pmid: "33680978"
title: "Efeitos da Berberina na Microbiota Gastrointestinal."
authors: "Zhang L, Wu X, Yang R, Chen F, Liao Y, Zhu Z, Wu Z, Sun X, Wang L"
journal: "Frontiers in cellular and infection microbiology"
pubdate: "2020"
doi: "10.3389/fcimb.2020.588517"
source: "PMC Full Text"
Efeitos da Berberina na Microbiota Gastrointestinal.
Autores
Zhang L, Wu X, Yang R, Chen F, Liao Y, Zhu Z, Wu Z, Sun X, Wang L
Periodico
Frontiers in cellular and infection microbiology (2020)
Conteudo
Efeitos da Berberina na Microbiota Gastrointestinal
A microbiota gastrointestinal é um sistema multifacetado que está revelando novos contribuintes para o desenvolvimento e progressão de várias doenças. A berberina tem sido utilizada para tratar obesidade, diabetes mellitus, aterosclerose e doenças metabólicas na China. Também existem ensaios clínicos sobre o uso da berberina em doenças cardiovasculares, gastrointestinais e endócrinas. A berberina proporciona benefícios clínicos em doses padrão e apresenta baixa toxicidade. O mecanismo subjacente ao papel da berberina na redução de lipídios e na resistência à insulina não é completamente compreendido, mas um dos possíveis mecanismos está relacionado ao seu efeito na microbiota gastrointestinal. Uma busca extensa em bases de dados eletrônicas (PubMed, Scopus, Embase, Web of Sciences, Science Direct) foi utilizada para identificar o papel da microbiota gastrointestinal no tratamento com berberina. O objetivo desta revisão foi resumir os efeitos farmacológicos da berberina em animais e humanos por meio da regulação da microbiota gastrointestinal.
Introdução
A berberina é um sal de amônio quaternário do grupo protoberberina dos alcaloides isoquinolínicos. Estes estão presentes nas raízes, cascas e outras estruturas de plantas encontradas tipicamente na medicina tradicional chinesa/leste-asiática. Tais plantas incluem Coptis chinensis, Berberis aristata, B. petiolaris, B. vulgaris, B. aquifolium e B. thunbergii. Um teor excepcionalmente alto de berberina foi relatado em Phellodendron amurense e C. chinensis.
Muitas pessoas na China utilizam formulações fitoterápicas tradicionais para tratar doenças, conforme registrado na Farmacopeia da China (2015). Tais formulações têm excelente eficácia, incluindo eliminar o calor, resolver a umidade, purgar o fogo e desintoxicar. Essas formulações têm sido utilizadas para tratar faringolaringite, tifo, gastroenterite, diabetes mellitus (DM) e diarreia secretora por mais de 1.000 anos na China.
A berberina e seus derivados apresentam diversos efeitos farmacológicos por meio de vários mecanismos. A berberina pode ser terapêutica contra vários tipos de doenças crônicas, como obesidade, DM, doença inflamatória intestinal (DII), aterosclerose, doença de Alzheimer, artrite reumatoide e doenças cardiovasculares, devido aos seus efeitos em múltiplos alvos. Além disso, a ligação da berberina com complexos de histona-DNA pode causar interferências em processos celulares vitais, como a divisão celular, e causar a morte de células cancerígenas ao ativar a apoptose em células vivas. In vitro, a berberina possui importantes atividades anti-inflamatórias e antioxidantes.
Em modelos animais, a berberina tem efeitos neuroprotetores e protetores cardiovasculares. Tan et al. mostraram que a berberina foi distribuída rapidamente (em ordem decrescente de sua quantidade) no cérebro, pulmões, coração, fígado, rins, músculo, pâncreas e gordura em ratos. O mecanismo de ação da berberina está associado ao seu efeito regulatório sobre alvos celulares, como o receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR), o receptor de insulina (IR), a proteína quinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK), a pró-proteína convertase subtilisina kexina-9, a proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B), a produção mitocondrial de adenosina trifosfato (ATP) e o tecido adiposo marrom.
A Microbiota Gastrointestinal (GM)
A GM (também chamada de “flora intestinal” ou “microbiota intestinal”) são os microrganismos que vivem no trato digestivo dos mamíferos, incluindo bactérias, arqueias, vírus, fungos e alguns parasitas. A maior parte da GM reside no intestino grosso distal. Disbiose refere-se a uma alteração na qualidade e/ou quantidade da GM; tais mudanças podem influenciar a fisiologia do hospedeiro e levar ao surgimento de várias doenças.
Pesquisas realizadas nos últimos anos indicam que a GM representa um fator importante para a regulação da saúde do corpo e pode estar intimamente relacionada à patogênese da obesidade, diabetes mellitus (DM), inflamação, doenças cardiovasculares e câncer, e outras doenças. A GM é composta por vários filos, incluindo Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Verrucomicrobia, Actinobacteria, Fusobacteria e Cyanobacteria et al. Bacteroidetes e Firmicutes são conhecidos por representar os principais componentes da GM. Um desequilíbrio na proporção de Firmicutes e Bacteroidetes (F:B) na GM tem sido associado a várias doenças. Evidências recentes também sugerem que a GM desempenha um papel na homeostase e pode exercer influência positiva nas respostas imunes e prevenir o desenvolvimento de doenças inflamatórias. Foi demonstrado que a berberina afeta as bactérias que produzem ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) na GM. Pesquisas também mostraram que as bactérias produtoras de SCFAs beneficiam o hospedeiro ao proteger a mucosa de danos induzidos por patógenos, ao fornecer nutrientes para os colonócitos e ao mitigar a inflamação.
