pmid: "35209140"
title: "Berberina, um Metabólito Fitoterápico na Síndrome Metabólica: Os Fatores de Risco, Curso e Consequências da Doença."
authors: "Och A, Och M, Nowak R, Podgórska D, Podgórski R"
journal: "Molecules (Basel, Switzerland)"
pubdate: "2022 Feb 17"
doi: "10.3390/molecules27041351"
source: "PMC Full Text"

Berberina, um Metabólito Fitoterápico na Síndrome Metabólica: Os Fatores de Risco, Curso e Consequências da Doença.

Autores

Och A, Och M, Nowak R, Podgórska D, Podgórski R

Periodico

Molecules (Basel, Switzerland) (2022 Feb 17)

Conteudo

Berberina, um Metabólito Fitoterápico na Síndrome Metabólica: Fatores de Risco, Curso e Consequências da Doença
Nos últimos anos, a saúde de pacientes expostos às consequências da síndrome metabólica ainda requer a busca por novas soluções, e os nutracêuticos vegetais estão sendo intensamente investigados atualmente. A berberina é um alcaloide vegetal com mecanismos cientificamente determinados para a prevenção do desenvolvimento de aterosclerose, diabetes tipo 2 e obesidade, bem como complicações cardiovasculares e câncer. Ela contribui positivamente para a redução dos níveis elevados de glicemia de jejum, glicemia pós-prandial e hemoglobina glicada, ao mesmo tempo que diminui a resistência à insulina. Estimula a glicólise, melhorando a secreção de insulina, e inibe a gliconeogênese e a adipogênese no fígado; ao reduzir a resistência à insulina, a berberina também melhora a ovulação. A ação anti-obesidade da berberina também está bem documentada. A berberina atua como um anti-esclerótico, reduzindo os níveis de LDL e testosterona. O alcaloide exibe propriedade anti-inflamatória ao interromper a expressão da ciclooxigenase 2 (COX-2) e da prostaglandina E2. A berberina é neuroprotetora e atua como antidepressivo. No entanto, os resultados em pacientes psiquiátricos são inespecíficos, pois foi demonstrado que a berberina melhora os parâmetros metabólicos em pacientes esquizofrênicos, atuando como adjuvante durante o tratamento antipsicótico. A berberina atua como uma opção anticancerígena ao induzir apoptose, parada do ciclo celular, influenciando a MAPK (proteína quinase ativada por mitógeno) e influenciando a regulação da transcrição. A inibição da carcinogênese também está combinada com o metabolismo lipídico.

1. Introdução
   A síndrome metabólica, também chamada de síndrome X, é um conjunto de fatores inter-relacionados que aumentam significativamente o risco de desenvolver aterosclerose e diabetes tipo 2 (DM2) e, consequentemente, distúrbios cardiovasculares. O risco de desenvolver a síndrome metabólica e a gravidade do seu curso podem ser reduzidos eliminando fatores de risco, como dieta inadequada, inatividade física, estresse, transtornos ansioso-depressivos, transtornos de personalidade e os vícios comportamentais resultantes (Figura 1).
   A luta contra essa doença complexa também envolve o tratamento de distúrbios identificados dentro da síndrome metabólica, como dislipidemia aterogênica (hipertrigliceridemia e redução do colesterol LDL), bem como o tratamento das repercussões da síndrome metabólica, como aterosclerose, pés diabéticos, cirrose hepática devido a esteato-hepatite não alcoólica ou alcoólica, pancreatite aguda ou crônica, imunodeficiências locais ou gerais e tendência a infecções recorrentes. Uma consequência da síndrome metabólica é o aumento do risco de algumas neoplasias malignas. No curso da síndrome metabólica, também podem ser observados distúrbios de menstruação, ovulação e fertilidade, além de abortos espontâneos e aqueles resultantes de distúrbios da microcirculação cerebral, como transtornos psicoorgânicos e de humor.

A berberina é um alcaloide com fortes atividades farmacológicas que atualmente estão recebendo grande interesse. A berberina sempre foi usada na medicina tradicional como um extrato vegetal, mas novos métodos de pesquisa estabeleceram que a berberina é um tratamento promissor para doenças atuais. Um estudo recente confirmou a importância de sua atividade anticancerígena e sua eficácia em distúrbios neurológicos, metabólicos e cardiovasculares. O composto foi submetido a múltiplas avaliações clínicas em pacientes com síndrome metabólica e seu uso em doenças relacionadas (Tabela 1). O resumo gráfico da ação potencial da berberina no risco, curso e consequências da síndrome metabólica é apresentado na Figura 2.

Os autores pesquisaram as seguintes bases de dados: PubMed, Scopus, Springer, Taylor & Francis Online e Google Scholar usando as palavras-chave: berberina e: síndrome metabólica, inflamação, distúrbios dos níveis de colesterol, obesidade, diabetes mellitus, depressão, transtornos mentais, doenças cardiovasculares nos últimos 30 anos. Foi realizada uma revisão de mais de 2000 estudos sobre a síndrome metabólica e as atividades biológicas da berberina, e suas propriedades in vitro e in vivo, e 173 manuscritos foram selecionados quanto à descrição das ações e ao uso potencial do alcaloide em pacientes em risco de sequelas de distúrbios da síndrome X.

2. Ação Antidiabética da Berberina
   A síndrome metabólica é, entre outros, definida como um conjunto de intolerância à glicose, obesidade central e resistência à insulina como fonte da patogênese. Hoje, a luta contra a resistência à insulina e a obesidade diz respeito a um grupo crescente de pacientes cada vez mais jovens. Também se tornou um ponto-chave na luta contra a infertilidade. As propriedades antidiabéticas da berberina no DM2 foram documentadas pela primeira vez em 1986 e sua atividade antidiabética foi comprovada in vivo. Sua atividade antidiabética é a aplicação terapêutica potencial mais bem estudada da berberina. Infelizmente, apesar de seus efeitos benéficos e alto perfil de segurança, sua baixa biodisponibilidade ainda é uma limitação em sua aplicação clínica.
   Pesquisas anteriores mostraram que a berberina mitiga a resistência à insulina e a redução nos níveis de alanina e aspartato transaminase em pacientes com DM2. Além disso, foi demonstrado que a berberina contribuiu positivamente para elevar os níveis de glicemia de jejum e pós-prandial e hemoglobina glicada, enquanto reduzia a resistência à insulina.
   A berberina estimula a glicólise aumentando a atividade das glucoquinases, melhorando a secreção de insulina e inibindo a gliconeogênese e a adipogênese no fígado. Pela ativação da proteína quinase 5'-adenosina monofosfato (AMPK), ela melhora a sensibilidade à insulina em indivíduos com resistência à insulina e aumenta a translocação do transportador de glicose-4 para o plasma. Também foi relatado que, em indivíduos com resistência à insulina, onde a via de sinalização da proteína quinase B (Akt) está comprometida, a berberina aumenta a fosforilação da Akt e, assim, ativa a Akt, precisamente pela ativação da AMPK. De acordo com relatos científicos, as vias pelas quais a berberina regula a captação de glicose podem ser diversas, mas a ativação da via da AMPK é a mais provável. A berberina também aumenta a expressão da lipase de triglicerídeos do tecido adiposo dependente de AMPK, que está positivamente associada à perda de peso de longo prazo e é um dos mecanismos de ação na prevenção da obesidade.
   A berberina também demonstrou aumentar a secreção de insulina estimulada por glicose. Como foi demonstrado tanto in vitro quanto in vivo, o composto aumenta a secreção de insulina nas células das ilhotas aumentando o nível do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1). Como a berberina inibe a glicosidase, ela também pode reduzir o transporte de glicose através do epitélio intestinal. Assim, pode exercer um efeito anti-hiperglicêmico. No entanto, é mal absorvida após administração oral, e apenas concentrações plasmáticas nanomolares podem ser alcançadas tanto em humanos quanto em animais. Devido ao seu alto potencial terapêutico, é comparada à metformina. Simultaneamente, o alto perfil de eficácia e segurança confere à berberina algumas vantagens em seu uso, por exemplo, em pacientes que não toleram a terapia com metformina. A berberina não só parece produzir resultados significativamente melhores do que a metformina na regulação da glicose sanguínea, como também supera os benefícios da rosiglitazona ao melhorar os níveis de glicemia de jejum. Embora sejam necessárias mais pesquisas sobre a eficácia da berberina administrada a pacientes com DM2, as perspectivas da combinação de medicamentos hipoglicemiantes orais com berberina resultam em resultados positivos. Semelhante à metformina, a berberina controla vários efetores, como a proteína quinase ativada por mitógeno.
   O mecanismo da eficácia da berberina na obesidade também está sendo atualmente intensamente investigado, especialmente em casos associados ao DM2. A influência da berberina na resistência à insulina foi avaliada clinicamente em mulheres obesas com síndrome dos ovários policísticos, e foi indicada melhora na resistência à insulina. Em pacientes obesos com fatores de risco para síndrome cardiometabólica, foram observadas melhora nos parâmetros lipídicos (colesterol total, LDL, TG, relação colesterol/HDL e relação TG/HDL), perda de peso e de massa gorda. Em pacientes obesos, as quinases c-Jun N-terminais (JNK) e neurotransmissores excitotóxicos estão envolvidos no desenvolvimento da resistência à insulina em condições isquêmicas, e a berberina afeta as vias do metabolismo lipídico mediadas por essas quinases, além de atuar como neuroprotetora. Essa atividade também se traduz em suas propriedades anticancerígenas, conforme discutido abaixo. Além disso, a influência na massa corporal foi encontrada em diversos mecanismos que foram confirmados em humanos, e está parcialmente relacionada às suas ações antidiabéticas. Estudos in vitro mostraram que a berberina diminuiu significativamente a quantidade e o tamanho dos gotículas lipídicas encontradas nas linhagens celulares de adipócitos 3T3-L1. Clinicamente, foi demonstrado que a berberina inibe a α-glicosidase. Houve também um efeito inibitório clinicamente comprovado na diferenciação de adipócitos, reduzindo a expressão do receptor alfa hepático X, do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPARγ) e do receptor da proteína de ligação ao elemento regulador de esterol-1 (SREBP). A berberina também potencializa a lipólise basal de triglicerídeos em adipócitos e inibe a separação e o aumento de pré-adipócitos e adipócitos através das vias do PPARγ e da proteína alfa de ligação ao CCAAT/realçador. Esses mecanismos fundamentam a compreensão dos efeitos da berberina no tratamento e prevenção da obesidade.
   Em relação à síndrome dos ovários policísticos, a eficácia da berberina está sendo atualmente investigada e os resultados são importantes para o tratamento de pacientes com essa condição. Pesquisas sugerem o alto potencial da administração de berberina em pacientes com síndrome dos ovários policísticos, pois reduz a resistência à insulina e melhora a ovulação. Três meses de tratamento com 500 mg de berberina mostraram uma melhora significativa no perfil lipídico em 26 pacientes com síndrome dos ovários policísticos, além de aumentar a taxa de gravidez e diminuir a ocorrência de síndrome de hiperestimulação ovariana grave. A substituição da metformina pela berberina também resultou em diminuição dos efeitos negativos, menores parâmetros lipídicos e índice de massa corporal (IMC) nesses pacientes. Pesquisas adicionais mostraram que a berberina, combinada com Yasmin, foi descrita como melhorando significativamente os hormônios sexuais e o metabolismo da glicose.
   Além disso, a berberina, combinada com letrozol, tem um efeito sinérgico na indução da ovulação em síndrome do ovário policístico com resistência à insulina. O efeito é melhor do que metformina combinada com letrozol. A berberina pode melhorar significativamente as taxas de ovulação. Por outro lado, outro estudo revelou que o letrozol, combinado com berberina, não melhorou a fertilidade em pacientes com síndrome do ovário policístico, até certo ponto.

