pmid: "31941067"
title: "Estresse Oxidativo e Câncer: Papel Quimiopreventivo e Terapêutico da Triphala."
authors: "Prasad S, Srivastava SK"
journal: "Antioxidants (Basel, Switzerland)"
pubdate: "2020 Jan 13"
doi: "10.3390/antiox9010072"
source: "PMC Full Text"

Estresse Oxidativo e Câncer: Papel Quimiopreventivo e Terapêutico da Triphala.

Autores

Prasad S, Srivastava SK

Periodico

Antioxidants (Basel, Switzerland) (2020 Jan 13)

Conteudo

Estresse Oxidativo e Câncer: Papel Quimiopreventivo e Terapêutico do Triphala
O estresse oxidativo, causado pela superprodução de radicais livres, leva ao desenvolvimento de muitas doenças crônicas, incluindo o câncer. Sabe-se que os radicais livres danificam biomoléculas celulares como lipídios, proteínas e DNA, resultando na ativação de múltiplas vias de sinalização, fatores de crescimento, fatores de transcrição, quinases, moléculas inflamatórias e reguladoras do ciclo celular. Os antioxidantes, classificados como exógenos e endógenos, são responsáveis pela remoção dos radicais livres e, consequentemente, pela redução das doenças mediadas pelo estresse oxidativo. A dieta e as ervas medicinais são a principal fonte de antioxidantes. O Triphala, que é uma formulação ayurvédica tradicional usada há séculos, demonstrou ter um imenso potencial para aumentar a atividade antioxidante. Ele elimina radicais livres, restaura os níveis de enzimas e não enzimas antioxidantes e diminui a peroxidação lipídica. Além disso, o Triphala é reverenciado como um agente quimiopreventivo, quimioterapêutico, imunomodulador e radioprotetor. Evidências acumuladas revelaram que o Triphala modula múltiplas vias de sinalização celular, incluindo ERK, MAPK, NF-κB, Akt, c-Myc, VEGFR, mTOR, tubulina, p53, ciclina D1, proteínas anti-apoptóticas e pró-apoptóticas. A presente revisão concentra-se na avaliação abrangente do Triphala no estresse oxidativo e no câncer.

1. Introdução
   O câncer é um grande problema de saúde em todo o mundo e a segunda principal causa de morte. De acordo com a American Cancer Society, 1.762.450 novos casos de câncer e 606.880 mortes por câncer são projetados para ocorrer nos Estados Unidos em 2019. No entanto, de 2006 a 2015, observou-se que a taxa de incidência de alguns cânceres está estável ou diminuiu aproximadamente 2%. Além disso, a taxa geral de mortalidade por câncer também caiu de 1991 a 2016 em um total de 27%. Esse declínio na incidência e na mortalidade por câncer deve-se à redução significativa do tabagismo e ao aumento dos avanços na detecção e triagem precoce do câncer. No entanto, o câncer ainda é um grande problema de saúde que sobrecarrega com altos custos de cuidados e causa dificuldades físicas e emocionais aos pacientes com câncer. Além das medidas preventivas, várias modalidades terapêuticas, como cirurgia, quimioterapia e radioterapia, foram desenvolvidas. Estas são medidas de tratamento muito eficazes, mas são muito caras, causam efeitos colaterais graves e, subsequentemente, podem levar os pacientes ao desenvolvimento de resistência à terapia.
   Vários fatores estão associados à causa do câncer. Ele pode ser causado por fatores externos, internos ou ambos. Os fatores externos incluem o consumo de tabaco e álcool, exposição a produtos químicos perigosos, radiação ionizante, organismos infecciosos e outros fatores de estilo de vida, enquanto os fatores internos incluem mutações hereditárias, níveis hormonais desequilibrados e condições imunológicas deficientes. Esses fatores afetam a incidência e a mortalidade do câncer ao modificar os sistemas celulares do organismo. Fatores internos, como mutações hereditárias, não são modificáveis. Portanto, para controlar a incidência do câncer, fatores externos, como estilo de vida e fatores ambientais, precisam ser modificados. Isso pode ser alcançado por meio da cessação do tabagismo, uso mínimo de álcool, aumento do consumo de frutas, vegetais e grãos integrais, atividade física, evitar exposição direta à luz solar, consumo mínimo de carne vermelha, vacinação adequada e exames de rotina. Foi demonstrado que adotar mudanças no estilo de vida pode reduzir mais de 90% da incidência de câncer.
2. Estresse Oxidativo e Câncer
   Os radicais livres, que são espécies reativas de oxigênio (ERO) e espécies reativas de nitrogênio (ERN), são constantemente produzidos pelos sistemas biológicos. Os antioxidantes presentes nas células interagem de forma segura com os radicais livres e os neutralizam, estabelecendo assim o equilíbrio no corpo. O estresse oxidativo ocorre quando há um desequilíbrio entre a geração de radicais livres e as defesas antioxidantes. Os radicais livres são moléculas altamente reativas e instáveis, produzidas naturalmente como subproduto do metabolismo (fosforilação oxidativa) ou pela exposição a fatores ambientais. As ERO, que incluem o ânion superóxido (O2−), o peróxido de hidrogênio (H2O2) e os radicais hidroxila (OH•), são produzidas pela cadeia respiratória mitocondrial durante o metabolismo oxidativo por meio da redução de um elétron do oxigênio molecular (O2). Sabe-se que os complexos I e II das mitocôndrias produzem ERO apenas na matriz, enquanto o complexo III produz ERO em ambos os lados da membrana mitocondrial interna. No entanto, as ERN, que incluem o radical óxido nítrico (NO•), o peroxinitrito (ONOO−) e o radical dióxido de nitrogênio (NO2•), são produzidas por meio da atividade enzimática da óxido nítrico sintase 2 induzível (NOS2) e da NADPH oxidase.
   O estresse oxidativo é um fator crucial no desenvolvimento de doenças crônicas, incluindo o câncer. Níveis baixos de radicais livres estão envolvidos em muitos processos celulares fundamentais, como defesa imunológica, proliferação e diferenciação celular, ativação de importantes vias de sinalização e combate a patógenos. No entanto, quantidades crônicas e excessivas de ERO/ERN induzem estresse oxidativo e causam efeitos deletérios às células. Eles podem induzir danos oxidativos ao material genético, lipídios e proteínas, além de promover carcinogênese e progressão tumoral. O aumento do estresse oxidativo também resulta na desregulação de vários processos celulares por meio da modulação de moléculas sinalizadoras, produção de enzimas e não enzimas antioxidantes, crescimento celular e inflamação crônica, que desempenham papéis importantes na incidência de doenças crônicas como o câncer.

