pmid: "32088363"
title: "Curcumina e câncer colorretal: Uma atualização e perspectiva atual sobre esta medicina natural."
authors: "Weng W, Goel A"
journal: "Seminars in cancer biology"
pubdate: "2022 May"
doi: "10.1016/j.semcancer.2020.02.011"
source: "PMC Full Text"
Curcumina e câncer colorretal: Uma atualização e perspectiva atual sobre esta medicina natural.
Autores
Weng W, Goel A
Periodico
Seminars in cancer biology (2022 May)
Conteudo
Curcumina e Câncer Colorretal: Uma Atualização e Perspectiva Atual sobre Essa Medicina Natural
O câncer colorretal (CRC) é uma das neoplasias mais comuns em todo o mundo e sua incidência continua crescendo. Apesar dos avanços recentes nas terapias-alvo, sua eficácia clínica tem sido limitada, não curativa e inacessível. Um crescente corpo de literatura indica que o CRC é uma doença multimodal, na qual uma variedade de fatores dentro do microambiente tumoral desempenha um papel significativo em sua patogênese. Por exemplo, o desequilíbrio nos perfis microbianos intestinais e a função de barreira intestinal prejudicada contribuem para a inflamação intestinal geral e o início do CRC. Além disso, a inflamação crônica persistente favorece um microambiente tumoral para o crescimento do câncer. Adicionalmente, a autofagia, ou 'autofagia', é um mecanismo de vigilância envolvido na degradação de constituintes celulares que são gerados sob condições de estresse. As células-tronco cancerosas (CSCs), por outro lado, participam do início do CRC e são capazes de conferir às células cancerosas resistência à quimioterapia. Além disso, alterações epigenéticas aberrantes promovem o CRC. Essas evidências destacam a necessidade de abordagens multi-alvo que não sejam apenas seguras e baratas, mas que ofereçam uma alternativa mais eficaz à geração atual de medicamentos-alvo. A curcumina, derivada da planta Curcuma longa, representa uma dessas opções, com uma longa história de uso para uma variedade de doenças crônicas, incluindo câncer, na medicina ayurvédica indiana e na medicina tradicional chinesa. Evidências científicas ao longo das últimas décadas mostraram de forma esmagadora que a curcumina exibe uma infinidade de atividades anticancerígenas orquestradas por meio de vias de sinalização chave associadas ao câncer. Neste artigo, apresentaremos uma atualização e perspectiva atuais sobre essa medicina natural – incorporando os mecanismos celulares básicos que ela afeta e o estado atual das evidências clínicas, desafios e promessas para seu uso como preventivo do câncer e potencial adjuvante juntamente com terapias modernas para pacientes com CRC.
O câncer colorretal (CCR) é o terceiro câncer mais comum diagnosticado em homens e a segunda malignidade mais comum em mulheres, com mais de 1,8 milhão de novos casos e aproximadamente 861.000 mortes relatadas em 2018. O prognóstico do CCR varia de acordo com o estágio do câncer, com uma taxa de sobrevida em 5 anos de cerca de 90% para a doença em estágio I e uma taxa desoladora de ~10% para pacientes em estágio IV. Embora 60% dos pacientes apresentem doença ressecável no momento do diagnóstico, quase metade desses pacientes submetidos apenas à cirurgia curativa e outros 20–25% que recebem quimioterapia adjuvante pós-cirúrgica experimentam recidiva do câncer, doença metastática e eventual morte; destacando a inadequação do estado atual das opções modernas de tratamento para essa malignidade fatal no momento atual. Não surpreendentemente, há uma crescente conscientização de que a prevenção do câncer, a longo prazo, provavelmente tem um potencial significativo para salvar mais vidas humanas em comparação com as quimioterapias clássicas e medicamentos direcionados atualmente disponíveis para o manejo dessa doença. Dado o perfil de toxicidade e o custo exorbitante associados às terapias modernas, há um interesse crescente em identificar possíveis produtos naturais, que sejam seguros e mais acessíveis para a prevenção do CCR e possíveis tratamentos adjuvantes juntamente com os tratamentos convencionais atualmente oferecidos a esses pacientes.
Está bem estabelecido que fatores ambientais e genéticos aumentam a probabilidade de desenvolver CCR, como idade avançada, inflamação crônica por períodos prolongados, histórico pessoal ou familiar de pólipos colorretais e dietas e estilos de vida não saudáveis, obesidade e falta de exercícios. Além disso, nos últimos anos, numerosos estudos indicaram um papel duplo potencial da microbiota intestinal na preservação da saúde do hospedeiro ou na exacerbação da doença devido à superabundância de micróbios específicos que promovem a tumorigênese no cólon. Nesse contexto, a disbiose intestinal tem se mostrado fortemente correlacionada com inflamação colorretal e tumorigênese. Sob esses estresses ambientais ou genéticos, diversas vias celulares se coordenam para manifestar alterações fenotípicas que ocorrem nas células epiteliais do cólon, desencadeando uma cascata de eventos que transformam uma célula normal saudável em um adenoma intermediário (ou pólipo) e, eventualmente, em um adenocarcinoma avançado. Embora esse processo biológico seja bem compreendido, isso oferece uma oportunidade para intervenção ou regressão (prevenção) oportuna da doença, porque a progressão normal-adenoma-câncer ocorre ao longo de uma década ou mais, e vários fatores que promovem essa transformação epitelial, incluindo escolhas alimentares e de estilo de vida, inflamação crônica e lesões pré-malignas benignas, podem ser potencialmente modificados; portanto, tornando a prevenção do câncer ou o atraso no início uma possibilidade realista para uma doença como o CCR, que se manifesta ao longo de décadas.
Embora a evidência anedótica exista há séculos em certas culturas para alguns dos remédios naturais (por exemplo, a medicina ayurvédica da Índia e a medicina tradicional chinesa), um número seleto de tais compostos anticancerígenos derivados de vários medicamentos naturais tem sido bem estudado por sua capacidade de prevenir ou até mesmo reverter a progressão do câncer em estágio inicial, graças às suas potentes atividades anti-inflamatórias e antioxidantes. A curcumina (CUR), derivada das raízes da Curcuma longa, é um desses compostos que tem sido, muito provavelmente, um dos principais e mais estudados medicamentos naturais por seu papel na prevenção do câncer. Vários milhares de estudos foram publicados até o momento destacando o impacto biológico da curcumina em múltiplas funções celulares, muitas das quais desempenham um papel central predominantemente contra o câncer. Nesta revisão, nosso objetivo é elucidar os mecanismos subjacentes à interação entre a curcumina e os principais processos biológicos ou vias moleculares associados ao desenvolvimento do CCR. Além disso, resumimos vários estudos pré-clínicos e ensaios clínicos envolvendo a curcumina e sua atividade anticancerígena no CCR; destacando assim seu potencial para exploração na prevenção do câncer ou mesmo seu uso como tratamento adjuvante juntamente com os medicamentos clássicos para melhorar os resultados terapêuticos em pacientes com CCR.
Curcumina – um potente medicamento natural bioativo para várias doenças humanas
A curcumina (1,7-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1,6-heptadieno-3,5-diona), também referida como diferuloilmetano, constitui um dos principais curcuminoides presentes na raiz da planta Curcuma longa (açafrão-da-terra), que tem sido usada há séculos como tempero dietético, bem como medicina tradicional na Índia e na China. Bem conhecida por sua propriedade curativa, a primeira menção à curcumina foi relatada por Albert Oppenheimer em 1937 para o tratamento de colecistite. Subsequentemente, a curcumina foi virtualmente estudada para a maioria das doenças conhecidas em humanos e demonstrou ser altamente eficaz em várias doenças médicas, como câncer, artrite, depressão maior, doença hepática, dislipidemia, doença pulmonar obstrutiva crônica, para citar algumas.
Estruturalmente, a curcumina é uma molécula simétrica com dois anéis aromáticos de aparência semelhante. Devido à presença de ligações duplas conjugadas, a curcumina atua como um doador de elétrons eficaz para neutralizar a formação de espécies reativas de oxigênio em muitas reações redox; portanto, agindo como um potente antioxidante. Além de seu potencial antioxidante, uma infinidade de outras funções biológicas foram atribuídas à curcumina, incluindo seu papel como anti-inflamatório, antitumoral, antimicrobiano, modificador de lipídios e antianalgésico. Evidências crescentes indicam que a curcumina atua de forma multi-alvo e tem a capacidade de interferir em várias vias de sinalização celular ao se ligar diretamente a proteínas bioativas ou regular epigeneticamente a expressão gênica, em vias-chave associadas a doenças.Vale mencionar que a curcumina até agora se mostrou eficaz na supressão de várias fases do desenvolvimento do CCR, e sua potência terapêutica contra o CCR foi validada em várias investigações pré-clínicas e clínicas. Devido à sua atividade antitumoral ativa, é razoável concluir que a curcumina tem potencial para ser usada como um produto natural para a prevenção do CCR, e possivelmente até para o tratamento dessa doença isoladamente ou em conjunto com outros tratamentos.