Atualmente, os pesquisadores dão grande atenção ao papel dos nutracêuticos no DM2, e alguns deles estão sendo intensamente investigados. Alguns nutracêuticos foram relatados como redutores dos níveis de glicose plasmática pós-prandial e em jejum, hemoglobina glicada e insulina plasmática em jejum. Vários ensaios clínicos e pesquisas adicionais indicaram que a berberina, como nutracêutico, combinada com picolinato de cromo, inositol, curcumina e banaba, foi positivamente associada à redução da inflamação em pacientes com disglicemia, bem como à melhora na compensação glicometabólica, triglicerídeos e valores de colesterol. Pesquisas mostraram que o nível da proteína C-reativa de alta sensibilidade (PCR) em pacientes com disglicemia em jejum diminuiu após 3 meses de tratamento nutracêutico combinado. A combinação de berberina e Bifidobactérias administrada a pacientes com pré-diabetes e diabetes mellitus também indicou seus papéis de suporte no tratamento do diabetes.

3. O Efeito Redutor do Colesterol da Berberina

Um perfil lipídico anormal caracteriza pacientes com síndrome metabólica. É um componente da doença, ou fator de risco, para o aparecimento da síndrome metabólica, e é caracterizado por níveis elevados de triglicerídeos séricos, LDL e colesterol HDL baixo. Embora as causas dos distúrbios do metabolismo lipídico possam ser complexas, a modificação nutricional é uma das principais vias para a prevenção e tratamento de distúrbios relacionados ao colesterol associados à síndrome metabólica. Além das mudanças nutricionais básicas, o uso de nutracêuticos, ou a suplementação de compostos vegetais com atividade biológica comprovada, como extratos ou compostos vegetais individuais, parece ser útil atualmente.
Berberina é um dos metabólitos vegetais de grande interesse atualmente, com efeito benéfico sobre o perfil lipídico, e o mecanismo de sua ação nessa área já foi parcialmente elucidado. O principal mecanismo para redução do colesterol é a inibição da absorção intestinal, interferindo na micelização do colesterol no intestino e reduzindo a absorção e secreção de colesterol pelos enterócitos. O composto também estimula o acúmulo de ácidos biliares, regula a excreção de colesterol e estimula a remoção do colesterol LDL do sangue. Molecularmente, conforme descrito acima, a berberina estimula a AMPK responsável pela síntese de ácidos graxos. A berberina também demonstrou regular a biossíntese de colesterol hepático por meio do aumento da fosforilação da 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase, que catalisa a etapa limitante da biossíntese de colesterol.

Ensaios clínicos confirmaram a atividade anti-aterosclerótica da berberina. Níveis elevados de HDL, TG e LDL, e níveis reduzidos de TG, foram demonstrados em pacientes após 3 meses de tratamento com berberina. Reduções significativas na glicemia e insulina, após refeições mistas padrão, e aumento da dilatação mediada pelo fluxo e redução significativa da pressão arterial sistólica foram observadas. Relatos clínicos recentes afirmam que, além do efeito benéfico sobre o perfil lipídico, a berberina aumenta o nível de testosterona em homens, o que pode reduzir o risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares. É importante destacar que estudos anteriores mostraram que a berberina (1500 mg/dia por 3 meses) reduziu a testosterona em mulheres com SOP.
Conforme descrito anteriormente, as combinações nutracêuticas também parecem desempenhar um papel na modulação do perfil lipídico e têm sido avaliadas clinicamente. Diversas misturas nutracêuticas contendo berberina foram avaliadas em ensaios clínicos e mostraram efeitos promissores em pacientes com perfil lipídico anormal. Um deles, realizado em pacientes com risco baixo a moderado de hipercolesterolemia, revelou que as combinações de nutracêuticos contendo berberina, polissanol e extrato de levedura de arroz vermelho reduzem o colesterol total e o LDL após 4 semanas. Não houve alterações significativas no HDL, na glicemia de jejum e nas concentrações de triglicerídeos séricos em nenhum dos grupos do estudo, e o complexo foi seguro e bem tolerado. Em pacientes com inflamação sistêmica de baixo grau, a administração oral de levedura de arroz vermelho, berberina e polissanol melhorou o perfil lipídico e atenuou o grau de inflamação sistêmica e lesão endotelial. Uma redução significativa no colesterol total, colesterol LDL, PCR de alta sensibilidade e micropartículas endoteliais também foi observada nesses pacientes. A combinação de berberina com arroz vermelho fermentado e quitosana reduziu significativamente o não-HDL-C, LDL-C e apolipoproteína B após 12 semanas de tratamento, em comparação com o placebo. Por outro lado, não foram observadas alterações entre os braços de tratamento no HDL-C, triglicerídeos, glicemia plasmática em jejum, hemoglobina glicada (HbA1C), circunferência da cintura e IMC.
Estudos clínicos também mostraram que, após 12 semanas da administração de berberina, em combinação com ácido clorogênico e tocotrienóis, em mulheres na menopausa com risco de dislipidemia, os níveis de colesterol e LDL foram reduzidos. Mais estudos sobre a influência da berberina nos sintomas da menopausa são necessários. Além disso, os efeitos colaterais da berberina são mínimos e afetam principalmente o sistema digestivo.
A berberina também foi avaliada em combinação com mudanças no estilo de vida. Estudos mostraram que, em pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica, a berberina, combinada com mudanças no estilo de vida, contribuiu para uma perda significativa de gordura hepática, peso corporal e um perfil lipídico sérico melhorado, muito mais do que em pacientes que se adaptaram apenas a um novo estilo de vida ou ao uso de berberina como suplementos isolados. Neste estudo, a berberina também enfraqueceu a eficácia da pioglitazona e indicou sua capacidade regulatória para o metabolismo lipídico no fígado.
O efeito da berberina, bem como sua atividade em combinação com nutracêuticos, é indubitavelmente benéfico em pacientes com perfil lipídico perturbado. Consequentemente, é interessante do ponto de vista da prevenção da ocorrência de doenças cardiovasculares, porque a hipercolesterolemia é considerada um dos fatores de risco cardiovascular mais importantes.
4. Berberina e Microbiota Intestinal
A berberina também pode reduzir o risco de desenvolvimento da síndrome metabólica por meio de seus efeitos benéficos sobre a microbiota intestinal. Na última década, muitos estudos indicaram que a composição da microbiota intestinal está associada à regulação da saúde e do metabolismo do hospedeiro. A disbiose, definida como uma alteração na qualidade e/ou quantidade da microbiota intestinal, pode afetar a fisiologia do hospedeiro e pode ser um fator que leva ao surgimento de várias doenças, incluindo obesidade e DM2, bem como doenças cardiovasculares, doença de Crohn e câncer. A obesidade e o DM2 estão intimamente relacionados a um estado inflamatório de baixo grau, com expressão e produção anormais de muitos mediadores inflamatórios, como interleucinas e fatores de necrose tumoral. A compreensão do mecanismo molecular de ação da berberina ainda é limitada e, devido à sua biodisponibilidade muito baixa após administração oral, parece altamente provável que ela atue afetando a composição da microbiota intestinal. O impacto na homeostase metabólica do hospedeiro tem sido implicado em várias vias metabólicas microbianas que regulam a produção ou o transporte de aminoácidos, ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) ou ácidos biliares (AB). Estudos recentes mostraram que a obesidade está relacionada a um maior número do filo Firmicutes e a um número relativamente menor do filo Bacteroidetes, enquanto outro estudo indicou que a proporção do filo Firmicutes e da classe Clostridia no trato intestinal dos pacientes foi relevantemente reduzida. O desequilíbrio na razão Firmicutes/Bacteroidetes, que são dois componentes principais da microbiota intestinal, foi observado em muitas condições patológicas. Na obesidade, a razão Firmicutes/Bacteroidetes é deslocada para um maior conteúdo de Firmicutes, e a administração de berberina na dose de 150 mg/kg é capaz de restaurar o equilíbrio, diminuindo a abundância de Firmicutes e aumentando ligeiramente a de Bacteroidetes. Outro estudo mostrou que a berberina, administrada na dose de 200 mg/kg por seis semanas, reduziu relevantemente as abundâncias relativas dos filos Bacteroidetes e Firmicutes no intestino de camundongos alimentados com dieta rica em gordura, e suas atividades antimicrobianas podem resultar em uma menor degradação de polissacarídeos dietéticos, diminuindo a ingestão calórica potencial e, subsequentemente, aumentando sistemicamente a expressão do gene do fator adiposo induzido pelo jejum nos tecidos adiposos viscerais.
A alteração na razão Firmicutes/Bacteroidetes na microbiota intestinal pode estar associada a diversas doenças, incluindo a obesidade. Também foi comprovado que a berberina reduz a diversidade do microbioma intestinal e altera a abundância relativa de Eubacterium, Desulfovibrio e Bacteroides. No curso de doenças inflamatórias do sistema digestivo, como a doença inflamatória intestinal ou colite, a berberina pode diminuir a prevalência de bactérias nocivas, como Enterococos e E. coli, e pode aumentar a abundância relativa total de Lactobacilos e Bifidobactérias. O Lactobacillus sp., um membro dos Firmicutes, mostrou-se inibido pela berberina in vitro. Um experimento em camundongos (C57BL/6) demonstrou que a berberina, em uma dose de 300 mg/kg, reduziu as populações de Ruminococcus schinkii, Ruminococcus gnavus, Lactococcus lactis, Lactobacillus acidophilus e Lactobacillus murinus, e enriqueceu a população de Bacteroides. Este estudo também avaliou o impacto da berberina no perfil dos ácidos biliares e na microbiota intestinal. Tian e colaboradores relataram que a ingestão de curto prazo de berberina em uma dose de 100 mg/kg altera a microbiota intestinal ao reduzir os clusters IV e XIVa de Clostridium, bem como sua atividade de hidrolase de sais biliares, o que leva ao acúmulo de ácido taurocólico. O ácido taurocólico pode ativar o receptor X farnesoide intestinal (FXR), que pode influenciar o metabolismo lipídico, da glicose e dos ácidos biliares. Muitos estudos observacionais indicaram uma conexão entre níveis elevados de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs) circulantes e uma condição metabólica ruim. Níveis elevados de BCAAs no sangue estão positivamente correlacionados com a resistência à insulina. A berberina tem a capacidade de reduzir a abundância relativa de bactérias produtoras de BCAAs, incluindo Clostridiales; as famílias Streptococcaceae, Clostridiaceae, os gêneros Streptococcus; e Prevotella. A berberina também pode regular os níveis circulantes de BCAAs e melhorar o controle glicêmico tanto em participantes saudáveis quanto em pacientes com DM2. O fumarato de berberina, um derivado de ácido orgânico da berberina, possui melhor biodisponibilidade oral, reduzindo a inflamação, inibindo a superexpressão dos receptores toll-like e das quinases c-Jun N-terminais fosforiladas, aumentando a expressão do transportador de glicose-2, da fosfoinositídeo 3-quinase e de outras proteínas relacionadas ao estresse oxidativo que levam à melhora dos distúrbios metabólicos e a um melhor controle do metabolismo da glicose no DM2.
Também foi relatado que a berberina afeta as bactérias que produzem ácidos graxos de cadeia curta e ácidos biliares no microbioma intestinal. Os ácidos biliares regulam os níveis sanguíneos de colesterol, triglicerídeos, glicose e a homeostase energética. Isso pode comprovar que a berberina atua de maneira semelhante a alguns medicamentos antidiabéticos, como acarbose e metformina, modificando a microbiota intestinal e, consequentemente, alterando a composição dos ácidos biliares e aumentando a relação entre ácidos biliares primários e secundários, os quais apresentam efeitos pró-inflamatórios e citotóxicos. Um estudo recente revelou que a berberina, na dose de 4 g por dia, administrada por via oral durante 12 semanas, reduziu as espécies intestinais que produzem principalmente AGCC ou açúcares simples a partir de polissacarídeos ou oligossacarídeos digeridos, incluindo Ruminococcus bromii, Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium spp. e Roseburia spp., além de inverter duas espécies de Bacteroides spp. e múltiplos táxons de γ-Proteobacteria.. Esses resultados mostraram que a berberina reduziu a transformação microbiana dos ácidos biliares, especialmente a produção de ácido desoxicólico por Ruminococcus bromii e, portanto, diminuiu a atividade do FXR, o que pode explicar seu efeito antidiabético. No fígado, os ácidos biliares ativam o FXR, que atua como supressor da síntese de BA e promove a circulação entero-hepática dos ácidos biliares. O FXR induz a expressão de um pequeno parceiro heterodímero que suprime o receptor homólogo-1 do fígado, levando à redução da transcrição das enzimas sintetizadoras de ácidos biliares - Cyp7a1. Guo e colegas relataram que, nos fígados de camundongos que receberam oralmente doses elevadas de berberina (300 mg/kg), a expressão de Cyp7a1 e Cyp8b1, e de um transportador de captação, o taurocolato de sódio, em sua cotransporte de polipeptídeos, foi significativamente aumentada. Pesquisas mostraram que alguns dos efeitos da berberina podem estar relacionados ao aumento da população de bactérias produtoras de AGCC, o que exerce influência relevante nos níveis de glicose e lipídios sanguíneos. AGCC, como ácido butírico, ácido acético, ácido propiônico, ácido isobutírico, ácido isovalérico e ácido valérico, podem mitigar a inflamação da mucosa intestinal e entrar na corrente sanguínea, reduzindo os níveis de lipídios e glicose. Foi demonstrado que o tratamento de animais obesos induzidos por dieta rica em gordura com berberina (100 mg/kg e 200 mg/kg) e metformina induziu um aumento na abundância relativa total em sete unidades taxonômicas operacionais (OTUs) de menos de 2% para 10–20%.
Seis dessas OTUs eram bactérias produtoras de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) principais, como Bacteroides, Blautia, Butyricoccus e Phascolarctobacterium. Zhang et al., utilizando o modelo de camundongos com obesidade, diabetes e dislipidemia, mostraram que a berberina, na dose de 136,5 mg/kg, reduziu o peso corporal, a ingestão alimentar, a glicemia e os níveis de HbA1c, além de aumentar a quantidade de bactérias produtoras de AGCC (Butyricimonas, Ruminococcus e Coprococcus), bem como reduzir a população de patógenos oportunistas (Prevotella e Proteus). A regulação positiva do GLP-1 e do peptídeo YY, induzida pelo butirato, pode ser relevante para a prevenção e o tratamento da resistência à insulina e da obesidade.
A maioria dos dados obtidos deriva de modelos animais, sendo necessários estudos adicionais em humanos para avaliar esses achados, pois eles não se relacionam mutuamente. Ainda não temos conhecimento detalhado sobre como a microbiota intestinal do hospedeiro responde à ingestão de berberina e até que ponto as alterações na composição da flora intestinal estão relacionadas aos benefícios metabólicos da berberina, incluindo seus efeitos anti-obesidade e antidiabéticos. Qin e colegas realizaram um estudo de associação metagenômica em duas etapas, utilizando sequenciamento profundo de amostras fecais, para identificar alterações na microbiota intestinal em um grupo de 345 pacientes com DM2. Eles identificaram uma desregulação da flora intestinal relacionada ao DM2, associada a um aumento de espécies oportunistas de bactérias patogênicas e a uma diminuição de bactérias produtoras de butirato, confirmando achados anteriores em modelos animais.