Sistemas antioxidantes são, portanto, necessários para neutralizar o estresse oxidativo e superar os danos celulares na prevenção de doenças mediadas pelo estresse oxidativo, como o câncer. Os antioxidantes celulares são regulados pelo fator de transcrição fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (NRF2). Em condições celulares sem estresse, o NRF2 permanece inativo ao formar um complexo com o KEAP1 no citoplasma. O NRF2 sofre ubiquitinação e posterior degradação proteassomal pelo KEAP1 por meio da E3 ligase baseada em Cullin 3 (CUL3). No entanto, a interrupção na ligação do NRF2 ao KEAP1 leva à translocação nuclear do NRF2, onde ele regula a expressão basal e induzível de vários genes que contêm elementos de resposta antioxidante (AREs). O NRF2 não apenas regula a homeostase redox, mas também outras funções fisiológicas das células. O NRF2 é relatado como prevenindo a carcinogênese induzida por produtos químicos e radiação ao neutralizar ERO ou gerenciar danos oxidativos. No entanto, desde a última década, um 'lado sombrio' do NRF2 também foi descrito. Alguns estudos mostraram que, em células cancerígenas, a ativação do NRF2 promove a progressão do câncer, metástase e causa resistência a agentes terapêuticos. Esses estudos explicam que a ativação do NRF2 previne a carcinogênese, mas pode facilitar o crescimento tumoral e a metástase em células cancerígenas. Assim, a ativação do NRF2 é benéfica para a prevenção da carcinogênese, mas pode não ser benéfica para o tratamento do câncer.
Os antioxidantes podem ser produzidos pelas células de forma endógena ou podem ser fornecidos às células por meio de alimentos e/ou suplementos de forma exógena. Devido à limitação na produção endógena de antioxidantes pelas células, a suplementação exógena de antioxidantes pode suprir a necessidade e, assim, reduzir o dano celular mediado pelo estresse oxidativo e a carcinogênese. Os produtos vegetais são uma das principais fontes de antioxidantes, que apresentam toxicidade leve ou nula, são abundantemente disponíveis e possuem alta eficácia e custo-benefício. As medicinas tradicionais, que utilizam uma variedade de plantas medicinais, são a fonte inerente de antioxidantes. Devido à sua capacidade de cura de doenças, as medicinas tradicionais são usadas há séculos contra uma variedade de enfermidades. Como outras medicinas tradicionais, as medicinas ayurvédicas consistem em um único constituinte ou em uma mistura de diferentes constituintes de uma ou mais plantas medicinais. Ayurveda é um antigo sistema médico indiano e considerado um dos sistemas de cura holística mais antigos do mundo, que se acredita ter sido desenvolvido há mais de 5000 anos na Índia.

Evidências acumuladas sugerem que as medicinas ayurvédicas exibem propriedades antioxidantes neutralizando radicais livres, sequestrando ROS e reduzindo peróxidos. Em um estudo, a medicina ayurvédica Jeevaneeya Rasayana (uma formulação poli-herbal ayurvédica) mostrou aumentar as atividades das enzimas antioxidantes e o nível de glutationa em ratos artríticos. Essa formulação também diminuiu a concentração de proteína C-reativa, substância reativa ao ácido tiobarbitúrico e ceruloplasmina em ratos artríticos. Além disso, usando um modelo de rato artrítico, Ratheesh et al. também descobriram que a formulação ayurvédica Kerabala aumentou enzimas antioxidantes como superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx) e diminuiu o produto da peroxidação lipídica. Outra formulação ayurvédica, Amalakayas Rasayana, também mostrou atividade antioxidante ao sequestrar radicais livres. Mathew et al. analisaram a atividade antioxidante de muitos extratos de plantas ayurvédicas e descobriram que todos os extratos tinham atividade positiva de sequestro de radicais livres DPPH (2,2-difenil-1-picril-hidrazil-hidrato). Esses estudos indicam que as plantas ou formulações ayurvédicas têm atividade antioxidante e de sequestro de radicais livres, o que pode explicar seu efeito e justificar seu uso como medicamento contra doenças associadas ao estresse oxidativo, como o câncer. Uma variedade de formulações ayurvédicas foram descritas no Ayurveda, no entanto, neste artigo, discutimos uma formulação ayurvédica cada vez mais popular, Triphala (Figura 1).
3. Triphala: Uma Formulação de Três Frutas
Triphala, como o nome indica em sânscrito (tri = três e phala = frutos), é uma formulação fitoterápica composta pelos frutos secos em pó de três plantas, Terminalia chebula (Haritaki), Terminalia belerica (Bibhitaki) e Phyllanthus emblica ou Emblica officinalis (Amalaki ou groselha indiana) (Figura 1). Embora a formulação de Triphala geralmente consista em proporções iguais dos frutos dessas plantas, uma formulação modificada composta por partes de 1:2:4 de T. chebula, T. belerica e E. officinalis também é utilizada. A análise química do extrato de T. chebula mostra que ele contém muitos constituintes biologicamente ativos, como chebulina, ácido elágico, 2,4-chebulil-d-glucopiranose, arjunglucosídeo I, arjungenina, ácido chebulínico, ácido gálico, galato de etila, punicalagina, terflavina A, terchebina, luteolina e ácido tânico. No entanto, os principais constituintes químicos de T. bellerica são taninos que incluem principalmente β-sitosterol, ácido gálico, ácido elágico, galato de etila, galoil glicose e ácido chebulagínico. O fruto de P. emblica demonstrou ser rico em quercetina, compostos phyllaemblic, ácido gálico, taninos, flavonoides, pectina e vitamina C (Figura 2).

