dos afetados. Embora tenha havido progresso, permanece uma área inexplorada de tratamentos mais individualizados e identificação de tipos específicos de biomarcadores, como biomarcadores séricos ou plasmáticos. Essa área inexplorada promete uma nova via para monitorar a progressão da doença, compreender sua trajetória e avaliar a eficácia das terapias prescritas de diferentes características. A descoberta potencial de tais biomarcadores poderia revolucionar a forma como entendemos a patogênese da DA, levando a melhores desfechos para os pacientes e a abordagens terapêuticas aprimoradas, bem como ao diagnóstico precoce e à prevenção.
Contribuições dos autores
MA: Redação – rascunho original, Redação – revisão e edição, Conceituação, Investigação. MK: Redação – revisão e edição. MR: Redação – revisão e edição. JC: Supervisão, Redação – revisão e edição. JK: Aquisição de financiamento, Supervisão, Redação – revisão e edição.
Conflito de interesse
Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesse.
Nota do editor
Todas as alegações expressas neste artigo são exclusivamente dos autores e não representam necessariamente as de suas organizações afiliadas, nem as do editor, dos editores e dos revisores. Qualquer produto que possa ser avaliado neste artigo, ou alegação que possa ser feita por seu fabricante, não é garantido nem endossado pelo editor.
Referências
Dermatite atópica
A epidemiologia do eczema em crianças e adultos na Inglaterra: Um estudo de base populacional utilizando dados da atenção primária
A carga global da dermatite atópica: lições do Estudo da Carga Global de Doenças 1990-2017
Carga financeira dos gastos diretos com saúde em dermatite atópica nos Estados Unidos
A marcha atópica: progressão da dermatite atópica para rinite alérgica e asma
Caracterização de diferentes cursos de dermatite atópica em pacientes adolescentes e adultos
Diretrizes de dermatite atópica: Diagnóstico, terapia sistêmica e cuidados adjuvantes
Critérios Diagnósticos do Grupo de Trabalho do Reino Unido para Dermatite Atópica. III. Validação hospitalar independente
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O fenótipo asiático da dermatite atópica combina características de dermatite atópica e psoríase com aumento da polarização TH17
Pacientes amaXhosa sul-africanos com dermatite atópica apresentam níveis diminuídos de produtos de degradação da filagrina, mas nenhuma mutação de perda de função na filagrina
Relevância clínica de eosinófilos, basófilos, nível sérico de IgE total, IgE específica para alérgenos e características clínicas na dermatite atópica
As implicações patogênicas e terapêuticas das anormalidades das ceramidas na dermatite atópica
Peptídeos antimicrobianos, infecções cutâneas e dermatite atópica
Receptores Toll-like na pele
Regulação positiva e negativa das respostas imunes celulares em condições fisiológicas e doenças
As células de Langerhans protegem contra dermatite de contato alérgica em camundongos ao tolerizar células T CD8(+) e ativar células T reguladoras Foxp3(+)
Apresentação de antígenos pelas células de Langerhans
Células T CD8+ infiltradas na pele iniciam lesões de dermatite atópica
As células dendríticas modulam diretamente o crescimento e a diferenciação das células B
Grandes diferenças nas células dendríticas inflamatórias e seus produtos distinguem a dermatite atópica da psoríase
Desenvolvimento de monócitos, macrófagos e células dendríticas
Macrófagos residentes nos tecidos se automantêm localmente durante toda a vida adulta com contribuição mínima de monócitos circulantes
Granulócitos: novos membros da família de células apresentadoras de antígenos
Mastócitos como sentinelas da imunidade inata
Triptases e quimases de mastócitos na inflamação e defesa do hospedeiro
Direcionamento da IL-4 para o tratamento da dermatite atópica
O interferon-γ regula negativamente a função da junção oclusiva, que é resgatada pela interleucina-17A
Mastócito: um parceiro emergente na interação imune
Evidência genética do papel do fator de crescimento transformador-β nos fenótipos atópicos
Respostas de células NK de memória e semelhantes à memória a patógenos microbianos
Células B associadas à pele na saúde e na inflamação
Tecidos linfoides associados à pele (SALT): origens e funções
De dentro para fora ou de fora para dentro: a dermatite atópica interrompe a função de barreira ou a interrupção da função de barreira desencadeia a dermatite atópica
Imunidade inata na dermatite atópica
As complicações infecciosas da dermatite atópica
