pmid: "35889396"
title: "Efeitos Anticancerígenos e Mecanismos da Berberina de Ervas Medicinais: Uma Revisão Atualizada."
authors: "Xiong RG, Huang SY, Wu SX, Zhou DD, Yang ZJ, Saimaiti A, Zhao CN, Shang A, Zhang YJ, Gan RY, Li HB"
journal: "Molecules (Basel, Switzerland)"
pubdate: "2022 Jul 15"
doi: "10.3390/molecules27144523"
source: "PMC Full Text"

Efeitos Anticancerígenos e Mecanismos da Berberina de Ervas Medicinais: Uma Revisão Atualizada.

Autores

Xiong RG, Huang SY, Wu SX, Zhou DD, Yang ZJ, Saimaiti A, Zhao CN, Shang A, Zhang YJ, Gan RY, Li HB

Periodico

Molecules (Basel, Switzerland) (2022 Jul 15)

Conteudo

Efeitos Anticancerígenos e Mecanismos da Berberina de Ervas Medicinais: Uma Revisão Atualizada
O câncer tem sido um grave problema de saúde pública. A berberina é um famoso composto natural de ervas medicinais e apresenta muitas bioatividades, como atividades antioxidante, anti-inflamatória, antidiabética, anti-obesidade e antimicrobiana. Além disso, a berberina mostra efeitos anticancerígenos em vários tipos de câncer, como de mama, pulmão, gástrico, fígado, colorretal, ovário, colo do útero e próstata. Os mecanismos de ação subjacentes incluem inibir a proliferação de células cancerígenas, suprimir metástases, induzir apoptose, ativar autofagia, regular a microbiota intestinal e melhorar os efeitos de medicamentos anticancerígenos. Este artigo resume a eficácia e os mecanismos da berberina em diferentes cânceres e destaca os mecanismos de ação. Além disso, as nanotecnologias para melhorar a biodisponibilidade da berberina são incluídas. Além disso, os efeitos colaterais da berberina também são discutidos. Este artigo é útil para a prevenção e tratamento de cânceres usando berberina.

Introdução
De acordo com o relatório da OMS em 2020, houve aproximadamente 19,3 milhões de novos casos de câncer e quase 10 milhões de mortes, que foram atribuídas principalmente aos cânceres de pulmão, colorretal, fígado, estômago e mama. Nessas circunstâncias, é urgente pesquisar estratégias de prevenção e tratamento de cânceres. Os tratamentos de rotina para cânceres são cirurgia, radioterapia e quimioterapia, mas eles mostraram ações limitadas com alguns efeitos adversos. Os efeitos anticancerígenos de produtos naturais tornaram-se um ponto de pesquisa, devido à sua baixa ou nenhuma toxicidade. Muitos estudos mostraram que compostos naturais de frutas, vegetais, chá, café, especiarias e plantas medicinais poderiam desempenhar um papel importante na prevenção e tratamento de cânceres com diferentes mecanismos de ação.
A berberina é um composto natural famoso e está presente em algumas ervas medicinais. A estrutura química da berberina é mostrada na Figura 1. A berberina apresenta muitas bioatividades, como atividades antioxidante, anti-inflamatória, redutora de colesterol, antidiabética, anti-obesidade e antimicrobiana. Além disso, seus efeitos e mecanismos anticancerígenos foram amplamente estudados, e os resultados mostraram que a berberina poderia ser um agente promissor para a prevenção e tratamento de vários tipos de câncer, como câncer de mama, pulmão, estômago, fígado, colorretal, ovário, colo do útero e próstata. Coletamos literatura das bases de dados PubMed e Web of Science desde o ano de 2016. Esta revisão resume os efeitos e mecanismos da berberina em vários tipos de câncer, e uma atenção especial é dada aos seus mecanismos. As bioatividades da berberina, incluindo a atividade anticancerígena, têm sido um ponto de pesquisa. Portanto, muitos artigos de revisão sobre a berberina foram publicados na literatura a partir de diferentes pontos de vista. Este artigo é uma revisão atualizada sobre os efeitos anticancerígenos e os mecanismos da berberina, e destaca a atividade anticancerígena através do direcionamento da ação antibacteriana, incluindo a regulação da microbiota intestinal e a inibição de micróbios intratumorais. Atualmente, as pessoas consideram que os compostos de ervas medicinais exibem atividade anticancerígena por mecanismos antioxidantes e anti-inflamatórios. Esperamos que os compostos de ervas medicinais atraiam mais atenção por sua atividade anticancerígena através do mecanismo antibacteriano, e este artigo poderá ser muito útil.
Efeitos da Berberina em Cânceres
2.1. Câncer de Mama
O câncer de mama é um tumor maligno ameaçador em todo o mundo, com a maior morbidade em mulheres. O câncer de mama triplo negativo (CMTN) é um dos subtipos mais agressivos de câncer de mama. A inflamação crônica está intimamente relacionada ao início e progressão tumoral, e tanto a interleucina-6 (IL-6) quanto o fator de necrose tumoral (TNF) são indicadores importantes da inflamação associada ao tumor. Um estudo mostrou que a berberina poderia suprimir o CMTN aumentando a liberação de lactato desidrogenase (LDH) de linhagens celulares de CMTN, e reduzindo a secreção de citocinas pró-inflamatórias, TNF-α, IL-1α, IL-1β e IL-6.
A proliferação descontrolada de células é uma das principais características do câncer. Um estudo mostrou que a berberina inibiu a proliferação de células de câncer de mama e diminuiu a viabilidade celular. Outro estudo mostrou que a metaquerina com alta expressão foi útil para a proliferação de células cancerígenas, enquanto a berberina reduziu a metaquerina e inibiu a proliferação de células cancerígenas. Além disso, a berberina induziu a parada do ciclo celular em células TNBC em baixa concentração, mas não danificou as células normais da mama humana. Ademais, a berberina inibiu a proliferação de células MDA-MB-468 e induziu a parada do ciclo celular na fase G1/S ao inibir o complexo cinase do ciclo celular ciclina D/cinase dependente de ciclina 4 (CDK4), bem como ao ativar o inibidor do crescimento celular p38. A berberina também inibiu a proliferação de células MDA-MB-231 e induziu a parada do ciclo celular na fase G2/M ao inibir o complexo cinase do ciclo celular ciclina A/CDK1 e as vias AKT/ERK relacionadas ao crescimento celular.
A berberina poderia suprimir a invasão e metástase de células de câncer de mama por meio de várias vias. Por exemplo, a berberina poderia diminuir a migração celular através da regulação negativa dos níveis de vários receptores de quimiocinas chave em células de câncer de mama MCF-7, como o receptor de quimiocina 6 (CCR6) e CCR9. Para as células MCF-7 e MDA-MB-231, a berberina poderia suprimir a migração celular ao regular positivamente o microRNA (miR)-214-3p e reduzir o nível de seu alvo secretina (SCT). Além disso, a fibronectina é uma das glicoproteínas da matriz extracelular mais abundantes, que está relacionada à invasão e metástase de células cancerígenas. A berberina poderia inibir a invasão e migração celular ao diminuir a expressão de fibronectina em células TNBC através da inibição da atividade da proteína ativadora 1 (AP-1).
A apoptose poderia contribuir para a morte de células cancerígenas, o que é benéfico para a prevenção e tratamento de cânceres. A berberina em alta dose (80 µM) induziu diretamente a apoptose de células de câncer de mama através da via de sinalização AMPK-p53. Outro estudo mostrou que a berberina inibiu o crescimento de células de câncer de mama e induziu a morte celular através da indução da resposta ao estresse nucleolar e da regulação positiva de p53. Além disso, a berberina induziu a apoptose de células de câncer de mama e a parada em G2/M ao regular positivamente a expressão de miR-214-3p. Adicionalmente, p21/cip1 e p27/kip1 eram importantes reguladores do ciclo celular, enquanto a berberina poderia regular positivamente os níveis de p21/cip1 e p27/kip1, bem como aumentar sua localização nuclear e estabilidade proteica pós-traducional através da regulação negativa de Akt, e então elevar a parada do ciclo celular e induzir a apoptose de células de câncer de mama.
A berberina também poderia potencializar os efeitos anticancerígenos de outros fármacos anticancerígenos. Por exemplo, um estudo revelou que a berberina poderia moderar o reparo por excisão de base mediado pela proteína do grupo de complementação cruzada de raios-X 1 (XRCC1) para aumentar a sensibilidade das células cancerígenas a fármacos quimioterápicos, como cisplatina, camptotecina e metil metanossulfonato. Outro estudo indicou que a combinação de berberina com emodina inibiu sinergicamente o crescimento de células de câncer de mama por meio da inibição da atividade das quinases 3 induzíveis por sal (SIK3) e induziu a parada do ciclo celular na fase G0/G1 e a apoptose de células de câncer de mama ao atenuar a sinalização de Akt. Além disso, a combinação de berberina com fármacos quimioterápicos (cisplatina e 5-fluorouracil) mostrou efeitos sinérgicos na supressão da proliferação de células de câncer de mama, induzindo assim a apoptose e inibindo a migração celular. De qualquer forma, a berberina poderia reverter a resistência a múltiplos fármacos do câncer de mama ao suprimir a função de efluxo dos transportadores de cassete de ligação de ATP.