5. Atividade Anti-Inflamatória da Berberina
   Uma das condições que compõem a síndrome metabólica é a ocorrência de inflamações crônicas. Elas representam um sério problema de saúde para pacientes afetados pela síndrome X. Há um consenso de que as vias inflamatórias contribuem para a patogênese da síndrome metabólica, e novas pesquisas indicam que a inflamação desempenha um papel fundamental no desenvolvimento e na progressão da síndrome metabólica. No entanto, até hoje, as vias específicas associadas a essa doença são pouco compreendidas. Quimiocinas e citocinas derivadas de monócitos promovem inflamação e resistência à insulina. Biomarcadores inflamatórios (PCR, fibrinogênio e amiloide sérica A), citocinas e quimiocinas têm sido associados à patogênese da síndrome metabólica. O tratamento de inflamações existentes com glicocorticosteroides também promove a progressão da síndrome metabólica.
   Por outro lado, as inflamações também podem ocorrer como resultado de distúrbios observados ao longo do curso da doença. No caso da obesidade, o tecido adiposo aumenta a ocorrência de inflamações ao liberar adipocinas pró-inflamatórias (leptina e quemerina) e interromper a atividade anti-inflamatória da adiponectina. A maioria das células no tecido adiposo subcutâneo promove tanto inflamação quanto fibrose. As inflamações também podem aparecer como uma entidade distinta da doença dentro da síndrome metabólica, como osteoartrite, síndromes de dor nas costas e pancreatite aguda ou crônica.
   O efeito anti-inflamatório da berberina é conhecido há vários anos, mas ainda não foi totalmente compreendido. O composto exibe uma propriedade anti-inflamatória tanto in vitro quanto in vivo. Ele inibe a transcrição dos genes de interleucina (IL)-1, IL-6 e fator de necrose tumoral (TNF) ao diminuir os níveis de proteínas inflamatórias. Ele ainda interrompe a expressão da ciclooxigenase 2 (COX-2) e da prostaglandina E2, interrompe a via de sinalização NF-κB, inibe a produção de IL-8 em células cancerígenas e impede o aumento de NO e TNF-α. A berberina demonstrou diminuir a atividade transcricional da COX-2 observada em células de câncer colorretal. Num futuro próximo, podemos esperar os resultados de ensaios clínicos dos efeitos da berberina nos níveis de PCR, IL-1β, IL-6 e TNF-α. A atividade anti-inflamatória da berberina a torna notável como suplemento ou nutracêutico devido ao seu potencial para prevenir o desenvolvimento de câncer colorretal.
6. Atividade Anticancerígena da Berberina
   Uma implicação da síndrome metabólica é o aumento do risco de algumas neoplasias malignas. As mais comuns são câncer de cólon, adenocarcinoma esofágico, câncer de mama pós-menopausa, câncer de endométrio, câncer renal, câncer de pulmão de não pequenas células em fumantes e câncer de fígado em pacientes com cirrose.
   As propriedades anticancerígenas da berberina estão atualmente sendo estudadas de forma muito intensa, e os resultados a tornam ainda mais notável como um potencial nutracêutico para pacientes que sofrem de síndrome X e que estão em risco de desenvolver câncer. Devido às limitações farmacodinâmicas do composto, esses estudos foram realizados principalmente em modelo in vitro e o mecanismo molecular da atividade anticancerígena da berberina já foi estudado em detalhes. No entanto, vários ensaios clínicos estão atualmente sendo realizados sobre sua atividade antitumoral. Atualmente, a primeira fase do estudo está em andamento para prevenir o câncer colorretal em pacientes com colite ulcerativa em remissão.
   A berberina é citotóxica para linhagens de células cancerígenas e essa atividade depende da dose e do tempo. A janela terapêutica da berberina, na maioria dos casos, é estreita e depende também do tipo de células que são tratadas. Por exemplo, a viabilidade celular das linhagens de células leucêmicas obtidas por Och et al. estava na faixa de 80 μM–250 μM, sendo 80 μM para CCRF/CEM; 80,15 μM para J45.01; 90,45 μM para HL-60; 110,05 μM para HL-60/MX1; 225,15 μM para CEM/C1; e 240,45 μM para U266B1. As células HL-60/MX2 expostas à berberina não caíram abaixo de 50%, apesar de sua exposição às concentrações máximas possíveis que puderam ser obtidas no experimento in vitro (250 μM) e, neste caso, a dose de IC50 não pôde ser determinada para esta linhagem devido à baixa citotoxicidade do composto.
   A berberina resulta na regulação negativa de 33 genes envolvidos no ciclo celular e na diferenciação celular. Esse efeito é dependente do tempo e da dose. A berberina interrompe as células cancerígenas humanas na fase G1 em baixas concentrações. Em altas concentrações, interrompe o ciclo celular na fase G2/M. A berberina inibe o ciclo celular na fase G1 por meio da regulação positiva do gene de translocação de células B 2. Esse gene regulador da proliferação é induzido pela proteína p53. A parada do ciclo celular na fase G2/M induzida pela berberina é independente de p53. A parada na fase G0/G1 foi relatada em linhagens de células de câncer de bexiga BIU-87 e T24, e na linhagem de células de leucemia linfocítica L1210, após sua exposição à berberina. A exposição de células de câncer de cólon à berberina causou uma parada do ciclo celular na fase G0/G1 com regulação negativa do gene antiapoptótico BCL2, sendo dependente da concentração. Um dos alvos da parada do ciclo celular induzida pela berberina são as ciclinas. A ciclina D1 foi regulada negativamente após exposição à berberina na fase G1 do ciclo celular. A menor expressão de ciclina B1 e o aumento da expressão de Wee1 podem interromper as células tumorais nas fases G1 e G2 após sua exposição à berberina. Em células de câncer de mama MDA-MB-231 e MCF-7, após exposição à berberina, observou-se a parada em G0/G1, possivelmente devido a uma diminuição no nível da proteína reguladora do ciclo celular ciclina B1. Esse efeito foi dependente da dose. A parada do ciclo celular na fase G2/M pela berberina é dependente do gene REV3. A inibição do ciclo celular na fase G2/M após exposição à berberina também foi descrita em células de câncer colorretal da linhagem SW480.
   Apoptose é um dos processos induzidos pela berberina mais extensivamente pesquisados e documentados. As propriedades pró-apoptóticas da berberina foram confirmadas após sua exposição a alcaloides e indução de eventos bioquímicos, como diminuição do potencial da membrana mitocondrial, ativação de caspases, clivagem da poli-(ADP-ribose)-polimerase (PARP) ou liberação das proteínas citocromo C ou Bcl-2. A berberina atua como pró-apoptótica em células tumorais por meio da regulação positiva de genes pró-apoptóticos e da regulação negativa de genes antiapoptóticos. Em células leucêmicas expostas à berberina, alterações na expressão gênica mostraram que mesmo uma dose citotóxica baixa de berberina aumentou a expressão dos genes de caspases CASP3, CASP8 e CASP9, bem como dos genes pró-apoptóticos BIK, BAX e BAK1, com simultânea regulação negativa da expressão dos genes antiapoptóticos BNIP1, BNIP3, BCL2 e BCL2L2. Além disso, nas linhagens HL-60, U937 e B16, foram relatados a ativação das proteínas caspase-3 e -9, um aumento na proteína X associada ao Bcl-2 (Bax) e uma diminuição no nível da proteína Bcl-2 após exposição à berberina. Ao investigar a atividade pró-apoptótica da berberina, também podemos encontrar outras proteínas pró-apoptóticas envolvidas nas vias de sinalização da apoptose, como p53, proteína do retinoblastoma, caspase-8, receptor Fas (receptor de morte)/FasL (ligante Fas), ATM (serina/treonina quinase), BID (agonista de morte de domínio de interação BH3, um membro pró-apoptótico da família de proteínas Bcl-2) e TNF. Os níveis dessas proteínas foram relatados como aumentados após exposição à berberina, enquanto os níveis de Bcl-X, Survivina (uma proteína antiapoptótica), c-IAP1 (um inibidor da proteína de apoptose) e XIAP (inibidor ligado ao X da proteína de apoptose) diminuíram após exposição à berberina. A berberina também demonstrou regular proteínas apoptóticas por meio de um aumento no nível de espécies reativas de oxigênio, um dos principais agentes de regulação da apoptose.
   O próximo alvo na apoptose induzida por berberina são os receptores de morte (DR), conhecidos como receptor do ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral (TRAIL). O TRIAL tem grande potencial no tratamento do câncer. Ele induz apoptose ao se ligar aos referidos receptores de morte, ou seja, DR4 e DR5, e induz a morte de células tumorais. O TRAIL induz apoptose seletivamente, e o desenvolvimento de resistência (parcial ou completa) limita seu uso. A berberina age sinergicamente com o TRAIL. Além disso, ela sensibiliza células cancerosas com resistência ao TRAIL. Na linhagem celular de câncer de mama MDA-MB-231 sensível ao TRAIL e na linhagem celular de câncer de mama humano MDA-MB-468 resistente ao TRAIL, a berberina age sinergicamente com o TRAIL, mas também sensibiliza células resistentes, o que foi confirmado pelos marcadores do processo: caspase-3, clivagem da PARP 9 (poli(ADP-ribose) polimerase 1) e p53. Além disso, na linhagem celular de câncer de mama 4T1, apesar de sua citotoxicidade moderada, a berberina, em combinação com anti-DR5, inibiu o crescimento primário e reduziu sua metástase para os pulmões.
   Há relatos científicos sobre os efeitos da berberina nas quinases ativadas por mitógenos (MAP ou MAPK) que estão envolvidas na direção das respostas celulares. Elas regulam processos importantes na carcinogênese, por exemplo, apoptose, mitose, expressão gênica, proliferação e diferenciação. A berberina modula as vias de sinalização das proteínas quinases ativadas por mitógenos, como as vias p38 MAPK, quinase regulada por sinal extracelular 1/2 (ERK1/2) e JNK.
   A modulação dessas vias é notável na busca por novos potenciais fármacos anticancerígenos, e os efeitos dependem do tipo celular. A berberina ativa a MAPK em células de câncer de cólon humano, células de hepatoma humano (HepG2) e em células de câncer de pulmão de não pequenas células. Por sua vez, em células de carcinoma cervical humano HeLa, a berberina aumenta a fosforilação de JNK e ERK1/2, mas inibe a fosforilação de p38 MAPK. Além disso, a berberina reduz a fosforilação de p38 MAPK, JNK e ERK1/2 em células de câncer gástrico. Essa via de sinalização JNK/p38 MAPK é desregulada em muitos tipos de câncer. A berberina demonstrou suprimir a invasão e migração de células cancerígenas na linhagem celular SNU-1 de câncer gástrico ao bloquear a via de sinalização JNK/p38. Mais precisamente, a berberina atua na MAPK através do impacto do microRNA que inibe a tradução de certas proteínas, cuja disfunção desempenha um papel na formação do câncer. Os níveis dessas proteínas estão correlacionados com o fator tecidual TF, que contribui para a metástase tumoral e demonstrou ativar cascatas de sinalização, incluindo a MAPK. A apoptose através da via de sinalização miR-19a/TF/MAPK foi descrita após exposição à berberina em células A549 de câncer de pulmão humano. A berberina reduz o nível de TF e eleva o nível de miR-19a, ativando assim a sinalização da MAPK que leva à apoptose das células cancerígenas. O inibidor de quinase dependente de ciclina p21 (CIP1/WAF1), envolvido na apoptose, controle do ciclo celular, replicação do DNA e diferenciação celular, está ligado à proteína humana Forkhead box O3 (FOXO3a) e p53 no controle do crescimento de células cancerígenas. A FOXO3a é um fator de transcrição que pertence à família de fatores de transcrição com atividades supressoras de tumor. Ela é regulada pela via de sinalização fosfatidilinositol 3-quinase/Akt, e sua ativação induzida pelo receptor de fator de crescimento está ligada à parada do ciclo celular e apoptose e, em geral, à supressão tumoral. Sabe-se que a inibição de FOXO3a causa progressão tumoral. Em câncer de pulmão de não pequenas células, a berberina induz apoptose e inibe a proliferação ao ativar a via de sinalização p38α MAPK, resultando em níveis aumentados de FOXO3a e p53 e na indução do inibidor do ciclo celular p21 (CIP1/WAF1).
   A berberina também atua contra o fator de transcrição 1 (AP-1). O AP-1 está intimamente relacionado à transformação neoplásica. Consiste em complexos que compreendem as seguintes famílias de proteínas de ligação ao DNA: a família Jun (JunD, c-Jun, JunB e v-Jun), a família Fos (Fra-1, c-Fos, FosB e Fra-2), a família Maf (MafA, c-Maf, MafB, MafG/F/K e Nrl) e a ligação de elementos responsivos ao AMP cíclico/ATF (b-ATF, ATF1-4, ATF-6 e ATFx), que desempenham um papel fundamental na proliferação, apoptose e inflamação. A atividade do AP-1 é regulada por radiação UV, infecções, estresse celular, fatores de crescimento e citocinas. Carcinógenos extrínsecos induzem um aumento na atividade do AP-1. Muitos tumores humanos superexpressam a família Jun. Essa superexpressão foi descrita em linfomas agressivos e no câncer de mama. Por outro lado, o aumento da expressão de c-Fos é descrito no câncer de endométrio e no osteossarcoma, enquanto a diminuição da expressão de c-Fos é observada no câncer de ovário e no câncer gástrico. A ativação do AP-1 foi descrita como dependente do tipo de estímulo extrínseco e da condição celular. Por exemplo, na linhagem de hepatoma HepG2, após exposição à berberina, a proteína AP-1 foi inibida. Por outro lado, a inibição da metástase do câncer de pulmão de Lewis dos linfonodos mediastinais para o parênquima pulmonar foi descrita por meio da ativação da proteína AP-1 após a administração oral de berberina. A administração oral de berberina também diminuiu a expressão do proto-oncogene C-fos. Em conclusão, a influência da berberina na família de proteínas AP-1 é dependente do tipo celular e necessita de investigação adicional.