Um estudo comparativo de T. chebula, T. belerica e E. officinalis (componentes do Triphala) mostrou que eles exibem potentes atividades antioxidantes. Em um estudo, a capacidade antioxidante total foi medida e os resultados indicaram que o extrato de T. chebula apresentou uma capacidade antioxidante maior (4,52 ± 0,12) em comparação com T. belerica (1,01 ± 0,03) e E. officinalis (4,10 ± 0,17). A atividade de sequestro de DPPH foi encontrada na ordem de T. chebula, T. belerica e E. officinalis (1,73 ± 0,07 μg/mL, 1,45 ± 0,02 μg/mL e 1,43 ± 0,03 μg/mL). No entanto, os extratos de T. chebula, T. belerica e E. officinalis mostraram um efeito moderado no sequestro de espécies reativas de oxigênio singlete com valores de IC50 de 424,50 ± 24,70 μg/mL, 233,12 ± 48,68 μg/mL e 490,42 ± 159,59 μg/mL, respectivamente. Esses estudos indicam que os extratos desses frutos exibem suas propriedades antioxidantes na ordem de T. chebula > E. officinalis > T. belerica, que segue a ordem de seus teores de flavonoides.
Os teores totais de fenóis, flavonoides e taninos também foram analisados nestas frutas. O teor total de fenóis dos extratos do fruto de T. chebula variou de 867,2 a 1041,8 mg de ácido gálico/g de extrato, com a maior concentração de compostos fenólicos no extrato aquoso, seguido pelos extratos metanólico e etanólico. No entanto, o teor total de triterpenoides dos três extratos variou amplamente de 0,8 a 4,2 mg de ácido ursólico/g de extrato, com o menor teor total de triterpenoides no extrato aquoso, enquanto o extrato metanólico apresentou o maior teor de triterpenoides. O teor total de taninos dos três extratos variou de 33,9 a 40,3%/mg de extrato. O maior teor total de taninos foi detectado no extrato aquoso, seguido pelos extratos metanólico e etanólico. No entanto, os frutos de T. bellerica apresentaram flavonoides nos extratos etanólico e clorofórmico, mas não no extrato metanólico. Além disso, triterpenoides e taninos foram relatados apenas no extrato etanólico. O teor total de fenóis em E. officinalis foi relatado na faixa de 188,8–237,0 mg de ácido gálico/g. Não obstante, o teor total de flavonoides variou de 6,4–20,1 mg de rutina/g, enquanto o teor total de taninos variou de 375,2–642,8 mg de tanino/g. Estes estudos indicam que os extratos do fruto de T. chebula contêm a maior quantidade de fitoquímicos, seguidos pelos frutos de E. officinalis e T. chebula. Hazra et al. também demonstraram que os frutos de T. chebula apresentaram o maior teor de flavonoides, seguidos por E. officinalis e T. belerica. No entanto, no caso do teor de fenóis, os frutos de E. officinalis apresentaram o maior teor, seguidos por T. belerica e T. chebula. A variação nestes teores de fitoquímicos pode depender da origem geográfica destas plantas.
No Ayurveda, o Tridosha define três energias ou princípios fundamentais (vata, pitta e kapha) que governam o funcionamento dos nossos corpos nos níveis físico e emocional. Triphala é considerado um rasayana tridoshico que tem a capacidade de equilibrar e rejuvenescer o Tridosha, bem como promover saúde, imunidade e longevidade. Na prática ayurvédica, Triphala é frequentemente usado para tratar problemas de digestão, má assimilação de alimentos, constipação e acidez gástrica. Além destes, é usado no tratamento de muitas outras doenças, como asma, anemia, icterícia, tosse febril, úlceras crônicas, leucorreia e piorreia. Também é recomendado para uso no tratamento de distúrbios cardiovasculares, problemas oftálmicos, disfunção hepática, inflamação, infecção, obesidade, anemia e fadiga. A maioria das pessoas que praticam a medicina ayurvédica consome Triphala como um 'tônico de saúde'. Triphala melhora a circulação sanguínea, reduz a necrose miocárdica e os níveis de colesterol sérico, e fortalece os capilares, o que indica seus efeitos cardiotônicos. Estudos recentes mostraram que ele possui efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios, antienvelhecimento, antimutagênicos, anticlastogênicos e anticancerígenos. Aqui, foi feita uma tentativa de resumir os aspectos antioxidantes e preventivos e terapêuticos do câncer de Triphala (Tabela 1).
4. Efeitos Antioxidantes de Triphala
Triphala possui potencial para restaurar os níveis antioxidantes e diminuir a peroxidação lipídica, conforme demonstrado em numerosos estudos in vitro, in vivo e em humanos (Figura 3). Essas propriedades antioxidantes de Triphala estão associadas à presença de polifenóis, vitamina C e flavonoides. Os constituintes ativos de Triphala neutralizam os níveis de ROS e reduzem o estresse oxidativo.
4.1. Estudos In Vitro
Numerosos estudos in vitro mostraram que Triphala possui alto potencial antioxidante. Em um estudo, tanto os extratos aquosos quanto os metanólicos de Triphala foram examinados quanto às atividades antioxidantes e descobriu-se que neutralizam os radicais livres e induzem as enzimas antioxidantes SOD e CAT. O extrato de Triphala exibiu atividade satisfatória de eliminação de radicais livres, comparável ao ácido ascórbico. Em células HeLa, Triphala elimina eficientemente os níveis de ROS gerados pela radiação X e bleomicina, protegendo assim contra quebras de cadeia de DNA mediadas por radiação X e bleomicina. Em outro estudo, o extrato de Triphala também inibiu a peroxidação lipídica induzida por radiação em microssomos de fígado de rato. Os extratos demonstraram possuir a capacidade de eliminar radicais livres como DPPH e superóxido. Também foi descoberto que o extrato de Triphala tinha a capacidade de prevenir a formação de quebras de cadeia induzidas por radiação gama em DNA plasmidial.
O extrato de Triphala também inibe a hemólise de eritrócitos induzida por H2O2, a produção de óxido nítrico e apresenta alta atividade de poder redutor. Como o H2O2 induz danos celulares, foi demonstrado que o pré-tratamento com Triphala resgata o fibroblasto dérmico humano dos danos induzidos por H2O2, inibe a senescência celular e protege o DNA contra danos. Verificou-se que o Triphala aumenta os níveis de glutationa (GSH) e diminui os níveis de malondialdeído em lentes de ratos enucleadas. Também pode restaurar as atividades de enzimas antioxidantes como SOD, CAT, GPx, glutationa redutase (GR) e glutationa-S-transferase (GST) e melhora a catarata induzida por selenito.