Um estudo analisou de forma abrangente o microbioma intratumoral, incluindo tumores de mama, pulmão, ovário, pâncreas, melanoma, osso e cérebro, e descobriu que cada tipo de tumor apresentava uma composição de microbioma distinta, e o câncer de mama mostrava um microbioma particularmente rico e diverso. Outro estudo descobriu que a microbiota residente no tumor desempenhava um papel importante na promoção da colonização metastática no câncer de mama. Além disso, Helicobacter hepaticus poderia translocar do intestino para os tecidos mamários e promover a progressão do câncer de mama. Por outro lado, a berberina é amplamente utilizada como fármaco antimicrobiano para o tratamento de infecção diarreica e mostra atividades antimicrobianas contra vários microrganismos, como Helicobacter pylori, Candida albicans e Klebsiella pneumoniae. Portanto, poderíamos especular que a berberina poderia desempenhar o papel anticancerígeno por meio da inibição de micróbios intratumorais e da regulação da microbiota intestinal.

Em resumo, os mecanismos relacionados da berberina contra o câncer de mama envolvem principalmente a inibição da inflamação, a diminuição da proliferação celular, a supressão da metástase e a indução da apoptose. Além disso, a combinação de berberina e fármacos quimioterápicos, como cisplatina, camptotecina, 5-fluorouracil e metil metanossulfonato, tem um efeito promotor na prevenção e no manejo do câncer de mama. Ademais, a berberina possivelmente exerce efeito anticancerígeno por meio da inibição de micróbios intratumorais e da regulação da microbiota intestinal, o que deve receber atenção especial em estudos futuros.

2.2. Câncer de Pulmão
O câncer de pulmão é a principal causa de morte por câncer, e o câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) é o seu tipo mais comum. Vários estudos indicaram que a berberina pode inibir a proliferação de células de câncer de pulmão. Por exemplo, a berberina suprimiu a proliferação de células de NSCLC e a formação de colônias. Outro estudo mostrou que a berberina inibiu a proliferação de células A549 por meio das vias de sinalização da metaloproteinase 2 da matriz (MMP-2)/Bcl-2/proteína X associada ao Bcl-2 (Bax) e Janus quinase 2 (Jak2)/fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)/fator nuclear κB (NF-κB)/AP-1. Além disso, a berberina interrompeu o ciclo celular na fase G1 por meio do eixo de sinalização Akt/CREB e suprimiu a proliferação de células de câncer de pulmão ao inibir a sinalização quinase proliferativa. Outro estudo mostrou que a berberina inibiu o crescimento de células de NSCLC ao suprimir o reparo e a replicação do DNA tanto in vitro quanto in vivo. De qualquer forma, a berberina suprimiu o crescimento tumoral de xenotransplantes humanos de NSCLC in vivo por meio da via do membro A da família reguladora de transcrição independente de SWI-3 (Sin3A)/topoisomerase II β (TOP2β). Além disso, a berberina induziu apoptose em células de NSCLC ao induzir danos ao DNA por meio da regulação negativa do nível de TOP2β. Ademais, a berberina promoveu a apoptose de células de NSCLC por meio da via de sinalização miR19a/TF/MAPK. A berberina também pode induzir apoptose em células de NSCLC ao ativar as vias apoptóticas mediadas por ROS da quinase 1 reguladora de sinal de apoptose/JNK e mitocondrial.
A berberina pode aumentar o efeito anticancerígeno dos inibidores de tirosina quinase contra o câncer de pulmão. Por exemplo, a combinação de berberina com icotinibe mostrou um efeito inibitório sinérgico nas células H460 e H1299 ao induzir a morte celular autofágica e suprimir a migração e invasão de células cancerígenas. Além disso, a combinação de berberina e gefitinibe suprimiu sinergicamente a transição epitélio-mesenquimal (EMT) ao regular a expressão de miR-34a-5p e RNA intergênico antissenso do transcrito HOX (HOTAIR). A berberina também pode diminuir a resistência adquirida ao osimertinibe causada pela amplificação do gene MET, aumentando assim sua potência.
Em resumo, a berberina pode prevenir e tratar o câncer de pulmão por meio de vários mecanismos, como inibir a proliferação celular, induzir apoptose e aumentar as atividades anticancerígenas dos inibidores de tirosina quinase. As vias relacionadas envolviam as vias de sinalização MMP-2/Bcl-2/Bax, Jak2/VEGF/NF-κB/AP-1, Akt/CREB, Sin3A/TOP2β e miR19a/TF/MAPK. Mais mecanismos da berberina contra o câncer de pulmão devem ser explorados no futuro.
2.3. Câncer Gástrico
O câncer gástrico é um dos cânceres mais comuns no mundo. Vários estudos mostraram que a berberina poderia inibir o câncer gástrico através de diferentes vias. Por exemplo, a berberina inibiu a proliferação de células SGC-7901 e induziu a parada do ciclo celular na fase G1. Outro estudo mostrou que a berberina inibiu a proliferação de células cancerígenas e reduziu a secreção de IL-8 através da desativação da via de sinalização MAPK in vivo e in vitro. Além disso, o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) é superexpresso no câncer gástrico e está positivamente relacionado a desfechos clínicos ruins. A berberina inibiu a ativação do transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 (STAT3) ao suprimir a fosforilação do EGFR, subsequentemente regulando negativamente a expressão de proteínas relacionadas à apoptose e ao ciclo celular, como Bcl-xL e ciclina D1. O potencial anticancerígeno da berberina também poderia envolver a ativação da autofagia. Um estudo mostrou que a berberina induziu a autofagia em células BGC-823 através da inibição das vias mTOR, Akt e MAPK. De qualquer forma, um estudo revelou que a berberina influenciou vias relacionadas ao câncer através da modulação da expressão de RNA circular (circRNA) e seus genes alvo correspondentes, de modo a inibir a progressão do câncer gástrico. Além disso, a berberina poderia sensibilizar as células de câncer gástrico à cisplatina, e o mecanismo potencial poderia estar relacionado ao aumento da apoptose, à supressão da sinalização PI3K/AKT/mTOR e ao aumento da expressão de miR-203. A berberina também teve efeito sinérgico com erlotinibe e cetuximabe através do aumento da apoptose das células cancerígenas e da parada do ciclo celular. Além disso, a berberina poderia aumentar o efeito anticancerígeno da evodiamina (EVO), um produto natural, através da redução do aumento de IL-8 induzido pela EVO.
Em geral, a berberina exibe boa atividade anticancerígena contra o câncer gástrico, e os principais mecanismos de ação incluem inibir a proliferação de células cancerígenas, ativar a autofagia e aumentar as atividades anticancerígenas de outros fármacos anticancerígenos, como cisplatina, erlotinibe e EVO. Essas descobertas sugerem que a berberina tem potencial na prevenção e tratamento do câncer gástrico.
2.4. Câncer de Fígado
O câncer de fígado é uma das causas mais comuns de mortes por câncer. Os efeitos anticancerígenos e os mecanismos da berberina no câncer de fígado têm sido amplamente estudados. Um estudo mostrou que a berberina suprimiu a proliferação das células Hep3B e BEL-7404 ao inibir a captação de glutamina através da supressão do SLC1A5 (um transportador de glutamina) in vitro, e foi capaz de inibir o crescimento de xenotransplantes tumorais in vivo e reduzir a expressão de SLC1A5. Além disso, a berberina em altas concentrações foi capaz de inibir a proliferação das células HepG2 e induzir a parada do ciclo celular na fase G1, e conseguiu parar o ciclo celular das HepG2 na fase S em baixas concentrações. De todo modo, a berberina aumentou o nível intracelular de ROS, diminuiu o potencial da membrana mitocondrial e, em seguida, causou apoptose das células cancerígenas. Além disso, a berberina mostrou efeito sinérgico com outros fármacos antitumorais. Por exemplo, a combinação de berberina e sorafenibe inibiu sinergicamente a proliferação de células de câncer de fígado e induziu a apoptose celular. Ademais, a berberina pode prevenir o câncer de fígado ao inibir a progressão de várias etapas precursoras, como a doença hepática gordurosa alcoólica e a esteato-hepatite não alcoólica (NASH), através da modulação da microbiota intestinal. Por exemplo, a berberina aliviou a NASH ao aumentar o receptor farnesoide X (FXR) intestinal e o fator de crescimento de fibroblastos 15 (FGF15) por meio da modulação da microbiota intestinal, especialmente aumentando a abundância relativa de Clostridiales, Lactobacillaceae e Bacteroidale. A berberina também modulou a flora intestinal, como aumentar a abundância de Akkermansia muciniphila, para exercer o efeito hepatoprotetor na doença hepática alcoólica.
No geral, a berberina tem um efeito preventivo no câncer de fígado ao inibir a progressão de várias etapas precursoras do câncer de fígado através da modulação da flora intestinal, e mostra efeitos anticancerígenos ao inibir a proliferação de células de câncer de fígado, induzir apoptose e aumentar as atividades anticancerígenas de outros fármacos antitumorais.
2.5. Câncer Colorretal
O câncer colorretal (CCR) é um dos tumores malignos mais comuns e se tornou o quarto câncer mais letal do mundo. Um estudo mostrou que a berberina inibiu a proliferação das células de câncer de cólon HCT116 e HT29 ao diminuir a ciclina D1 e aumentar p27 e p21, induzindo assim a parada do ciclo celular na fase G1/G0. Outro estudo indicou que a berberina inibiu a proliferação de células de câncer de cólon ao regular a β-catenina de forma dose- e tempo-dependente. A berberina também suprimiu a função da β-catenina ao se ligar a uma região única no receptor X de retinóide α (RXRα) nuclear, e então inibiu a proliferação de células de câncer de cólon. De qualquer forma, a β-catenina inibiu transcricionalmente a proteína associada à massa gorda e obesidade (FTO) ao se ligar à sua região promotora, e a berberina pôde reduzir a metilação m6A ao diminuir a β-catenina e aumentar a FTO. Além disso, a berberina inibiu a proliferação de células de câncer de cólon ao modular a tradução mitocondrial e a biogênese ribossômica, bem como promover a mobilização de cálcio e o metabolismo de vitaminas lipossolúveis. Adicionalmente, a proliferação do CCR estava relacionada ao aumento do nível e da atividade da telomerase. A berberina pôde reduzir a atividade da telomerase em células HCT 116 e inibir a proliferação do CCR eventualmente. A berberina também pôde modular a lipogênese ao direcionar a via da proteína de ativação de clivagem de SREBP/proteína de ligação ao elemento regulador de esterol-1 (SCAP/SREBP-1), e então inibir a proliferação de células de câncer de cólon. Além disso, a berberina inibiu a metástase de células de câncer de cólon ao suprimir a lipogênese através da promoção da ubiquitinação de SCAP mediada pelo dedo de zinco da leucemia promielocítica (PLZF).

