pmid: "35301826"
title: "Efeitos da suplementação com β-hidroxi β-metilbutirato (HMB) sobre a massa muscular, função e outros desfechos em pacientes com câncer: uma revisão sistemática."
authors: "Prado CM, Orsso CE, Pereira SL, Atherton PJ, Deutz NEP"
journal: "Journal of cachexia, sarcopenia and muscle"
pubdate: "2022 Jun"
doi: "10.1002/jcsm.12952"
source: "PMC Full Text"
Efeitos da suplementação com β-hidroxi β-metilbutirato (HMB) sobre a massa muscular, função e outros desfechos em pacientes com câncer: uma revisão sistemática.
Autores
Prado CM, Orsso CE, Pereira SL, Atherton PJ, Deutz NEP
Periodico
Journal of cachexia, sarcopenia and muscle (2022 Jun)
Conteudo
Efeitos da suplementação de β-hidroxi β-metilbutirato (HMB) na massa muscular, função e outros desfechos em pacientes com câncer: uma revisão sistemática
Resumo
A baixa massa muscular é prevalente entre pacientes com câncer e um preditor de desfechos clínicos adversos. Para combater a perda muscular, a suplementação de β-hidroxi β-metilbutirato (HMB) foi proposta como uma terapia potencial para idosos e vários estados de doença. Esta revisão sistemática teve como objetivo investigar os efeitos e a segurança da suplementação de HMB em relação à massa e função muscular e outros desfechos clínicos em pacientes com câncer. Foi realizada uma busca sistemática nas bases MEDLINE, CINAHL, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Scopus, ProQuest e na literatura cinzenta por relatos publicados desde o início até dezembro de 2021. Os estudos incluídos forneceram suplementos contendo qualquer dose de HMB a pacientes adultos com câncer ativo. Foi conduzida uma síntese sem metanálise usando uma abordagem de contagem de votos baseada exclusivamente na direção do efeito (ou seja, independentemente da significância estatística). O risco de viés foi avaliado para cada domínio de desfecho, e as evidências de estudos de maior qualidade (ou seja, aqueles com baixo ou moderado risco de viés) foram examinadas. A segurança foi avaliada usando estudos de menor e maior qualidade. Quinze estudos foram incluídos, dos quais seis eram ensaios clínicos randomizados em pacientes com vários tipos de câncer e tratamentos. Os estudos prescreveram HMB combinado com aminoácidos (73,3%), HMB em suplementos nutricionais orais (20,0%) ou ambos os tipos de suplemento (6,7%); doses de Ca-HMB de 3,0 g/dia foram fornecidas em 80,0% dos estudos. Quatro estudos apresentaram alto risco de viés em todos os domínios de desfecho. Considerando os estudos de maior qualidade, foram encontradas evidências de efeito benéfico da suplementação de HMB em quatro de quatro estudos para massa muscular, dois de dois para função muscular, três de três para hospitalização e cinco de sete para sobrevida. Em contraste, nenhum efeito benéfico do HMB na qualidade de vida ou no peso corporal foi encontrado em dois de quatro e três de cinco estudos, respectivamente. Foi observado um número limitado de estudos de maior qualidade avaliando o impacto do HMB na toxicidade relacionada à terapia do câncer, inflamação e resposta tumoral. Nenhum efeito adverso grave diretamente relacionado à intervenção nutricional foi relatado. Embora limitadas, as evidências atuais sugerem que a suplementação de HMB tem um efeito benéfico na massa e função muscular em pacientes com câncer. Ensaios bem delineados são necessários para explorar melhor o benefício clínico da suplementação de HMB nesta população de pacientes.
A baixa massa muscular é prevalente em pacientes com câncer e ocorre independentemente do local do câncer, do estágio da doença e da perda de peso. A baixa massa muscular tem sido consistentemente associada a desfechos clínicos adversos, como maior mortalidade, toxicidade limitante da dose, tempo de hospitalização e complicações pós-operatórias. A qualidade de vida também é afetada após o diagnóstico de câncer e está positivamente associada à massa muscular.