O papel dos receptores de reconhecimento de padrões na imunidade inata: atualização sobre os receptores Toll-like
Modulação da imunidade adaptativa com receptores Toll-like
Receptores Toll-like em infecções cutâneas e doenças inflamatórias
TNF-α e citocinas Th2 induzem características semelhantes à dermatite atópica em proteínas de diferenciação epidérmica e lipídios do estrato córneo em equivalentes de pele humana
Imunidade inata. Adipócitos dérmicos protegem contra infecção cutânea invasiva por Staphylococcus aureus
Conteúdo de interleucina-8 no estrato córneo como indicador da gravidade da inflamação nas lesões de dermatite atópica
Imunoglobulina E, interleucina-18 e interleucina-12 em pacientes com dermatite atópica: correlação com a atividade da doença
Células de Langerhans humanas expressam um perfil específico de TLR e respondem diferencialmente a vírus e bactérias Gram-positivas
Expressão prejudicada de TLR-2 e secreção de citocinas mediada por TLR-2 em macrófagos de pacientes com dermatite atópica
Secreção prejudicada de citocinas Th1 e Th17/22 mediada pelo receptor Toll-like 2 em células mononucleares do sangue periférico humano de pacientes com dermatite atópica
Expressão de TLR2 e TLR4 na dermatite atópica, dermatite de contato e psoríase
A ativação do receptor toll-like 2 epidérmico melhora a função das junções oclusivas: implicações para a dermatite atópica e reparo da barreira cutânea
Linfopoietina estromal tímica: para encurtar uma longa história
TSLP epidérmica: um fator desencadeante da patogênese da dermatite atópica
A linfopoietina estromal tímica é produzida por células dendríticas
Cutting Edge: Citocinas pró-inflamatórias e Th2 sinergizam para induzir a produção de linfopoietina estromal tímica por queratinócitos da pele humana
IL-4 regula a homeostase da pele e a predisposição à inflamação alérgica cutânea
O eixo IL-13-OVOL1-FLG na dermatite atópica
Mecanismo da deficiência de HBD-3 na dermatite atópica
Prurido na dermatite atópica - o que há de novo
A redução dos níveis séricos de interleucina-5 reflete melhora clínica em pacientes com dermatite atópica
Direcionamento da via da interleucina-5 para tratamento de condições eosinofílicas além da asma
Via da interleucina-31 e seu papel na dermatite atópica: uma revisão sistemática
Expressão de transcritos do gene IL-31 em camundongos NC/Nga com dermatite atópica
Possível papel patogênico das células Th17 na dermatite atópica
A dermatite atópica grave é caracterizada pela expansão seletiva de células TH2/TC2 e TH22/TC22 circulantes, mas não TH17/TC17, dentro da população de células T com tropismo cutâneo
A via IL-23/IL-17 em doenças inflamatórias da pele: do laboratório à prática clínica
Como o histórico parental de doença atópica prediz o risco de dermatite atópica em uma criança? Uma revisão sistemática e meta-análise
Uma atualização sobre a genética da dermatite atópica: arranhando a superfície em 2009
O papel da filagrina na barreira cutânea e no desenvolvimento de doenças
Fatores naturais de hidratação (NMF) no estrato córneo (EC). I. Efeitos da extração lipídica e imersão
Variantes comuns de perda de função da proteína de barreira epidérmica filagrina são um importante fator predisponente para dermatite atópica
Regulação da diferenciação de queratinócitos pelo cálcio
Filagrina na linha de frente: papel na função de barreira cutânea e na doença
O genótipo da filagrina na ictiose vulgar prediz anormalidades na estrutura e função epidérmica
Mutações de perda de função da filagrina estão associadas à expressão aumentada de citocinas IL-1 no estrato córneo de pacientes com dermatite atópica e em um modelo murino de deficiência de filagrina
IL-33 e ST2 na dermatite atópica: perfis de expressão e modulação por fatores desencadeantes
Níveis séricos aumentados de interleucina 33 em pacientes com dermatite atópica
Modulação por citocinas da expressão cutânea de filagrina na dermatite atópica
A sensibilização percutânea com alérgenos através da pele com barreira comprometida provoca uma resposta de citocinas dominante Th2
Ruptura da barreira cutânea: um requisito para a sensibilização a alérgenos
Apresentação clínica da dermatite atópica de acordo com o status de mutação do gene da filagrina durante os primeiros 7 anos de vida em um estudo de coorte prospectivo
A variação da filagrina-2 está associada a dermatite atópica mais persistente em indivíduos afro-americanos
Exposição pré-natal ao álcool e doença atópica na infância: uma abordagem de randomização mendeliana