Os Efeitos da Berberina na GM
O GM também é conhecido por afetar o metabolismo de medicamentos, tanto direta quanto indiretamente, e particularmente em relação a medicamentos administrados por via oral. A berberina reduz os níveis de lipídios e glicose no sangue por meio de mecanismos de múltiplos alvos, incluindo a modulação da composição do GM. Sabe-se também que a berberina reduz a diversidade do GM e interfere na abundância relativa de Desulfovibrio, Eubacterium e Bacteroides. Além disso, foi demonstrado que Bacteroides foi enriquecido no cólon e no íleo terminal de camundongos (C57BL/6) tratados com berberina, mas o tratamento com berberina reduziu as populações de Ruminococcus gnavus (Gênero Mediterraneibacter), Ruminococcus schinkii (Gênero Blautia), Lactobacillus acidophilus (Gênero Lactobacillus), Lactobacillus murinus (Gênero Ligilactobacillus) e Lactococcus lactis (Gênero Lactococcus). Estudos recentes mostraram que a berberina tem efeitos benéficos sobre as células imunológicas do sistema imunológico intestinal e afeta a expressão de vários fatores imunológicos intestinais. Também foi demonstrado que a berberina inibe a expressão de mRNA de interleucina (IL)-1β, IL-4, IL-10, fator inibidor da migração de macrófagos (MIF) e fator de necrose tumoral (TNF)-α, além de reduzir a inflamação de baixo grau. A exposição de curto prazo à berberina altera as populações de bactérias intestinais ao reduzir a atividade dos grupos Clostridium cluster XIVa e IV e de sua hidrolase de sais biliares (BSH), levando assim ao acúmulo de ácido taurocólico (TCA). O TCA pode ativar o receptor X farnesóide (FXR) intestinal, que pode então mediar o metabolismo de ácidos biliares, lipídios e glicose. O butirato é um ácido graxo de cadeia curta (AGCC) produzido durante a fermentação de fibras e outros substratos por bactérias anaeróbicas residentes no trato gastrointestinal. Também foi demonstrado que a berberina enriquece a população de bactérias produtoras de butirato no GM, promovendo assim a síntese de butirato por meio da via acetil-CoA-butiril-CoA-butirato. Subsequentemente, o butirato entra no sangue e reduz os níveis de lipídios e glicose.
Sabe-se que o GM desempenha um papel fundamental no desenvolvimento de distúrbios metabólicos. Um fator subjacente à aplicação do tratamento com berberina é que a berberina pode aumentar as taxas de captação e metabolismo celular da glicose. Outros estudos de pesquisa estão investigando os efeitos da berberina contra o câncer. Neste artigo, revisamos o papel do GM em doenças não transmissíveis após o tratamento com berberina.
Os Efeitos da Berberina na Obesidade
A epidemia global de obesidade está impulsionando esforços significativos para identificar fatores do hospedeiro e ambientais que afetam o balanço energético no corpo humano. Por exemplo, Turnbaugh et al. relataram que a obesidade do hospedeiro está relacionada a um aumento na razão F:B intestinal. Foi demonstrado que a berberina reverte as alterações estruturais na microbiota intestinal (GM) induzidas por uma dieta rica em gordura e regula a diversidade da GM. A berberina também demonstrou alterar 134 unidades taxonômicas operacionais (OTUs) identificadas por análise de centróides encolhidos mais próximos em ratos obesos induzidos por dieta rica em gordura, e também foi associada a mudanças nos fenótipos de obesidade. Sessenta das 134 OTUs aumentaram significativamente com o tratamento com berberina, particularmente aquelas pertencentes a putativas bactérias produtoras de ácidos graxos de cadeia curta (SCFA), incluindo Allobaculum, Bacteroides, Blautia, Butyricicoccus e Phascolarctobacterium.
Um estudo anterior mostrou que há uma abundância reduzida de A. muciniphila em humanos obesos. Curiosamente, outros descobriram que A. muciniphila era menos abundante na microbiota intestinal de camundongos obesos e diabéticos, tanto de origem genética quanto induzidos por dieta. A abundância de Akkermansia spp. aumentou marcadamente em camundongos alimentados com dieta rica em gordura (HFD) tratados com berberina. O tratamento com A. muciniphila demonstrou reverter distúrbios metabólicos induzidos por dietas ricas em gordura, incluindo ganho de massa gorda, endotoxemia metabólica, inflamação do tecido adiposo e resistência à insulina (IR). A administração de A. muciniphila também demonstrou aumentar os níveis intestinais de endocanabinoides que controlam a inflamação, a barreira intestinal e a secreção de peptídeos no intestino. Níveis aumentados de colonização por A. muciniphila também demonstraram induzir a expressão de receptores de lipoproteína de baixa densidade e apolipoproteína E nos hepatócitos de camundongos CREBH-null (C57BL/6J). Isso facilitou a captação de lipoproteína de densidade intermediária por meio da mediação da apolipoproteína B100 e da apolipoproteína E, levando assim ao aumento da depuração de remanescentes de lipoproteínas ricas em triglicerídeos, remanescentes de quilomícrons e lipoproteínas de densidade intermediária da circulação geral. A administração oral de A. muciniphila também melhorou o estresse do retículo endoplasmático hepático e a inflamação metabólica em camundongos CREBH-null.
Em um estudo anterior, Sun et al. relataram que a berberina melhorou os distúrbios metabólicos causados por uma dieta rica em gordura, fazendo isso por meio da regulação do eixo GM–intestino–cérebro. A berberina também aumentou a razão B:F e a proporção de bactérias produtoras de SCFA, promovendo assim o aumento da expressão do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP)-1 nas células L intestinais, um tipo de célula endócrina no intestino que secreta GLP-1. Outras pesquisas relataram uma correlação positiva entre a abundância de bactérias pertencentes ao gênero Akkermansia e o número de células L no cólon; a administração de A. muciniphila aumentou significativamente a liberação de GLP-1 das células L do cólon.