A fisiopatologia da perda muscular no câncer é multifatorial e ainda não completamente compreendida. No entanto, a qualidade e a quantidade adequadas de nutrientes são essenciais para manter a massa muscular. Várias intervenções nutricionais estão sendo consideradas para esse fim, incluindo suplementos alimentares (por exemplo, proteína, vitamina D, creatina e óleo de peixe) e suplementos nutricionais orais (SNO) administrados isoladamente ou em combinação com aconselhamento nutricional. Um ingrediente encontrado em suplementos alimentares e SNO especializados e densos em nutrientes com potencial anabólico é o β-hidroxi β-metilbutirato (HMB). O HMB é produzido endogenamente no corpo em pequenas quantidades como um produto do metabolismo da leucina — respondendo por 0,66% do turnover total de leucina. Embora o HMB também esteja presente em certos alimentos (por exemplo, abacate, bagre, couve-flor e toranja), o nível de ingestão para alcançar uma dose terapêutica seria impraticável (tipicamente 3 g/dia administrados em pesquisas experimentais e clínicas). Esse ingrediente pode ser administrado como suplemento isolado, em combinação com aminoácidos como arginina e glutamina (HMB/Arg/Gln), ou HMB em SNO (SNO enriquecidos com HMB).
Várias vias foram propostas para explicar os efeitos do HMB na saúde muscular, que incluem tanto um aumento na síntese de proteínas musculares quanto uma diminuição na degradação de proteínas musculares. O HMB estimula a síntese de proteínas musculares ativando o sistema do alvo mecanístico da rapamicina (mTOR) e o eixo do hormônio do crescimento/fator de crescimento semelhante à insulina. O HMB também está associado a uma redução na proteólise muscular e na apoptose dos mionúcleos, inibindo os sistemas ubiquitina-proteassoma e autofagia-lisossomo, respectivamente. Os benefícios do HMB na saúde muscular (isto é, massa e função) têm sido amplamente explorados em estudos pré-clínicos e clínicos, incluindo idosos e diferentes condições de doença. Por exemplo, os achados de uma meta-análise de 2019 que incluiu 15 ensaios clínicos randomizados (ECRs) em pacientes com diferentes condições clínicas (incluindo dois em câncer) mostraram um efeito positivo geral (embora pequeno) na massa e força muscular do HMB na dose mais testada de 3,0 g/dia.
O potencial anabólico do HMB está sendo explorado para combater a perda muscular no câncer, com potencial para melhorar os desfechos a longo prazo. No entanto, conforme relatado em diretrizes oncológicas, a falta de evidências clínicas consistentes ainda é um desafio para recomendar suplementos contendo aminoácidos de cadeia ramificada e seus metabólitos, como o HMB. Assim, nosso objetivo foi realizar uma revisão abrangente das evidências existentes sobre os efeitos da suplementação de HMB na massa e função muscular e outros desfechos clínicos em pacientes com câncer ativo. Também avaliamos as evidências de segurança do HMB nesta população.
Métodos
Esta revisão sistemática foi conduzida de acordo com as diretrizes Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta‐analysis (PRISMA), bem como as diretrizes Synthesis Without Meta‐analysis (SWiM). O protocolo da revisão foi registrado no PROSPERO (CRD42021273890).
Estratégia de busca e critérios de seleção
A estratégia de busca foi desenvolvida combinando termos-chave e descritores de assunto relacionados a suplementos de HMB e pacientes oncológicos (Informações de Suporte S1). As buscas foram realizadas nas bases MEDLINE (via Ovid), CINAHL, Embase (via Elsevier), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Scopus e ProQuest Dissertations & Theses Global, desde o início até 12 de dezembro de 2021 (data da última busca). Foram utilizadas restrições para o idioma inglês e estudos em humanos. Os registros identificados por meio das buscas nas bases de dados foram importados para o software Covidence (Veritas Health Innovation Ltd, Melbourne, Victoria, Austrália) para deduplicação automática e seleção dos estudos por dois revisores independentes. Títulos, resumos e textos completos foram revisados em relação aos critérios de elegibilidade, conforme detalhado nas Informações de Suporte S2. Resumidamente, incluímos ensaios clínicos randomizados (ECRs) e estudos não randomizados de intervenções (ENRIs) que exploraram os efeitos da suplementação de HMB (em qualquer forma e dose) na massa muscular e vários outros desfechos de saúde e segurança em pacientes adultos com câncer ativo. Estudos com populações mistas (ou seja, pacientes com câncer e pacientes com outras doenças) foram incluídos apenas se os dados dos desfechos estivessem estratificados por população de pacientes. Resumos de conferências, relatos de caso, artigos que não incluíam dados originais e revisados por pares e estudos encerrados antes do planejado foram excluídos. As discordâncias foram resolvidas por discussão ou por um terceiro revisor, se necessário. Buscas adicionais foram realizadas por um revisor no ClinicalTrials.gov e no Google (data da última busca 12 de dezembro de 2021), e as listas de referências dos relatos recuperados e revisões relevantes foram pesquisadas manualmente em busca de títulos potencialmente elegíveis.