Na berberina, a atividade anticancerígena também se baseia na influência sobre a β-catenina. Mutações e a superexpressão da β-catenina estão associadas a cânceres, como carcinoma colorretal, câncer de endométrio, câncer de mama e tumores ovarianos. Em células de câncer de cólon, a expressão de seu mRNA é regulada negativamente pela berberina. O alcaloide inibe eficientemente o nível nuclear de β-catenina, regula negativamente a β-catenina e estimula a expressão da proteína da polipose adenomatosa do cólon.
O metabolismo de gorduras e lipídios desempenha um papel nas malignidades do sistema digestivo e é um dos mecanismos vantajosos das consequências da berberina na síndrome metabólica. A berberina induz a apoptose em células de câncer gástrico por meio da redução do acúmulo de ácidos graxos e da redução da expressão de FABP. A berberina também regula negativamente as enzimas lipogênicas, que são essenciais no câncer de cólon. A berberina afeta a via da proteína ativadora de clivagem de SREBP-1/proteína de ligação ao elemento regulador de esterol 1 (SCAP/SREBP-1) que impulsiona a lipogênese, inibindo a via. Como resultado, observa-se a regulação negativa das enzimas lipogênicas, levando à supressão da síntese lipídica ligada à proliferação celular por meio da via Wnt/β-catenina. Além disso, a influência nas quinases JNK desempenha um papel na atividade anticancerígena e quimiopreventiva da berberina, no que diz respeito à influência no metabolismo lipídico e ao seu papel no desenvolvimento do câncer. Dados atuais de ensaios clínicos indicam o potencial quimiopreventivo da berberina em relação a neoplasias, como o câncer colorretal que se desenvolve a partir de adenomas e a prevenção de adenomas.
Os adenomas de cólon são lesões pré-cancerosas que evoluem para câncer de cólon. A remoção de lesões pré-cancerosas é atualmente estabelecida para prevenir o câncer colorretal. Devido à alta taxa de recorrência de adenomas colorretais em pacientes após polipectomia, agentes quimiopreventivos são buscados para reduzir o risco de recorrência de adenomas colorretais. Em pacientes com adenomas colorretais, após uma polipectomia completa, receber berberina duas vezes ao dia foi eficaz e seguro. O risco de recorrência do adenoma colorretal foi reduzido, tornando a berberina uma opção para quimioprevenção em pacientes após polipectomia.
Importante, para pacientes oncológicos, a berberina mitiga os efeitos da radioterapia. Em pacientes com linfoma e câncer cervical, a mitigação dos efeitos da radioterapia foi descrita, e em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas, a berberina protegeu as células pulmonares dos danos induzidos pela radiação ionizante. A berberina sensibilizou seletivamente as células tumorais à radiação ionizante em pacientes com glioma.
7. Berberina nos Transtornos Mentais dentro da Síndrome Metabólica
Conforme mencionado acima, o estresse crônico, a ansiedade, a depressão e os transtornos de personalidade podem levar ao desenvolvimento da síndrome metabólica, e podem ser causados por ela. Estudos recentes mostraram que a prevalência de transtornos mentais, incluindo condições graves, como esquizofrenia, transtornos bipolares e depressão, é duas a três vezes maior durante o curso da síndrome metabólica, em comparação com a população geral. Por outro lado, o metabolismo prejudicado da glicose e a dislipidemia podem ter efeitos patoplásticos sobre os transtornos psiquiátricos. Embora certos medicamentos antidiabéticos sejam úteis no controle do ganho de peso e dos níveis elevados de glicose durante a terapia antipsicótica, a maioria dos medicamentos psiquiátricos convencionais estimula os receptores de apetite, o que pode levar ao desenvolvimento ou à progressão da síndrome metabólica. Foi demonstrado que a administração de berberina em ratos previne significativamente o ganho de peso induzido por olanzapina e modula a expressão de muitos genes-chave que controlam o gasto energético. A berberina também demonstrou alterar a atividade de neurotransmissores de aminas biogênicas envolvidos na patogênese da síndrome metabólica induzida por medicamentos antipsicóticos.