Um total de 40 μM de berberina induziu a apoptose das células de câncer de cólon HCT116 e HT29. A berberina também suprimiu a migração e apoptose das células SW480 ao inibir a expressão da proteína regulada por glicose 78 (GRP78) e aumentar a expressão de citoqueratina. Para a linhagem celular HCT116, a berberina suprimiu a viabilidade do CCR, induziu a apoptose celular, ativou a atividade da caspase-3 e reduziu a expressão de miR-21, bem como promoveu a expressão da integrina β4 (ITGβ4) e da proteína de morte celular programada 4 (PDCD4). De qualquer forma, a berberina induziu a apoptose celular através da modulação do eixo RNA longo não codificante (lncRNA)/candidato 2 de suscetibilidade ao câncer (CASC2)/fator de ligação a AU 2 (AUF1)/linfoma de células B 2 (Bcl-2).
A regulação positiva dos ácidos biliares (BAs) é um fator de risco para o câncer colorretal, e a berberina reduziu os BAs por meio da modulação de bactérias intestinais. Além disso, a berberina pode exercer um efeito anticancerígeno ao aumentar a proporção de Firmicutes/Bacteroidetes, diminuindo assim a abundância de bactérias relacionadas ao câncer e melhorando a função da barreira intestinal. Além disso, a berberina pode inibir o desenvolvimento de lesões pré-cancerosas induzidas por azoximetano/dextran sulfato de sódio, como destruição de criptas, infiltração de células inflamatórias e formação de tumores, o que indica que a berberina pode prevenir a ocorrência de câncer colorretal. Além disso, a berberina em combinação com alguns outros produtos naturais pode promover sinergicamente as propriedades antitumorigênicas no CRC. Por exemplo, a combinação de berberina e proantocianidinas oligoméricas induziu sinergicamente a apoptose de células CRC por meio da regulação negativa da expressão de MYB na via de sinalização PI3K-Akt.
Em suma, a berberina tem efeitos inibitórios sobre o câncer colorretal, e os principais mecanismos envolvidos incluem inibir a proliferação de células cancerígenas, induzir apoptose e modular bactérias intestinais. Além disso, a maioria dos estudos atuais concentra-se no papel da berberina em inibir a proliferação de células de câncer colorretal e induzir apoptose, enquanto seus papéis em outros mecanismos anticancerígenos, como suprimir migração, anti-inflamação e induzir autofagia, precisam ser mais explorados no futuro.
2.6. Câncer de Ovário
O câncer de ovário é um câncer comum em mulheres e um problema global de saúde. O efeito Warburg (glicólise aeróbica) é catalisado por enzimas limitantes da taxa e fornece energia e nutrição para a proliferação de células cancerígenas, o que ajuda as células cancerígenas a escapar do sistema imunológico. A berberina suprimiu o efeito Warburg ao aumentar a desmetilação relacionada à translocação de dez-onze (TET3) e regular positivamente o miR-145, o que pode inibir a proliferação e invasão de células tumorais. Além disso, um estudo mostrou que o fator de transcrição GLI1 agravou a migração de células cancerígenas e características semelhantes a células-tronco cancerígenas (CSCs), enquanto a berberina pode regular negativamente as características semelhantes a CSCs e reverter a EMT ao inibir a via de sinalização GLI1/BMI1 ativada pela quimioterapia. Além disso, a superexpressão de EGFR ou ERBB2 pode causar resistência à morte celular do câncer de ovário e aumentar a capacidade de iniciação tumoral. As evidências sugeriram que a berberina consumiu EGFR e ERBB2 em células de câncer de ovário e inibiu a ativação dos alvos downstream de EGFR e ERBB2, ciclina D1, MMPs e VEGF, por meio da via de sinalização EGFR-ERBB2/PI3K/Akt.
A berberina poderia potencializar os efeitos anticancerígenos de outros fármacos anticancerígenos contra o câncer de ovário. Por exemplo, a combinação de berberina e cisplatina induziu sinergicamente a morte de células do câncer de ovário ao induzir a apoptose das células cancerígenas através das vias dependentes de caspase e RIPK3-MLKL. Outro estudo mostrou que a berberina poderia reverter a repopulação de células do câncer de ovário induzida pelo fármaco quimioterápico VP16, bloqueando a via da fosfolipase A2 independente (iPLA2)-ácido araquidônico (AA)-ciclooxigenase-2 (COX-2)-prostaglandina E2 (PGE2) e revertendo o aumento da fosforilação da quinase de adesão focal (FAK). A berberina também poderia sensibilizar as células do câncer de ovário ao niraparibe, induzindo danos oxidativos ao DNA e inibindo o reparo por recombinação homóloga.

Em resumo, a berberina poderia prevenir e tratar o câncer de ovário inibindo a proliferação de células cancerígenas, suprimindo a migração, induzindo a morte de células cancerígenas e potencializando os efeitos anticancerígenos de outros fármacos contra o câncer de ovário. Mais mecanismos anticancerígenos da berberina no câncer de ovário devem receber atenção no futuro, como a modulação da microbiota intestinal.

2.7. Câncer Cervical

O câncer cervical é a quarta neoplasia maligna mais comum em mulheres no mundo todo. A berberina poderia inibir a viabilidade das células cancerígenas e suprimir o crescimento tumoral no câncer cervical. Por exemplo, a berberina diminuiu a viabilidade das células do câncer cervical, inibiu a migração e invasão celular, suprimiu a EMT e induziu a apoptose celular através da supressão da expressão de queratina (KRT) 17. Além disso, a berberina poderia reduzir a invasão e migração das células SiHa, reduzindo as atividades transcricionais de MMP-2 e do ativador de plasminogênio tipo uroquinase (u-PA), revertendo a EMT, regulando positivamente a E-caderina e inibindo vários marcadores mesenquimais, como N-caderina e snail-1. Adicionalmente, a berberina aumentou a expressão de GADD153 ao induzir a produção de ROS, e subsequentemente levou à disfunção mitocondrial, seguida pela ativação da caspase-3 e liberação de citocromo C, o que resultou na apoptose das células do câncer cervical. A berberina também poderia reduzir a angiogênese induzida pelo tumor através da regulação negativa do VEGF. Além disso, a berberina era um adjuvante potencial para outras terapias anticancerígenas do câncer cervical. Por exemplo, a combinação de berberina e matrina inibiu sinergicamente a proliferação de células do câncer cervical, desencadeou a apoptose celular e induziu a parada do ciclo celular na fase G1. A berberina também poderia superar a radio-resistência causada por baixo nível de glicose e hipóxia na radioterapia do câncer cervical, através da regulação do metabolismo da glicose pela via PI3K/HIF-1.

No geral, a berberina tem um efeito anticancerígeno significativo no câncer cervical. Os mecanismos de ação incluem diminuir a viabilidade das células do câncer cervical, inibir a migração e invasão celular e induzir a apoptose celular. Além disso, a berberina também poderia superar a radio-resistência para potencializar o efeito anticancerígeno da radioterapia.