Associação da dermatite atópica com o tabagismo: uma revisão sistemática e meta-análise
Papel do aleitamento materno no desenvolvimento da dermatite atópica na primeira infância
Micronutrientes na Dermatite Atópica: Uma Revisão Sistemática
O consumo de peixe com um ano de idade reduz o risco de eczema, asma e sibilância aos seis anos de idade
Dermatite atópica e a 'hipótese da higiene': limpo demais para ser verdade
Infecções virais respiratórias e desenvolvimento atópico: dos possíveis mecanismos aos avanços no tratamento
Microbioma no eixo intestino-pele na dermatite atópica
Microbiota e manutenção da função de barreira cutânea
Aquisição da microbiota de acordo com o tipo de parto: uma revisão integrativa
Comensais da pele amplificam a resposta imune inata a patógenos pela ativação de vias de sinalização distintas
Associação da gravidade da doença com o microbioma cutâneo e mutações do gene da filagrina na dermatite atópica do adulto
Colonização por Staphylococcus aureus na dermatite atópica e suas implicações terapêuticas
Vesículas extracelulares derivadas de Staphylococcus aureus induzem inflamação cutânea semelhante à dermatite atópica
A segunda proteína de ligação à imunoglobulina de Staphylococcus aureus impulsiona a dermatite atópica via IL-33
Interleucina-33 na dermatite atópica
Múltiplos Papéis das Citocinas na Dermatite Atópica: De Mediadores Patogênicos a Biomarcadores Específicos de Endótipo a Alvos Terapêuticos
Citocinas T(H)2 e Staphylococcus aureus induzem cooperativamente transcriptomas semelhantes aos da dermatite atópica
Autoimunidade mediada por IgE e por células T contra a superóxido dismutase de manganês na dermatite atópica
Análise imunológica e estrutural da reatividade cruzada mediada por IgE entre superóxido dismutases de manganês
O pH natural da superfície da pele é, em média, abaixo de 5, o que é benéfico para sua flora residente
pH da pele: da ciência básica aos cuidados básicos com a pele
Fisiologia da pele do neonato e do lactente: implicações clínicas
Disfunção da barreira epidérmica na dermatite atópica
O efeito da umidade e temperatura ambientais na função de barreira da pele e na dermatite
Biologia das glândulas sudoríparas e seus distúrbios. I. Função normal das glândulas sudoríparas
Influência do clima e das condições meteorológicas na intensidade subjetiva dos sintomas no eczema atópico
Climas quentes, úmidos e com alta exposição solar estão associados a eczema mal controlado: coorte PEER (Registro Eletivo de Eczema Pediátrico), 2004-2012
A prevalência de eczema e alergia alimentar está associada à latitude na Austrália
Impacto do material particulado atmosférico na pele: uma revisão sistemática da epidemiologia aos estudos in vitro
Influência do dióxido de nitrogênio ou formaldeído atmosféricos nos parâmetros da função cutânea e ativação celular em pacientes com eczema atópico e indivíduos controle
Ativação do fator nuclear kappa B por partículas de exaustão de diesel em células epidérmicas de camundongo através da via de sinalização fosfatidilinositol 3-quinase/Akt
Efeito de poluentes ambientais na produção de citocinas pró-inflamatórias por queratinócitos dérmicos humanos normais
A interrupção da sinalização do receptor de IL-6 melhora a dermatite atópica, mas está associada à superinfecção bacteriana
Dermatite atópica e alergia alimentar: uma interação complexa, o que sabemos e o que gostaríamos de aprender
Teste de alergia alimentar na dermatite atópica
Significado da disfunção da barreira cutânea na dermatite atópica
Sinalização de protease e receptor ativado por protease-2 na patogênese da dermatite atópica
Fragmentos de LEKTI inibem especificamente KLK5, KLK7 e KLK14 e controlam a descamação através de uma interação dependente do pH
A ativação persistente da calicreína 5 induz arquitetura cutânea semelhante à dermatite atópica independente da atividade de PAR2
Níveis aumentados de massa de certas serina proteases no estrato córneo na pele atópica eczematosa aguda
A variante 420K do LEKTI altera a ativação proteolítica do LEKTI e resulta em desregulação de proteases: implicações para a dermatite atópica
Uma cascata proteolítica de calicreínas no estrato córneo
Polimorfismos genéticos no inibidor de serina protease tipo Kazal 5 e risco de dermatite atópica: uma meta-análise
pH da pele, dermatite atópica e mutações da filagrina
Variação na produção de protease extracelular entre isolados clínicos de Staphylococcus aureus devido a diferentes níveis de expressão do repressor de protease sarA