Desfechos
Nossos desfechos primários incluíram massa muscular e termos relacionados [ou seja, massa livre de gordura (FFM), tecido mole magro, músculo esquelético e substitutos antropométricos] e qualidade de vida relacionada à saúde. Desfechos adicionais foram peso corporal [ou índice de massa corporal (IMC)], função muscular (ou seja, força muscular e desempenho físico), prevalência de anormalidades relacionadas aos músculos (ou seja, baixa massa ou função muscular, sarcopenia ou caquexia), marcadores inflamatórios, toxicidades relacionadas à terapia oncológica, taxa de hospitalização, tempo de internação, complicações pós-operatórias, resposta tumoral, mortalidade e sobrevida, e segurança. Mais detalhes estão incluídos nos critérios de elegibilidade (Informações de Apoio S2 ).
Extração de dados
Um único revisor extraiu dados sobre as características dos relatos incluídos, e um segundo revisor verificou a precisão das informações coletadas usando uma planilha online (Google Sheets). Divergências foram discutidas até que um consenso fosse alcançado. Informações gerais do estudo foram extraídas (ou seja, primeiro autor, data de publicação, país e objetivos), bem como detalhes do estudo (ou seja, delineamento, participantes, intervenções, abordagens estatísticas, avaliação de desfechos e resultados) e informações diversas (por exemplo, conclusões gerais, limitações e potenciais conflitos de interesse).
Para cada desfecho, coletamos as seguintes informações, quando disponíveis: instrumentos de medida, pessoa que realizou a avaliação, pontos de tempo medidos e relatados, unidade de medida, número de participantes com medida válida, dados basais e de seguimento (ou seja, ponto de tempo mais próximo do final da intervenção nutricional) para os grupos experimental e controle, tamanho do efeito e valor de P correspondente, e qualquer análise de subgrupo relatada. As medidas de tamanho do efeito incluíram mudança do basal para o seguimento dentro do braço experimental [para estudos controlados (ou seja, com braços de intervenção e controle) e não controlados (ou seja, apenas com braço de intervenção)], diferenças na mudança entre os braços experimental e controle (apenas para estudos controlados quando os dados estavam disponíveis) e diferenças entre os braços experimental e controle no seguimento (para desfechos relacionados a toxicidades da terapia oncológica, hospitalização, sobrevida e resposta tumoral em estudos controlados).
Dados disponíveis apenas em figuras foram extraídos utilizando o software Plot Digitizer (V.2.6.9; http://plotdigitizer.sourceforge.net). Quando um estudo específico teve achados publicados em múltiplos artigos, dados únicos foram extraídos e esses relatos foram tratados como um único estudo. Estudos com populações mistas tiveram dados de desfecho extraídos apenas quando pertinentes àqueles com câncer. Também coletamos dados sobre adesão ao protocolo de intervenção e medidas de ingestão total de energia e proteínas, quando disponíveis. Se necessário, os autores correspondentes foram contatados para informações adicionais, e sites de suplementos nutricionais foram acessados para a composição do suplemento. Os estudos incluídos utilizaram produtos contendo 1,5 g de Ca‐HMB por porção do suplemento, o que equivale a 1,2 g de HMB. Para consistência entre os estudos, optamos por relatar a dose como a de Ca‐HMB (1,5 g por porção; se duas porções foram administradas, os pacientes receberam um total de 3,0 g de Ca‐HMB por dia).
Avaliação do risco de viés
Todos os estudos incluídos foram avaliados independentemente por dois revisores usando a ferramenta revisada da Cochrane para risco de viés em ensaios randomizados (RoB2) ou a ferramenta Risk Of Bias In Non‐Randomized Studies (ROBINS‐I) para avaliar a qualidade de ECRs e ECNRs, respectivamente. Uma avaliação separada do risco de viés foi concluída para cada estudo e domínio de desfecho. Os resultados foram resumidos graficamente usando a ferramenta Risk‐of‐bias VISualization (robvis).