Curcumina e sua atividade multifacetada na prevenção e tratamento do câncer colorretal
Curcumina como moduladora do ambiente microbiano intestinal
Sem dúvida, o papel da microbiota intestinal na modulação de várias doenças, especialmente condições do trato gastrointestinal, recebeu atenção crescente nas últimas décadas. Em essência, o microbioma intestinal representa uma comunidade microbiana diversa que compreende principalmente várias classes de bactérias, fungos, vírus e algumas outras espécies raras. Agora reconhecemos que as espécies microbianas intestinais desempenham papéis importantes na fisiologia do hospedeiro, realizam inúmeras funções metabólicas, estruturais e protetoras fundamentais para a saúde do hospedeiro. Consequentemente, qualquer perturbação no perfil do microbioma intestinal ou disbiose pode ter consequências importantes para os humanos estarem em risco de desenvolver várias doenças, incluindo o CCR. Uma série de estudos interessantes revelou que as alterações do microbioma provavelmente estão envolvidas durante a origem inicial da doença e possivelmente continuam a desempenhar algum papel durante o desenvolvimento do CCR.
Diferentes hipóteses têm sido propostas para revelar o papel das alterações do microbioma na tumorigênese do CCR. Em geral, as atividades coletivas dos micróbios intestinais e seus metabólitos podem afetar as respostas imunes e, portanto, levar à inflamação crônica. O butirato, por exemplo, é um ácido graxo de cadeia curta produzido por microrganismos intestinais. Como inibidor da histona desacetilase (HDAC), o butirato tem efeitos antitumorais em diversas vias de sinalização oncogênicas importantes, incluindo as vias JAK2-STAT3 e VEGF. Além disso, o butirato reduz a inflamação intestinal promovendo a diferenciação de células T reguladoras por meio da supressão do fator de transcrição mestre NF-κB e sua via mediadora downstream STAT3. Em contraste com os efeitos metabólicos benéficos do butirato, evidências crescentes indicam que ele também pode levar à eliminação de várias espécies bacterianas, o que pode resultar em dano direto às células intestinais ou produzir toxinas para promover respostas inflamatórias. Por exemplo, a toxina de Bacteroides fragilis (BFT), produzida por Bacteroides fragilis, tem o potencial de iniciar o CCR através da indução de uma cascata inflamatória pró-carcinogênica. Em contraste, Fusobacterium nucleatum, uma bactéria bem conhecida associada à patogênese do CCR, pode invadir diretamente as células epiteliais do cólon através de sua proteína de superfície. Tal interação entre sua proteína de superfície FadA e a E-caderina subsequentemente desencadeia a ativação da sinalização Wnt, que promove a transformação de células epiteliais normais do cólon; destacando como a modulação da microbiota intestinal é uma intervenção promissora para melhorar a saúde geral do trato gastrointestinal e potencialmente prevenir o CCR.
Curiosamente, a curcumina é capaz de exercer influências diretas sobre o microbioma intestinal (Figura 1). A administração de curcumina demonstrou alterar notavelmente a proporção entre micróbios benéficos e patogênicos em vários estudos com animais e humanos. Na verdade, a curcumina pode reduzir a inflamação intestinal, pelo menos em parte, através da regulação da microbiota intestinal. Em um modelo experimental de colite induzida por DSS, foi demonstrado que a curcumina melhora a inflamação intestinal ao reduzir a ativação de NF-κB nas células epiteliais do cólon e ao aumentar a expansão de células T reguladoras CD4+ Foxp3+ na mucosa do cólon. Curiosamente, observou-se que a abundância de bactérias produtoras de butirato, Clostridium cluster IV e XIVa, foi significativamente aumentada pela curcumina, o que foi acompanhado pela elevação dos níveis de butirato fecal. Isso é significativo porque estudos demonstraram que esses dois clusters de Clostridium podem induzir células Treg da mucosa ao produzir butirato, sugerindo que a curcumina, em tais situações, pode melhorar a inflamação associada às células Treg ao promover a abundância dessas bactérias comensais. Um estudo piloto investigou os perfis do microbioma intestinal em indivíduos humanos que usaram curcumina como suplemento dietético e relatou que o tratamento com curcumina mostrou aumento de espécies como Clostridium, Enterobacter, enquanto reduziu a abundância relativa de várias espécies de Blautia e Ruminococcus. Vale ressaltar que o aumento da população de espécies de Ruminococcus já foi previamente associado a pacientes com CCR. Embora o papel patogênico exato de Ruminococcus no desenvolvimento do CCR permaneça incerto, o fato de a curcumina suprimir seus níveis indica mais uma das maneiras potenciais pelas quais ela pode exercer sua atividade anticancerígena para a prevenção do CCR.
Para investigar melhor o efeito de dietas suplementadas com curcumina na tumorigênese do CCR e sua relação com os perfis microbianos intestinais, um modelo de camundongos avaliou o efeito de um agente mutagênico bem estabelecido, o azoximetano (AOM). Este estudo revelou que camundongos tratados com AOM exibiram diminuição da abundância de Lactobacillus. No entanto, a curcumina dietética restaurou os números de Lactobacillus aos níveis de controle, os quais já foram demonstrados anteriormente como tendo função antitumoral através da mediação da parada do ciclo celular e indução de apoptose em linhagens celulares de câncer de cólon. Em outras palavras, estudos como este apontam para uma das muitas maneiras pelas quais a curcumina dietética pode potencialmente levar ao enriquecimento de espécies microbianas únicas no trato digestivo para promover atividade inibidora do câncer em humanos.
A curcumina protege a função da barreira intestinal
A barreira intestinal consiste principalmente em quatro camadas. A primeira camada é composta pela fosfatase alcalina intestinal, que é secretada pelas células epiteliais do cólon para desintoxicar a endotoxina bacteriana lipopolissacarídeo (LPS). A camada mucosa forma a segunda camada e impede a entrada de bactérias patogênicas. A terceira camada é composta por junções estreitas entre as células epiteliais intestinais que restringem o transporte transcelular ou paracelular de bactérias ou seus produtos para a circulação sistêmica. A camada final consiste em proteínas antibacterianas, que são produzidas pelas células de Paneth, e bloqueiam bactérias que penetraram na camada sobrejacente nesta barreira intestinal. Não surpreendentemente, quaisquer defeitos na integridade da barreira intestinal podem resultar na invasão de bactérias no tecido colônico normal, desencadeando inflamação local e, assim, gerando genotoxicidade contra as células epiteliais intestinais para estimular sua transformação oncogênica. Portanto, qualquer intervenção que permita a manutenção da integridade da barreira intestinal e permita a redução da translocação de produtos derivados de bactérias representa uma estratégia promissora para a prevenção do CCR.
Em um estudo elegante sobre este tópico, Wang e colegas descobriram que o LPS poderia aumentar a secreção da citocina IL-1β pelas células epiteliais intestinais (células Caco-2 e HT-29) e macrófagos THP1 humanos diferenciados por PMA. A IL-1β subsequentemente induziu a ativação da via de sinalização p38/MAPK para regular positivamente a expressão da quinase de cadeia leve de miosina, que fosforila proteínas de junção e causa ruptura da disposição normal. Interessantemente, o pré-tratamento com curcumina em células epiteliais intestinais e macrófagos diminuiu significativamente os níveis de IL-1β induzidos por LPS e restaurou a disfunção da barreira intestinal, destacando o papel protetor da curcumina na disfunção da barreira intestinal. Além disso, descobriu-se que a curcumina atenua predominantemente a ruptura da permeabilidade paracelular induzida por H2O2 em monocamadas enterocíticas de Caco-2, o que se relaciona com a noção de que o efeito protetor da curcumina depende da via da heme oxigenase-1 (HO-1). Do ponto de vista do câncer humano, um estudo interessante demonstrou que as dietas ocidentais levam à alteração dos perfis microbianos intestinais de uma maneira mais propícia a promover a liberação de produtos derivados de bactérias intestinais na circulação sistêmica; apoiando assim o aumento da incidência de câncer nas populações ocidentais. Para fornecer suporte mecanístico a esse paradigma, camundongos foram alimentados com dietas ocidentais por 16 semanas e, em seguida, ou receberam antibióticos (Neomicina e polimixina para descontaminação intestinal seletiva) na água de beber, ou foram gavados diariamente com curcumina. Consequentemente, a descontaminação intestinal seletiva e a suplementação com curcumina diminuíram efetivamente os níveis plasmáticos de LPS induzidos pela dieta ocidental, aumentaram drasticamente a atividade da fosfatase alcalina intestinal e regularam positivamente a expressão das proteínas de junção oclusiva, ZO-1 e Claudina-1. Em conjunto, a melhora mediada pela curcumina na função da barreira intestinal fornece uma evidência direta de seu papel potencial na prevenção do CCR (Figura 1).
A curcumina promove atividade anti-inflamatória no trato gastrointestinal
Acredita-se que a inflamação crônica seja uma das razões subjacentes primárias para o início do CCR. Além disso, as células imunológicas frequentemente infiltram os tumores, chamada de "inflamação induzida por tumor", e promovem o desenvolvimento tumoral favorecendo o crescimento das células cancerígenas. Nas últimas décadas, uma vasta literatura comprovou de forma convincente que a curcumina é talvez um dos remédios naturais mais potentes para impedir a inflamação por meio de sua atividade em múltiplas vias de sinalização; apoiando assim seu papel na prevenção e tratamento do CCR.