Zhang et al. também relataram que a berberina modulou a microbiota intestinal (GM), enriqueceu a população de bactérias produtoras de ácidos graxos de cadeia curta (SCFA) e regulou a diversidade microbiana, melhorando assim a integridade intestinal. Esses autores também revelaram que Phascolarctobacterium, Anaerotruncus e Oscillibacter podem ser os únicos responsáveis pelos efeitos benéficos da berberina na permeabilidade intestinal. A berberina aumentou a expressão do mRNA de ZO-1 ao inibir a abundância de Oscillibacter, antagonizando assim a obesidade.
A berberina pode enriquecer a população de bactérias produtoras de butirato na GM. A regulação positiva de GLP-1 e PYY induzida pelo butirato pode ser importante na prevenção ou tratamento da obesidade e resistência à insulina. Tratamentos com butirato ou o aumento da produção de butirato demonstraram prevenir ou atenuar a obesidade e a resistência à insulina. O butirato também demonstrou aumentar os perfis de receptores β-adrenérgicos nos adipócitos, o que ocorre por meio da atividade de HDACi; um mecanismo semelhante para a regulação positiva da oxidação de ácidos graxos pode ocorrer no tecido adiposo branco. A atividade de HDACi do butirato também foi associada à sua capacidade de prevenir a inflamação do tecido adiposo, um fator contribuinte para a resistência à insulina durante a obesidade. O N-(1-carbamoil-2-fenil-etil) butiramida (FBA), um derivado sintético mais palatável do butirato, em camundongos alimentados com dieta rica em gordura (HFD) reduz o acúmulo de gordura hepática e diminui a eficiência metabólica/mitocondrial, combatendo a obesidade, a resistência à insulina (IR) e a inflamação. A elevação da disponibilidade de SCFA pelo aumento da ingestão de fibras alimentares ou pela suplementação da dieta com butirato pode prevenir o desenvolvimento de desarranjos metabólicos e a resistência à insulina associada à obesidade.
Os Efeitos da Berberina na Hiperlipidemia
A hiperlipidemia é um componente importante da síndrome metabólica e dá origem ao aumento dos níveis de triglicerídeos (TG), colesterol total (TC) e colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), ao mesmo tempo que reduz os níveis séricos de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C). A berberina demonstrou exercer um efeito terapêutico em pacientes com hiperlipidemia.
O conceito de "um fármaco-múltiplos alvos" é característico do tratamento aplicado para a hiperlipidemia. Os principais alvos da berberina no metabolismo de lipídios e glicose são a IR e o receptor de lipoproteína de baixa densidade (LDLR). Curiosamente, a berberina demonstrou reduzir os níveis séricos de lipídios em humanos, hamsters, ratos e camundongos. Um ensaio clínico mostrou que o tratamento com berberina reduziu os níveis de colesterol total, triglicerídeos e colesterol LDL, enquanto aumentou os níveis de colesterol HDL após 3 meses de tratamento, quando comparado com um placebo.
Em outro estudo, a administração oral de berberina em 32 pacientes hipercolesterolêmicos por 3 meses mostrou reduzir os níveis séricos de colesterol em 29%, triglicerídeos em 35% e LDL-colesterol em 25%. Além disso, o tratamento de hamsters hiperlipidêmicos com berberina reduziu os níveis séricos de colesterol em 40% e LDL-colesterol em 42%, com um aumento de 3,5 vezes na expressão hepática de mRNA do LDLR e um aumento de 2,6 vezes nos níveis hepáticos da proteína LDLR. A berberina também demonstrou aumentar a abundância dos gêneros Bacteroides, Parabacteroides e Blautia, e eliminar ou reduzir as populações dos gêneros Prevotella, Escherichia, Clostridium e Sutterella em pacientes com hiperlipidemia.
A berberina pode alterar a abundância do muco intestinal produzido pelas bactérias A. muciniphila em um modelo animal para dietas ricas em gordura. Esses resultados indicaram que a berberina pode melhorar a hiperlipidemia ao afetar a composição da flora intestinal. Wang et al. relataram ainda que a atividade da nitrato redutase (NR) fecal em pacientes com hiperlipidemia era maior do que em indivíduos saudáveis. A atividade da NR das bactérias intestinais desempenha um papel fundamental na promoção da absorção intestinal de berberina. Em humanos, demonstrou-se que indivíduos com alta atividade de NR apresentam níveis mais elevados de berberina no sangue em comparação com aqueles com atividade normal de NR fecal, sugerindo assim uma variação na biodisponibilidade oral da berberina.
Outros estudos mostraram que a berberina pode suprimir a produção de ATP e NADH pelas bactérias, bem como os níveis de nicotinamida adenina dinucleotídeo. Os camundongos ob/ob (C57BL/6J) foram tratados por via oral com berberina (100 mg/kg/dia) por 10 dias e amostras de suas fezes foram coletadas para análise da composição bacteriana. Dos 50 gêneros, a abundância de 9 gêneros aumentou após o tratamento com berberina. Sete dos nove gêneros foram capazes de produzir butirato, incluindo Enterobacter, Escherichia − Shigella, Incertae sedis, grupo Lachnospiraceae FCS020, Akkermansia, Clostridium sensu stricto 1 e Bacteroides, com o maior aumento observado em Enterobacter e Escherichia−Shigella. Essas ações resultaram em níveis aumentados de butiril-CoA, promovendo assim que a microbiota intestinal produzisse butirato. Uma vez liberado, o butirato entra na corrente sanguínea e é capaz de reduzir os níveis de lipídios e glicose. No entanto, a administração intraperitoneal de berberina não foi capaz de aumentar os níveis de butirato, mas reduziu os níveis de lipídios e glicose no sangue. Portanto, a berberina parece agir por meio de dois modelos diferentes para reduzir a hiperlipidemia: primeiro, exercendo um efeito direto via circulação e, segundo, exercendo um efeito indireto via butirato produzido pela microbiota intestinal.