Os pesquisadores sugerem que a berberina atua como antidepressivo; no entanto, nenhum modelo clínico foi conduzido até o momento. Vários estudos em modelos animais sugeriram que a administração de berberina poderia ajudar a promover a saúde mental ideal, aumentando o nível de neurotransmissores cerebrais, como dopamina, serotonina e norepinefrina, que são necessários para manter o funcionamento adequado do cérebro e um humor positivo. Esse efeito resulta da capacidade da berberina de inibir a atividade da monoamina oxidase, principal alvo de muitos medicamentos antidepressivos. A berberina, como outros medicamentos antidepressivos, afeta o receptor sigma 1. Estudos também mostram que a berberina pode atuar como antidepressivo por meio da via de sinalização do fator nuclear kappa-light-chain-enhancer de células B ativadas (NF-κB), que é ativada pelo estresse oxidativo. Descobertas recentes revelam que os efeitos antidepressivos da berberina resultam da ativação do receptor 5-HT2 pelo seu impacto no fator neurotrófico derivado do cérebro, no elemento de resposta ao AMPc, na proteína de ligação e nas vias do fator de alongamento eucariótico 2. Essas vias antidepressivas bem conhecidas são cruciais para a ação antidepressiva dos medicamentos. A berberina atua aumentando os níveis do fator neurotrófico e restaurando os níveis diminuídos do seu mRNA.
A berberina também demonstrou ser ativa em distúrbios neurodegenerativos. Estudos recentes mostraram que ela tem um efeito protetor no sistema nervoso central e que exerce um efeito neuroprotetor ao regular a ativação imune precoce de linfócitos periféricos e a imunotolerância in vivo. No entanto, isso não é totalmente compreendido, e há relatos de que a berberina agrava a neurodegeneração. Além disso, a berberina diminui significativamente a produção de quinurenina, que, quando aumentada, é metabolizada em compostos neurotóxicos (por exemplo, ácido quinolínico) e influencia a neurotransmissão glutamatérgica. A berberina também foi descrita por inibir os efeitos de recompensa após o abuso de drogas, como cocaína, morfina e etanol. Isso ocorre por meio da regulação negativa da expressão da tirosina hidroxilase ou outros mecanismos. A berberina atravessa facilmente a barreira hematoencefálica após sua administração sistêmica, o que aumenta seu potencial no tratamento de doenças neurológicas, mas necessita de mais investigação clínica.
Os ensaios clínicos atuais de berberina em pacientes com esquizofrenia baseiam-se na hipótese de que a berberina, como adjuvante, pode controlar o ganho de peso e outros sintomas metabólicos associados à terapia antipsicótica. Estudos são realizados para determinar se uma terapia adjuvante com berberina limita o ganho de peso em pacientes com esquizofrenia que desenvolveram a síndrome metabólica.
8. Resumo
Berberina é um alcaloide com fortes atividades farmacológicas que atualmente despertam grande interesse, e acredita-se que seja eficaz em pacientes com síndrome metabólica em termos de fatores de risco, seu curso e as consequências da doença. A berberina previne o desenvolvimento de aterosclerose, DM2 e distúrbios cardiovasculares. Além disso, demonstrou-se que é administrada preventivamente e diminui o risco de desenvolvimento da síndrome metabólica devido às suas atividades neuroprotetora e antidepressiva. A berberina também é eficaz no caso de dislipidemia, cirrose hepática devido a esteato-hepatite não alcoólica ou alcoólica, infertilidade e distúrbios de ovulação. No entanto, a propriedade mais importante e amplamente estudada da berberina é sua atividade anticancerígena, que é crucial, pois a implicação da síndrome metabólica é um risco significativamente aumentado de certas neoplasias malignas. Apesar de pesquisas intensivas, ainda há muita confusão sobre os efeitos detalhados da berberina. Um exemplo é o fato de que o impacto da berberina em certos parâmetros farmacológicos é específico ao sexo, o que requer mais pesquisas. Zhao et al. sugere que a berberina tem efeitos diferentes sobre a testosterona em homens do que em mulheres. Isso diz respeito a mulheres com SOP, que tendem a ter testosterona mais alta, e conclui que os efeitos poderiam ser diferentes em mulheres com parâmetros endócrinos normais. Assim, é necessária uma análise mais aprofundada dos efeitos da berberina sobre fatores endócrinos, como a globulina de ligação a hormônios sexuais.
Atualmente, vários ensaios clínicos sobre a síndrome metabólica estão sendo conduzidos em relação aos fatores de risco, curso e consequências da doença, com resultados esperados em um futuro próximo. Os mais intensamente investigados são adenomas colorretais, o espectro da esquizofrenia, outros transtornos psicóticos, pré-diabetes (glicemia de jejum alterada e tolerância à glicose diminuída), doença arterial coronariana estável, diabetes mellitus, doença renal crônica, esteato-hepatite não alcoólica, hipertensão, disfunção endotelial, pressão arterial e doença renal crônica (Tabela 2).
Os novos derivados e formulações da berberina são um desafio crucial para os cientistas, pois a baixa biodisponibilidade e os parâmetros farmacocinéticos ruins da berberina ainda permanecem um obstáculo em seu uso potencial. O desenvolvimento de novas formulações e derivados com atividades biológicas semelhantes, que não sejam limitados por parâmetros farmacológicos baixos, parecem ser os alvos mais importantes. Compostos, baseados na berberina, que são eficazes em concentrações mais baixas e possuem atividades biológicas mais fortes estão atualmente sendo intensamente investigados. Os artigos mais recentes fornecem informações sobre a relação significativa entre sua estrutura e atividade. Novos derivados exibem parâmetros semelhantes de atividade biológica e são promissores para pesquisas futuras.
Nota do Editor: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
Conceptualização, A.O., R.P. e R.N.; metodologia, A.O.; software, R.P.; validação, M.O., R.P. e D.P.; análise formal, R.N. e M.O.; investigação, A.O., R.P. e R.N.; recursos, A.O., R.P. e R.N.; curadoria de dados, A.O., R.N., M.O., R.P. e D.P.; redação — preparação do rascunho original, A.O.; redação — revisão e edição, A.O., R.P. e R.N.; supervisão, R.N.; administração do projeto, R.P. e D.P.; aquisição de financiamento, R.P. e D.P. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento
Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.
Declaração do Comitê de Revisão Institucional
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Não aplicável.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Referências
A Síndrome Metabólica
Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica, Obesidade e a Síndrome Metabólica
Síndrome Metabólica
Estratégias Dietéticas Implicadas na Prevenção e Tratamento da Síndrome Metabólica
Prevenção da Síndrome Metabólica em Doença Mental Grave
Síndrome Metabólica, Diabetes e Eventos Cardiovasculares: Controvérsias e Recomendações Atuais
Atividade Biológica da Berberina — Uma Atualização Resumida
Efeito da Berberina nos Fatores de Risco de Doença Cardiovascular: Um Ensaio Controlado Randomizado Mecanicista
Eficácia e Tolerabilidade de uma Combinação Nutracêutica (Arroz Vermelho Fermentado, Policosanóis e Berberina) em Pacientes com Hipercolesterolemia de Baixo-Moderado Risco: Um Estudo Duplo-Cego, Controlado por Placebo
Uma Combinação Nutracêutica Melhora a Sensibilidade à Insulina em Pacientes com Síndrome Metabólica
Efeitos de uma Combinação Nutracêutica sobre Lipídios, Inflamação e Integridade Endotelial em Pacientes com Inflamação Subclínica: Um Ensaio Clínico Randomizado
Efeitos de uma Nova Formulação Nutracêutica (Berberina, Arroz Vermelho Fermentado e Quitosana) nos Níveis de Colesterol Não-HDL em Indivíduos com Dislipidemia: Resultados de um Estudo Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo
Efeitos de Compostos Bioativos Múltiplos no Perfil Lipídico e Peso Corporal em uma População Moderadamente Hipercolesterolêmica com Baixo Risco de Doença Cardiovascular: Um Ensaio Randomizado Multicêntrico
Efeitos de uma Nova Combinação de Nutracêuticos com Morus Alba no Perfil Lipídico, Sensibilidade à Insulina e Função Endotelial em Indivíduos Dislipidêmicos. Um Ensaio Cruzado, Randomizado, Duplo-Cego
Berberina versus Placebo para a Prevenção de Recorrência de Adenoma Colorretal: Um Estudo Multicêntrico, Duplo-Cego, Randomizado e Controlado
O Efeito do Tratamento Adjuvante com Berberina no Metabolismo Glicolipídico em Pacientes com Esquizofrenia: Um Ensaio Clínico Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo
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Metformina e Berberina, Duas Drogas Versáteis no Tratamento de Doenças Metabólicas Comuns
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A Berberina Induz Quiescência e Apoptose Dependentes da Dose em Células Cancerígenas A549 Modulando Ciclinas Celulares e Inflamação Independente da Via MTOR
Direcionamento da Cascata JNK MAPK para Inibição: Ciência Básica e Potencial Terapêutico
A Indução e Interação Mediada por P38α MAPK de FOXO3a e P53 Contribuem para o Crescimento Inibido e a Apoptose Induzida de Células de Adenocarcinoma Pulmonar Humano pela Berberina
A Berberina Induz Apoptose em Células de Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Regulando Positivamente o MiR-19a com Alvo no Fator Tecidual
A Berberina Inibe o Crescimento de Células de Câncer Gástrico Humano via Desativação da Via P38/JNK, Indução de Apoptose Mediada por Mitocôndrias, Ativação de Caspases e Inibição de NF-ΚB
As Vias MAPK Estão Envolvidas no Efeito Inibitório do Cloridrato de Berberina na Proliferação de Células MGC 803 de Câncer Gástrico e na Secreção de IL-8 In Vitro e In Vivo
Letrozol, Berberina ou uma Combinação para Infertilidade em Mulheres Chinesas com Síndrome dos Ovários Policísticos: Um Ensaio Clínico Multicêntrico, Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo
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SUN-PO004: Intervenção Nutracêutica com Berberina, Ácido Clorogênico e Tocoferóis para Dislipidemia Associada à Menopausa: Um Estudo Piloto de Braço Único
Eficácia da Berberina em Pacientes com Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica
Efeito da Flora Intestinal na Expressão Proteica de Enzimas e Transportadores Metabolizadores de Fármacos no Fígado e Rim de Camundongos Livres de Germes e Tratados com Antibióticos
Modulação da Microbiota Intestinal como Mecanismo Antidiabético da Berberina
Regulação Microbiana da Homeostase Energética do Organismo
Década em Revisão - Diabetes Mellitus Tipo 2: No Centro de Tudo
Diversidade Reduzida da Microbiota Fecal na Doença de Crohn Revelada por uma Abordagem Metagenômica
A Microbiota Intestinal, Metabólitos Bacterianos e Câncer Colorretal