Numerosos estudos demonstraram que a hiperatividade do receptor toll-like 4 (TLR4) está intimamente associada ao desenvolvimento do CCR. Nesse contexto, a ativação do receptor TLR4 desencadeia a resposta imune inata e a subsequente inflamação. Além disso, o TLR4 é bem conhecido por reconhecer LPS, bem como outras proteínas endógenas, incluindo lipoproteína de baixa densidade e proteínas de choque térmico. Após o reconhecimento do LPS, os efeitos de sinalização são transmitidos para moléculas adaptadoras intracelulares, como MyD88, que finalmente continuam através de NF-κB ou AP-1, ambas frequentemente reguladas positivamente em várias doenças inflamatórias, bem como no câncer. Estudos recentes mostraram que a curcumina é capaz de atenuar a inflamação induzida por LPS ao inibir a ativação do eixo de sinalização TLR4/MyD88/NF-κB. Além disso, a curcumina pode prevenir o movimento da subunidade NF-κB para o núcleo e mitigar a expressão de outros genes pró-inflamatórios, que de outra forma seriam superativados no câncer. Adicionalmente, verificou-se que a curcumina reduz a atividade da quinase IκB, inibindo a degradação de IκBα e levando ao bloqueio da translocação nuclear da subunidade NF-κB. A curcumina também demonstrou suprimir a ativação de p38 e JNK induzida por TNFα ou IL-1β, causando a eventual supressão da degradação de IκBα em células HT29. Do ponto de vista epigenético, enquanto a superexpressão do miR-21 oncogênico está associada à colite ulcerativa e ao CCR associado à colite, o tratamento com curcumina foi relatado como reduzindo significativamente a expressão de miR-21 por meio da inibição competitiva de sua atividade de ligação ao AP-1. Uma vez que o miR-21 pode alvejar diretamente vários genes supressores de tumor, incluindo Pdcd4 (proteína 4 de morte celular programada), as células tratadas com curcumina apresentaram parada na fase G2/M e supressão do crescimento tumoral e invasão.
Além de alvejar a via TLR4, a curcumina regula diretamente várias outras moléculas importantes relacionadas à inflamação. A ciclo-oxigenase 2 (COX2) é uma isoforma induzível da prostaglandina H sintase e funciona principalmente para a síntese de prostaglandinas durante a inflamação. Vários estudos confirmaram que a COX2 desempenha um papel importante no CCR e que a curcumina inibe a indução de COX2 ao suprimir a atividade de NF-κB em células de câncer de cólon. Tais efeitos inibitórios da curcumina na inibição da COX2 no CCR também foram validados em um modelo de camundongos com sulfato de dextrano sódico (DSS), bem como em um modelo animal com tratamento com azoximetano (AOM).
Além de seus efeitos diretos nas células epiteliais do cólon, a curcumina também modula diversas células imunes que estão ativamente envolvidas na progressão da inflamação intestinal. Conforme ilustrado na Figura-1, o papel do microambiente tumoral, incluindo os macrófagos tumorais e seu papel na promoção da inflamação colorretal e do câncer, tem sido reconhecido na última década. Agora sabemos que os macrófagos do tipo M1 podem produzir várias citocinas ou quimiocinas pró-inflamatórias para desencadear e promover a inflamação. Vários estudos demonstraram que a curcumina regula negativamente a via TLR4 em macrófagos e inibe a produção de TNF-α, IL-6, IL-12 e outras citocinas inflamatórias. Além disso, macrófagos tratados com curcumina possuem uma capacidade aprimorada de capturar antígenos e realizar endocitose via receptor de manose. Além disso, a curcumina pode polarizar ou repolarizar significativamente os macrófagos para o fenótipo M2, levando a uma potencial redução na inflamação da mucosa.
Também é sabido que as células T reguladoras (Treg) desempenham um papel importante na tolerância e evasão imune tumoral. Portanto, o direcionamento eficaz das células Treg tem potencial clínico para a prevenção ou até mesmo o tratamento do CCR. Em estudos clínicos, pacientes tratados com curcumina apresentaram número reduzido de células Treg periféricas e aumento de células Th1. Experimentos adicionais revelaram que a inibição da expressão de Foxp3 e o aumento da secreção de IFN-γ em células Treg pelo tratamento com curcumina causaram a conversão de células Treg em células Th1. Como as células Th1 possuem propriedades antitumorais, pode ser possível usar a curcumina como uma abordagem de imunoterapia em pacientes com CCR, isoladamente ou em combinação com outros medicamentos convencionais. Coletivamente, os estudos acima revelam e enfatizam claramente os papéis farmacológicos da curcumina na imunomodulação, defendendo seu potencial como um medicamento natural de escolha para a prevenção do CCR.
A curcumina modula a autofagia em células cancerígenas
Um crescente corpo de literatura apoia o papel da autofagia no CCR, particularmente nos estágios iniciais do seu desenvolvimento. A autofagia é percebida principalmente como um mecanismo de vigilância, no qual a falha em remover substâncias tóxicas ou danificadas por autofagia pode resultar no acúmulo de mutações de DNA ou outras entidades malignas que favorecem a progressão do câncer. Em contraste, a autofagia apoia o crescimento tumoral ao lidar com o aumento da tolerância ao estresse ou a escassez de nutrientes. A eliminação de proteínas desnecessárias ou organelas danificadas, por sua vez, alimenta a sobrevivência das células cancerígenas. Portanto, a modulação da autofagia em diferentes cenários fornece alvos farmacológicos encorajadores para a prevenção do CCR.
A autofagia é iniciada pela ativação do complexo Unc-51 like kinase 1 (ULK1) e, subsequentemente, o complexo I da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) classe III desencadeia a formação de fagóforos. Uma série de fatores são recrutados ao longo do caminho para a elongação da membrana do fagóforo e mediação da fusão entre autofagossomo e lisossomo (conforme ilustrado na Figura 2). Consequentemente, as proteínas cargo são degradadas pelas enzimas lisossomais. Estudos acumulados têm mostrado que os alvos moleculares do complexo 1 da rapamicina (mTORC1) são um inibidor upstream da autofagia, e diferentes vias, incluindo a via PI3K/AKT, sinalização RAS/MEK/ERK, ou via JNK, podem regular a atividade do mTORC1 ou alvos diretos de fatores associados à autofagia. Nesse sentido, foi descoberto que a curcumina suprime significativamente as vias de sinalização PI3K/Akt/mTOR para induzir autofagia protetora em células cancerígenas. Além disso, inibidores de mTOR ou o inibidor de PI3K/Akt LY294002 poderiam aumentar a apoptose induzida por curcumina, destacando seu papel anticancerígeno na autofagia. Em células de câncer de cólon humano, verificou-se que a curcumina induz substancialmente a autofagia, através da conversão da proteína 1 de cadeia leve 3 associada a microtúbulos (LC3)-I em LC3-II ou da regulação positiva de Beclin-1.
Acredita-se que a ativação de p53 possa levar à autofagia, indicando a autofagia como uma das funções protetoras de p53. A administração de curcumina em pacientes com CCR promoveu apoptose de células tumorais e aumentou a expressão de p53 em tecidos tumorais, sugerindo que a curcumina pode induzir a expressão de p53 e, portanto, pode desencadear a indução de autofagia. Estudos acumulados demonstraram que a ativação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) possibilita a indução de autofagia no câncer colorretal (, e sua expressão pode ser regulada por ROS ou p53. Como a curcumina pode causar acúmulo de ROS e aumento da expressão de p53, ela pode ativar indiretamente a AMPK para induzir autofagia. Além disso, estudos atuais mostraram que a curcumina atua como um novo agonista da AMPK, que aumenta diretamente o nível de fosforilação da AMPK para promover autofagia em células cancerígenas. Coletivamente, a contribuição favorável da estimulação de uma cascata autofágica pela curcumina pode ser considerada como mais um mecanismo potencial para o potencial de prevenção do câncer da curcumina.
A curcumina tem como alvo as células-tronco cancerígenas e atua como um quimiossensibilizador no câncer
Nos últimos anos, houve um renovado interesse de que as células-tronco do câncer (CSC), também chamadas de células iniciadoras de tumor, são as principais causas para o início da tumorigênese, bem como um calcanhar de Aquiles para o tratamento do câncer. Como o nome sugere, as CSCs são uma pequena subpopulação de células tumorais que possuem uma potência aumentada e capacidade de auto-renovação, diferenciação e dar origem a novas células cancerígenas. No cólon, uma vez que os adenomas servem como precursores do adenocarcinoma, um estudo interessante em pacientes com polipose adenomatosa familiar (PAF) revelou que mutações no gene da polipose adenomatosa do cólon (APC) resultaram em superpopulação de expansão de células multipotentes na base da cripta epitelial intestinal durante o desenvolvimento do adenoma, sugerindo que células-tronco mutantes da cripta podem ser a origem do CCR. Portanto, direcionar as CSCs em adenomas ou cânceres em estágio inicial é considerado uma abordagem potencial para a prevenção do CCR.
Recentemente, um estudo relatou que a curcumina por si só, ou em conjunto com um fármaco anticancerígeno dasatinibe, foi capaz de suprimir >90% dos adenomas intestinais espontâneos em camundongos APCMin+/−, o que foi acompanhado por expressão reduzida de vários marcadores de CSC (por exemplo, ALDH, CD133, CD44 e CD166) em remanescentes tumorais de camundongos APCMin+/−. Este estudo também confirmou que uma combinação de dasatinibe e curcumina inibiu significativamente a transformação de CSCs em linhagens celulares de câncer de cólon; fornecendo assim uma justificativa para utilizar a curcumina para direcionar as CSCs para a prevenção do câncer.