Os Efeitos da Berberina na Doença Hepática
Pesquisas anteriores mostraram que o fígado está exposto a metabólitos e produtos bacterianos derivados do intestino. Um estudo anterior mostrou que as concentrações e os metabólitos bioativos da berberina nos órgãos eram maiores do que no sangue durante a progressão da doença hepática alcoólica (DHA) de esteato-hepatite para fibrose, cirrose e, em seguida, para doença hepática em estágio terminal. Além disso, foi demonstrado que a berberina se distribui rapidamente em uma variedade de tecidos, mas predominantemente no fígado.
Também foi demonstrado que a berberina reduz significativamente a inflamação, a fibrose e os níveis de peróxidos lipídicos no fígado. O efeito redutor de lipídios da berberina ocorre por meio de uma série de eventos contínuos, incluindo a inibição da hidrolase de sais biliares (BSH), aumentos significativos nos níveis de ácidos biliares tauro-conjugados (especialmente TCA) e a ativação da via de sinalização do FXR. Esses eventos reduzem os níveis de expressão de CD36 no fígado, o que leva a uma redução na captação hepática de ácidos graxos de cadeia longa e na modulação do metabolismo lipídico no fígado.
A berberina ativou uma população com função imunossupressora, definida como população semelhante a células supressoras derivadas de mieloides granulocíticas (G-MDSC), no fígado de camundongos com DHA aliviada. A berberina aumentou notavelmente o aumento de células semelhantes a G-MDSC no sangue e no fígado e diminuiu as células T citotóxicas correspondentemente. Além disso, a berberina alterou a comunidade microbiana intestinal geral, principalmente aumentou a abundância de A. muciniphila. Vale ressaltar que a depleção da microbiota intestinal aboliu o efeito indutor da berberina na população semelhante a G-MDSC e atenuou seu efeito hepatoprotetor contra o álcool em camundongos, sugerindo que a flora intestinal pode estar envolvida na mediação da expansão dessa população protetora. Pacientes com DHA apresentaram aumento na abundância de Enterobacteriaceae produtoras de endotoxinas e redução na abundância de bactérias produtoras de SCFAs, como Lachnospiraceae e Ruminococcaceae. Em um estudo anterior, mostrou-se que A. muciniphila, um tipo de bactéria comensal, estava associada à camada mucosa intestinal na hepatite alcoólica. Esses autores mostraram que amostras fecais clínicas de pacientes com hepatite alcoólica apresentavam a menor abundância relativa de A. muciniphila. Experimentos adicionais, usando um modelo de camundongo (C57BL/6J) de DHA, relataram melhorias na doença hepática associada ao álcool e na função da barreira intestinal após a administração de A. muciniphila. Outros estudos mostraram que a berberina pode regular bactérias produtoras de SCFAs. Experimentos humanos e animais em DHA e cirrose demonstraram ainda que probióticos, incluindo Lactobacillaceae spp., podem melhorar os resultados dessas doenças.
A colangite biliar primária (CBP) e a colangite esclerosante primária (CEP) são ambas doenças hepáticas colestáticas. Sabe-se que pacientes com CBP possuem populações reduzidas de bactérias benéficas, como Acidobacteria, Lachnobacterium, Bacteroides e Ruminococcus, e populações aumentadas de patógenos, como proteobactérias, enterobacteriaceae, Veillonella, Streptococcus e Klebsiella. A berberina é conhecida por exibir atividade antibacteriana contra Streptococcus e Klebsiella.
A administração de berberina demonstrou restaurar os níveis relativos de bifidobactérias, juntamente com a razão B:F, em camundongos (BALB/c) alimentados com dieta rica em gordura. Essas alterações subsequentemente levaram a uma melhora na atividade da transaminase sérica e no escore da escala de atividade da doença hepática gordurosa não alcoólica. Além disso, os níveis de expressão de CD14, IL-1, IL-6 e TNF-α foram significativamente reduzidos em camundongos alimentados com dieta rica em gordura após o tratamento com berberina. A berberina também pode melhorar a disbacteriose intestinal e, portanto, reduzir a toxicidade hepática causada por intervenção patológica/farmacológica. O tratamento com berberina também demonstrou reduzir o nível de disbacteriose intestinal induzida por sulfato de dextrano sódico (DSS) e, assim, reduzir a toxicidade hepática aguda. Portanto, o transplante de microbiota fecal pode representar um método útil para explorar diretamente alterações homeostáticas na microbiota intestinal. A demetilenoberberina (DMB) é um metabólito essencial in vivo da berberina. A DMB demonstrou suprimir a ativação das células estreladas hepáticas (HSCs) e induzir apoptose ao regular a cascata do fator nuclear-kappa B (NF-κB). A DMB também tem efeitos inibitórios na síntese de colágeno e é capaz de aumentar a degradação do colágeno ao bloquear a via de sinalização do fator de transformação do crescimento β 1 (TGF-β1)-Smad. Além disso, a DMB pode reduzir a expressão de metaloproteinases da matriz (MMPs).
Os Efeitos da Berberina no Diabetes Mellitus (DM)
O DM é uma doença metabólica associada a altos níveis de morbidade e mortalidade. Alterações na microbiota intestinal, juntamente com inflamação sistêmica crônica, demonstraram levar ao DM. Há evidências crescentes de que mudanças na microbiota intestinal estão associadas à resistência à insulina (RI) e ao DM. Em um estudo anterior, Gao et al. propuseram que o eixo “bactérias–imunidade da mucosa–inflamação–diabetes” pode ser utilizado na prevenção e tratamento do DM. A berberina pode ser eficaz contra o DM e demonstrou exercer suas ações modulando a microbiota intestinal. Em um estudo anterior, Cui mostrou que a abundância relativa de Bacteroidetes no modelo de rato com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) era menor do que em ratos normais; essa diferença foi amplamente abolida após o tratamento com berberina.