Diabetes e Aminoácidos de Cadeia Ramificada: Qual é a Ligação?
Receptores de SCFA em Células β Pancreáticas: Novos Alvos para Diabetes?
Famintos por Nosso Ser Microbiano: As Consequências Prejudiciais de uma Dieta Deficiente em Carboidratos Acessíveis à Microbiota
Um Microbioma Intestinal Central em Gêmeos Obesos e Magros
Mecanismos Subjacentes à Resistência à Obesidade Induzida por Dieta em Camundongos Livres de Germes
A Microbiota Intestinal em Adultos Humanos com Diabetes Tipo 2 Difere de Adultos Não Diabéticos
Berberina Administrada por Via Oral Modula o Metabolismo Lipídico Hepático Alterando o Metabolismo Microbiano de Ácidos Biliares e a Via de Sinalização FXR Intestinal
Efeitos e Mecanismos de Ação da Berberina e do Rhizoma Coptidis sobre Micróbios Intestinais e Obesidade em Camundongos C57BL/6J Alimentados com Dieta Rica em Gordura
Novos Insights sobre os Mecanismos dos Produtos Fitoterápicos Chineses no Diabetes: Um Foco no Eixo “Bactérias-Imunidade Mucosa-Inflamação-Diabetes”
Preparação e Avaliação de Agentes Antidiabéticos de Sais de Ácido Orgânico de Berberina para Aumentar a Biodisponibilidade
Farmacologia da Berberina e a Microbiota Intestinal: Um Elo Terapêutico Oculto
Efeitos Inibidores do Crescimento de Alcaloides Isoquinolínicos Derivados da Raiz de Coptis Japonica em Bactérias Intestinais Humanas
Efeito Dose-Resposta da Berberina no Perfil de Ácidos Biliares e Microbiota Intestinal em Camundongos
A Berberina Afeta Diretamente a Microbiota Intestinal para Promover a Ativação do Receptor X Farnesoide Intestinal
Aminoácidos de Cadeia Ramificada na Sinalização Metabólica e Resistência à Insulina
A Berberina Alivia a Resistência à Insulina ao Reduzir Aminoácidos de Cadeia Ramificada Periféricos
Mudanças Estruturais da Microbiota Intestinal durante a Prevenção Mediada por Berberina da Obesidade e Resistência à Insulina em Ratos Alimentados com Dieta Rica em Gordura
Metabólitos Bioativos da Microbiota Intestinal Induzidos por Berberina Melhoram o Metabolismo Energético
Análises da Microbiota Intestinal e Ácidos Biliares Plasmáticos Permitem a Estratificação de Pacientes para Tratamento Antidiabético
A Microbiota Intestinal e o FXR Intestinal Medeiam os Benefícios Clínicos da Metformina
Efeitos Relacionados ao Microbioma Intestinal da Berberina e Probióticos no Diabetes Tipo 2 (o Estudo PREMOTE)
Ácidos Biliares: Regulação da Síntese
Regulação das Respostas Inflamatórias pela Microbiota Intestinal e pelo Receptor Quimioatraente GPR43
A Restauração da Secreção de GLP-1 pela Berberina Está Associada à Proteção dos Enterócitos do Colo contra o Superaquecimento Mitocondrial em Camundongos Obesos Induzidos por Dieta
Modulação da Microbiota Intestinal por Berberina e Metformina durante o Tratamento da Obesidade Induzida por Dieta Rica em Gordura em Ratos
Efeitos da Berberina e Metformina na Inflamação Intestinal e na Composição do Microbioma Intestinal em Camundongos Db/Db
O Amido Resistente do Milho com Alto Teor de Amilose (HAM-RS2) e o Butirato Dietético Reduzem a Gordura Abdominal por um Mecanismo Aparentemente Diferente
Um Estudo de Associação Metagenômica Ampla da Microbiota Intestinal no Diabetes Tipo 2
A Síndrome Metabólica é um Distúrbio Inflamatório: Uma Conspiração entre o Tecido Adiposo e os Fagócitos
Aumento da Abundância de Mastócitos no Tecido Adiposo da Síndrome Metabólica: Relevância para o Estado Pró-Inflamatório e Aumento da Fibrose do Tecido Adiposo
Aumento de Eosinófilos no Tecido Adiposo da Síndrome Metabólica
Biologia do Tecido Adiposo Subcutâneo na Síndrome Metabólica
Metabolômica Exploratória da Síndrome Metabólica Nascente
Disfunção do Tecido Adiposo na Síndrome Metabólica Nascente
Efeitos Reguladores da Berberina no MicroRNoma no Câncer e em Outras Condições
Direcionamento de Múltiplas Vias de Sinalização Oncogênicas pelo Inibidor de Hsp90 Isolado ou em Combinação com Berberina para o Tratamento do Câncer Colorretal
A Atividade Antiangiogênica da Berberina é Mediada pela Regulação Negativa do Fator Induzível por Hipóxia-1, VEGF e Mediadores Pró-Inflamatórios
Inibição pela Berberina da Atividade Transcricional da Ciclooxigenase-2 em Células de Câncer de Cólon Humanas
Atividade Citotóxica e Pró-Apoptótica de Sanguinarina, Berberina e Extratos de Chelidonium majus L. e Berberis Thunbergii DC. em Linhagens Celulares de Câncer Hematopoiético
A Berberina e Tinospora cordifolia Exercem um Potencial Efeito Anticancerígeno em Células de Câncer de Cólon ao Atuar em Vias Específicas
Um Alcaloide Isoquinolínico Natural com Atividade Antitumoral: Estudos das Atividades Biológicas da Berberina
O Composto Natural Ácido Gâmico Radiosensibiliza Células de Carcinoma Nasofaríngeo em Condições Hipóxicas
A Berberina Pode Inibir Células de Carcinoma Tireoidiano ao Induzir Apoptose Mitocondrial, Parada do Ciclo Celular em G0/G1 e Suprimir a Migração pelas Vias de Sinalização PI3K-AKT e MAPK
Efeito da Berberina na Proliferação, Ciclo Celular e Apoptose em Células HeLa e L1210
Indução de Parada do Ciclo Celular em G1 e Apoptose pela Berberina em Células de Câncer de Bexiga
A Berberina Inibe a Proliferação e Migração de Células de Câncer Colorretal pela Regulação Negativa de GRP78
O RNA Longo Não Codificante CASC2 Potencializa a Citotoxicidade Induzida por Berberina em Células de Câncer Colorretal ao Silenciar BCL2
A Berberina Suprime a Proliferação de Células de Câncer de Cólon ao Inibir a Lipogênese Mediada pela Via de Sinalização SCAP/SREBP-1
Regulação das Vias de Sinalização Celular pela Berberina em Diferentes Cânceres: Em Busca das Peças Faltantes de um Quebra-Cabeça Incompleto para uma Terapia Anticâncer Eficaz
A Berberina Induz Quebras de DNA de Dupla Fita em Células Deficientes em Rev3
O Alcaloide Natural Berberina Alvo de Múltiplas Vias para Induzir Morte Celular em Células de Câncer de Cólon Humano Cultivadas
O Alcaloide Isoquinolínico Vegetal Berberina Exibe Remodelação da Cromatina pela Modulação da Histona Desacetilase para Induzir Parada do Crescimento e Apoptose na Linhagem Celular A549
Apoptose de Células HL-60 de Leucemia Humana e Células WEHI-3 de Leucemia Murina Induzida por Berberina através da Ativação da Caspase-3
Berberina—Atividade Antiproliferativa in Vitro e Indução de Apoptose/Necrose das Células U937 e B16
O Papel do Potenciador do Homólogo Zeste 2: Da Epigenética Viral à Carcinogênese do Carcinoma Hepatocelular
A Berberina Potencializa a Apoptose Mediada pelo Ligante Indutor de Apoptose Relacionado ao Fator de Necrose Tumoral em Câncer de Mama
A Berberina Induz Apoptose em Células SW620 de Carcinoma de Cólon Humano através da Geração de Espécies Reativas de Oxigênio e Ativação de JNK/P38 MAPK e FasL
Citotoxicidade da Berberina em Células HeLa de Carcinoma Cervical Humano através das Vias Mitocondrial, Receptor de Morte e MAPK, e Predição In Silico de Alvo de Fármaco
Ativação e Sinalização da Via da Quinase MAP P38
O Gene Pró-Longevidade FoxO3 é um Alvo Direto do Supressor Tumoral P53
Expressão Dependente e Independente de P53 de P21 durante o Crescimento Celular, Diferenciação e Dano ao DNA
Papel Crítico da Regulação Dependente de FoxO3a de P21CIP1/WAF1 em Resposta à Sinalização de Estatinas em Miócitos Cardíacos
A Inibição do Ciclo Celular pelos Fatores de Transcrição Forkhead FoxO Envolve a Regulação Negativa da Ciclina D
Akt Promove a Sobrevivência Celular Fosforilando e Inibindo um Fator de Transcrição Forkhead
ERK Promove a Tumorigênese ao Inibir FOXO3a através da Degradação Mediada por MDM2
Sequestro da Via de Sinalização AP-1 durante o Desenvolvimento de ATL
Encontros com Fos e Jun no Caminho para AP-1
Expressão da Família de Genes Jun no Câncer de Ovário Humano e no Epitélio Ovariano Superficial Normal
Expressão das Proteínas das Famílias Jun e Fos no Câncer de Mama Humano: Correlação da Expressão Proteica com Parâmetros Clinicopatológicos
Expressão dos Membros da Família da Proteína Ativadora-1 (AP-1) no Câncer de Mama
A Expressão e Ativação de C-Jun São Restritas aos Distúrbios Linfoproliferativos CD30+
Expressão Anormal do Fator de Transcrição da Proteína Ativadora 1 em Linfomas Cutâneos de Grandes Células CD30-Positivos
Membros da Família Fos: Regulação, Estrutura e Papel na Transformação Oncogênica
Efeitos da Berberina na Atividade da Arilamina N-Acetiltransferase em Células Tumorais de Cólon Humano
Efeito Inibitório da Berberina na Metástase Linfonodal Mediastinal Produzida pela Implantação Ortópica do Carcinoma Pulmonar de Lewis
A Berberina Inibe Células de Leucemia WEHI-3 In Vivo
A Berberina Suprimiu o Crescimento Tumoral ao Regular o Metabolismo de Ácidos Graxos e Desencadear a Apoptose Celular por meio do Direcionamento das FABPs
A Berberina Inibe a Capacidade Proliferativa de Células de Câncer de Mama ao Reduzir a Metaderina
A Berberina Inibe Células MDA-MB-231 ao Atenuar Suas Respostas Inflamatórias
Efeitos Protetores da Berberina na Lesão Pulmonar Induzida por Radiação por meio da Molécula de Adesão Intercelular-1 e do Fator de Crescimento Transformador Beta-1 em Pacientes com Câncer de Pulmão
A Berberina Sensibiliza Células de Glioma Humano, mas Não Células Gliais Normais, à Radiação Ionizante in Vitro
Síndrome Metabólica em Transtornos Mentais Graves
Resistência à Insulina como um Mecanismo Patogênico Compartilhado entre Depressão e Diabetes Tipo 2
Síndrome Metabólica em Pacientes Psiquiátricos: Visão Geral, Mecanismos e Implicações
Editorial: Encruzilhadas Cérebro-Metabólicas em Transtornos Mentais Graves—Foco na Síndrome Metabólica
Efeitos Endócrinos e Metabólicos Adversos de Medicamentos Psicotrópicos
Tratamento Farmacológico da Esquizofrenia
A Prevalência de Síndrome Metabólica entre Pacientes com Doença Mental Grave na Comunidade de Hong Kong—Um Estudo Transversal
Berberina, um Alcaloide Vegetal com Propriedades Redutoras de Lipídios e Glicose: Da Evidência in Vitro aos Estudos Clínicos
Metanálise do Efeito e Segurança da Berberina no Tratamento do Diabetes Mellitus Tipo 2, Hiperlipidemia e Hipertensão
Metformina e Berberina Previnem o Ganho de Peso Induzido por Olanzapina em Ratos
Efeito Ansiolítico da Berberina na Atividade Exploratória do Camundongo em Dois Modelos Experimentais de Ansiedade: Interação com Fármacos que Atuam em Receptores 5-HT
A Berberina é um Antagonista dos Receptores Dopaminérgicos Tipo D1 e D2 e Melhora a Colite Induzida Experimentalmente ao Suprimir Respostas Imunes Inatas e Adaptativas
A Berberina Possui Propriedades Semelhantes a Agonistas Muscarínicos em Cardiomiócitos de Roedores em Cultura
Uma Comparação Randomizada e Cega pelo Avaliador da Eficácia e Tolerabilidade da Troca de Olanzapina para Ziprasidona e da Combinação de Ambas em Transtornos do Espectro da Esquizofrenia
O Modelo de Homeostase no Estudo do Coração de San Antonio
Escala de Movimentos Involuntários Anormais (AIMS) e Escala de Sintomas Extrapiramidais (ESRS): Comparação entre Escalas na Avaliação da Discinesia Tardia