Outro estudo recente mostrou que os níveis de glutamina tecidual diminuem gradualmente durante o desenvolvimento de pólipo adenomatoso para CCR em humanos. A curcumina pode se ligar ao CD44 na membrana celular para bloquear o transporte de glutamina para dentro das CSCs colorretais, resultando em baixos níveis de glutamina, bem como indução de apoptose nas CSCs. Intrigantemente, co-culturas de microambiente tumoral de alta densidade com fibroblastos MRC-5 favoreceram sinergicamente a sobrevivência de CSCs derivadas de HCT116, caracterizada por níveis aumentados de CD133, CD44 e ALDH1. A curcumina, como esperado, pode suprimir significativamente essa interação sinérgica entre CSCs e microambiente tumoral, e inibir a sobrevivência das CSCs.
As CSCs não apenas desempenham um papel crítico no início do câncer, mas também contribuem para conferir resistência a quimioterapias convencionais e medicamentos direcionados, além de serem uma causa importante de recorrência do câncer em pacientes oncológicos. Conforme mostrado na Tabela 1, diversos estudos demonstraram que a curcumina aumentou a sensibilidade de células CCR resistentes ao quimioterápico 5-fluorouracil ou oxaliplatina, devido à redução das CSCs. Nosso grupo demonstrou que co-culturas de microambiente tumoral de alta densidade favoreceram a sobrevivência das CSCs e contribuíram significativamente para a resistência ao 5-FU. Essa interação sinérgica pode ser notavelmente rompida pela presença da curcumina, sensibilizando assim as CSCs ao tratamento com 5-FU. De forma consistente, também descobrimos que a curcumina potencializa e quimiossensibiliza células HCT116 resistentes ao 5-FU. Para corroborar isso, demonstramos o papel mecanístico da curcumina na quimiorresistência ao 5-FU. Nosso grupo mostrou que a curcumina pode modular vários eventos epigenéticos-chave, incluindo metilação do DNA e miRNA, para sensibilizar células de câncer de cólon ao tratamento com 5-FU. Uma análise dos mecanismos moleculares revelou que a curcumina possui atividade inibitória substancial em múltiplas vias relacionadas às CSCs, sugerindo que a curcumina, com seu promissor potencial anti-CSC, pode ser desenvolvida como um tratamento adjuvante promissor para aumentar a eficácia e reduzir o perfil de toxicidade adversa associado às modalidades de tratamento existentes.
Curcumina como moduladora epigenética em células cancerígenas
A regulação epigenética aberrante de genes associados ao câncer é um evento frequente e importante no início, progressão e metástase do câncer, e desempenha um papel central na aquisição de função por meio da ativação inadvertida de oncogenes e inativação de genes supressores de tumor em células cancerígenas. Curiosamente, um grande número de estudos relatou recentemente que a curcumina pode regular biologicamente todas as principais alterações epigenéticas — metilação do DNA, modificação de histonas e expressão de RNAs não codificantes, incluindo microRNAs (miRNA) em células CCR —, tornando-a um candidato promissor para a prevenção do CCR (Figura 3).
Neste texto, nosso grupo foi um dos primeiros a avaliar o efeito da curcumina na metilação do DNA em um painel de linhagens celulares de câncer de cólon, incluindo HCT116, HT29 e RKO. Comparado à hipometilação global inespecífica induzida por 5-aza-CdR, o tratamento com curcumina levou à desmetilação de loci CpG específicos, fornecendo novos insights mecanísticos sobre o potente efeito quimiopreventivo deste nutracêutico dietético. De fato, alguns outros estudos desde então também relataram observações semelhantes de que a curcumina pode restaurar epigeneticamente a expressão de genes supressores de tumor específicos, como RARβ, DLEC1 e p21. Além disso, em um modelo de camundongos com azoximetano-dextran sulfato de sódio (AOM-DSS) para investigar potenciais mecanismos epigenéticos da curcumina na iniciação do CCR, observou-se que genes diferencialmente metilados únicos e vias associadas foram modulados pela curcumina, sugerindo que a curcumina pode ser clinicamente usada como modulador epigenético no câncer de cólon associado à inflamação.
Modificações de histonas são consideradas alterações epigenéticas distintas que controlam a expressão de genes específicos. As modificações de histonas compreendem duas modificações principais: acetilação e desacetilação de histonas. As histona desacetilases (HDACs) são as principais enzimas que removem grupos acetil das proteínas histonas, levando à sua desacetilação, resultando no silenciamento epigenético do(s) gene(s) correspondente(s). O desequilíbrio dos níveis de acetilação e desacetilação nos complexos de histonas está frequentemente associado ao início do câncer. De fato, numerosos estudos in vitro e ensaios clínicos mostraram que os inibidores de HDAC podem ser usados como agentes potenciais para a prevenção do câncer, em virtude de seus efeitos inibitórios substanciais sobre o câncer, incluindo o CCR. Em relação à curcumina, foi confirmado que ela é um composto potente para a inibição eficaz da atividade de HDAC, em comparação com outros inibidores de HDAC de ocorrência natural, incluindo o butirato de sódio. Foi relatado que a curcumina inibe principalmente as isoformas 1, 3, 4 e 8 de HDAC, levando a uma atividade reduzida geral de HDAC, resultando na reativação de vários supressores tumorais e na concomitante inibição do crescimento de células cancerígenas.
Até o momento, entre várias classes de RNAs não codificantes, os microRNAs (miRNAs) têm sido os mais intensamente estudados e reconhecidos como atores-chave na patogênese do CCR devido à sua capacidade de inibir a expressão de múltiplos genes a jusante, muitos dos quais desempenham um papel central na carcinogênese. É de grande interesse compreender os mecanismos subjacentes pelos quais compostos dietéticos naturais, como a curcumina, afetam a expressão desses pequenos RNAs não codificantes no CCR. Relatamos anteriormente que o tratamento com curcumina em células de CCR induziu a regulação positiva de miR-27a e miR-34a, que são bem conhecidos por sua atividade supressora de tumor no CCR. Além disso, também observamos que a curcumina sensibilizou células de CCR que eram resistentes ao 5-fluorouracil, um processo mediado pela regulação positiva de miRNAs supressores de EMT, como miR-200b, miR-200c, miR-141, miR-429 e miR-101. Ademais, foi demonstrado que a curcumina pode suprimir a expressão de miR-21, levando à inibição da invasão e metástase no CCR, bem como à supressão de miR-130a, prevenindo a ativação da via de sinalização Wnt/β-Catenina. Vale mencionar que um estudo recente revelou que o tratamento de células de CCR com curcumina inibiu a expressão de miR-27a, miR-20a e miR-17–5p, resultando na ativação de ZBTB10 e ZBTB4, que são supressores dos fatores de transcrição da proteína de especificidade (Sp). A regulação positiva da expressão de ZBTB10 e ZBTB4 inibiu significativamente os fatores de transcrição SP e, subsequentemente, a expressão de vários genes alvo a jusante, como EGFR, c-MET, ciclina D1 e NFκB, levando à supressão do crescimento de células cancerígenas e indução de apoptose. Essas descobertas destacam os efeitos moduladores epigenéticos da curcumina no CCR e, consequentemente, fornecem uma evidência mecanicista para que este botânico sirva como um agente quimiopreventivo multi-alvo no câncer.
Alvos moleculares adicionais da curcumina
Uma grande quantidade de evidências demonstrou várias vias de sinalização celular moduladas pela curcumina. Conforme descrito na Tabela 1, a curcumina resulta no impacto de várias funções biológicas em células de CCR, como supressão da proliferação celular, parada do ciclo celular, inibição da invasão celular, indução de apoptose e até mesmo sensibilização de células quimiorresistentes. Em outras palavras, além dos mecanismos bem estabelecidos, a curcumina possui atividades potenciais adicionais que podem restaurar a expressão de genes supressores de tumor ou inibir a ativação de oncogenes. Assim, a curcumina pode prevenir o risco de CCR e até mesmo exercer um efeito sinérgico quando empregada juntamente com agentes quimioterápicos padrão, na mitigação do risco geral de câncer.
Evidências clínicas para a curcumina na prevenção e tratamento do CCR
Ensaios clínicos com curcumina para prevenção do CCR
Os últimos anos testemunharam um aumento no número de ensaios clínicos envolvendo curcumina para uma variedade de doenças inflamatórias crônicas, incluindo câncer. No contexto do CCR, um dos primeiros ensaios foi um ensaio clínico de fase IIA, com o objetivo de avaliar se o tratamento com curcumina pode prevenir a formação de focos de criptas aberrantes (FCA), reduzir os eicosanoides pró-carcinogênicos prostaglandina E2 (PGE2) e ácido 5-hidroxieicosatetraenoico (5-HETE) e inibir a proliferação (expressão de Ki67) na mucosa normal. Através de triagem colonoscópica, 41 indivíduos com 8 ou mais FCA foram recrutados e completaram este ensaio. Embora a curcumina não tenha afetado os níveis de PGE2 ou 5-HETE, nem a expressão de Ki-67 nos tecidos de FCA ou mucosa normal, uma redução notável de 40% no número de FCA foi observada com uma dose de 4g. Além disso, o grupo de 4g com redução de FCA apresentou um aumento de 5 vezes nos níveis plasmáticos de curcumina/conjugados pós-tratamento em comparação com o nível pré-tratamento. Em contraste, outro ensaio clínico foi realizado para avaliar o efeito inibitório da curcumina no tamanho e número de pólipos de 44 pacientes com polipose adenomatosa familiar (PAF) com tratamento com curcumina ou placebo. Neste estudo, os pacientes receberam uma dose mais baixa de 3g/dia de curcumina.