2.8. Câncer de Próstata
O câncer de próstata é a quinta principal causa de mortalidade por câncer em homens. Um estudo mostrou que a berberina inibiu a proliferação celular e desencadeou a apoptose celular em células de câncer de próstata 22RV1, e reduziu a expressão do receptor de andrógeno (AR), antígeno prostático específico (PSA), COX-2 e Bcl-2, e subsequentemente inibiu o crescimento tumoral em xenoenxerto in vivo. De qualquer forma, a berberina induziu apoptose celular e inibiu a proliferação celular em linhagens de células de câncer de próstata ao suprimir a via de sinalização do receptor de andrógeno. Além disso, a berberina suprimiu a síntese intracelular de andrógenos ao inibir a atividade da enzima aldo-ceto redutase família 1 membro C3 (AKR1C3), e então inibiu o crescimento das células de câncer de próstata. A berberina também parou o ciclo celular na fase G1 e inibiu o crescimento celular de maneira dose-dependente ao inibir a ativação do EGFR. Adicionalmente, a berberina inibiu a invasão e migração das células de câncer de próstata ao reduzir a expressão de vários genes relacionados à EMT, como receptor beta do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRB), colágeno tipo I alfa 2 (COL1A2) e proteína morfogenética óssea 7 (BMP7). Além disso, o fator 1α induzível por hipóxia (HIF-1α) e seus genes alvo a jusante, como VEGF, podem regular a resposta celular à hipóxia e podem conferir resistência à radioterapia do câncer de próstata. A berberina poderia aumentar a radiosensibilidade das células de câncer de próstata ao inibir a expressão de HIF-1α e VEGF, o que indicou que poderia ser um adjuvante na radioterapia do câncer de próstata.
Geralmente, a berberina exibe atividade anticancerígena no câncer de próstata tanto in vitro quanto in vivo. Os mecanismos incluem inibir a proliferação de células cancerígenas, suprimir a migração, parar o ciclo celular e induzir a apoptose celular. Além disso, a berberina poderia ser um adjuvante para aumentar a sensibilidade à radioterapia.
2.9. Outros Cânceres
Exceto pelos cânceres mencionados acima, a berberina também apresenta efeitos anticancerígenos em outros cânceres, como câncer de pâncreas, bexiga, endométrio, esôfago, osteossarcoma, neuroblastoma e neoplasias hematopoiéticas (Tabela 1). Por exemplo, o STAT3 era um alvo terapêutico para o tratamento do câncer de bexiga, e os efeitos anticancerígenos da berberina contra o câncer de bexiga podem envolver a perturbação da via de sinalização AK2-STAT3 por meio da regulação positiva do miR-17-5p. De qualquer forma, a berberina apresentou efeitos sinérgicos com vários fármacos quimioterápicos para câncer de bexiga, como epirrubicina e gencitabina. Além disso, um estudo tanto in vitro quanto in vivo mostrou que a berberina inibiu a migração de células de câncer de endométrio por meio da via de sinalização miR-101/COX-2/PGE2. Adicionalmente, a berberina reduziu a viabilidade de células de câncer de pâncreas e inibiu a migração celular ao regular o metabolismo e o transporte de citrato nas mitocôndrias celulares. A berberina também pôde estimular a apoptose de células de neoplasias hematopoiéticas para exercer seu efeito anticancerígeno. Além disso, a berberina inibiu o crescimento de células de câncer de esôfago ao interromper o ciclo celular na fase G2 e induzir a apoptose celular, bem como os mecanismos relacionados envolvendo as vias de sinalização Akt, mTOR/p70S6K e AMPK. Ademais, a combinação de berberina com galangina inibiu sinergicamente o crescimento celular, interrompeu o ciclo celular na fase G2/M e induziu a apoptose celular em células de câncer de esôfago. A berberina também regulou positivamente a p38-MAPK por meio da regulação negativa das vias de sinalização PI3/Akt e Ras-Raf-ERK, e subsequentemente reverteu a EMT em células de neuroblastoma. Outro estudo mostrou que a combinação de berberina e cisplatina induziu sinergicamente a parada do ciclo celular na fase G0/G1 e a apoptose celular em células de osteossarcoma por meio da via MAPK.
Coletivamente, a berberina demonstrou efeitos anticancerígenos em diferentes cânceres, como câncer de mama, pulmão, fígado, estômago, colorretal, cervical, ovário, próstata, pâncreas, bexiga, endométrio e esôfago.
3. Mecanismos de Ação
A berberina mostrou atividade anticancerígena em vários tipos de câncer, e os mecanismos de ação serão resumidos a seguir. (1) A berberina pode inibir a proliferação de células cancerígenas ao aumentar a expressão de miR-214-3p, reduzir os níveis proteicos de seu alvo SCT, regular β-catenina, reduzir a atividade da telomerase e desativar as vias de sinalização MAPK. (2) A berberina pode interromper o ciclo celular das células cancerígenas ao aumentar os níveis de p21, p27 e p38, bem como diminuir os níveis de CDK1, CDK4, ciclina A e ciclina D1. (3) A berberina pode suprimir a metástase de células cancerígenas ao reduzir as atividades transcricionais de MMP-2 e u-PA, aumentar a expressão de E-caderina e reduzir a expressão de vários genes relacionados à EMT, como PDGFRB, COL1A2 e BMP7. (4) A berberina pode induzir a apoptose de células cancerígenas por meio das vias de sinalização AMPK-p53, PI3K/AKT/mTOR, miR19a/TF/MAPK e modulação do eixo CASC2/AUF1/célula B/Bcl-2. (5) A berberina pode ativar a autofagia de células cancerígenas por meio da modulação da via de sinalização MAPK e da inibição do acúmulo da proteína 3II da cadeia leve da proteína associada a microtúbulos (LC3II). (6) A berberina também pode exercer efeitos anticancerígenos ao regular a microbiota intestinal, como aumentar a proporção de Firmicutes/Bacteroidetes, aumentar a abundância relativa de Clostridiales, Lactobacillaceae, Bacteroidale e Akkermansia muciniphila. (7) A berberina melhorou os efeitos de fármacos antitumorais, como cisplatina, 5-fluorouracil, doxorrubicina, niraparibe, icotinibe e osimertinibe, bem como aumentou a sensibilidade à radioterapia. Em resumo, os mecanismos anticancerígenos da berberina incluem principalmente inibir a proliferação de células cancerígenas, suprimir a metástase, induzir apoptose, ativar autofagia, regular a microbiota intestinal, bem como melhorar os efeitos de outras terapias contra o câncer (Tabela 1, Figura 2).
4. Biodisponibilidade da Berberina
A berberina pode inibir o início e a progressão de muitos cânceres. No entanto, sua baixa biodisponibilidade oral e baixa solubilidade em água podem reduzir suas atividades anticancerígenas. Além disso, a administração de berberina por via intramuscular e intravenosa pode induzir reação anafilática. Portanto, várias estratégias foram desenvolvidas para melhorar a biodisponibilidade da berberina e potencializar suas atividades anticancerígenas. Essas técnicas incluem principalmente diversos sistemas inovadores de liberação de fármacos. Por exemplo, um estudo mostrou que nanopartículas cristalinas líquidas carregadas com berberina (LCNs) poderiam superar a baixa solubilidade em água e melhorar a biodisponibilidade da berberina. Outro estudo mostrou que a bioformulação de nanopartículas de prata (AgNPs) carregadas com berberina apresentou citotoxicidade aumentada contra células de câncer de mama e diminuição da perda do fármaco durante sua circulação no sangue. Além disso, nanopartículas de organossílica mesoporosa com pontes de dissulfeto carregadas com berberina (ss-MONs) poderiam aumentar seu acúmulo no tecido do câncer de fígado, evitar a depuração sanguínea rápida e superar vários outros obstáculos do uso isolado da berberina, como baixa absorção gastrointestinal e baixas capacidades de direcionamento. Adicionalmente, micelas mistas de PEG-PE/TPGS, compostas por 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-(metoxi(polietilenoglicol)2000) (PEG-PE) misturado com d-a-tocoferil polietilenoglicol 1000 succinato (TPGS) em uma proporção molar de 3:1, poderiam aumentar a solubilização da berberina em 300% e potencializar a eficácia citotóxica da berberina contra células de câncer de próstata. Além disso, nanopartículas de selênio carregadas com berberina (SeNPs) foram mais facilmente captadas pelas células devido ao tamanho nanométrico das SeNPs.
5. Segurança da Berberina
Vários estudos mostraram que a berberina apresentou baixos efeitos tóxicos em seres humanos. Por exemplo, um ensaio clínico de fase I mostrou que a berberina era segura em doses excessivas. Outro estudo descobriu que a berberina apresentou baixa toxicidade em relação às células saudáveis. Embora a berberina possa contribuir para alguns eventos adversos, como constipação e náusea, esses efeitos adversos não são graves. O evento mais comum, a constipação, desapareceu quando a berberina foi descontinuada.
6. Conclusões e Perspectivas
O câncer é um grave problema de saúde pública no mundo. A berberina demonstrou atividades anticancerígenas em diversos tipos de câncer, como de mama, pulmão, estômago, fígado, colorretal, próstata e ovário. Os mecanismos potenciais incluem inibição da proliferação celular, supressão de metástases, indução de apoptose celular, ativação de autofagia, regulação da microbiota intestinal e potencialização dos efeitos de outros fármacos antitumorais. Além disso, diferentes nanomateriais foram desenvolvidos, como AgNPs, ss-MONs e SeNPs, a fim de melhorar a biodisponibilidade da berberina e potencializar suas atividades anticancerígenas. Ademais, a berberina é segura e tolerável para seres humanos, embora alguns efeitos colaterais tenham sido observados, como constipação e náusea. No futuro, os efeitos da berberina contra mais tipos de câncer devem ser avaliados, e os mecanismos relativos devem ser estudados. Além disso, os efeitos e mecanismos da berberina na inibição da migração de cânceres devem ser mais explorados sob a perspectiva da inibição de micróbios intratumorais ou da regulação da microbiota intestinal. Adicionalmente, mais métodos ou técnicas devem ser desenvolvidos para melhorar a biodisponibilidade e a atividade anticancerígena da berberina. Mais ensaios clínicos devem ser realizados para confirmar os efeitos da berberina em seres humanos, e os efeitos adversos também devem ser observados.
Nota do Editor: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
Conceptualização, R.-G.X., Y.-J.Z., R.-Y.G. e H.-B.L.; redação—preparação do rascunho original, R.-G.X., S.-Y.H., S.-X.W., D.-D.Z., Z.-J.Y., A.S. (Adila Saimaiti), C.-N.Z. e A.S. (Ao Shang); redação—revisão e edição, Y.-J.Z., R.-Y.G. e H.-B.L.; supervisão, Y.-J.Z., R.-Y.G. e H.-B.L.; aquisição de financiamento, R.-Y.G. e H.-B.L. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Referências
Estatísticas globais de câncer 2020: estimativas GLOBOCAN de incidência e mortalidade em todo o mundo para 36 cânceres em 185 países
O potencial anticancerígeno do polifenol dietético rutina: status atual, desafios e perspectivas
Absorção, metabolismo, efeito anticancerígeno e alvos moleculares da epigalocatequina galato (EGCG): uma revisão atualizada
Melatonina para a prevenção e tratamento do câncer
Fontes dietéticas, benefícios à saúde e riscos da cafeína
Efeitos e mecanismos do chá na prevenção e manejo de cânceres: uma revisão atualizada
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Polifenóis naturais para prevenção e tratamento do câncer
O metabolismo da berberina e sua contribuição para os efeitos farmacológicos
Berberina e bérberis (Berberis vulgaris): uma revisão clínica
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Berberina: Ocorrência botânica, usos tradicionais, métodos de extração e relevância em distúrbios cardiovasculares, metabólicos, hepáticos e renais
O produto natural berberina sinergiza com osimertinibe preferencialmente contra câncer de pulmão resistente a osimertinibe com amplificação de MET via inibição direta de MET
Bioatividades da berberina: Uma atualização
Berberina, uma epifania contra o câncer
Berberina e Coptidis rhizoma como potenciais agentes anticancerígenos: Atualizações recentes e perspectivas futuras
Berberina suprime a proliferação de células de câncer de bexiga ao inibir a sinalização JAK1-STAT3 via regulação positiva de miR-17-5p
Uma revisão das nanoestruturas de polissacarídeos naturais de berberina como potenciais agentes anticancerígenos e antibacterianos
Efeitos da berberina e seus derivados no câncer: Uma revisão de farmacologia de sistemas
Berberina como um potencial agente anticancerígeno: Uma revisão abrangente
Os mecanismos anticancerígenos da berberina: Uma revisão
Produtos naturais dietéticos para prevenção e tratamento do câncer de mama
Berberina inibe a capacidade proliferativa de células de câncer de mama ao reduzir metadherina
Berberina inibe a via do inflamassoma NLRP3 em células de câncer de mama triplo-negativo MDA-MB-231
Citocinas inflamatórias no câncer: Fator de necrose tumoral e interleucina 6 assumem o protagonismo
Efeito antiproliferativo da berberina em cultura de células de câncer de mama canino
Berberina prejudica a sobrevivência de células de câncer de mama triplo-negativo: Análises celulares e moleculares
Diferentes mecanismos envolvidos nos efeitos antiproliferativos induzidos por berberina em linhagens celulares de câncer de mama triplo-negativo
Berberina suprime a migração de células de câncer de mama MCF-7 através da regulação negativa de receptores de quimiocinas
Berberina inibe a expressão de SCT através da estimulação de miR-214-3p em células de câncer de mama
Berberina suprime a expressão de fibronectina através da inibição da fosforilação de c-Jun em células de câncer de mama
Vias de morte celular programada no câncer: Uma revisão da apoptose, autofagia e necrose programada
Berberina aumenta a quimiossensibilidade e induz apoptose através da sinalização AMPK orquestrada por dose em câncer de mama
Resposta ao estresse nucleolar induzida por berberina em uma linhagem celular de câncer de mama humano
Berberina aumenta a estabilidade proteica pós-traducional de p21/cip1 em células de câncer de mama via regulação negativa de Akt
Berberina atenua o reparo por excisão de base mediado por XRCC1 e sensibiliza células de câncer de mama a drogas quimioterápicas
Berberina e Emodina interrompem o crescimento do câncer de mama e facilitam a apoptose através da inativação da via de sinalização mTOR e Akt induzida por SIK3
Berberina e drogas quimioterápicas sinergizam na inibição da proliferação e migração de células de câncer de mama
Berberina em combinação com cisplatina suprime o crescimento de células de câncer de mama através da indução de quebras de DNA e apoptose dependente de caspase-3
Berberina reverte a resistência a múltiplos fármacos no câncer de mama com base na farmacocinética de fluorescência in vitro e in vivo