Mitocôndrias e Toxicidade Dependente do Receptor NMDA da Berberina Sensibiliza Neurônios ao Glutamato e à Lesão por Rotenona
Sobre o Mecanismo de Ação Antidepressiva do Cloreto de Berberina
Efeito da Berberina nos Comportamentos do Tipo Depressivo e Ansioso e na Ativação do Sistema Noradrenérgico Induzida pelo Desenvolvimento de Dependência de Morfina em Ratos
Inibidores da Monoamina Oxidase do Rizoma de Coptis Chinensis
A Berberina Produz Efeitos Semelhantes aos Antidepressivos no Teste de Natação Forçada e no Teste de Suspensão pela Cauda em Camundongos
Efeitos Farmacológicos da Berberina nos Transtornos do Humor
Berberina: Vias para Proteger os Neurônios
Efeitos Toxicológicos da Berberina e da Sanguinarina
Berberina e Neurodegeneração: Uma Revisão da Literatura
Berberina: Um Alcaloide Vegetal com Potencial Terapêutico para Transtornos do Sistema Nervoso Central
Berberis Vulgaris e Berberina: Uma Revisão Atualizada
Efeitos Inibidores do Rizoma de Coptidis e da Berberina na Sensibilização Induzida por Cocaína
Fatores e processos que impactam o desenvolvimento da síndrome metabólica.
Potencial atividade da berberina contra a síndrome metabólica.
Ensaios clínicos concluídos com berberina na síndrome metabólica com base em (acessado em 10 de fevereiro de 2022).
Title Condições Fase Sujeitos Duração Intervenções Realizadas Medidas Resultados nos Grupos de Berberina ou Combinação Nutracêutica Um Ensaio Clínico Randomizado Mecanístico sobre o Efeito Cardiovascular da Berberina Fator de risco cardiovascular Fase 2Fase 3 84 homens de etnia chinesa com idade entre 20 e 65 anos, com hiperlipidemia, que não estejam recebendo terapia de reposição hormonal, como terapia de reposição de testosterona nos últimos 12 meses; que não estejam tomando berberina ou medicina tradicional chinesa que contenha berberina no último mês; livres de doenças congênitas, doenças infecciosas, anemia e deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase; e sem histórico de doenças crônicas, incluindo doença cardíaca isquêmica, infarto do miocárdio (ataque cardíaco), acidente vascular cerebral, diabetes, câncer, disfunção hepática/renal e distúrbios gastrointestinais 12 semanas Berberina versus placebo Perfil lipídicoLDL-colesterol, HDL-colesterolTriglicerídeos e colesterol totalPressão arterialPressão arterial sistólica e diastólica em mmHgTromboxano A2TestosteronaÍndice de massa corporal (IMC)Relação cintura-quadrilGlicemia de jejumInsulina de jejumFunção hepática:Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina (ALP), bilirrubina total, gama-glutamiltransferase, proteína total e albuminaGlobulina de ligação a hormônios sexuais (SHBG)Tempo de trombina Redução no colesterol total e HDL-CA berberina foi segura, sem eventos adversos gravesRedução no LDL-CAumento na testosterona em homensSem diferenças em triglicerídeos, tromboxano A2, pressão arterial, IMC ou relação cintura-quadril Eficácia e tolerabilidade a longo prazo de uma combinação nutracêutica (arroz vermelho fermentado, policosanóis e berberina (MBP-NC)) em pacientes com risco baixo a moderado de hipercolesterolemia: um estudo duplo-cego, controlado por placebo da Hipercolesterolemia Fase 4 60 adultos entre 18 e 60 anos com diagnóstico recente de hipercolesterolemia primária, não tratados previamente, após um período de run-in de 3 semanas com dieta hipolipídica estável, com índice de massa corporal entre 18,5 e 29,9 Kg/m2, colesterol de lipoproteína de baixa densidade sérico acima de 150 mg/dL e risco cardiovascular estimado em 10 anos <20% de acordo com o escore de risco de Framingham Avaliação após 4, 12 e 24 semanas de tratamento. Combinação nutracêutica de extrato de arroz vermelho fermentado (monacolinas), berberina e policosanóis após o jantar, além da dieta hipolipídica versus placebo Nível de colesterolNível de triglicerídeos Uma redução significativa
redução no colesterol total e LDL-C na semana 4Nenhuma alteração significativa nas concentrações de HDL-C, glicemia de jejum e triglicerídeos séricos em qualquer um dos gruposMBP-NC foi seguro e bem tolerado efeitos do Armolipid Plus nos níveis de colesterol e função endotelial(mistura de berberina, polocosanol e levedura vermelha) HiperlipidemiaDisfunção endotelial Não Aplicável 50 adultos com idade entre 18 e 70 anos com níveis de colesterol total > 220 mg/dL; LDL-colesterol > 130 mg/dL; e com patologia concomitante, como diabetes, insuficiência cardíaca crônica, doença arterial coronariana, hipertensão arterial e distireoidismo, se estáveis nos três meses anteriores 6 semanas Mistura de berberina, polocosanol, levedura vermelha versus placebo Mudança percentual em relação ao valor basal das concentrações plasmáticas de colesterol total, LDL-colesterol (LDL-C), HDL-colesterol (HDL-C) e triglicerídeos (Tg)Melhora da disfunção endotelial Redução significativa no modelo de avaliação da homeostase da resistência à insulina (índice HOMA-IR)Diminuição significativa do colesterol total e da lipoproteína de baixa densidadeTriglicerídeos, colesterol da lipoproteína de alta densidade e teste oral de tolerância à glicose (TOTG) não foram afetadosReduções significativas na glicemia e insulina após a refeição mista padrãoAumento na dilatação mediada por fluxo (FMD) e uma redução significativa na pressão arterial sistólica Combinação nutracêutica em pacientes com inflamação sistêmica de baixo grau(berberina 200 mg, monacolina K 3 mg, quitosana 10 mg e coenzima Q 10 mg) AteroscleroseinflamaçãoHipercolesterolemia Fase 4 100 adultos com idade entre 25 e 75 anos com níveis subótimos de LDL-colesterol (LDL 100–160 mg/dL) e níveis de hsCRP >2 mg/L, randomizados após 30 dias de uma dieta com baixo teor de colesterol 3 meses Combinação nutracêutica: extrato de arroz de levedura vermelha (monacolinas), polocosanol, berberina, ácido fólico, coenzima Q10 e astaxantina com uma dieta com baixo teor de colesterol/gordura saturada e um programa regular de atividade física aeróbica versus uma dieta com baixo teor de colesterol/gordura saturada e um programa regular de atividade física aeróbica + placebo Alteração no LDL-colesterolAlteração desde o valor basal em micropartículas endoteliais circulantesAlteração na PCR Redução significativa no colesterol total e LDLColesterol hsCRP significativamente reduzidaA alteração do LDL-colesterol foi positivamente associada com as alterações de hsCRP e EMPAs alterações de hsCRP e EMP foram associadas entre si A eficácia e tolerabilidade das formulações nutracêuticas de coleosoma em pacientes dislipidêmicos
indivíduos (arroz fermentado vermelho, berberina e quitosana) Dislipidemias Fase 2 39 adultos com idades entre 18 e 75 anos com colesterol não HDL ≥ 160 mg/dL 12 semanas Suplemento alimentar patenteado Coleosoma composto por berberina, arroz fermentado vermelho de Monascus purpureus (monacolina K), quitosana e coenzima Q10 Alteração no não-HDLAlteração no colesterol não HDLAlteração na glicose plasmática em jejumAlteração no índice de massa corporalAlteração na relação cintura-quadrilAlteração na HbA1C (%)Diferença no valor de HbA1CAlteração no colesterol LDL, triglicerídeos e colesterol HDLDiferença no colesterol LDL, triglicerídeos e colesterol HDLAlteração na relação ApoB/ApoA1Diferença na relação ApoB/ApoA1Alteração nas citocinas inflamatórias (IL-1, IL6, IL-10, hsPCR e TNF-α)Diferença nos valores das citocinas inflamatóriasAlteração na insulinaDiferença no valor da insulinaAlteração no perfil hormonal (glucagon, GLP-1 ativo e GIP)Alteração nas células progenitoras endoteliais Redução significativa do não-HDL-CO colesterol não HDL-C diminuiu significativamenteCorrelação significativa entre o nível basal de não-HDL-C e a redução observada após 12 semanas de tratamentoRedução significativa no LDL-C e na apolipoproteína (Apo) BNenhuma alteração foi observada entre os braços de tratamento no HDL-C, triglicerídeos, glicose plasmática em jejum (GPJ), hemoglobina glicada (HbA1C), circunferência da cintura e índice de massa corporalAs diferenças na relação ApoB/ApoA não atingiram significância estatística Efeitos combinados de compostos bioativos no perfil lipídico (arroz de levedura vermelha e policosanol compostos por berberina, ácido fólico e coenzima Q10 (Armolipid Plus ®, Rottapharm)) HiperlipidemiaTipo lipoproteína de baixa densidadeTriglicerídeos elevados Fase 2Fase 3 118 adultos com níveis plasmáticos de LDL-C ≥ 130 mg/dL e ≤ 189 mg/dL que não necessitavam de tratamento medicamentoso hipolipemiante de acordo com as diretrizes ATPIII, bem como adultos que não apresentavam doença cardiovascular, acidente vascular cerebral, claudicação intermitente, diabetes mellitus, problemas renais ou efeitos/contraindicações à terapia hipolipemiante 12 semanas Armolipid Plus (levedura vermelha, astaxantina, berberina, policosanol, coenzima Q10 e ácido fólico) versus placebo Níveis de LDL-CRisco cardiovascularCritérios para Síndrome MetabólicaNíveis de triglicerídeos e colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C) LDL-C plasmático reduzidoCT foi reduzidoApoB-100 foi reduzidoAs relações CT/HDL-C foram reduzidasAs relações LDL-C/HDL-C foram reduzidasAs relações ApoB-100/ApoA-1 foram reduzidasNenhuma alteração estatisticamente significativa foi observada nos níveis de TG e HDL-CO
o índice de massa corporal foi reduzido
A perda de peso observada no grupo de consumo de AP não teve impacto significativo na redução do LDL-C, Apo B-100, relação CT/HDL-C ou na relação ApoB/ApoA1
Contribuição não significativa da perda de peso para a redução do LDL-C
Efeitos de terapias nutracêuticas na função endotelial, acúmulo de plaquetas e reserva de fluxo coronariano
Hipercolesterolemia
Disfunção endotelial
Não aplicável
Adultos com idades entre 18 e 70 anos com hipercolesterolemia que não necessitavam de estatinas ou eram intolerantes a estatinas
8 semanas
Combinação A (Armolipid Plus): policosanol, levedura de arroz vermelho (monacolina K), berberina, astaxantina, ácido fólico e coenzima Q10 ou combinação B: berberina, pó de levedura de arroz vermelho (monacolina K) e extrato de folhas de Morus alba
Efeitos na função endotelial
Avaliação da tolerabilidade do tratamento
Razões para descontinuação do tratamento
Efeitos no perfil lipídico (colesterol total, LDL colesterol, HDL colesterol e triglicerídeos)
Efeitos nos índices metabólicos (níveis de glicose)
Efeitos nos índices metabólicos (níveis plasmáticos de insulina e índice de sensibilidade à insulina (índice HOMA))
Efeitos na agregação plaquetária
Efeitos na reserva de fluxo coronariano
Redução do LDL colesterol abaixo de 130 mg/dL em 56,5% dos pacientes (Combinação A)
Redução dos níveis plasmáticos de triglicerídeos, colesterol total e LDL, e aumento do HDL colesterol