Pesquisas demonstraram que o berberino fumarato (BF) pode desempenhar um papel hipoglicêmico em ratos com DM ao regular a microbiota intestinal (GM) e o metabolismo. A administração de BF mostrou melhorar significativamente os distúrbios metabólicos e aumentar as populações de Bacteroidetes, Clostridia, Lactobacillales, Prevotellaceae e Alloprevotella. Além disso, a abundância relativa de Clostridia no intestino dos ratos foi correlacionada negativamente com a glicemia do hospedeiro; o tratamento com BF demonstrou reduzir as populações de Bacteroidales, Desulfovibrio, Lachnospiraceae e Rikenellaceae no modelo de DM2 em ratos. Ademais, o BF mostrou reduzir a inflamação, inibir a superexpressão do receptor toll-like (TLR) e da c-Jun N-terminal quinase fosforilada, e aumentar a expressão da fosfoinositídeo 3-quinase, do transportador de glicose-2 e de outras proteínas relacionadas ao estresse oxidativo, promovendo assim o metabolismo da glicose.
Bactérias no intestino podem decompor e metabolizar o berberino em diidroberberino, evitando assim a absorção de dissacarídeos no trato intestinal e aumentando a secreção de GLP-1 e GLP-2 para proteger as células das ilhotas pancreáticas e reduzir os níveis de glicose no sangue. Além disso, o berberino é capaz de regular a expressão de uma série de moléculas relacionadas em ratos com DM, incluindo a via de sinalização TLR4/MyD88/NF-κB. No modelo de DM2 em ratos, a biodisponibilidade do berberino é maior do que em ratos normais. Ademais, em comparação com o cloridrato de berberino, os sais orgânicos de berberino (especialmente BF e succinato de berberino) podem não apenas controlar os níveis de açúcar no sangue e evitar a ocorrência de hipercloremia, mas também melhorar significativamente a biodisponibilidade oral do berberino.
Em particular, vários estudos observacionais identificaram uma associação entre níveis circulantes elevados de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs) e má saúde metabólica. Em estudos clínicos, níveis aumentados de BCAAs no sangue foram correlacionados positivamente com resistência à insulina. O berberino demonstrou reduzir a abundância relativa de bactérias produtoras de BCAAs, incluindo Clostridiales; as famílias Streptococcaceae, Clostridiaceae, os gêneros Streptococcus e Prevotella. Consequentemente, os níveis séricos aumentados de BCAAs induzidos pelo consumo de dieta rica em gordura são significativamente reduzidos após a administração de berberino. Além disso, dados de indivíduos saudáveis e de pacientes com DM indicam que o berberino pode melhorar o controle glicêmico e modular os níveis circulantes de BCAAs. Portanto, é evidente que os efeitos hipoglicêmicos do berberino podem estar relacionados a melhorias na regulação dos hormônios derivados do intestino, ao enfraquecimento dos mecanismos na mucosa intestinal e à destruição da barreira imunológica.
Tanto a berberina quanto a metformina demonstraram causar alterações em mais de 20 gêneros em camundongos db/db (C57BLKS/JNju, modelos animais de diabetes tipo 2). Ambos os tratamentos causaram mudanças significativas na expressão de sete OTUs, incluindo aumento na prevalência de uma variedade de bactérias produtoras de SCFA, como Butyricimonas, Coprococcus e Ruminococcus. Alterações semelhantes foram observadas no conteúdo de bactérias produtoras de SCFA nas fezes. Ambos os tratamentos levaram a um aumento nas populações dos gêneros simbióticos Lactobacillus e Akkermansia. Em contraste, ambos os tratamentos reduziram as populações de Prevotella e Proteus, dois tipos de patógenos oportunistas. A berberina e a metformina foram capazes de reduzir o ganho de peso e regular o microbioma intestinal, suprimindo a inflamação intestinal e sustentando a barreira intestinal.
A combinação de berberina e estaquiose foi previamente demonstrada como capaz de melhorar o glicometabolismo em camundongos T2DM (BKS-db) em maior extensão do que a berberina isoladamente; esse efeito ocorreu por meio de alterações na regulação da microbiota intestinal e na metabolômica fecal. Após o tratamento com berberina e estaquiose, houve uma redução na abundância de Saccharibacteria, Deferribacteres, Actinobacteria e Firmicutes, mas um aumento na abundância de Verrucomicrobia. Além disso, em comparação com o tratamento apenas com berberina, houve um aumento significativo na abundância de Verrucomicrobia quando a estaquiose e a berberina foram administradas em combinação.
Os Efeitos da Berberina no Câncer
O câncer colorretal (CCR) é o terceiro tumor maligno mais comumente encontrado e a quarta principal causa de mortalidade por câncer no mundo. Em 2019, estimou-se que aproximadamente 145.600 novos casos de CCR e 51.020 mortes estavam relacionados ao CCR. Um conjunto crescente de dados agora apoia o fato de que alterações no microbioma intestinal permitem que fatores de risco ambientais iniciem e promovam o CCR. Pesquisas anteriores mostraram que a berberina pode inibir o desenvolvimento do câncer colorretal (CCR).