O microbioma tumoral humano é composto por bactérias intracelulares específicas do tipo de tumor
A microbiota intracelular residente em tumores promove colonização metastática no câncer de mama
A translocação de Helicobacter hepaticus sinergiza com células supressoras derivadas de mieloides e contribui para a carcinogênese mamária
A berberina altera a função microbiana intestinal através da modulação de ácidos biliares
O produto natural antimicrobiano berberina é eficaz para o tratamento de fibrilação atrial
Efeito inibitório do cloridrato de berberina contra Candida albicans e o papel da via HOG-MAPK
Atividade anti-Helicobacter pylori in vitro da berberina e extratos de bérberis: Um relato preliminar
O efeito de hormese da berberina contra Klebsiella pneumoniae é mediado pela regulação positiva da bomba de efluxo kmrA
Características antimicrobianas da berberina contra Staphylococcus aureus relacionado à infecção de prótese articular de diferentes tipos de sequência multilocus
Produtos naturais dietéticos e câncer de pulmão: Efeitos e mecanismos de ação
Câncer de pulmão de não pequenas células: Epidemiologia, rastreamento, diagnóstico e tratamento
Cloreto de berberina suprime o câncer de pulmão de não pequenas células desregulando a via Sin3A/TOP2B in vitro e in vivo
Cloridrato de berberina inibe a proliferação celular e promove a apoptose do câncer de pulmão de não pequenas células através da supressão das vias de sinalização MMP2 e Bcl-2/Bax
A administração dietética de berberina ou extrato de Phellodendron amurense inibe a progressão do ciclo celular e a tumorigênese pulmonar
A berberina inibe o crescimento de células de câncer de pulmão de não pequenas células através da repressão do reparo e replicação do DNA, em vez de através da apoptose
A berberina induz apoptose em células de câncer de pulmão de não pequenas células ao regular positivamente o miR-19a que tem como alvo o fator tecidual
A berberina induz apoptose do câncer de pulmão de não pequenas células através da ativação da via ROS/ASK1/JNK
Efeito inibitório sinérgico da berberina e icotinibe em células de câncer de pulmão de não pequenas células através da indução de morte celular autofágica e apoptose
Regulação inovadora de miR-34a-5p e HOTAIR pela combinação de berberina e gefitinibe levando à inibição da EMT no câncer de pulmão humano
Fitoquímicos para a prevenção e tratamento do câncer gástrico: Efeitos e mecanismos
Câncer gástrico
Integração de perfis de microRNA-mRNA e análise de vias do alcaloide isoquinolínico vegetal berberina em células de câncer gástrico SGC-7901
As vias MAPK estão envolvidas no efeito inibitório do cloridrato de berberina na proliferação celular e secreção de IL-8 no câncer gástrico MGC 803 in vitro e in vivo
A berberina inibe a sinalização de EGFR e potencializa os efeitos antitumorais dos inibidores de EGFR no câncer gástrico
A berberina reprime o crescimento de células de câncer gástrico humano in vitro e in vivo ao induzir autofagia citostática através da inibição das vias de sinalização MAPK/mTOR/p70S6K e Akt
Efeitos da berberina nos perfis de expressão de RNA circular em células de câncer gástrico humano
A berberina melhora a quimiossensibilidade à cisplatina ao aumentar a apoptose celular e reprimir a via de sinalização PI3K/AKT/mTOR no câncer gástrico

A berberina modula a sensibilidade à cisplatina de células de câncer gástrico humano por meio da regulação positiva do miR-203

Carcinoma hepatocelular

Produtos naturais da dieta para prevenção e tratamento do câncer de fígado

A berberina inibe o crescimento de células de câncer de fígado ao suprimir a captação de glutamina

Potencial anticancerígeno in vitro de extratos de Berberis lycium Royle contra células de hepatocarcinoma humano (HepG2)

A berberina, um alcaloide vegetal natural, sensibiliza sinergicamente células humanas de câncer de fígado ao sorafenibe

Carcinoma hepatocelular

A berberina alivia a esteato-hepatite não alcoólica por meio da modulação da ativação do FXR intestinal mediada pela microbiota intestinal

A modulação da microbiota intestinal medeia a expansão induzida por berberina de células imunossupressoras para combater a doença hepática alcoólica

Câncer colorretal

Alimentos vegetais para a prevenção e manejo do câncer de cólon

A berberina suprime a stemness e a tumorigenicidade de células-tronco do câncer colorretal ao inibir a metilação m(6)A