Redução do colesterol total e LDL (Combinação B).
Redução dos níveis plasmáticos de hemoglobina glicada, glicemia de jejum e insulina, bem como do índice HOMA (Combinação B)
Estudo do cloridrato de berberina na prevenção da recorrência de adenomas colorretais
Adenoma colorretal
Fase 2
1108 adultos com idades entre 18 e 75 anos que tiveram pelo menos um, e no máximo 6, adenomas colorretais confirmados histologicamente que foram removidos dentro de 6 meses antes do recrutamento, cujo adenoma não foi completamente removido durante uma colonoscopia anterior; histórico de polipose adenomatosa familiar ou câncer colorretal hereditário não poliposo (HNPCC, síndrome de Lynch);
ou histórico de gastrectomia subtotal/total ou ressecção intestinal parcial 3 anos Cloridrato de berberina versus placebo Taxas de recorrência de adenoma colorretalIncidência de todas as lesões polipoides ou adenoma colorretal avançado ou câncer colorretalIncidência de todas as lesões polipoides ou adenoma colorretal avançado ou câncer colorretalAlterações na microbiota fecal Berberina 0,3 g duas vezes ao dia foi eficaz e seguraO risco de recorrência de adenoma colorretal foi reduzido Efeitos da berberina sobre sintomas clínicos e distúrbios metabólicos em pacientes com esquizofrenia Esquizofrenia Fase 4 65 adultos de 18 a 65 anos que atendem ao diagnóstico de esquizofrenia segundo o DSM-IV e que estavam em monoterapia com antipsicóticos atípicos por 4 semanas ou mais, com pelo menos 60 na Escala de Síndrome Positiva e Negativa 8 semanas Berberina mais qualquer antipsicótico atípico como tratamento básico Escala de Síndrome Positiva e NegativaAlterações na insulinaAlterações no CTAlterações no TGAlterações no HDL-CSegurança da berberinaAlterações na PCRAlterações na IL-1βAlterações na IL-6Alterações no TNF-α Redução da concentração de CT e LDL-C no plasmaRedução significativa na insulina em jejum e no índice HOMA-IRA circunferência abdominal e as concentrações séricas de PRL influenciam a melhora da insulina em jejum e do HOMA-IR no grupo berberina, mas não no grupo placeboA resposta do paciente à berberina depende do IMCQuando hiperprolactinemia presente, efeito menor da berberina Berberina no tratamento da síndrome metabólica na esquizofrenia Síndrome metabólicaEsquizofrenia Não Aplicável Mulheres adultas de 18 a 60 anos com diagnóstico de esquizofrenia, em monoterapia com antipsicóticos atípicos por 2 semanas ou mais, incluindo olanzapina, clozapina, risperidona e perfenazina, com diagnóstico de síndrome metabólica de acordo com as diretrizes para prevenção e tratamento da dislipidemia em adultos chineses de 2007 8 semanas Berberina no grupo adjuvante Glicemia em jejumTriglicerídeos e LDL séricosPressão arterial sistólicaCircunferência da cinturaPressão arterial diastólica Controle do ganho de peso e outros sintomas metabólicos associados à terapia antipsicótica como adjuvanteDiferenças significativas no peso corporal, IMC e leptinaCorrelações positivas significativas com alterações no peso corporalNão houve diferença significativa em eventos adversos entre os dois grupos Berberina
clamp hiperglicêmico Diabetes mellitus Fase 1 15 homens adultos saudáveis, com idade entre 18–45 anos, IMC 18–25 kg/m2 e teste oral de tolerância à glicose normal antes do estudo, sem histórico familiar de diabetes mellitus e sem tratamento medicamentoso nas 4 semanas anteriores à visita inicial, bem como durante o estudo 2 semanas Berberina versus placebo Diferenças nos níveis séricos de insulinaDiferenças nos níveis séricos de peptídeo CDiferenças nas taxas de infusão de glicoseDiferenças nos níveis de glicose no sangueFrequência cardíaca e duração do intervalo QT Aumento da secreção de insulina dependente de glicoseA berberina não teve efeito na secreção de insulina em níveis baixos de glicoseEm níveis elevados de glicose, a liberação de insulina foi estimulada pela berberina de forma dependente da doseO bloqueio dos canais KCNH6 pela berberina aumentou a secreção de insulina de forma dependente de glicose ou hiperglicêmicaA berberina não causou hipoglicemia Eficácia e segurança da berberina no tratamento do diabetes com dislipidemia Diabetes mellitus tipo 2Síndrome metabólica Fase 3 120 adultos com idade entre 25–70 anos com diabetes tipo 2 recém-diagnosticado, de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde de 1999, com dislipidemia com TG > 150 mg/dL (1,70 mmol/L) e/ou CT > 200 mg/dL (5,16 mmol/L) e/ou LDL-C > 100 mg/dL (2,58 mmol/L), de acordo com o Painel de Tratamento de Adultos III do Programa Nacional de Educação sobre Colesterol (NCEP: ATPIII), sem tratamento anterior e com IMC 19–40 kg/m2 3 meses Berberina versus placebo Níveis de glicose em jejumNíveis de glicose 2h no TOTGHbA1cTriglicerídeos séricosColesterol total séricoHDL-CLDL-CTaxa de disposição de glicoseIMCPressão arterial Após 3 meses de tratamento, os níveis de glicose plasmática antes e sob carga foram significativamente reduzidos Efeitos terapêuticos da berberina em pacientes com diabetes tipo 2 Diabetes tipo 2 Fase 1Fase 2 70 adultos com idade entre 25 e 75 anos com diagnóstico clínico de diabetes tipo 2 com HbA1c > 7,0% ou glicemia de jejum > 7,0 mmol/L com controle glicêmico estável ou em piora por pelo menos 3 meses 13 semanas Berberina versus metformina HbA1cGlicemiaLipídios sanguíneos Efeito idêntico na regulação do metabolismo da glicose (HbA1c, glicemia de jejum, glicemia pós-prandial, insulina em jejum e insulina pós-prandial) em relação à metforminaMelhor regulação do metabolismo lipídico do que a metformina - triglicerídeos e colesterol total foram significativamente menores do que no grupo metforminaRedução significativa dos níveis de HbA1c (HbA1c foi comparável à da metformina)
Ensaios clínicos ativos com berberina na síndrome metabólica e suas doenças correspondentes baseados em (acessado em 10 Fabruary 2022).
Título Condições Status Medidas de Fase Uma Pesquisa de cloridrato de berberina para prevenir adenomas colorretais em pacientes com câncer colorretal prévio Adenomas colorretais Recrutamento Fase 2Fase 3 Adenoma colorretal cumulativoNúmeros cumulativos ou diâmetros de novos adenomas colorretais Comparação de berberina e metformina para o tratamento de EM em pacientes com esquizofrenia Esquizofrenia Síndrome metabólica Recrutamento Fase 4 Sangue em jejum glicoseTriglicerídeoLipoproteína de alta densidadeCircunferência da cinturaPressão arterial, incluindo pressão sistólica e diastólicaÍndice de massa corporalColesterol totalPCRInterleucina-1, interleucina-6, TNF-α Efeito da berberina versus metformina no controle glicêmico, sensibilidade à insulina e secreção de insulina em pré-diabetes Pré-diabetes prejudicado Glicose de jejum prejudicada Tolerância à glicose Ativa, não recrutando Fase 4 Glicemia de jejum níveis Níveis de glicose pós-prandial Hemoglobina glicosilada Secreção total de insulina Primeira fase da secreção de insulina Sensibilidade à insulina Peso corporal Índice de massa corporal Percentagem de gordura corporal Circunferência da cintura Efeito da berberina na função endotelial e na microflora intestinal em pacientes com doença arterial coronariana Doença arterial coronariana estável Intervenção coronariana percutânea Ativa, sem recrutamento Fase 1 Fase 2 Função endotelial Microbioma intestinal Perfil metabolômico fecal Lipídios sanguíneos níveisNíveis de fatores inflamatóriosNíveis de glicose no sangue Berberina previne nefropatia induzida por contraste em pacientes com diabetes Diabetesmellitus Doença renal crônica Recrutamento Fase 4 Nefropatia induzida por contraste Principais eventos renais adversos Berberina como tratamento adjuvante para pacientes com esquizofrenia Esquizofrenia Esquizofreniaspectrum e outros transtornos psicóticos Síndrome metabólica X Recrutamento Fase 2Fase 3 Ganho de pesoÍndice de massa corporalCintura circunferênciaPressão arterialTriglicerídeosColesterol totalLipoproteína de alta densidadeLipoproteína de baixa densidadeGlicose de jejumInsulina Avaliando a tolerabilidade e os efeitos da berberina nos principais biomarcadores metabólicos: um estudo piloto Síndrome metabólica Recrutamento Não aplicável Colesterol LDLHemoglobina A1cEventos adversos Eficácia e segurança da berberina na esteatohepatite não alcoólica Não alcoólica esteato-hepatite Recrutamento Fase 4 Características histológicas da esteato-hepatite não alcoólicaMelhoria nos compostos dos escores de atividade da DHGNA para esteatose, inflamação lobular e balão hepatocelularMelhoria no estadiamento histológico da fibrose hepáticaMedidas antropométricasBioquímica sanguíneaGordura hepática
Citoqueratina 18 sérica Estudo sobre a eficácia e microbiota intestinal de berberina e probióticos em pacientes com diabetes tipo 2 recém-diagnosticada Diabetes tipo 2 Ativo, não recrutando Fase 3 HbA1cMicrobioma intestinalNíveis de glicemia de jejumNíveis de glicemia pós-prandial de 2 horasNíveis de insulina de jejumNíveis de insulina pós-prandial de 2 horasTriglicerídeos séricosColesterol total séricoHDL-C sérico Efeito do cloridrato de berberina na pressão arterial e função endotelial vascular em pacientes com hipertensão HipertensãoDisfunção endotelialPressão arterial Recrutando Fase 4 Pressão arterialVelocidade da onda de pulso tornozelo-braquialPressão arterialDilatação mediada pelo fluxo da artéria braquial Efeito da berberina na síndrome metabólica, eficácia e segurança em combinação com terapia antirretroviral em PVHIV Síndrome metabólicaInfecção por HIV-1Intolerância à glicose Ainda não recrutando Fase 3 Resistência à insulinaMedição de colesterol total, HDL, LDL, triglicerídeosGanho ou perda de peso medido em quilogramasNível de citocinas pró-inflamatórias Berberina previne nefropatia induzida por contraste em pacientes com diabetes Diabetes mellitusDoença renal crônica Recrutando Fase 4 Nefropatia induzida por contrasteAumento da creatinina séricaEventos renais adversos maiores Avaliando a tolerabilidade e os efeitos da berberina nos principais biomarcadores metabólicos: um estudo piloto Síndrome metabólica Recrutando Não aplicável Alteração no LDL colesterolAlteração na hemoglobina A1cEventos adversos Eficácia e segurança da berberina na esteato-hepatite não alcoólica Esteato-hepatite não alcoólica Recrutando Fase 4 Características histológicas da esteato-hepatite não alcoólicaEstadiamento histológico da fibrose hepáticaIMCBioquímica sanguíneaConteúdo de gordura hepáticaCitoqueratina 18 sérica Estudo para determinar o efeito de simbióticos em pacientes com pré-diabetes Pré-diabetes Recrutando Não aplicável Níveis de glicemiaImpacto metabólico do reostato metabólico e butirato ultraHormônios intestinais/incretinas (incluindo insulina, peptídeo C, glucagon, CCK, GLP-1, GIP e PYY)Impacto do reostato metabólico e butirato ultra no vício e desejos alimentares