A. muciniphila é uma bactéria anaeróbica Gram-negativa que é seletivamente reduzida na microbiota fecal de pacientes com colite ou câncer associado à colite (CAC). amuc_1100 é uma proteína especial que pode ser isolada da membrana externa de A. muciniphila. Uma vez isolada, a amuc_1100 ainda exerce atividade biológica e desempenha um papel benéfico na temperatura utilizada para pasteurização. A. muciniphila ou amuc_1100 demonstrou aliviar a colite e o CAC, reduzir os linfócitos T citotóxicos CD8+ (cTls) e a infiltração de macrófagos no cólon, e pode, portanto, representar um alvo terapêutico promissor para o tratamento da colite e do CCR. No entanto, pesquisas mostraram que a população de Akkermansia foi significativamente aumentada em um modelo de camundongo (BALB/c) de CAC alimentado com dieta rica em gordura. O modelo de camundongo Apcmin/+ (C57BL/6J) possui um fenótipo tumorigênico e pode desenvolver tumores intestinais; pesquisas mostraram que a dieta rica em gordura poderia acelerar o processo de carcinogênese. A berberina demonstrou reduzir significativamente o desenvolvimento de tumores intestinais e causar alterações na estrutura da GM em camundongos Apcmin/+ (C57BL/6J) alimentados com dieta rica em gordura. A berberina pode claramente inibir o aumento da abundância de Verrucomicrobia no nível de filo. No nível de gênero, a berberina pode suprimir Akkermansia e aumentar a abundância de algumas bactérias produtoras de SCFA.
A berberina também demonstrou promover a interação entre o receptor alfa do retinóide X (RXRα) e a β-catenina nuclear; isso leva à degradação da β-catenina mediada pelo linfoma de linhagem B de Casitas (c-Cbl), inibindo assim a proliferação de células de câncer de cólon.
Os Efeitos da Berberina em Outras Doenças
A modulação da GM induzida pela berberina desempenha um papel significativo no desenvolvimento de doença inflamatória intestinal (DII) e aterosclerose. A DII é causada pela desregulação das respostas imunes na mucosa intestinal em hospedeiros que são geneticamente suscetíveis. A berberina também demonstrou inibir a produção de citocinas pró-inflamatórias em macrófagos e células epiteliais do cólon, e promover apoptose nos macrófagos do cólon de camundongos (C57BL/6) tratados com DSS. A berberina também demonstrou reduzir a ativação das vias de sinalização que produzem citocinas pró-inflamatórias (incluindo proteína quinase ativada por mitógeno e NF-κB) em macrófagos e células epiteliais do cólon em camundongos tratados com DSS. Na mucosite intestinal induzida por 5-fluorouracil (5-Fu) usando modelo de rato, a berberina aumentou significativamente os níveis de butirato e glutamina nas fezes de ratos tratados com 5-Fu. Em termos de microbiota intestinal, a berberina enriqueceu a abundância relativa de Firmicutes e diminuiu Proteobacteria no nível de filo. Enquanto isso, a berberina aumentou a proporção de unclassified_f_ Porphyromonadaceae, unclassified_f_ Lachnospiraceae, Lactobacillus, unclassified_o_Clostridiales, Ruminococcus, Prevotella, Clostridium IV, e diminuiu Escherichia/Shigella no nível de gênero.
Evidências clínicas sugerem que a berberina pode reduzir a inflamação endotelial e melhorar a saúde vascular. Shi et al. relataram ainda que a berberina pode modular a composição da microbiota intestinal (MI) em indivíduos com aterosclerose. Outros estudos mostraram que a berberina poderia ser usada para tratar a aterosclerose aumentando a abundância de espécies de Akkermansia em camundongos (C57BL) alimentados com dieta rica em gordura. Além disso, foi demonstrado que a berberina reduz a endotoxemia metabólica induzida por dieta rica em gordura e a expressão de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias nas artérias e no intestino.
Outras pesquisas mostraram que a berberina pode reduzir a expressão hepática da flavina monooxigenase 3 (FMO3) e os níveis séricos de proteínas envolvidas na via de sinalização da trimetilamina N-óxido FXR. Da mesma forma, foi demonstrado que os níveis de ácidos biliares primários (por exemplo, ácido β-muricólico e ácido tauroursodesoxicólico) aumentaram nos fígados e soros de camundongos (C57BL/6) alimentados com berberina; os níveis de ácidos biliares secundários (ácido litocólico e conjugados T) foram reduzidos. Outro estudo relatou que a expressão de enzimas sintetizadoras de ácidos biliares (por exemplo, citocromo P450 (Cyp)7a1 e Cyp8b1) e de um transportador de captação, o polipeptídeo co-transportador de sódio taurocolato (Ntcp),
Efeitos da berberina em doenças por meio da regulação da flora intestinal. 1. A berberina pode ativar a via de sinalização TLR4/MyD88/NF-κB para exercer um efeito anti-inflamatório e aumentar as populações de Bacteroidetes, Clostridia, Lactobacillales, Prevotellaceae, Alloprevotella, Butyricimonas, Coprococcus, Ruminococcus, Lactobacillus, Akkermansia, Verrucomicrobia, reduzir as populações de Bacteroidales, Lachnospiraceae, Rikenellaceae, Desulfovibrio, Streptococcaceae, Clostridiaceae, Prevotella, Proteus, Saccharibacteria, Deferribacteres, Actinobacteria, o que afeta o desenvolvimento do diabetes. 2. A berberina afeta doenças hepáticas por meio da regulação das vias de sinalização FXR e NF-κB através da flora intestinal. 3. A berberina regula negativamente a relação F:B (Firmicutes : Bacteroidetes) e regula positivamente as bactérias produtoras de SCFA Allobaculum, Bacteroides, Blautia, Butyricicoccus, Phascolarctobacterium, A. muciniphila e GLP-1R na obesidade. 4. A berberina regula a hiperlipidemia reduzindo Prevotella, Escherichia, Clostridium Sutterella e aumentando Bacteroides, Parabacteroides, Blautia, Enterobacter, Akkermansia, Escherichia-Shigella, Incertae sedis, Lachnospiraceae FCS020, Clostridium sensu stricto 1. 5. Na enteropatia, a berberina enriqueceu a abundância relativa de Firmicutes e diminuiu Proteobacteria no nível de filo. Enquanto isso, a berberina aumentou a proporção de unclassified_f_Porphyromonadaceae, unclassified_f_Lachnospiraceae, Lactobacillus, unclassified_o_Clostridiales, Ruminococcus, Prevotella, Clostridium IV, e diminuiu Escherichia/Shigella no nível de gênero. 6. A berberina afeta o desenvolvimento da aterosclerose alterando a quantidade de Verrucomicrobia, Akkermansia em camundongos Apoe (−/−) alimentados com dieta rica em gordura no intestino.