4.2. Estudos In Vivo
O Triphala mostra-se eficaz na redução do estresse oxidativo em modelos animais. Em um estudo, o pré-tratamento com duas doses (150 mg/kg e 300 mg/kg) de Triphala em um modelo de rato com colite restaurou as enzimas antioxidantes SOD e CAT e diminuiu os níveis de malondialdeído no cólon distal dos ratos. O Triphala ainda aliviou os ratos da colite, o que pode ser atribuído à sua atividade antioxidante. Em um modelo de rato artrítico induzido por adjuvante completo de Freund, o Triphala apresentou propriedades antioxidantes. A administração de Triphala (100 mg/kg de peso corporal, i.p.) restaurou as atividades/níveis de antioxidantes (SOD ~75,6%, CAT ~62,7%, GPx ~55,8%, GST ~82,1% e GSH ~72,7%) e diminuiu a peroxidação lipídica nos tecidos da pata de ratos artríticos. Um estudo em outro modelo de artrite induzida por cristal de urato monossódico mostrou suporte para o Triphala exibir propriedades antioxidantes e diminuir a inflamação. O tratamento oral com Triphala (1 g/kg) inibiu o volume da pata e a peroxidação lipídica; no entanto, o status antioxidante apresentou-se aumentado no plasma, fígado e baço de camundongos induzidos por cristal de urato monossódico quando comparados aos camundongos controle.

O Triphala também exerce efeitos nefroprotetores devido às suas propriedades antioxidantes. Em ratos albinos Wistar, o tratamento com bromobenzeno resultou em uma diminuição nas atividades de enzimas antioxidantes como CAT, SOD, GST e GPx, bem como na GSH total reduzida no rim. O bromobenzeno também aumentou a peroxidação lipídica no rim dos animais. No entanto, a administração oral de duas doses diferentes (250 e 500 mg/kg) de Triphala em ratos tratados com bromobenzeno restaurou as enzimas antioxidantes e diminuiu a peroxidação lipídica. Assim, os dados indicam que o Triphala tem efeitos nefroprotetores através de sua natureza antioxidante. A propriedade antioxidante do Triphala também é direcionada à proteção contra danos celulares induzidos por carcinógenos. Foi demonstrado que previne danos hepáticos em camundongos induzidos por 1,2-dimetilhidrazina dicloridrato (DMH), diminuindo a peroxidação lipídica induzida por DMH e aumentando a GSH e a GST.
Administração de 25 mg/kg de Triphala aos animais reduziu a catarata nuclear no modelo de catarata induzida por selenito. Sandhya et al. também demonstraram que o Triphala protege contra danos oxidativos induzidos por radiação em camundongos. Eles descobriram que a radiação de 5 Gy induz mortalidade em camundongos. No entanto, o tratamento oral com Triphala (1 g/kg) reduziu a mortalidade em 60% nos camundongos. Essa melhora foi associada a um aumento de enzimas antioxidantes, como a SOD, e à proteção contra danos ao DNA no intestino de camundongos expostos à irradiação. A administração de Triphala em animais também aumentou a tolerância à radiação, o que foi ainda mais mediado por sua atividade antioxidante e pela eliminação de radicais livres.

O estresse sonoro causa alterações no estado antioxidante e na resposta imune mediada por células. Assim, para determinar o efeito protetor do Triphala, o estresse sonoro (100 dB por 4 h/dia/15 dias) foi aplicado em ratos, e o Triphala (1 g/kg/pc/48 dias) foi administrado aos animais. O tratamento com Triphala resultou em uma diminuição da peroxidação lipídica induzida pelo estresse sonoro e do nível de corticosterona, com aumento concomitante de antioxidantes no plasma e nos tecidos dos ratos. Assim, o estudo indica que o Triphala tem efeitos preventivos nas alterações induzidas pelo estresse sonoro, aumentando os antioxidantes e modulando a resposta imune mediada por células em ratos. Além disso, formulações iguais (1:1:1) e desiguais (1:2:4) do Triphala também foram comparadas para determinar sua eficácia antioxidante e enteroprotetora em danos intestinais induzidos por metotrexato em ratos. Observou-se que a formulação desigual do Triphala proporciona significativamente mais proteção ao restaurar a GSH do que a formulação igual do Triphala contra danos induzidos por metotrexato no intestino de ratos.

5. Natureza Prooxidante do Triphala
   Além de sua propriedade antioxidante, Triphala também exibe atividade pró-oxidante ao induzir a produção de ROS em células cancerígenas. Triphala demonstrou um nível insignificante de produção de ROS em células normais de mama MCF-10F, bem como em células normais de baço e fígado murinos. Como o aumento dos níveis de ROS em células cancerígenas causa letalidade, a natureza pró-oxidante de Triphala intensifica a morte das células cancerígenas e atua como um agente anticancerígeno. Em um estudo, foi observado que Triphala inibiu a proliferação e induziu apoptose em células de câncer de mama MCF-7 e T47D através da produção de ROS. Além disso, observou-se que a eliminação de ROS por antioxidantes inibiu a capacidade antiproliferativa de Triphala, sugerindo seu papel na indução da apoptose através da produção de ROS. Triphala também demonstrou induzir a geração de ROS em células de câncer pancreático Capan-2 e, subsequentemente, apoptose. A geração de ROS induzida por Triphala também levou à fosforilação de p53 e ERK em células Capan-2, pois o pré-tratamento combinado com o antioxidante N-acetilcisteína bloqueou a fosforilação dessas proteínas induzida por Triphala. Sabe-se que as células cancerígenas apresentam altos níveis de ROS. Aumentar ainda mais os ROS ultrapassa o limiar e força a célula à apoptose. No entanto, o nível de ROS em células normais é muito baixo e não é fácil elevá-lo para ultrapassar o limite do limiar.