A β-catenina se correlaciona com a progressão do câncer de cólon e a berberina inibe a proliferação de células de câncer de cólon ao regular a via de sinalização da β-catenina

A berberina se liga ao RXR alfa para suprimir a sinalização da β-catenina em células de câncer de cólon

A análise proteômica quantitativa de células de câncer de cólon tratadas com berberina revela potenciais alvos terapêuticos

A berberina inibe a atividade da telomerase e induz parada do ciclo celular e erosão telomérica na linhagem celular de câncer colorretal, HCT 116

A berberina suprime a proliferação de células de câncer de cólon ao inibir a lipogênese mediada pela via de sinalização SCAP/SREBP-1

A berberina inibe a proliferação e induz a parada na fase G0/G1 em células de câncer colorretal ao reduzir a expressão de IGF2BP3

A berberina suprime a migração e invasão de células de câncer de cólon por meio da inibição da lipogênese através da modulação da ubiquitinação da proteína de clivagem do elemento regulador de esterol mediada pelo dedo de zinco da leucemia promielocítica

A berberina inibe a proliferação e migração de células de câncer colorretal ao reduzir a expressão de GRP78

A berberina regula o eixo microRNA-21-ITGΒ4-PDCD4 e inibe a viabilidade do câncer de cólon

A berberina promove a apoptose do câncer colorretal por meio da regulação do eixo RNA longo não codificante (lncRNA) candidato 2 de suscetibilidade ao câncer (CASC2)/fator 1 de ligação a AU (AUF1)/linfoma de células B 2 (Bcl-2)

O FXR regula a proliferação de células-tronco do câncer intestinal

A berberina afeta diretamente a microbiota intestinal para promover a ativação do receptor X farnesoide intestinal

A pré-administração de berberina exerce efeitos quimiopreventivos em camundongos com carcinogênese associada à colite induzida por AOM/DSS por meio da modulação da inflamação e da microbiota intestinal

A berberina e as proantocianidinas oligoméricas exibem eficácia sinérgica por meio da regulação da via de sinalização PI3K-Akt no câncer colorretal