Esta revisão elucida principalmente o papel da berberina em uma variedade de doenças por meio da regulação da flora intestinal. No entanto, três fatores principais precisam ser abordados. Primeiro, existem diferenças genéticas entre roedores e humanos, portanto, o efeito regulador da microbiota intestinal (MI) por meio da berberina deve ser demonstrado clinicamente. Segundo, é necessário um melhor entendimento de como a MI regula o metabolismo da glicose e as complicações do DM. Terceiro, a Food and Drug Administration dos EUA não aprovou a berberina para qualquer indicação.
Contribuições dos Autores
Este manuscrito foi concebido por LW e XS e redigido por LZ, XW e RY. FC, YL, ZZ e ZW contribuíram com a redação. Todos os autores contribuíram para o artigo e aprovaram a versão submetida.
Financiamento
Este trabalho foi apoiado pela National Natural Science Foundation of China (No. 81902081 e 81871682), pela China Postdoctoral Science Foundation (No. 2018M640858, 2019T120771), pela Natural Science Foundation of Guangdong Province (No. 2020A1515011573 e 2019A1515012068), pelo Pearl River Nova Program de Guangzhou (Grant No.201710010030), pelos Fundos de Pesquisa Básica para as Universidades Centrais (No. 19ykpy170, 17ykpy09, No.19ykpy29), e pelo National Science and Technology Major Project (No. 2018ZX10101002-001).
Conflito de Interesses
Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.
Referências
Berberina: Novos Insights de Aspectos Farmacológicos a Evidências Clínicas no Manejo de Distúrbios Metabólicos
Modulação da Microbiota Intestinal pela Berberina Melhora a Esteato-hepatite em Camundongos BALB/C Alimentados com Dieta Rica em Gordura
A berberina reduz a metilação do promotor do MTTP e alivia a esteatose hepática induzida por dieta rica em gordura em ratos
Metabolômica na dislipidemia
Efeito protetor da berberina na toxicidade hepatorrenal aguda induzida por doxorrubicina em ratos
A berberina regula os metabólitos fecais para melhorar a mucosite intestinal induzida por 5-fluorouracil através da modulação da microbiota intestinal
Berberina e seu Papel nas Doenças Crônicas
A berberina ativa agudamente a atividade de transporte de glicose do GLUT1
A berberina regula o equilíbrio Treg/Th17 para tratar a colite ulcerativa através da modulação da microbiota intestinal no cólon
Mecanismo hipoglicêmico do sal de ácido orgânico da berberina sob o efeito sinérgico da flora intestinal e do estresse oxidativo
Preparação e avaliação de agentes antidiabéticos de sais de ácido orgânico da berberina para aumentar a biodisponibilidade
Efeitos da berberina no perfil lipídico em indivíduos com baixo risco cardiovascular
Modulação dos receptores beta-adrenérgicos de adipócitos suínos por hormônios e butirato
Investigação proteômica do mecanismo de ação da berberina contra Streptococcus pyogenes
Atividades antioxidante e anti-inflamatória da berberina atenuam a fibrose hepática induzida por injeção de tioacetamida em ratos
A comunicação cruzada entre Akkermansia muciniphila e o epitélio intestinal controla a obesidade induzida pela dieta
Transformação da berberina em sua forma absorvível pelo intestino pela microbiota intestinal
Efeitos das fibras alimentares nas perturbações agrupadas na síndrome metabólica
Novos Insights sobre os Mecanismos dos Produtos Fitoterápicos Chineses no Diabetes: Um Foco no Eixo “Bactérias-Imunidade Mucosa-Inflamação-Diabetes”
Ratos ZDF obesos fermentaram amido resistente com efeitos na microbiota intestinal, mas sem redução da gordura abdominal
A berberina atenua a disfunção da barreira da mucosa intestinal em ratos diabéticos tipo 2
A recuperação da depleção de Akkermansia muciniphila induzida por etanol melhora a doença hepática alcoólica
Efeito dose-resposta da berberina no perfil de ácidos biliares e na microbiota intestinal em camundongos
Berberina e doença inflamatória intestinal: Uma revisão concisa
Efeitos de probióticos (Lactobacillus subtilis/Streptococcus faecium cultivados) no tratamento da hepatite alcoólica: estudo multicêntrico randomizado controlado
Efeitos do alcaloide isoquinolínico berberina na peroxidação lipídica, sistema de defesa antioxidante e dano hepático induzido por acetato de chumbo em ratos
Berberina e bérberis (Berberis vulgaris): Uma revisão clínica
Efeitos farmacológicos da berberina e seus derivados: uma atualização de patentes
Papel da microbiota intestinal na imunidade e na doença inflamatória
A berberina é um novo fármaco redutor de colesterol que atua por meio de um mecanismo único, distinto das estatinas
Efeito da flora intestinal na expressão proteica de enzimas metabolizadoras de fármacos e transportadores no fígado e rim de camundongos livres de germes e tratados com antibióticos
Concentrado de aguamiel de Agave salmiana e suas saponinas extraídas atenuaram a obesidade e a esteatose hepática e aumentaram a Akkermansia muciniphila em camundongos C57BL6
Berberina combinada com estaquiose induz melhor glicometabolismo do que berberina isoladamente por meio da modulação da microbiota intestinal e metabolômica fecal em camundongos diabéticos
Análise integrativa do metaboloma e da microbiota intestinal em ratos hiperlipidêmicos induzidos por dieta tratados com compostos de berberina
A modulação da microbiota intestinal medeia a expansão induzida por berberina de células imunossupressoras para combater a doença hepática alcoólica
Um estudo comparativo dos efeitos antidiabéticos exercidos por probióticos multicepas vivos e mortos no modelo de diabetes tipo 2 em camundongos