Como pró-oxidante, Triphala também produz uma ação radiossensibilizante através de dano oxidativo, alteração de membrana e danos aos ácidos nucleicos em várias linhagens celulares cancerígenas. Em linhagens de células tumorais como ascite de Ehrlich (EAC), cervical humana (HeLa) e mama (MCF-7), o tratamento com Triphala induziu um efeito citotóxico ao iniciar dano oxidativo de membrana e ao desencadear a geração de ROS por radiação gama. Em contraste, Triphala mostrou efeitos protetores contra radiação X e bleomicina em células HeLa. No entanto, também apresentou atividade protetora contra radiação ionizante em camundongos.

6. Efeitos Quimiopreventivos e Quimioterapêuticos

Estudos extensivos sobre Triphala mostraram que ele possui eficácia preventiva e terapêutica contra malignidades como câncer de mama, cólon, pâncreas, próstata, ovário, colo do útero, endométrio e linfático, bem como melanoma. Embora Triphala seja usado há séculos contra várias doenças, estudos recentes in vitro, in vivo e humanos demonstraram sua segurança e eficácia contra múltiplas doenças, incluindo câncer. Estudos experimentais na última década também mostraram que Triphala exibe efeitos antineoplásicos, radioprotetores e quimioprotetores através da modulação de múltiplas moléculas de sinalização (Figura 3).

6.1. Estudos In Vitro
Triphala demonstrou atividades anticancerígenas em diversas linhagens de células cancerígenas. Usando um ensaio citotóxico, verificou-se que o extrato aquoso de Triphala diminuiu a proliferação de células de câncer de mama e próstata. Análises químicas adicionais mostraram que o extrato era rico em polifenol ácido gálico, o que foi considerado um fator importante na indução da citotoxicidade das células cancerígenas. Sandhya et al. também mostraram que concentrações crescentes de Triphala diminuíram correspondentemente a viabilidade das células de câncer de mama MCF-7 tratadas. Além da citotoxicidade, descobriu-se que o tratamento com Triphala induzia apoptose em células MCF-7 e barcl-95 in vitro. Estudos mecanísticos adicionais sobre a ação da Triphala na apoptose e citotoxicidade foram demonstrados usando eletroforese em gel de célula única em células de câncer de mama, e constatou-se que ela aumentava as EROs intracelulares e induzia danos ao DNA, uma característica da apoptose. No entanto, com concentrações similares de Triphala, não houve qualquer efeito citotóxico ou dano ao DNA em células epiteliais mamárias normais MCF-10F, células mononucleares do sangue periférico humano, células de fígado e baço de camundongos. Este estudo indicou que Triphala era seletivamente citotóxica para as células cancerígenas.