Câncer de ovário
A berberina inibe o efeito Warburg através das vias TET3/miR-145/HK2 em células de câncer ovariano
A berberina inibe as características semelhantes a células-tronco do câncer ovariano exacerbadas pela quimioterapia e a metástase através de GLI1
A disseminação peritoneal do câncer ovariano abriga vulnerabilidades terapêuticas reguladas por FOXM1 e sinalização EGFR/ERBB2
A regulação negativa dupla de EGFR e ErbB2 pela berberina contribui para a supressão da migração e invasão de células de câncer ovariano humano
A berberina em combinação com cisplatina induz necroptose e apoptose em células de câncer ovariano
A berberina inibe a repopulação induzida pela quimioterapia ao suprimir a via metabólica do ácido araquidônico e a fosforilação de FAK no câncer ovariano
A berberina induz dano oxidativo ao DNA e prejudica a reparação por recombinação homóloga em células de câncer ovariano para conferir sensibilidade aumentada à inibição de PARP
Câncer cervical
A berberina modula a Queratina 17 para inibir a viabilidade e metástase de células de câncer cervical
A berberina reverte a transição epitélio-mesenquimal e inibe a metástase e a angiogênese induzida por tumor em células de câncer cervical humano
A combinação de berberina e matrina afeta a apoptose e o ciclo celular em células de câncer cervical humano
Efeito de baixa dose de berberina na radiorresistência de células de câncer cervical através da via PI3K/HIF-1 sob condições de privação de nutrientes
Câncer de próstata
Caracterização metabólica e análise de vias da berberina protege contra o câncer de próstata
Concentrações farmacologicamente relevantes de berberina estimulam transitoriamente a atividade da luciferase mediada pelo receptor de andrógeno induzível por di-hidrotestosterona em células de câncer de próstata humano
A berberina inibe a síntese de andrógenos por interação com a aldo-ceto redutase 1C3 em células de câncer de próstata 22Rv1
A berberina tem como alvo a sinalização do receptor do fator de crescimento epidérmico para suprimir a proliferação do câncer de próstata in vitro
A berberina inibe a capacidade metastática de células de câncer de próstata ao suprimir genes associados à transição epitélio-mesenquimal (EMT) com relevância preditiva e prognóstica
A berberina inibe a expressão do fator-1alfa induzível por hipóxia e aumenta a radiossensibilidade do câncer de próstata
A berberina aumenta a citotoxicidade induzida por gencitabina no câncer de bexiga ao reduzir a expressão de Rad51 através da inativação da via PI3K/Akt
A berberina promove efeitos antiproliferativos da epirrubicina em células de câncer de bexiga T24 ao aumentar a apoptose e a parada do ciclo celular
A berberina suprime o crescimento e a metástase de células de câncer endometrial através de miR-101/COX-2
A metabolômica celular revela que a berberina inibe a viabilidade e metástase de células de câncer pancreático ao regular o metabolismo do citrato
Atividade citotóxica e pró-apoptótica da sanguinarina, berberina e extratos de Chelidonium majus L. e Berberis thunbergii DC. em linhagens de células cancerígenas hematopoiéticas
A berberina exibe atividade antitumoral em células de câncer esofágico in vitro
Efeitos sinérgicos anticancerígenos da galangina e berberina através da indução de apoptose e inibição da proliferação em células de carcinoma esofágico
Berberina induz diferenciação neuronal através da inibição da stemness cancerígena e transição epitélio-mesenquimal em células de neuroblastoma
Berberina e cisplatina exibem efeitos anticancerígenos sinérgicos em células de osteossarcoma MG-63 ao inibir a via MAPK
Farmacoproteômica comparativa revela potenciais alvos para berberina, uma terapia promissora para câncer colorretal
Efeito da evodiamina e berberina no miR-429 como oncogene no câncer colorretal humano
GADD153 medeia a apoptose induzida por berberina em células Ca ski de câncer cervical humano
Bioformulação de nanopartículas de prata como transportador de berberina e agente anticancerígeno contra câncer de mama
Papéis preventivos e terapêuticos da berberina em cânceres gastrointestinais
Nanopartículas cristalinas líquidas carregadas com berberina inibem a proliferação e migração do câncer de pulmão de células não pequenas in vitro
Nanocarreadores de sílica mesoporosa biodegradável modificados com membrana de célula cancerígena para terapia com berberina do câncer de fígado
Desenvolvimento e avaliação de micelas poliméricas de fosfolipídios misturadas com succinato de d-α-tocoferil polietilenoglicol 1000 de vitamina E de berberina como nanofarmacêutico anticancerígeno
Nanopartículas de selênio sintetizadas verde usando berberina como agente anticancerígeno promissor
Biodisponibilidade da berberina: Desafios e soluções
Atividade biológica da berberina - uma atualização resumida
Eficácia e segurança da berberina na prevenção da recorrência de adenomas colorretais: Uma revisão sistemática e meta-análise
O efeito e a segurança da Berberina na síndrome dos ovários policísticos: Uma revisão sistemática
A estrutura química da berberina.
Os principais efeitos e mecanismos da berberina em cânceres. A berberina pode reduzir a proliferação de células cancerígenas ao se ligar ao RXRα e subsequentemente suprimir a função da β-catenina, aumentar a expressão do miR-214-3p e reduzir a SCT; a berberina pode atenuar o ciclo celular ao inibir os níveis de CDK1, CDK4, ciclina A e ciclina D1, e aumentar os níveis de p21, p27, p38; a berberina pode inibir a via Ras/Raf/ERK para causar parada do ciclo celular e inibir metástase; a berberina pode reduzir as atividades transcricionais de MMP-2 e u-PA para inibir metástase; a berberina pode aumentar os níveis de E-caderina, subsequentemente diminuir o nível de N-caderina e snail-1, e, por fim, inibir metástase; a berberina pode promover danos ao DNA ao reduzir o nível de TOP2β e então induzir apoptose; a berberina pode promover apoptose através da ativação de STAT3 por meio da inibição da fosforilação de EGFR, aumentando a expressão de Bcl-x e reduzindo a expressão de Bcl-xL e Bcl-2; a berberina pode induzir apoptose ao suprimir a via de sinalização PI3K/AKT/mTOR e aumentar a expressão do miR-203; a berberina pode inibir a via PI3K/Akt/mTOR e aumentar as expressões de LC3B-II para promover autofagia; a berberina pode induzir autofagia via via JNK/Beclin1; a berberina pode regular a microbiota intestinal ao aumentar as bactérias benéficas intestinais Clostridiales, Bacteroidale e Lactobacillaceae. Abreviações: Akt, proteína quinase B; Bcl-2, linfoma de células B 2; CDK, quinase dependente de ciclina; EGFR, receptor do fator de crescimento epidérmico; JNK, quinase N-terminal c-Jun; LC3, proteína de cadeia leve 3 associada a microtúbulos; mTOR, alvo mamífero da rapamicina; MMP-2, metaloproteinase de matriz 2; PI3K, fosfatidilinositol-3-quinase; RXRα, receptor retinóide X α; SCT, secretina; STAT3, transdutor de sinal e ativador da transcrição 3; TOP2β, Topoisomerase II β; u-PA, ativador de plasminogênio tipo uroquinase.
Efeitos e mecanismos da berberina em vários cânceres.
Tipos de Estudo Modelos Dosagens Efeitos e Mecanismos Ref. Câncer de mama In vitro Células MCF-7 e MDA-MB-231 0, 1, 10, 50, 100 e 200 µM Inibir a capacidade proliferativa de células de câncer de mama ao reduzir a metaderina In vitro Células MCF7 e MCF12A 1, 10 e 100 µM Induzir a resposta ao estresse nucleolarRegular positivamente a p53 In vitro Células MCF-7 e MDA-MB-231 25 e 50 µM Regular positivamente o miR-214-3pReduzir a expressão de mRNA e os níveis proteicos de SCT In vitro Células MCF-7 e MDA-MB-231 20, 40 e 80 µM Regular positivamente p21/cip1 e p27/kip1Aumentar a localização nuclear e a estabilidade proteica pós-traducional In vitro Células MDA-MB-468, MDA-MB-231, HCC70, HCC38, HCC1937, HCC1143, BT-20 e BT-549 0,5 e 1 µM Induzir parada do ciclo celularInduzir apoptose celular In vitro Células MDA-MB-231 2,5, 5, 10, 20, 40, 60, 80, 100 µg/mL Reduzir a viabilidade celularAumentar a liberação de LDHReduzir a secreção de TNF-α, IL-1α, IL-1β e IL-6 In vitro Células MDA-MB-231, MDA-MB-468, MDA-MB-453 e BT-549 MDA-MB-231: 0, 6,25, 12,5 e 25 µM; MDA-MB-468: 0, 3, 6 e 12 µM; MDA-MB-453: 0, 2,5, 5 e 10 µM; Células BT-549: 0, 5, 10 e 20 µM Inibir a proliferação celularInduzir parada do ciclo celularReduzir a expressão de ciclina A e CDK1Reduzir a expressão de ciclina D e CDK4 In vitro Células MDA-MB-453, BT20, BT549, MDA-MB-231, Hs578T e MDA-MB-157 50 µM Diminuir a expressão de fibronectina através da inibição da atividade de AP-1 In vitro Linhagem celular de carcinoma mamário canino 10, 25, 50, 100 e 200 µM Inibir a proliferação celularDiminuir a viabilidade celular In vitro Células MCF-7/MDR 5, 10, 20 μmol/L Induzir apoptose celular via via de sinalização AMPK-p53 In vitro Células MCF-7 10, 20, 40 e 80 μg/mL Diminuir a migração celular através da regulação negativa de vários receptores de quimiocinas In vitro Células MCF-7, T47D, MDA-MB-468 e MDA-MB-231 Berberina: 0–40 µM;
emodin: 0–40 µM Inibe o crescimento celular ao inibir a atividade de SIK3Induz parada do ciclo celular na fase G0/G1 e apoptose Câncer colorretal In vitro Células HCT116 1, 10 e 100 µM Regula a rede de três genes miR21-ITGβ4-PDCD4 In vitro Linhagens celulares CACO2 e LOVO CRC 0, 10, 20, 40, 60, 80 µM Inibe a síntese de proteínas mitocondriais, o ciclo TCA e o transporte de elétrons respiratórios In vitro Células SW480 e HT-29 0, 20, 50, 100, 200 e 300 µM Inibe a expressão de GRP78Aumenta a expressão de citoqueratina. In vitro Células SW480 e HT-29 0, 25, 50, 100, 200, 400 e 800 µM Inibe a proliferação celularInduz parada do ciclo celular na fase G0/G1 In vitro Células HT29 e HCT116 0, 10, 20, 40, 60, 80, 100 µM Induz apoptose celular via modulação do eixo lncRNA CASC2/AUF1/Bcl-2 In vitro Células HCT116 10,54 µg/mL Diminui a atividade e o nível da telomeraseInibe a proliferação celular In vitro Células DLD-1 e Caco-2 6,25, 12,5, 25, 50 µM Induz parada do ciclo celular na fase G0/G1Modula a lipogênese ao direcionar a via SCAP/SREBP-1 In vitro Célula KM12C 6,25, 12,5, 25, 50 µM Suprime a função da β-catenina ao se ligar ao RXRαInibe a proliferação celular In vivo Camundongos nus BALB/c 10 mg/kg Inibe o crescimento do tumor xenoenxerto In vitro Tecidos de câncer colorretal 4, 8, 16 µM Regula negativamente a expressão de miR-429 In vitro Células HCT116 e HT29 10, 20 e 40 μM Induz apoptose de células cancerígenasDiminui a metilação m6A ao reduzir β-catenina e aumentar FTOInibe a proliferação celular ao diminuir ciclina D1, aumentar p27 e p21Induz parada do ciclo celular na fase G1/G0 In vivo Camundongos nus BALB/c 5, 10 ou 20 mg/kg Inibe o crescimento do tumor In vitro Linhagens celulares HT-29, HCT116 e SW620 2, 10 e 50 μM Inibe a proliferação celular ao regular a β-catenina In vivo Camundongos nus C57BL/6 5 e 50 mg/kg Aumenta as taxas de sobrevivênciaDiminui a expressão de β-cateninaInibe o crescimento do tumor em camundongos portadores de tumor In vivo Camundongos machos C57BL/6 7,5 e 15 mg/kg Inibe o desenvolvimento de lesões pré-cancerosasMelhora a função da barreira intestinalAumenta a proporção de Firmicutes/BacteroidetesDiminui a abundância de bactérias relacionadas ao câncer In vitro Células HCT-8, HCT-116 e HT-29 6,25, 12,5, 25, 50 μM Suprime a lipogênese via promoção da ubiquitinação de SCAP mediada por PLZFInibe a metástase de células de câncer de cólon Câncer gástrico In vitro Células AGS e HGC27 de CG 0, 20, 50, 80 μM Diminui a viabilidade celularInibe a proliferação celularInduz apoptose celularModula a expressão de circRNA e seus