A microbiota intestinal, metabólitos bacterianos e câncer colorretal
Alterações e correlações do microbioma intestinal, metabolismo e imunidade em pacientes com cirrose biliar primária
Aminoácidos de cadeia ramificada na sinalização metabólica e resistência à insulina
Regulação das respostas inflamatórias pela microbiota intestinal e pelo receptor de quimioatraente GPR43
Ácidos graxos de cadeia curta no cólon e tecidos periféricos: um foco no butirato, câncer de cólon, obesidade e resistência à insulina
O butirato regula a função mitocondrial hepática, eficiência e dinâmica em camundongos obesos resistentes à insulina
Uma refeição noturna à base de cereais rica em carboidratos indigeríveis aumenta o butirato plasmático na manhã seguinte
O transplante de microbiota revela o impacto benéfico da berberina na hepatotoxicidade ao melhorar a homeostase intestinal
Utilização de nutrientes por células epiteliais isoladas do cólon de rato
Determinação do comportamento de interação do DNA de timo de bezerro com cloridrato de berberina na presença de histona ligante: um estudo biofísico
A microbiota intestinal molda as respostas imunes intestinais durante a saúde e a doença
A berberina se liga ao RXRalfa para suprimir a sinalização da beta-catenina em células de câncer de cólon
Akkermansia muciniphila se correlaciona inversamente com o início da inflamação, metabolismo alterado do tecido adiposo e distúrbios metabólicos durante a obesidade em camundongos
Microbiota intestinal na saúde e na doença
Nível mais elevado de glicose no sangue associado ao índice de massa corporal e microbiota intestinal em idosos
A sinalização do receptor de lipoproteína de baixa densidade medeia a ação redutora de triglicerídeos da Akkermansia muciniphila na hiperlipidemia de origem genética
O tratamento com berberina reduz a aterosclerose ao mediar a microbiota intestinal em camundongos Aope-/-
Estatísticas do câncer (2019)
Fatores ambientais, microbiota intestinal e prevenção do câncer colorretal
Influência do microbioma intestinal, dieta e ambiente no risco de câncer colorretal
A base fundamental da doença inflamatória intestinal
Modulação do Eixo Microbiota-Intestino-Cérebro pela Berberina Resultando em Melhora do Estado Metabólico em Ratos Alimentados com Dieta Hiperlipídica
Berberina Administrada por Via Oral Modula o Metabolismo Lipídico Hepático Alterando o Metabolismo Microbiano de Ácidos Biliares e a Via de Sinalização do FXR Intestinal
Distribuição tecidual da berberina e seus metabólitos após administração oral em ratos
A Berberina Afeta Diretamente a Microbiota Intestinal para Promover a Ativação do Receptor X Farnesoide Intestinal
Um microbioma intestinal associado à obesidade com maior capacidade de captação de energia
Amido resistente do milho com alto teor de amilose (HAM-RS2) e butirato dietético reduzem a gordura abdominal por um mecanismo aparentemente diferente
Microbiologia
Berberina e estanóis vegetais inibem sinergicamente a absorção de colesterol em hamsters
Butirato de sódio alivia a inflamação dos adipócitos ao inibir a via NLRP3
A Demetileneberberina Protege Contra Fibrose Hepática em Camundongos Modulando a Sinalização de NF-kappaB
Avaliação abrangente da produção de SCFA na bactéria intestinal regulada pela berberina usando cromatografia gasosa combinada com reação em cadeia da polimerase
O metabolismo da berberina e sua contribuição para os efeitos farmacológicos
Metabólitos bioativos induzidos pela berberina da microbiota intestinal melhoram o metabolismo energético
Tratamento Personalizado Mediado pela Microbiota Intestinal da Hiperlipidemia Usando Berberina
Os Efeitos da Berberina na Microbiota Intestinal em Camundongos Apc (min/+) Alimentados com Dieta Hiperlipídica
Uma proteína de membrana purificada da Akkermansia muciniphila ou a bactéria pasteurizada reduz a tumorigênese associada à colite pela modulação de células T CD8+ em camundongos
Absorção intestinal de berberina e 8-hidroxi-diidroberberina e seus efeitos na absorção de açúcar no intestino delgado de ratos
A isoliquiritigenina diminui a incidência de câncer colorretal associado à colite modulando a microbiota intestinal
A berberina promove a recuperação da colite e inibe as respostas inflamatórias em macrófagos e células epiteliais do cólon em camundongos tratados com DSS
Metabólitos de alcaloides protoberberínicos na urina humana após administração oral de decocção de Coptidis Rhizoma
Aprendendo com a berberina: Tratando doenças crônicas através de múltiplos alvos
A berberina alivia a resistência à insulina reduzindo aminoácidos de cadeia ramificada periféricos
Mudanças estruturais da microbiota intestinal durante a prevenção mediada pela berberina da obesidade e resistência à insulina em ratos alimentados com dieta hiperlipídica
Modulação da microbiota intestinal pela berberina e metformina durante o tratamento da obesidade induzida por dieta hiperlipídica em ratos
A berberina previne a progressão da esteatose hepática para esteato-hepatite e fibrose reduzindo o estresse do retículo endoplasmático
O Butirato de Sódio Protege Contra a Disfunção Cardíaca e Distúrbios Metabólicos Induzidos por Dieta Hiperlipídica em Camundongos Diabéticos Tipo II
Efeitos da berberina e metformina na inflamação intestinal e na composição do microbioma intestinal em camundongos db/db
Caracterização in vitro e inibição da interação entre ciprofloxacino e berberina contra Klebsiella pneumoniae multirresistente
O tratamento com berberina aumenta a Akkermansia no intestino e melhora a aterosclerose induzida por dieta rica em gordura em camundongos Apoe-/-