Estudos adicionais revelaram o papel crucial da p53 na apoptose mediada por Triphala em células de câncer de mama. Observou-se que células MCF-7 com p53 do tipo selvagem eram mais sensíveis à Triphala do que células de câncer de mama T47D com p53 negativa. A geração de EROs induzida por Triphala desempenha um papel importante na apoptose, uma vez que a adição de antioxidantes inibe a capacidade antiproliferativa da Triphala. Em contraste, foi relatado que o extrato metanólico de Triphala suprime a proliferação de células de câncer de cólon HCT116 e células-tronco de câncer de cólon humano (HCCSCs) independentemente do status da p53. Este extrato também induziu apoptose independente de p53 em HCCSCs, conforme indicado por níveis elevados de PARP clivado. Além disso, suprimiu c-Myc e ciclina D1, e induziu apoptose por meio da elevação da razão Bax/Bcl-2. Adicionalmente, o extrato de Triphala inibiu a formação de colônias de HCCSCs, uma medida da capacidade de autorrenovação das CSCs. Vale a pena notar que Triphala elimina EROs em células normais, prevenindo assim danos oxidativos, enquanto aumenta o nível de EROs e causa letalidade em células cancerígenas.
Os efeitos inibitórios do crescimento do Triphala também foram avaliados em células de câncer pancreático. Observou-se que o tratamento com o extrato aquoso do Triphala reduziu a sobrevivência das células de câncer pancreático Capan-2. A redução na sobrevivência celular mediada pelo Triphala foi correlacionada com a indução de apoptose. Além disso, foi demonstrado que o extrato de Triphala induziu a produção de ROS que levou à fosforilação de p53 e ERK em células Capan-2 e, em seguida, à apoptose, enquanto o tratamento com o antioxidante N-acetilcisteína (NAC) bloqueou a apoptose. Em outro estudo, o Triphala inibiu a proliferação de múltiplas células cancerígenas, como células HeLa (adenocarcinoma cervical), PANC-1 (adenocarcinoma pancreático) e MDA-MB-231 (carcinoma de mama triplo-negativo) e suprimiu a clonogenicidade das células HeLa. O mecanismo do efeito antiproliferativo foi mediado pela ruptura da conformação secundária da tubulina e inibição da ligação do naftaleno sulfonato de anilina à tubulina. O Triphala acetila os microtúbulos celulares e estabiliza a dinâmica dos microtúbulos. Além disso, o Triphala interferiu na remontagem dos microtúbulos. Os efeitos de interferência nos microtúbulos do Triphala levam à morte celular apoptótica em células cancerígenas.
O Triphala também é eficaz na supressão do crescimento de células de câncer ginecológico. O tratamento com Triphala inibiu a proliferação e induziu apoptose em células SKOV-3, HeLa e HEC-1B. As atividades antiproliferativa e pró-apoptótica foram confirmadas pela análise do ciclo celular e expressão da proteína Ki-67. Também foi constatado que o Triphala diminuiu a expressão de fosfo-Akt, fosfo-p44/42 e fosfo-NF-κB p56 nessas células de câncer ginecológico, o que indicou que as vias de sinalização MAPK/ERK, PI3K/Akt/mTOR e NF-κB/p53 foram o possível mecanismo da apoptose induzida pelo Triphala. Além de seus efeitos antiproliferativos e apoptóticos, o Triphala suprimiu a migração celular de células cancerígenas in vitro, indicando assim seu potencial antimetastático.
6.2. Estudos in Vivo
O Triphala também possui potencial quimiopreventivo contra o câncer, conforme demonstrado em estudos com animais. Em um estudo, o Triphala (2,5%, suplementado na dieta) reduziu significativamente a papilomatogênese no estômago anterior induzida por benzo(a)pireno [B(a)P] em camundongos. Ele reduziu a incidência de tumores em 77,77% no estudo de curto prazo e em 66,66% no estudo de longo prazo. Por ser um potente antioxidante, o efeito quimiopreventivo do Triphala pode estar associado a um aumento do status antioxidante nos animais. A administração oral de Triphala (50–100 mg/kg) também suprime o crescimento do xenotransplante de tumor pancreático Capan-2. Verificou-se que a redução no crescimento tumoral pelo Triphala em camundongos se deveu ao aumento da apoptose nas células tumorais, que foi associada ao aumento da ativação de p53 e ERK. Outro estudo também revelou que os efeitos inibitórios do Triphala ou de seus constituintes ativos sobre os tumores ocorriam através da supressão das ações do VEGF. O Triphala e um de seus compostos ativos, o ácido quebulinico, inibem especificamente a angiogênese induzida por VEGF ao suprimir a fosforilação do receptor-2 de VEGF (VEGFR-2) e, assim, reduzem o crescimento tumoral e a metástase. Em um modelo de xenotransplante em peixe-zebra, a administração de Triphala inibiu o crescimento e a metástase de células de carcinoma gástrico transplantadas. O efeito antineoplásico do Triphala foi analisado por western blotting e os resultados demonstraram que ele inibiu a fosforilação de EGFR, Akt e ERK.
7. Efeito Imunomodulador do Triphala
Triphala demonstrou alterar o sistema imunológico e atuar como agente imunomodulador. Em um estudo publicado, a atividade imunomoduladora de Triphala foi avaliada testando várias funções de aderência semelhante a neutrófilos, fagocitose e índice de avidez em ratos albinos. Após a administração de Triphala, o índice de avidez foi encontrado aumentado nos animais. As funções dos neutrófilos também foram aumentadas no grupo imunizado com Triphala, com uma diminuição no nível de corticosterona. Assim, Triphala parece estimular as funções dos neutrófilos em ratos imunizados e prevenir a supressão induzida por estresse das funções dos neutrófilos. Outro estudo mostrou que a suplementação de Triphala evitou as alterações induzidas por estresse sonoro na resposta imune mediada por células em ratos. A atividade imunoestimuladora de Triphala também foi avaliada em um estudo clínico de fase I. O consumo de Triphala por voluntários saudáveis demonstrou efeitos imunoestimuladores significativos em células T citotóxicas (CD3− CD8+) e células natural killer (CD16+ CD56+). No entanto, Triphala não alterou o nível de citocinas nos voluntários. Os componentes individuais de Triphala também demonstraram exibir atividade imunomoduladora. O extrato do fruto de T. chebula ilustrou um aumento na proliferação de linfócitos do baço e aumento da expressão de citocinas como IL-2, IL-10 e TNF-α em ratos. O extrato metanólico de T. bellerica afetou o sistema imunológico de camundongos, especificamente tanto a resposta imune celular quanto humoral in vitro. Este extrato estimulou a atividade fagocítica e a proliferação de linfócitos T. O extrato do fruto de E. officinalis exibiu atividade imunoestimuladora por sua ação combinada nas respostas imunes humoral e mediada por células, juntamente com macrófagos e fagócitos. Assim, esses estudos indicam que Triphala e seus três constituintes individuais têm potencial para estimular sistemas imunológicos.
8. Conclusões