Aumento de ceramidas de cadeia curta correlaciona-se com uma organização lipídica alterada e diminuição da função de barreira em pacientes com eczema atópico
A expressão de loricrina e involucrina é regulada negativamente por citocinas Th2 via STAT-6
Defeitos nas junções oclusivas em pacientes com dermatite atópica
Papel dose-dependente da claudina-1 in vivo na orquestração das características da dermatite atópica
Perfil de proteínas da barreira cutânea (filagrina, claudinas 1 e 4) e citocinas Th1/Th2/Th17 em adultos com dermatite atópica
Influência bifásica de Staphylococcus aureus nas junções oclusivas epidérmicas humanas
Manejo das crises na dermatite atópica: da definição ao tratamento
Escolhendo um herói dermatológico para o milênio
Perspectivas Históricas sobre Dermatite Atópica: Eczema Através dos Tempos
Perspectivas históricas sobre dermatite atópica: eczema através dos tempos
O efeito do composto F aplicado topicamente em dermatoses selecionadas
Remédios alternativos, complementares e esquecidos para dermatite atópica
Tratamentos tópicos e sistêmicos convencionais na dermatite atópica: eles saíram de moda
Direcionando abordagens terapêuticas e destacando o papel potencial da nanotecnologia na dermatite atópica
Nanopartículas de poli(ϵ-caprolactona) carregadas com hidrocortisona para o tratamento da dermatite atópica
Propriedades de penetração in vitro de nanopartículas lipídicas sólidas em pele íntegra e com barreira comprometida
Estudo in vivo de nanoemulsão carregada com propionato de clobetasol para aplicação tópica em psoríase e dermatite atópica
Diretrizes de cuidados para o manejo da dermatite atópica: seção 2. Manejo e tratamento da dermatite atópica com terapias tópicas
Nanopartículas de tacrolimo baseadas em quitosana combinadas com nicotinamida: melhorando a entrega percutânea e a eficácia do tratamento para dermatite atópica e reduzindo a dose
Nanopartículas carregadas com tacrolimo decoradas com ácido hialurônico: Abordagem eficiente para maximizar o direcionamento dérmico e a eficácia anti-dermatite
Preparação e avaliação de nanopartículas lipídicas sólidas termossensíveis carregadas com tacrolimo para melhor distribuição dérmica
Um estudo comparativo de sistemas vesiculares e matriciais carregados com levocetirizina para aplicação tópica: avaliação do potencial terapêutico contra dermatite atópica
Aplicação de nanopartículas de fucoidana/quitosana responsivas ao pH para melhorar a entrega oral de quercetina
Efeito sinérgico de aumento da penetração do etanol e fosfolipídios na entrega tópica de ciclosporina A
Dermatite atópica: terapia imunossupressora sistêmica
Dupilumabe para o tratamento da dermatite atópica
Manejo da conjuntivite associada ao dupilumabe na dermatite atópica
Terapias com inibidores da fosfodiesterase 4 para dermatite atópica: progresso e perspectivas
Dermatite atópica: Tofacitinibe, uma opção para doença refratária
Eficácia e segurança do etrasimod, um modulador do receptor de esfingosina-1-fosfato, em adultos com dermatite atópica moderada a grave (ADVISE)
Um anticorpo anti-OX40 para tratar dermatite atópica moderada a grave: um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo de fase 2b

Glossary
AD dermatite atópica DALYs anos de vida ajustados por incapacidade EASI índice de área e gravidade do eczema SCORAD pontuação da dermatite atópica AMP peptídeo antimicrobiano TLR receptor do tipo toll INF-γ interferon-gama IL interleucina LC células de Langerhans PRR receptor de reconhecimento de patógenos PAMP padrão molecular associado a patógenos HLA antígeno leucocitário humano MHC complexo principal de histocompatibilidade DAMP padrão molecular associado a danos TNF-α fator de necrose tumoral alfa dDCs células dendríticas dérmicas NK células natural killers TGFβ fator de crescimento transformador β TSLP linfopoietina estromal tímica GIT trato gastrointestinal TEWL perda de água transepidérmica NMF fator de hidratação natural FLG filagrina NF-κB fator nuclear kappa B RSV vírus sincicial respiratório HSV vírus herpes simplex SpA proteína A estafilocócica KLK peptidase relacionada à calicreína PAR2 receptor ativado por protease 2 LEKTI inibidor relacionado ao tipo Kazal linfoepitelial SPINK5 inibidor de serina peptidase tipo Kazal 5 TJ junção oclusiva PCL poli-ε-caprolactona NPs nanopartículas SLNs nanopartículas lipídicas sólidas TCI inibidor tópico da calcineurina JAK-STAT Janus quinase/transdutores de sinal e ativadores da transcrição PDE fosfodiesterase