Infelizmente, este estudo não relatou diferenças significativas nem no número de pólipos (22,6; IC 95%, 12,1–33,1 vs. 18,6; IC 95%, 9,3–27,8) nem no tamanho dos pólipos (2,1 mm; IC 95%, 1,5–2,7 vs. 2,3 mm; IC 95%, 1,8–2,8) nos grupos curcumina vs. placebo. Esses resultados sugeriram que uma dosagem mais alta ou tratamento de longo prazo com curcumina pode ser necessário para tratar pacientes com PAF. Curiosamente, em outro estudo, uma combinação de curcumina com outros inibidores foi vista como tendo eficácia sinérgica no cólon. Para este fim, Cruz-Correa e colegas inscreveram 5 pacientes com PAF e administraram-lhes 480mg de curcumina e 20 mg de quercetina, por via oral, 3 vezes ao dia. Surpreendentemente, todos os pacientes exibiram um número de pólipos significativamente reduzido (60,4% em relação ao número basal) e tamanho (50,9% em relação ao tamanho basal) após 6 meses de tratamento com curcumina e quercetina; destacando a eficácia quimiopreventiva da curcumina na formação de pólipos pré-cancerosos no cólon.
Ensaios clínicos usando curcumina como adjuvante à quimioterapia no câncer
A maioria dos pacientes com CCR avançado necessita de tratamento paliativo. No entanto, frequentemente é prescrita quimioterapia à base de 5-FU ou oxaliplatina, que geralmente vem acompanhada de aumento de efeitos adversos e toxicidade, incluindo neuropatia periférica. Diante disso, há uma necessidade urgente de identificar compostos naturais adicionais, seguros, de baixo custo e com baixa toxicidade, que possam servir como adjuvantes às opções de tratamento atualmente disponíveis. A curcumina oferece essa promessa com base em uma série de estudos que apoiam esse papel para pacientes com CCR avançado. Sharma e colegas conduziram um ensaio de fase I e observaram que o tratamento com 450 mg a 3600 mg de curcumina por até 4 meses foi seguro em pacientes (n=15) com CCR avançado. Em apoio adicional a este estudo, outro ensaio clínico demonstrou que a curcumina foi segura e bem tolerada como adjuvante à quimioterapia FOLFOX em 12 pacientes com metástase hepática colorretal quando administrados 2 g de curcumina diariamente. Este estudo também estabeleceu modelos de células-tronco de metástase hepática colorretal derivadas de pacientes e observou que a combinação de curcumina com 5-FU ou oxaliplatina levou a efeitos antitumorais sinérgicos em explantes derivados de pacientes, acompanhados por um número reduzido de CSCs. Além disso, conforme descrito na Tabela 2, vários outros ensaios clínicos estudaram até o momento a curcumina no CCR e mostraram graus variados de eficácia da curcumina nesses estudos em humanos.
Curcumina como um potencial impulsionador natural para o desenvolvimento de imunoterapia eficaz contra o câncer
O bloqueio de PD-1/PD-L1 é atualmente considerado uma intervenção imunológica promissora para a terapia do câncer. Estudos recentes mostraram que a curcumina pode aumentar a atividade antitumoral do bloqueio de PD-1/PD-L1. A expressão de PD-L1 foi significativamente reduzida em células cancerígenas tratadas com curcumina. Além disso, o tratamento com curcumina pode melhorar obviamente a resposta imune antitumoral ao aumentar as células T CD8 positivas e inibir as células T reguladoras (Tregs) e as células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs).
Acredita-se que as células tumorais podem desenvolver várias estratégias para escapar da vigilância imunológica. Uma dessas estratégias é aumentar a população de células Treg, o que prejudica a atividade antitumoral das células efetoras imunológicas, como células T CD8+ e células natural killer. Portanto, a inibição das células Treg é uma abordagem promissora para uma imunoterapia eficaz. Em um estudo clínico, 40 pacientes com câncer de cólon e 30 indivíduos saudáveis foram recrutados e tratados com curcumina. Os dados mostraram que o número de Tregs periféricas diminuiu significativamente, enquanto as células Th1 aumentaram. Além disso, demonstraram que o tratamento com curcumina promove a conversão de Tregs em células Th1, bem como aumenta sua produção de IFN-γ, destacando o papel antitumoral da curcumina no câncer colorretal. Em consonância com os resultados acima, uma investigação clínica recente em pacientes com câncer de pulmão (n=30) e pacientes saudáveis de controle (n=6) valida que o tratamento com curcumina é capaz de converter Tregs periféricas em células Th1. Devido ao papel das Tregs na progressão do câncer, a curcumina pode servir como uma potencial imunoterapia adjuvante para pacientes com doenças malignas.
As preocupações com a baixa biodisponibilidade da curcumina na prevenção e tratamento do câncer
Embora o potencial da curcumina na prevenção e tratamento do câncer seja apoiado por muitos estudos pré-clínicos ou mesmo estudos clínicos, há alguma preocupação em relação à biodisponibilidade da curcumina após a ingestão oral. Embora esta seja uma questão altamente debatida, a baixa biodisponibilidade da curcumina é frequentemente atribuída à baixa absorção, metabolismo rápido e eliminação sistêmica rápida, dificultando sua aplicação como agente terapêutico. Para superar essa limitação prática da biodisponibilidade da curcumina, inúmeras abordagens têm sido adotadas para aumentar sua absorção sistêmica. Como resultado, várias formulações criativas de curcumina foram desenvolvidas ao longo dos anos para aumentar sua biodisponibilidade sistêmica, incluindo o uso de curcumina lipossomal, nanopartículas de curcumina, complexos de fosfolipídios de curcumina e outros análogos estruturais da curcumina. Por exemplo, Chaurasia e colegas desenvolveram nanopartículas poliméricas de curcumina, chamadas CENPs, que apresentaram uma biodisponibilidade significativamente melhorada em comparação com a curcumina padrão em um modelo de rato Wistar. Além disso, a administração oral de CENPs exibiu aumento da atividade antitumoral, conforme observado pela redução do crescimento tumoral e aumento da taxa de sobrevivência de animais com CCR xenoenxertado. Da mesma forma, outro grupo identificou um novo análogo estrutural da curcumina, a Dehidrozingerona. Estudos in vitro mostraram que a Dehidrozingerona levou ao acúmulo de ROS intracelular, induziu a parada do ciclo celular na fase G2/M e regulou positivamente a expressão de p21 em células HT-29, sugerindo um potencial anticancerígeno de análogos inovadores da curcumina como potenciais agentes quimioterápicos no CCR. Na mesma linha, um complexo de curcumina-fosfatidilcolina apresentou aumento da absorção e altos níveis de curcuminoides no plasma. Em um estudo elegante, ao comparar a eficácia desta forma de curcumina isoladamente ou em conjunto com oxaliplatina em camundongos com tumor resistente à oxaliplatina, revelou-se que a terapia combinada teve os efeitos supressores tumorais mais significativos. Esses dados sugerem que tais complexos de curcumina-fosfatidilcolina podem contribuir para o benefício clínico dos regimes atuais de quimioterapia em pacientes com CCR. A Tabela 3 resume vários estudos envolvendo formulações modificadas de curcumina com eficácia melhorada no câncer colorretal.
Conforme mencionado acima, vários estudos clínicos de fase I demonstraram claramente a segurança da curcumina oral. No entanto, existem alguns estudos que indicaram cautela potencial com o uso da curcumina na clínica. Verificou-se que altas concentrações de curcumina poderiam provocar depleção de glutationa e ativação da caspase-3, e possivelmente resultar em hepatocitotoxicidade. Em outro estudo, foi relatado que a curcumina pode interferir no metabolismo sistêmico do ferro ao reprimir a síntese de hepcidina, indicando aplicação limitada da curcumina em pacientes oncológicos com reservas marginais de ferro, doença crônica ou anemia. No entanto, uma vasta literatura apoia a segurança da curcumina em estudos clínicos, pois novas preparações de curcumina permitem absorção superior e, consequentemente, eficácia melhorada no câncer.
CONCLUSÕES
Nas últimas décadas, a curcumina recebeu atenção global por suas atividades farmacológicas multi-alvo. Neste artigo de revisão, discutimos vários mecanismos da atividade anticancerígena da curcumina, incluindo sua capacidade de modular o microbioma intestinal, melhorar a função de barreira intestinal e aliviar a inflamação intestinal. Além disso, a curcumina é considerada um potente modulador da autofagia, que pode prevenir a transformação do epitélio colônico normal no cólon saudável. Ademais, a curcumina tem a capacidade de atingir direta ou indiretamente uma infinidade de vias envolvidas na autorrenovação das CSCs, sugerindo seu potencial uso na quimioprevenção ou como tratamento adjuvante à quimioterapia citotóxica. Finalmente, também descrevemos que a curcumina é capaz de regular a maquinaria epigenética. Vários estudos mostraram que os efeitos supressores do câncer da curcumina no CCR dependem da regulação da metilação do DNA, modificação de histonas ou miRNA. Até o momento, dados de vários ensaios clínicos mostraram que a curcumina pode prevenir o CCR reduzindo o número e o tamanho dos pólipos. Além disso, a curcumina mostrou enormes efeitos sinérgicos na eficácia dos medicamentos anticancerígenos atuais. Para abordar preocupações potenciais em torno de sua biodisponibilidade, várias novas formulações de curcumina foram desenvolvidas, o que aumenta a promessa de que este medicamento natural obtenha mais atenção como uma opção segura e barata disponível para pacientes com doenças crônicas, incluindo câncer, particularmente para a prevenção e tratamento do câncer colorretal.