Triphala tem sido usado por séculos contra várias doenças no sistema de medicina tradicional indiana. Estudos recentes indicaram que Triphala possui imenso potencial na redução de danos oxidativos, bem como na prevenção e tratamento do câncer (Figura 4). Poucos estudos indicaram que antioxidantes de suplementos alimentares podem promover o crescimento tumoral e metástase. No entanto, é notável que Triphala atua como um agente anticancerígeno exibindo efeitos pró-oxidantes em células cancerígenas. A natureza dupla de Triphala, agindo como antioxidante em células normais e pró-oxidante em células cancerígenas, facilita sua função tanto como agente quimiopreventivo quanto quimioterapêutico. Curiosamente, Triphala mostrou alta eficácia e segurança em humanos, bem como em estudos experimentais. No entanto, a maioria dos estudos é feita em animais e modelos in vitro. Estudos clínicos são necessários para sua aplicabilidade como agente quimiopreventivo, radioprotetor e quimioterapêutico. Três ensaios clínicos sobre Triphala foram concluídos e outro está em andamento em diferentes doenças, como microbioma intestinal e pele (NCT03477825), gengivite (NCT01898000), doença periodontal (NCT01900535) e microbioma fecal e inflamação (NCT03907501). No entanto, até agora, nenhum ensaio clínico sobre Triphala no câncer foi realizado. Portanto, estudos clínicos para determinar sua eficácia em pacientes com câncer são necessários. Como a proporção 1:2:4 de Triphala mostrou melhores efeitos enteroprotetores em comparação com a combinação convencional 1:1:1, é necessário examinar o efeito de Triphala em diferentes proporções de combinação, na esperança de que novas formulações possam exibir melhores efeitos benéficos em doenças crônicas mediadas por estresse oxidativo.
Contribuições dos Autores
Concepção e desenho da revisão, S.P.; redação—preparação do rascunho original e final, S.P.; edição, sugestões e supervisão, S.K.S. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento
Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Referências
Estatísticas do câncer, 2019
Por que as taxas de mortalidade por câncer de mama diminuíram?
Uma revisão sobre os efeitos de medicamentos quimioterápicos atuais e agentes naturais no tratamento do câncer de pulmão de não pequenas células
Antioxidantes exógenos - Espadas de dois gumes no estado redox celular: Efeitos benéficos à saúde em doses fisiológicas versus efeitos deletérios em doses altas
O câncer é uma doença prevenível que requer mudanças significativas no estilo de vida
Espécies reativas de oxigênio (ERO) e câncer: Papel dos nutracêuticos antioxidantes
Espécies reativas de oxigênio mitocondriais regulam a sinalização celular e determinam resultados biológicos
Formação mitocondrial de espécies reativas de oxigênio
O Complexo III libera superóxido para ambos os lados da membrana mitocondrial interna
A família NOX de NADPH oxidases geradoras de ERO: Fisiologia e fisiopatologia
Espécies reativas de oxigênio e nitrogênio antimicrobianas: Conceitos e controvérsias
Papel das Fontes de ROS e RNS em Condições Fisiológicas e Patológicas
Ativação da via de sinalização Nrf2-ARE: Uma estratégia promissora na prevenção do câncer
Revisão dos mecanismos moleculares envolvidos na ativação da via de sinalização Nrf2-ARE por agentes quimiopreventivos
NRF2 e as Marcas Registradas do Câncer
Dissecando a prevenção da carcinogênese mamária dependente de estrogênio por meio de mecanismos dependentes e independentes de Nrf2
Nrf2 aumenta a resistência das células cancerígenas a fármacos quimioterápicos, o lado obscuro do Nrf2
Nrf2 previne o início, mas acelera a progressão através da via de sinalização Kras durante a carcinogênese pulmonar
A transcrição de Nrf2 induzida por oncogenes promove a desintoxicação de ROS e a tumorigênese
A ativação de NRF2 por agentes antidiabéticos antioxidantes acelera a metástase tumoral
Sombras de NRF2 no câncer: Resistência à quimioterapia
Radicais livres, metais e antioxidantes no câncer induzido por estresse oxidativo
Papel dos complexos da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial no estresse oxidativo mediado pela capsaicina que leva à apoptose em células de câncer pancreático
Curcumina, um componente da especiaria dourada: Do leito ao banco e de volta
Efeitos protetores do lupeol e do extrato de manga contra o estresse oxidativo induzido por andrógenos em camundongos albinos suíços
Identificação de novos agentes anti-inflamatórios da medicina ayurvédica para a prevenção de doenças crônicas: abordagem de "farmacologia reversa" e "do leito ao banco"
Da medicina antiga à medicina moderna: conceitos ayurvédicos de saúde e seu papel na inflamação e no câncer
Avaliação crítica de plantas ayurvédicas para estimular a resposta antioxidante intrínseca
Uma comparação da propriedade antioxidante de cinco formulações ayurvédicas comumente usadas no manejo de vata vyadhis
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Avaliação do potencial antioxidante do Amalakayas Rasayana: Uma formulação ayurvédica poli-herbal
Triagem in vitro para atividade anticolinesterásica e antioxidante de extratos metanólicos de plantas medicinais ayurvédicas usadas para distúrbios cognitivos
Comparação da eficácia enteroprotetora de formulações de triphala (droga herbal indiana) no dano intestinal delgado induzido por metotrexato em ratos
Fitoquímica e potencial medicinal da Terminalia bellirica Roxb. (Bahera)
Estudos sobre os constituintes químicos da Phyllanthus emblica
Estudo comparativo das propriedades antioxidantes e de sequestro de espécies reativas de oxigênio nos extratos dos frutos de Terminalia chebula, Terminalia belerica e Emblica officinalis
Composição fitoquímica, atividade antioxidante e efeito neuroprotetor dos extratos de Terminalia chebula Retzius
Uma avaliação farmacognóstica comparativa de diferentes extratos do fruto de Terminalia bellerica Roxb.
Avaliação química e antioxidante de suplementos de groselha indiana (Emblica officinalis Gaertn., syn. Phyllanthus emblica L.)
Compreendendo a personalidade a partir da perspectiva ayurvédica para avaliação psicológica: Um caso
Usos Terapêuticos da Triphala na Medicina Ayurvédica
Triphala, formulação ayurvédica para tratar e prevenir câncer: Uma revisão
Triphala, uma formulação da medicina tradicional ayurvédica, mostra efeito protetor contra radiação X em células HeLa
Proteção contra danos oxidativos por radiação em camundongos pela Triphala
Análise fitoquímica e caracterização bioquímica in vitro do extrato aquoso e metanólico da Triphala, um remédio herbal convencional
Estudos de antioxidantes in vitro e reações de radicais livres da triphala, uma formulação ayurvédica e seus constituintes
Efeitos Protetores da Triphala em Fibroblastos Dérmicos e Queratinócitos Humanos
Papel protetor da Triphala, uma formulação herbal tradicional indiana, contra os efeitos nefrotóxicos do bromobenzeno em ratos albinos Wistar
Papel quimioprotetor da triphala contra danos carcinogênicos induzidos por 1,2-dimetilhidrazina dicloridrato no fígado de camundongos
Avaliação do potencial anticatarata da Triphala na catarata induzida por selenito: Estudos in vitro e in vivo
Efeito da Triphala no estresse oxidativo e na resposta imune celular contra estresse por ruído em ratos
Potencial quimiopreventivo da Triphala (um medicamento indiano composto) na tumorigênese do estômago anterior induzida por benzo(a)pireno em modelo tumoral murino