genes alvo correspondentes In vitro células SGC-7901 2,5, 5, 10, 20 e 30 µM Inibir a proliferação celular;Induzir a parada do ciclo celular na fase G1;Induzir apoptoseInduzir autofagia In vitro células BGC-823 14, 21, 32, 48, 72 e 108 μM Induzir autofagia citostática via inibição das vias mTOR, Akt e MAPK (ERK, JNK e p38) In vivo camundongos nus BALB/c 5, 10, 20 mg/kg Induzir autofagia citostática via inibição das vias mTOR, Akt e MAPK In vitro células SGC-7901, BGC-823, SGC-7901/DDP e BGC-823/DDP Berberina:10 µM; cisplatina: 2, 4, 8, 16, 32, 64 µg/mL Aumentar a sensibilidade das células cancerígenas à cisplatina ao aumentar a expressão de miR-203 In vitro células MKN45, BGC823 e SGC7901 Berberina: 15 a 90 µM; cetuximabe: 0,03, 0,06, 0,13, 0,25, 0,50, 1,00, 2,00 mg/mL Inibir a ativação de STAT3 via inibição da fosforilação de EGFRReduzir a expressão de Bcl-xL e ciclina D1Efeito sinérgico com erlotinibe e cetuximabe In vivo camundongos nus BALB/C-nu/nu Berberina: 50 mg/kg;
cetuximabe: 0,8 mg/camundongo/dia Aumentar a atividade inibitória do crescimento do cetuximabeInibir a sinalização EGFR In vitro Células MGC 803 0, 7,5, 15, 30 e 60 µM Inibir a proliferação celularReduzir a secreção de IL-8Desativar a via de sinalização MAPK In vivo Camundongos BALB/C nus 15 mg/kg Reduzir o peso e volume do tumorReduzir a secreção de IL-8 Câncer hepático In vitro Células Hep3B e BEL-7404 12,5, 25, 50, 75, 100 e 125 μM Suprimir a proliferação celular ao inibir a captação de glutamina via supressão do SLC1A5 In vivo Camundongos BALB/C nus 20 mg/kg Suprimir o crescimento tumoral de xenoenxertosReduzir a expressão de SLC1A5 In vitro Células HepG2 e HUVEC 0,0625 a 8 mg/mL Inibir a proliferação celularInduzir parada do ciclo celular nas fases G1 e SRegular positivamente o nível intracelular de ERORegular negativamente o potencial de membrana mitocondrial Câncer de pulmão In vitro Células A549, PC9, H460, H1299, Beas-2b e 293T 0, 20, 40, 80, 120 e 160 μM Promover a apoptose celular através da via de sinalização miR19a/TF/MAPK In vitro Células A549, H1299 e H1975 0, 60, 120 μmol/L Inibir o crescimento de células cancerígenas ao suprimir a reparação e replicação do DNA In vivo Camundongos C57BL/6 200 mg/kg Aumentar a área de necrose tumoral In vitro Células A549 0, 30, 60, 90, 150 e 200 µM Inibir a proliferação celular através das vias de sinalização MMP-2, Bcl-2/Bax e Jak2/VEGF/NF-κB/AP-1 In vitro Células NCI-H460, A549 e NCI-H1299 10, 20, 40 e 80 µM Suprimir a proliferação e formação de colônias de células cancerígenas;Induzir apoptose celular ao induzir danos ao DNA via regulação negativa do nível de TOP2β In vivo Camundongos BALB/C nus 25 mg/kg Suprimir o crescimento tumoral ao desregular a via Sin3A/TOP2β In vitro Linhagens celulares de CPNPC EGFRm e suas linhagens resistentes derivadas Berberina: 12,5, 25, 50, 100, 200 μM; Osimertinibe: 31,25, 62,5, 125, 250, 500 nM Ajudar o osimertinibe a superar a resistência adquirida causada pela amplificação do gene MET In vivo Camundongos nu/nu nus Berberina: 25 mg/kg; osimertinibe: 5 mg/kg Aumentar a atividade inibitória contra o crescimento de tumores resistentes ao osimertinibe com amplificação do MET In vitro Células H1299 e A549 Berberina: 25 e 50 μM; Extrato de P. amurense: 2,5 e 5 μg/mL Parar o ciclo celular na fase G1 via eixo de sinalização Akt/CREBSuprimir a proliferação celular via inibição da sinalização de quinases proliferativas In vivo Camundongos atímicos nus Berberina: 1000 ou 1800 ppm; P.
extrato de amurense: 3000 ou 5400 ppm Inibir o crescimento tumoral Células A549 e PC9 in vitro 0, 40 e 80 µM Induzir apoptose celular por meio da ativação da via ROS/ASK1/JNK Câncer de ovário In vitro Células MDAH-2774 e SKOV-3 0, 25, 50, 75 μM Consumir EGFR e ERBB2 em câncer de ovário células;Inibir a ativação de EGFR e ERBB2 alvos a jusante ciclina D1, MMPs e VEGF via via de sinalização EGFR-ERBB2/PI3K/Akt Células SKOV3 e 3AO in vitro SKOV3: 40 μM;3AO: 80 μM Suprimir o efeito Warburg aumentando a desmetilação relacionada ao TET3 e regulando positivamente o miR-145 Células SKOV3 in vitro Bebrerina: 5 μmol/L; VP16: 5 μmol / L de quimioterapia reversa VP16 induziu o repovoamento de células de câncer de ovário bloqueando a via iPLA2-AA-COX-2-PGE2 Reverter o aumento da fosforilação de FAK Células in vitro A2780, HEY, SKOV3, FTE-187, HO8910 e OVCAR3 5, 10, 20 μM Sensibilizar células cancerígenas para PARP Inibidores Induzem danos oxidativos ao DNA Regulam negativamente a HRR Câncer cervical Células Ca Ski in vitro 0, 50, 100, 150 µM Aumentam a expressão de GADD153 induzindo a produção de ROS; Induzem disfunção mitocondrial; MMP-2 e u-PA; EMT reverso através da regulação positiva da E-caderina e da inibição da N-caderina e do caracol-1 Reduzir a angiogênese regulando negativamente o VEGF Camundongos nus BALB/c in vivo 20 mg/kg Inibir o crescimento tumoral Reduzir a angiogênese induzida pelo tumor Células HeLa e SiHa in vitro 3, 10, 30, 100 e 300 µmol/L Inibir a proliferação celular Célula desencadeadora apoptoseInduzir parada do ciclo celular na fase G1 Células Hela in vitro 0,098, 0,195, 0,391, 0,781, 1,563, 3,125, 6,25, 12,5, 25 e 50 µM Superar a radiorresistênciaRegular o metabolismo da glicose via PI3K/HIF-1 Câncer de próstata In vitro Células AIZ-AR 0,01–50 µM;0,001–1000 nM Induzir apoptose celularInibir a proliferação celular In vitro Célula 22RV1 1, 2,5, 5, 10, 20, 50 μM Inibir a proliferação celularInduzir apoptose celularRegular negativamente a expressão de AR, PSA, COX-2 e Bcl-2 Ratos nus BALB/c in vivo 0,01136g / kg Inibir o crescimento do tumor de xenoenxerto In vitro Células LNCaP, PC3, PC3M e 22RV1 12,5, 25, 50 μmol / L Suprimir a síntese intracelular de andrógenos por meio da inibição da atividade da enzima AKR1C3 In vitro Células LNCaP e PC-3 20, 100 e 200 μM Interromper o ciclo celular na fase G1 Inibir o crescimento celular via inibindo a ativação de EGFRInduz a apoptose celular In vitro PC-3 e
Células LNCaP 10, 25, 50, 75 μM Inibir a invasão e migração celular através da regulação negativa de genes relacionados ao EMT In vitro Células LNCaP e DU-145 20, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 400 μM Aumentar a radiosensibilidade das células cancerígenas através da inibição da expressão de HIF-1α e VEGF Câncer de bexiga In vitro Células T24, 5637, SV-HUC-1 20, 40, 60 µM Perturbar a via de sinalização AK2-STAT3 através da regulação positiva do miR-17-5p In vivo Camundongos nus BALB/c 200 mg/kg Promover a expressão de miR-17-5pSuprimir JAK1 e STAT3 In vitro Células T24 e 5637 1, 5, 10, 20, 40, 80, 160 µM Potencializar a citotoxicidade induzida por gencitabina Câncer de endométrio In vitro Células AN3 CA e HEC-1-A 0, 10, 20, 40, 80, 160 µM Inibir a progressão e migração celular via via de sinalização miR-101/COX-2/PGE2 In vivo Camundongos nus 50 mg/kg ou 100 mg/kg Inibir a invasão e migração celular Câncer de pâncreas In vitro Células Panc-1 e hTERT-HPNE 2,5, 3,75, 5, 10 μM Inibir a viabilidade e migração celular através da regulação do metabolismo e transporte de citrato Câncer hematopoiético In vitro Células HL-60, HL-60/MX1, HL-60/MX2, CCRF/CEM, CEM/C1, J45.01 e U266B1 40–160 μM Estimular a apoptose celular Câncer de esôfago In vitro Células KYSE-70 e SKGT4 20, 40, 60 e 80 μmol/L Parar o ciclo celular na fase G2Induzir a apoptose celular, In vitro Células Eca9706, TE-1 e EC109 Berberina: 90 μM; galangina: 30 μM Inibir sinergicamente o crescimento celularParar sinergicamente o ciclo celular na fase G2/MPromover sinergicamente a apoptose celular Neuroblastoma In vitro Células N2a 0–20 µg/mL Inibir a stemness do câncer;Reverter o EMT Osteossarcoma In vitro Células MG-63 e HBMSC Berberina: 2,5, 5 ou 10 μM; cisplatina: 0, 1,25, 2,5, 5 ou 10 μM Induzir apoptose e parada do ciclo celular na fase G0/G1Inibir a expressão de MMP-2/9, Bcl-2, ciclina D1 e CDK4Aumentar a expressão de BaxRegular a via MAPK
Abbreviations: AA, ácido araquidônico; AKR1C3, membro 3 da família 1 da aldo-ceto redutase; Akt, proteína quinase B; AP-1, proteína ativadora 1; AR, receptor de andrógeno; AUF1, fator de ligação a AU 1; ASK1, quinase reguladora de sinal de apoptose 1; Bax, proteína X associada a Bcl-2; Bcl-2, linfoma de células B 2; BLE: extratos de Berberis lyceum; CASC2, candidato 2 de suscetibilidade ao câncer; CDK, quinase dependente de ciclina; circRNA, RNA circular; COX-2, ciclooxigenase-2; CRC, câncer colorretal; EGFR, também conhecido como ERBB, receptor do fator de crescimento epidérmico; EMT, transição epitélio-mesenquimal; FAK, quinase de adesão focal; GC, câncer gástrico; GRP78, proteína regulada por glicose 78; HIF-1α, fator induzível por hipóxia-1α; HRR, reparo por recombinação homóloga; IL-1α, interleucina-1α; IL-1β, interleucina-1β; IL-6, interleucina-6; IL-8, interleucina-8; iPLA2, fosfolipase A2 independente; ITGβ4, integrina β4; Jak, Janus quinase; KRT, queratina; JNK, quinase N-terminal de c-Jun; LC3, cadeia leve 3 da proteína associada a microtúbulos; LDH, lactato desidrogenase; lncRNA, RNA longo não codificante; miR, microRNA; mTOR, alvo mamífero da rapamicina; MMP-2, metaloproteinase 2 da matriz; NF-κB, fator nuclear κB; NSCLC, câncer de pulmão de células não pequenas; N2a, neuro2a; P. amurense, Phellodendron amurense; PDCD4, morte celular programada 4; PGE2, prostaglandina E2; ppm, partes por milhão; PLZF, dedo de zinco da leucemia promielocítica; PI3K, fosfatidilinositol-3-quinase; PSA, antígeno prostático específico sérico; RXRα, receptor X de retinóide α; SIK3, quinases induzíveis por sal 3; SCT, secretina; SCAP, proteína ativadora de clivagem de proteínas de ligação ao elemento regulador de esterol; Sin3A, membro A da família de reguladores de transcrição SWI-independente-3; SREBP-1, proteína de ligação ao elemento regulador de esterol-1; STAT3, transdutor de sinal e ativador de transcrição 3; TCA, ácido cítrico; TF, fator tecidual; TNBC, câncer de mama triplo-negativo; TNF-α, fator de necrose tumoral-α; TOP2β, topoisomerase II β; u-PA, ativador de plasminogênio tipo uroquinase; VEGF, fator de crescimento endotelial vascular; XRCC1, proteína do grupo de complementação cruzada de raios-X 1.

Efeitos Anticancerígenos e Mecanismos da Berberina de Ervas Medicinais: Uma Revisão Atualizada.

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