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REFERÊNCIAS
Estimativa da incidência e mortalidade global de câncer em 2018: fontes e métodos do GLOBOCAN
Incidência e padrões de recorrência após ressecção curativa para carcinoma colorretal
Sobrevida após recorrência no câncer de cólon estágio II e III: achados do conjunto de dados ACCENT
Melhora na sobrevida global com oxaliplatina, fluorouracila e leucovorina como tratamento adjuvante no câncer de cólon estágio II ou III no ensaio MOSAIC
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Nova evidência para um papel oncogênico do microRNA-21 no câncer colorretal associado à colite
Assinaturas de microRNA diferenciam a doença de Crohn da colite ulcerativa
Expressão e Localização de miR-21 e miR-126 no Tecido Mucoso de Pacientes com Doença Inflamatória Intestinal
A curcumina regula a expressão de miR-21 e inibe a invasão e metástase no câncer colorretal
A deleção direcionada do gene Cox2 em células epiteliais intestinais diminui a tumorigênese em camundongos ApcMin/+ fêmeas, mas não em machos
Expressão de BMP2, TLR3, TLR4 e COX2 em pólipos colorretais, adenoma e adenocarcinoma
Estudo de Câncer Colorretal, Polimorfismos na prostaglandina sintase 2/ciclooxigenase 2 (PTGS2/COX2) e risco de câncer colorretal
Inibição específica da expressão de ciclooxigenase-2 (COX-2) pela curcumina dietética em células de câncer de cólon humano HT-29
A inibição da expressão de ciclo-oxigenase 2 em células do cólon pelo agente quimiopreventivo curcumina envolve a inibição da ativação de NF-kappaB através do complexo de sinalização NIK/IKK
Efeito quimiopreventivo da curcumina dietética na carcinogênese colorretal induzida por inflamação em camundongos
Efeitos preventivos da curcumina no desenvolvimento de lesões pré-neoplásicas do cólon induzidas por azoximetano em camundongos obesos machos C57BL/KsJ-db/db
O Papel dos Macrófagos Associados a Tumores na Progressão do Carcinoma Colorretal
Interação de células imunes no prognóstico do câncer colorretal
A curcumina induz a polarização de macrófagos M2 pela secreção de IL-4 e/ou IL-13
A Curcumina Modula a Polarização de Macrófagos Através da Inibição da Expressão do Receptor Toll-Like 4 e suas Vias de Sinalização
Plasticidade, polarização e função dos macrófagos em resposta à curcumina, um polifenol derivado da dieta, como agente imunomodulador
A curcumina regula positivamente as células T auxiliares 1 em pacientes com câncer de cólon
Alvejando o equilíbrio das respostas das células T auxiliares pela curcumina em estados inflamatórios e autoimunes
Alvejando células T reguladoras pela curcumina: Um potencial para a imunoterapia do câncer
Autofagia no câncer colorretal: Uma importante transição da fisiologia para a patologia
Conversa cruzada entre autofagia e transição epitélio-mesenquimal e sua aplicação na terapia do câncer
Disfunções da autofagia associadas a células cancerígenas e suas implicações terapêuticas
Alvejando a Autofagia para Superar Doenças Humanas
Curcumina induz morte celular apoptótica e autofagia protetora ao inibir a via AKT/mTOR/p70S6K em células de câncer de ovário humano
Atividade antitumoral da curcumina por modulação de apoptose e autofagia em células A549 de câncer de pulmão humano através da inibição da via PI3K/Akt/mTOR
Autofagia e p53
Regulação positiva da expressão de p53 em pacientes com câncer colorretal pela administração de curcumina
Alfa-hederina induz morte celular autofágica em células de câncer colorretal através da ativação da via de sinalização AMPK/mTOR dependente de espécies reativas de oxigênio
Proteína quinase ativada por AMP: um alvo terapêutico em doenças intestinais
Papel da proteína quinase ativada por AMP na interação entre apoptose e autofagia no cólon humano
A Metformina é um Paradigma Terapêutico para o Câncer Colorretal: Visão sobre a Via Molecular?
Curcumina Ativa a Via AMPK e Regula o Metabolismo Lipídico em Ratos Após Exposição Prolongada à Clozapina
Células-tronco cancerígenas e tumorigênese
Células-tronco cancerígenas no câncer colorretal: uma revisão
Células-tronco cancerígenas: estado atual e complexidades em evolução
Alterações nas criptas do cólon durante o desenvolvimento de adenoma na polipose adenomatosa familiar: evidência imuno-histoquímica para expansão da população de células basais da cripta
Combinação de dasatinibe e curcumina elimina células de câncer de cólon quimiorresistentes
Curcumina Induz Apoptose de Células-tronco do Câncer Colorretal ao se Acoplar ao Marcador CD44
Curcumina suprime a interação entre células-tronco do câncer colorretal e fibroblastos estromais no microambiente tumoral: papel potencial da EMT
Visando células-tronco do câncer colorretal usando curcumina e análogos da curcumina: insights sobre o mecanismo da eficácia terapêutica
Regulação epigenética da expressão gênica no câncer: técnicas, recursos e análise
Epigenética no câncer
Curcumina inibe o crescimento independente de ancoragem de células HT29 de câncer de cólon humano ao visar a restauração epigenética do gene supressor tumoral DLEC1
Curcumina Reativa o Gene Supressor Tumoral Silenciado RARbeta ao Reduzir a Metilação do DNA
Desmetilação mediada por curcumina da ilha CpG do promotor proximal aumenta o recrutamento de KLF4 que leva ao aumento da expressão de p21Cip1 in vitro
Alterações no metiloma do DNA e transcriptoma e prevenção do câncer pela curcumina no câncer de cólon acelerado por colite em camundongos
Inibidores de histona desacetilase: mecanismos moleculares de ação
Inibidores de Histona Desacetilase para o Tratamento do Câncer Colorretal: Progresso Recente e Perspectivas Futuras
Modificações moleculares em derivados de ácido carboxílico como potentes inibidores de histona desacetilase: Estudos de atividade e docking
Curcumina pura aumenta a expressão de SOCS1 e SOCS3 em neoplasias mieloproliferativas através da supressão de histonas desacetilases classe I
Curcumina, inibidora tanto de histona desacetilase quanto de p300/CBP, reprime a atividade do fator nuclear kappa B e Notch 1 em células Raji
Acetilação de histonas induzida por curcumina em células hematológicas malignas
Curcumina e análogos sintéticos induzem espécies reativas de oxigênio e diminuem os fatores de transcrição da proteína de especificidade (Sp) ao direcionar microRNAs
Ensaio clínico de fase IIa de curcumina para prevenção de neoplasia colorretal
Eficácia e Segurança da Curcumina no Tratamento de Adenomas Intestinais em Pacientes com Polipose Adenomatosa Familiar
Tratamento combinado com curcumina e quercetina de adenomas na polipose adenomatosa familiar
Ensaio clínico de fase I de curcumina oral: biomarcadores de atividade sistêmica e adesão
Estudo farmacodinâmico e farmacocinético do extrato oral de Curcuma em pacientes com câncer colorretal
A curcumina inibe fenótipos de células-tronco cancerígenas em modelos ex vivo de metástases hepáticas colorretais e é clinicamente segura e tolerável em combinação com quimioterapia FOLFOX
A curcumina potencializa a resposta imune antitumoral no carcinoma de células escamosas da língua
Células T reguladoras na imunoterapia do câncer
A curcumina converte células T reguladoras Foxp3+ em células T helper 1 em pacientes com câncer de pulmão
Biodisponibilidade oral da curcumina: problemas e avanços
Biodisponibilidade da curcumina: problemas e promessas
O Santo Graal da Curcumina e sua Eficácia em Diversas Doenças: A Biodisponibilidade é Realmente uma Grande Preocupação?