Potencial de uma formulação ayurvédica tradicional, Triphala, como um novo fármaco anticancerígeno
Resposta citotóxica de linhagens celulares de câncer de mama, MCF 7 e T 47 D, à triphala e sua modificação por antioxidantes
Triphala inibe o crescimento de xenoenxertos in vitro e in vivo de células tumorais pancreáticas ao induzir apoptose
Triphala Suprime o Crescimento e a Migração de Células de Carcinoma Gástrico Humano In Vitro e em um Modelo de Xenoenxerto de Peixe-zebra
O ácido chebulínico derivado da triphala é um promissor agente antitumoral em linhagens celulares de carcinoma colorretal humano
Um Estudo Integrado sobre o Efeito Antitumoral e o Mecanismo da Triphala Contra Cânceres Ginecológicos Baseado em Predição Farmacológica de Rede e Validação Experimental In Vitro
Extrato aquoso de Triphala inibe a proliferação de células cancerígenas através da perturbação da dinâmica de montagem dos microtúbulos
Extrato de Triphala Suprime a Proliferação e Induz Apoptose em Células-Tronco de Câncer de Cólon Humano via Supressão de c-Myc/Ciclina D1 e Elevação da Razão Bax/Bcl-2
A atividade citotóxica e apoptótica in vitro da Triphala -- um medicamento herbal indiano
Atividade imunomoduladora da triphala nas funções dos neutrófilos
O extrato de Triphala (PADMA) alivia a hiper-reatividade brônquica em um modelo de camundongo através da modulação imune do fígado e baço e aumento dos efeitos antioxidantes
Aumento significativo em linfócitos T citotóxicos e células natural killer pela triphala: Um estudo clínico de fase I
Efeito da Triphala na colite induzida por sulfato de dextrano sódico em ratos
O efeito anti-inflamatório de triphala em ratos induzidos por artrite
Um potencial in vivo e in vitro da formulação herbal ayurvédica indiana Triphala em gota artrítica experimental em camundongos
Triphala, um medicamento rasayana ayurvédico, protege camundongos contra letalidade induzida por radiação por meio da eliminação de radicais livres
Morte de células cancerígenas via ROS: aumentar ou diminuir, eis a questão
Uma Vulnerabilidade Adquirida do Melanoma Resistente a Medicamentos com Potencial Terapêutico
Potencial de agentes radiossensibilizantes em quimiorradioterapia oncológica
Avaliação fitoquímica e anticarcinogênica do extrato em pó de Triphala, contra câncer de pele induzido por linhagem celular de melanoma em ratos
Triphala e seu constituinte ativo ácido chebulínico são inibidores naturais da angiogênese mediada pelo fator de crescimento endotelial vascular a
Atividade Imunomoduladora do Extrato Alcoólico de Terminalia chebula Retz Combretaceae
Efeitos do extrato metanólico de Terminalia bellerica Roxb. na resposta imune de camundongos in vitro
Avaliação do potencial imunomodulador do extrato da polpa do fruto de emblica officinalis em camundongos
Uso de suplementos dietéticos e risco de câncer de próstata no Ensaio de Eficácia de Caroteno e Retinol
O Ensaio de Eficácia de Beta-Caroteno e Retinol: incidência de câncer de pulmão e mortalidade por doença cardiovascular durante 6 anos de acompanhamento após a interrupção dos suplementos de beta-caroteno e retinol
Estabilização de BACH1 por Antioxidantes Estimula Metástase de Câncer de Pulmão
Constituintes da Triphala.
Estrutura química dos componentes bioativos da Triphala.
Moléculas antioxidativas e quimioprotetoras alvo da Triphala.
Propriedades antioxidativas e quimiopreventivas/quimioterapêuticas da Triphala.
Efeito antioxidante e quimioterapêutico da Triphala.
Efeitos Estudos Referências Sequestro de ROS Elimina a geração de ROS induzida por radiação X em células HeLa. Suprime radicais livres induzidos por radiação γ. Sequestra radicais livres comparável ao ácido ascórbico. Sequestra radicais livres como DPPH e superóxido. Enzimas antioxidantes Aumenta a expressão de SOD-2 em células de pele HDF ou HaCaT. Restaura CAT, SOD, GST, GPx e GSH em rim de rato tratado com bromobenzeno. Previne danos peroxidativos ao aumentar GSH e GST e diminuir LPO em fígado de camundongo tratado com DMH. Restaura GSH, CAT, SOD, GPx e GST em modelo de catarata em camundongo. Restaura o conteúdo de GSH e diminui LPO em danos intestinais delgados induzidos por MTX em ratos. Previne a diminuição induzida por estresse sonoro de SOD, CAT, GPx, ácido ascórbico e o aumento de LPO no plasma e tecidos do timo. Inibe a peroxidação lipídica induzida por radiação γ em microssomos de fígado de rato. Radioprotetor Previne danos ao DNA induzidos por radiação γ em células HeLa. Previne danos ao DNA em leucócitos sanguíneos e esplenócitos de camundongos expostos à radiação γ de corpo inteiro. Quimiopreventivo Reduz a papilomagênese de estômago anterior induzida por B(a)P em camundongos na dose de 2,5% e 5% na dieta. Pró-oxidante Aumenta o nível de ROS e induz apoptose em células de câncer de mama MCF-7 e barcl-95. Induz ROS e inibe a proliferação em células de câncer de mama MCF 7 e T47D. Induz apoptose e fosforilação de p53 e ERK através da geração de ROS em células cancerígenas Capan-2. Terapêutico Diminui a sobrevivência e induz apoptose em células de câncer pancreático Capan-2 com IC50 de 50 µg/mL. Inibe a proliferação de células de câncer gástrico e suprime a migração celular in vitro. Exerce efeitos antiproliferativos, apoptóticos e antimigratórios em células de câncer de cólon. Inibe a proliferação de células de câncer ginecológico com valores de IC50 de 98,28–101,23 µg/mL contra células SKOV-3, HeLa e HEC-1B. Inibe a proliferação de células HeLa, PANC-1 e MDA-MB-231 e suprime a clonogenicidade de células HeLa. Inibe a proliferação de células HCT116 e HCCSCs independentemente do status de p53. Inibe a formação de colônias e a viabilidade de células de câncer de mama MCF-7 com p53 do tipo selvagem, que foi mais sensível. Induz citotoxicidade em células de câncer de mama Shionogi 115 e MCF-7 e células de câncer de próstata PC-3 e DU-145. A administração oral na dose de 50–100 mg/kg suprime o crescimento de xenoenxerto de tumor pancreático Capan-2. Inibe o crescimento de xenoenxertos e a metástase de células de carcinoma gástrico transplantadas em
vivo modelo de xenoenxerto de zebrafish. Alimentação oral em camundongos a 40 mg/kg inibe o crescimento do tumor barcl-95 transplantado em camundongos nus. Imunomodulador Estimula as funções dos neutrófilos em ratos imunizados e previne a supressão induzida pelo estresse nas funções dos neutrófilos. Previne as alterações induzidas pelo estresse sonoro na resposta imune celular em ratos. Melhora a hiper-reatividade brônquica funcional e histológica induzida por ovalbumina e aumenta as contagens de CD4 no pulmão e no baço. Aumenta as células T citotóxicas e as células natural killer em voluntários humanos saudáveis.
CAT: Catalase, SOD: Superóxido dismutase, GPx: Glutationa peroxidase, GST: Glutationa-S-Transferase, GSH: Glutationa, ROS: Espécies reativas de oxigênio, DPPH: 2,2-difenil-1-picrilhidrazil, DMH: Dimetilhidrazina, B(a)P: Benzo(a)pireno, HCCSCs: Células-tronco de câncer de cólon humano. MTX: Metotrexato, LPO: Peroxidação lipídica.