Quimioprevenção aprimorada do câncer de cólon pela curcumina por nanoencapsulação com proteína do soro do leite
Nanopartículas poliméricas de curcumina contra camundongos portadores de tumor de cólon-26: estudos de citotoxicidade, farmacocinética e eficácia anticancerígena
Desidrozingerona, um análogo estrutural da curcumina, induz parada do ciclo celular na fase G2/M e acumula ROS intracelular em células de câncer de cólon humano HT-29
Absorção comparativa de uma mistura padronizada de curcuminoides e sua formulação com lecitina
A curcumina melhora a quimiorresistência induzida por oxaliplatina em células de câncer colorretal HCT116 in vitro e in vivo
Efeitos da curcumina na necrose e apoptose de hepatócitos induzidas por etanol: implicação da peroxidação lipídica e do citocromo c
A curcumina, um agente quimiopreventivo e quimioterápico do câncer, é um quelante de ferro biologicamente ativo
Nrf2 é um fator chave no efeito de reversão da curcumina na resistência a múltiplos fármacos na linhagem celular de câncer colorretal humano HCT8/5Fu
A curcumina induz autofagia via inibição da proteína associada a Yes (YAP) em células de câncer de cólon humano
A curcumina atenua a resistência ao irinotecano via indução de apoptose de células-tronco cancerígenas em células de câncer de cólon quimiorresistentes
A curcumina suprime a oncogenicidade de células de câncer de cólon humano modificando covalentemente o resíduo de cisteína 67 da SIRT1
A curcumina potencializa os efeitos do irinotecano em células de câncer colorretal através da geração de espécies reativas de oxigênio e ativação da via de estresse do retículo endoplasmático
A curcumina suprime a invasão de células de câncer de cólon via inibição induzida por AMPK de NF-kappaB, ativador de uPA e MMP9
BMI1 é regulado negativamente pelo composto natural curcumina, mas não por bisdemetoxicurcumina e dimetoxicurcumina
Curcumina medeia a reversão da resistência adquirida à oxaliplatina em linhagens de células de câncer colorretal através da modulação da via de sinalização CXC-Quimiocina/NF-kappaB
Curcumina inibe a transição epitélio-mesenquimal tumoral ao reduzir a regulação da via de sinalização Wnt e aumentar a expressão de NKD2 em células de câncer de cólon
Curcumina combinada com oxaliplatina suprime efetivamente o carcinoma colorretal in vivo através da indução de apoptose
Curcumina inibe a glicólise aeróbica e induz apoptose mediada por mitocôndrias através da hexoquinase II em células de câncer colorretal humano in vitro
Via PI3K/Akt envolvida na apoptose e invasão em células de câncer de cólon humano LoVo
Curcumina suprime a metástase via inibição de Sp-1, FAK e aumento de E-Caderina no câncer colorretal
Curcumina induz apoptose em células de carcinoma colorretal humano (HCT-15) ao regular a expressão de Prp4 e p53
A parada mitótica induzida por curcumina é caracterizada por anormalidades do fuso, defeitos na congregação cromossômica e danos ao DNA
Curcumina induz danos ao DNA e parada do ciclo celular insensível à cafeína em células de carcinoma colorretal HCT116
Curcumina causa produção de ânion superóxido e apoptose independente de p53 em células de câncer de cólon humano
Curcumina potencializa os efeitos de 5-fluorouracil e oxaliplatina na mediação da inibição do crescimento de células de câncer de cólon ao modular EGFR e IGF-1R
Curcumina modula a radiossensibilidade de células de câncer colorretal ao suprimir a atividade constitutiva e induzível de NF-kappaB
Curcumina inibe a proliferação do carcinoma colorretal ao modular a sinalização de Akt/mTOR
Curcumina sensibiliza o câncer colorretal humano à capecitabina por modulação da expressão de ciclina D1, COX-2, MMP-9, VEGF e CXCR4 em um modelo ortotópico de camundongo
Curcumina inibe a atividade do proteassoma em células de câncer de cólon humano in vitro e in vivo
Curcumina sensibiliza xenotransplantes de câncer colorretal humano em camundongos nus à radiação gama ao direcionar produtos gênicos regulados por fator nuclear-kappaB
Curcumina reverte a resistência à oxaliplatina no câncer colorretal humano via regulação da via de sinalização TGF-beta/Smad2/3
Combinação de curcumina (complexo C3, Sabinsa) com quimioterapia padrão FOLFOX em pacientes com câncer colorretal inoperável (CUFOX): protocolo de estudo para um ensaio clínico randomizado controlado
Vesículas extracelulares como alvos emergentes no câncer: Desenvolvimento recente do laboratório ao leito
Atenuação da proteólise e perda muscular pelo complexo de curcumina C3 em camundongos portadores de tumor de cólon MAC16
Theracurmin inibe o desenvolvimento de pólipos intestinais em camundongos mutantes para Apc ao inibir fatores relacionados à inflamação
Um estudo de escalonamento de dose de fase 1 sobre a segurança, tolerabilidade e atividade da curcumina lipossomal (Lipocurc()) em pacientes com câncer localmente avançado ou metastático
Curcumina lipossomal com e sem oxaliplatina: efeitos no crescimento celular, apoptose e angiogênese no câncer colorretal
FitoCurcumina Induz Propriedades Antitumorais Através da Supressão da Angiogênese, Proliferação Celular e Indução de Estresse Oxidativo no Câncer Colorretal
Co-Administração de Curcumina e Crisina por Nanopartículas Poliméricas Inibe Sinergicamente o Crescimento e a Expressão do Gene hTERT em Células de Câncer Colorretal Humano
A curcumina modula o microbioma intestinal, melhora a função de barreira intestinal e inibe a inflamação no intestino. A administração de curcumina pode resultar notavelmente na mudança da proporção entre micróbios benéficos e patogênicos, levando à redução de toxinas como LPS. Além disso, a melhora da função de barreira intestinal pela curcumina pode prevenir a translocação de bactérias ou de seus produtos derivados. Ademais, a curcumina pode promover a secreção de peptídeo antimicrobiano (AMP) mediada pelas células de Paneth para prevenir a entrada de bactérias patogênicas ou fazer com que as células epiteliais do cólon liberem fosfatase alcalina intestinal (IAP) para desintoxicar o LPS. Finalmente, a curcumina exerce seus efeitos anti-inflamatórios através da regulação de várias vias inflamatórias em células imunes (a) e células do cólon (b).
Os efeitos da curcumina na via de autofagia. Setas vermelhas: interação estimulatória; Seta verde: interação inibitória. A autofagia é iniciada pela ativação do complexo da quinase 1 semelhante a Unc-51 (ULK1), e subsequentemente o complexo I da fosfatidilinositol 3-quinase classe III (PI3K) desencadeia a formação de fagóforos. Uma série de fatores são recrutados ao longo do caminho para o alongamento da membrana do fagóforo e mediação da fusão entre o autofagossomo e o lisossomo. Consequentemente, as proteínas cargo são degradadas pelas enzimas lisossomais. Os alvos moleculares do complexo 1 da rapamicina (mTORC1) são um inibidor upstream da autofagia, e diferentes vias, incluindo a via PI3K/AKT, a sinalização RAS/MEK/ERK podem regular a atividade do mTORC1 ou alvos diretos de fatores associados à autofagia. A curcumina suprime as vias de sinalização PI3K/Akt/mTOR para induzir autofagia protetora nas células cancerígenas. A ativação de p53 pode levar à autofagia, indicando a autofagia como uma das funções protetoras de p53. A curcumina aumentou a expressão de p53 e pode, portanto, desencadear a indução de autofagia. A ativação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) possibilita a indução de autofagia no câncer colorretal, e sua expressão pode ser regulada por ROS ou p53. A curcumina pode ativar a AMPK para induzir autofagia.
Curcumina como modulador epigenético e supressor de células-tronco cancerígenas no câncer colorretal.
A) A curcumina pode restaurar biologicamente a expressão de vários supressores tumorais por desmetilação do DNA. Além disso, a curcumina exerce seus efeitos antitumorais servindo como inibidor da histona desacetilase e regulador de miRNA.
B) As CSCs são uma pequena subpopulação de células tumorais que possuem potência aumentada e capacidade de auto-renovação, diferenciação e dar origem a novas células cancerígenas. Vários estudos demonstraram que a curcumina aumentou a sensibilidade de células de CCR resistentes ao fármaco quimioterápico 5-fluorouracil ou oxaliplatina, devido à redução das CSCs. Conforme mostrado na figura 3B, a curcumina tem um efeito inibitório substancial em múltiplas vias relacionadas às CSCs, sugerindo que a curcumina, com seu promissor potencial anti-CSC, pode ser desenvolvida para melhorar a eficácia das modalidades de tratamento existentes.
Alvos moleculares da curcumina no câncer colorretal
Modelo experimental Resposta biológica Genes/vias envolvidas Referência Linhas celulares Células HCT8 resistentes a 5-FU ↑ sensibilidade ao 5-FU ↑ Nrf2 Linhas celulares Células HCT116, SW620 ↓ proliferação ↓ YAP ↑ autofagia Linhas celulares Células LoVo resistentes a irinotecano ↑ apoptose de células-tronco cancerosas desconhecido Linhas celulares Células HCT116, DLD1, HCT15 ↓ crescimento tumoral em xenoenxerto ↓ SIRT1 Modelo animal Xenoenxerto HCT116 Linhas celulares Células LoVo, HT29 ↑ sensibilidade ao irinotecano ↑ geração de ROS, estresse de RE Linhas celulares Células SW480, LoVo ↓ adesão e proliferação ↑ AMPK ↓ NF-κB, uPA e MMP9 Linhas celulares Células DLD1 ↑ apoptose ↓ BMI1 Linhas celulares Células HT29, LoVo, DLD1 e suas correspondentes resistentes a oxaliplatina ↑ sensibilidade à oxaliplatina ↓ NF-κB Linhas celulares Células SW620 ↓ progressão da EMT ↓ NKD2 - Wnt - CXCR4 Modelo animal Xenoenxertos de metástases hepáticas colorretais derivadas de pacientes ↓ fenótipos de células-tronco cancerosas ↓ número de células ALDHhigh/CD133- ↑ efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos pelo tratamento com FOLFOX Linhas celulares Células HCT116 e HCT116 resistentes a 5-FU ↑ sensibilidade ao 5-FU ↓ NF-κB Linhas celulares Linhagens HCT116, HCT116p53−/− e SW480 ↓ proliferação celular ↑ miR-34a ↑ apoptose induzida e parada do ciclo celular ↓ miR-27a Linhas celulares Células HCT116, SW480 ↑ sensibilidade ao 5-FU ↑ miR-200c Linhas celulares Células HT29 ↓ crescimento independente de ancoragem ↑ DLEC1 Modelo animal Xenoenxerto LoVo ↑ sensibilidade à oxaliplatina, apoptose ↑ Bax, caspase-3 e PARP Linhas celulares Células HCT116 e HT29 ↓ glicólise aeróbica ↓ HKII ↑ apoptose Linhas celulares Células LoVo ↓ invasão ↓ PI3K/Akt ↑ apoptose Linhas celulares Células HCT116, HCT116+ch3 e HCT116 e HCT116+ch3 correspondentes resistentes a 5-FU ↑ sensibilidade ao 5-fluorouracil em células CCR deficientes em MMR resistentes desconhecido ↓ células-tronco cancerosas Linhas celulares Células HCT116, HT29, HCT15, HCC2998, Colo205, Km12 e SW620 ↓ migração, invasão e formação de colônias in vitro ↓ Sp-1, FAK ↑ E-Caderina ↓ crescimento tumoral e metástase hepática em modelo murino. Linhas celulares Células HCT15 ↓ proliferação ↓ p53 e Prp4B ↑ apoptose Linhas celulares Células HCT116, HT29 e RKO ↓ viabilidade e proliferação celular ↑ Metilação do DNA Linhas celulares Células HCT116, HCT116+ch3 ↑ sensibilidade ao 5-fluorouracil ↓ NF-κB/PI3K/Src Linhas celulares Células RKO e SW480 ↑ ROS, apoptose ↓ SP1, SP3 e SP4 ↓ crescimento celular Linhas celulares Células HCT116 e Caco-2 ↑ parada na fase G(2)/M ↑ dano ao DNA ↑ mitótico
anormalidades do fuso e defeitos na congressão cromossômica
Linhagens celulares Células HCT116 ↑ Parada nas fases S e G2/M ↑ Dano ao DNA
Modelo animal Camundongos com tumor induzido por DSS ↓ Índice de atividade da doença, ↓ Lesões neoplásicas ↓ ß-catenina, COX2, iNOS
Modelo animal Xenoenxerto de HCT116 resistente a oxaliplatina ↑ Sensibilidade à oxaliplatina ↓ Ki-67 e Notch-1
Linhagens celulares Células RKO e HCT116 ↓ Crescimento tumoral, invasão e metástase in vivo ↓ miR-21
Linhagens celulares Células HCT116 (p53+/+ e p53−/−), HT29 ↑ Apoptose ↑ Estresse oxidativo
Linhagens celulares Células HCT116 e HT29 ↑ Sensibilidade ao FOLFOX ↓ EGFR, IGF-1R
Linhagens celulares Células HCT116, HT29 e SW620 ↑ Radiosensibilidade ↓ NF-κB
Linhagens celulares Células HCT116 ↓ Proliferação ↓ mTOR
Modelo animal Tumores CRC implantados ortotopicamente (HCT116) ↓ Crescimento e metástase ↓ NF-κB
↑ Sensibilidade à capecitabina
Linhagens celulares Células HCT-116 e SW480 ↓ Proliferação ↓ Proteassoma
↑ Apoptose
Modelo animal Xenoenxerto de HCT116 ↑ Radiosensibilidade ↓ NF-κB
Linhagens celulares Células HCT116 ↑ Apoptose, sensibilidade à oxaliplatina ↓ TGF-β/Smads
Ensaios clínicos com curcumina no câncer colorretal
Número do NCT Condição Título Intervenção/tratamento Inscrição Fase Objetivo Principal Referência NCT02439385 Irressecável Primeira Linha Avastin/FOLFIRI em Combinação com Suplemento Contendo Curcumina em Pacientes com Câncer Colorretal com Metástase Irressecável Medicamento: Avastin/FOLFIRI 50 2 Tratamento NA Metástase Suplemento Alimentar: Curcumina NCT00973869 Pacientes com CCR Um Estudo Piloto de Administração de Curcumina para Determinar os Níveis de Curcumina no Tecido do Cólon em Pacientes Aguardando Endoscopia Colorretal ou Pacientes com Câncer Colorretal Aguardando Ressecção Suplemento Alimentar: curcumina 30 1 Prevenção NA Procedimento: endoscopia diagnóstica procedimento Procedimento: cirurgia convencional terapêutica NCT01859858 Avançado Uma Avaliação Prospectiva do Efeito da Curcumina na Toxicidade Limitante de Dose e na Farmacocinética do Irinotecano em Pacientes com Câncer Colorretal Suplemento Alimentar: curcumina 23 1 Ciência Básica NA Câncer Colorretal Medicamento: Irinotecano NCT01333917 Pacientes com CCR Quimioprevenção de Neoplasia Colorretal com Curcumina Medicamento: Comprimido de Curcumina C3 40 1 Curcumina NA Biomarcadores NCT02724202 Resistente a 5-FU Um Estudo Piloto de Viabilidade da Curcumina em Combinação com 5FU Medicamento: Curcumina 13 1 Tratamento NA Pacientes metastáticos para Pacientes com Câncer de Cólon Metastático Resistente a 5FU Medicamento: 5-fluorouracil NCT01490996 Pacientes metastáticos Um Estudo de Fase I/IIa Combinando Curcumina (Complexo Curcumina C3, Sabinsa) com Quimioterapia Padrão FOLFOX em Pacientes com Câncer Colorretal Inoperável Medicamento: Complexo oral C3 curcumina + quimioterapia 51 1,2 Tratamento Medicamento: Apenas quimioterapia NCT01294072 Pacientes com CCR Ensaio Clínico de Fase I Investigando a Capacidade de Exossomos Vegetais de Entregar Curcumina ao Tecido do Cólon Normal e Maligno Suplemento Alimentar: curcumina 7 1 Tratamento Suplemento Alimentar: Curcumina conjugada com exossomos vegetais NCT00118989 PA Ensaio de Fase II Duplo-Cego Controlado por Placebo do Efeito dos Curcuminoides na Proliferação Celular, Apoptose e Expressão de COX-2 na Mucosa Colorretal de Indivíduos com Pólipos Adenomatosos Esporádicos Recentemente Ressecados Suplemento Alimentar: Curcuminoides 56 NA Prevenção NA NCT00641147 PAF Curcumina para Tratamento de Adenomas Intestinais na Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) Medicamento: Curcumina 44 2 Tratamento NCT00927485 PAF Uso de Curcumina para Tratamento de Adenomas Intestinais na Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) Medicamento: Calcumina (Curcumina) 44 NA Tratamento NA NCT00745134 PAF Um Estudo Randomizado Duplo-Cego de Curcumina com Capecitabina Pré-operatória e Radioterapia Seguida de Cirurgia para Câncer Retal Medicamento: Capecitabina Suplemento Alimentar: Curcumina 45 2 Tratamento NA
PAF: Polipose Adenomatosa Familiar; PA: Pólipos Adenomatosos; CCR: câncer colorretal; NA: Não aplicável Dados do ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov)
Formulações de curcumina e seu resultado clínico ou experimental no câncer colorretal
Formulações Clínico/in vivo resultado Referência
Meriva (patenteado e comercializado); um complexo de curcumina com fosfatidilcolina camundongos portadores de tumor aumentou a eficácia da oxaliplatina
CENPs (nanopartículas de curcumina carregadas em Eudragit E 100); nanopartículas de curcumina camundongos portadores de tumor melhorou a biodisponibilidade e a eficácia anticancerígena da curcumina.
Curcumina C3 (extrato padronizado e patenteado de curcumina); um complexo de curcumina, desmetoxicurcumina e bis- camundongos portadores de tumor MAC16 a curcumina c3 oral resulta na prevenção e reversão da perda de peso, sugerindo que a curcumina c3 pode ser uma terapia adjuvante eficaz contra a caquexia.
Desmetoxicurcumina; análogo da curcumina células HT-29 acúmulo de ROS intracelular, induziu parada do ciclo celular na fase G2/M e regulou positivamente a expressão de p21
Theracurmin (patenteado e comercializado); curcumina dispersa com partículas submicrométricas coloidais camundongos mutantes para Apc inibiu o desenvolvimento de pólipos intestinais e suprimiu os níveis de expressão de mRNA de MCP-1 e IL-6 nas partes do intestino com pólipos.
Lipocurc (patenteado e comercializado); curcumina lipossomal Ensaio clínico (32 pacientes Estudo de fase I. 300 mg/m2 de curcumina lipossomal em 6 h foi a dose máxima tolerada e a dose inicial recomendada para ensaios anticancerígenos.
Curcumina lipossomal camundongos portadores de tumor inibição significativa do crescimento tumoral em xenoenxertos Colo205 e LoVo; mostrou efeito antiangiogênico, incluindo redução de CD31, VEGF e IL-8
Curcumina fitossomal células CT-28 atividade antiproliferativa, antimigratória e apoptótica in vitro, e redução do crescimento tumoral e aumento do efeito antitumoral da 5-fluorouracila (5-FU) in vivo.
Nanopartículas de curcumina carregadas com PEG células Caco-2 efeito antiproliferativo e parada do crescimento, e inibiu significativamente a expressão do gene hTERT.