Síntese dos dados
Os achados são organizados de acordo com os domínios de desfecho, o desenho do estudo (ou seja, ECR ou ECNR) e o tipo de suplemento de HMB (ou seja, HMB/Arg/Gln ou ONS enriquecido com HMB). Desfechos relacionados foram agrupados em domínios de desfecho: qualidade de vida, fadiga relacionada ao câncer e avaliação de sintomas foram resumidos no ‘domínio qualidade de vida’; força muscular e desempenho físico foram combinados no domínio ‘função muscular’; e taxa de readmissão, tempo de internação e complicações pós-operatórias foram avaliados no ‘domínio hospitalização’.
Devido à variação nos métodos utilizados para avaliar e relatar os desfechos entre os estudos, sintetizamos as evidências usando uma abordagem de contagem de votos baseada exclusivamente na direção do efeito (ou seja, independentemente da significância estatística ou de testes), conforme recomendado anteriormente. Quando os dados disponíveis permitiram, a direção do efeito foi definida para cada domínio de desfecho e tipo de medida de tamanho de efeito como ‘efeito benéfico’, ‘efeito misto’ ou ‘sem efeito benéfico’. Um ‘efeito benéfico’ foi relatado se a intervenção teve um impacto positivo na saúde ou o desfecho permaneceu inalterado, sendo que este último indica que os pacientes que receberam HMB mantiveram o desfecho de interesse. Em contraste, o suplemento de HMB foi descrito como tendo ‘sem efeito benéfico’ se o benefício desejado da intervenção não foi obtido e/ou houve uma piora do desfecho. Para domínios de desfecho que resumem múltiplos desfechos relacionados, o suplemento de HMB foi classificado como tendo ‘efeito benéfico’ ou ‘sem efeito benéfico’ se ≥70% dos desfechos relataram direção semelhante; os estudos foram rotulados como ‘efeito misto’ se <70% dos desfechos tiveram direção de efeito consistente.
Os achados de cada estudo individual foram apresentados graficamente usando tanto o gráfico Harvest quanto o gráfico de direção do efeito (fornecidos como Figura S1 ), o que também nos permitiu sintetizar as evidências com base no tamanho do estudo e no risco de viés. Diante dos desafios de realizar pesquisas em nutrição clínica e câncer, uma vez que a deterioração da condição dos pacientes pode estar relacionada à resposta à terapia oncológica, definimos estudos com tamanho amostral final (ou seja, número de pacientes) no braço experimental <20 como pequenos, 20–50 como médios e >50 como estudos grandes. Também tabulamos graficamente as estimativas de efeito disponíveis e os valores de P para cada estudo individual. Calculamos as diferenças médias ou medianas entre o início e o seguimento dentro dos braços do estudo quando os valores de mudança absoluta ou percentual não foram relatados. Para tirar conclusões sobre se houve efeito da suplementação de HMB na massa muscular, função, qualidade de vida e desfechos clínicos, foi realizada uma análise de sensibilidade na qual avaliamos os achados de estudos com baixo e moderado risco de viés combinados. A direção do efeito foi resumida com base na diferença nas mudanças entre os grupos (ou diferenças no seguimento) em estudos controlados e nas mudanças do início ao seguimento dentro do braço experimental em estudos não controlados. Não foi possível avaliar estudos com baixo risco de viés isoladamente devido ao seu número limitado.
Resultados
Um total de 4764 registros foram identificados em bases de dados, registros e outras fontes (Figura 1). Após a remoção de duplicatas e triagem de títulos/resumos, revisamos 325 registros de texto completo. Destes, 16 relatos publicados entre 2002 e 2021 foram considerados elegíveis para inclusão, sendo que dois relatos descreviam desfechos diferentes do mesmo estudo. Portanto, 15 estudos únicos envolvendo 943 indivíduos foram incluídos. Os estudos foram conduzidos no Japão, Turquia, EUA, Espanha e Itália.
Diagrama de fluxo PRISMA 2020 para seleção dos estudos.
Características dos estudos
A Tabela 1 apresenta as características detalhadas dos estudos estratificadas por delineamento. Houve seis ECRs (40% de todos os estudos), incluindo um total de 416 pacientes (faixa de idade média ou mediana de 62,0–69,0 anos) em tratamento para cânceres de diversos tipos e estágios. Cinco ECRs administraram HMB/Arg/Gln, e um ONS enriquecido com HMB foi fornecido aos pacientes em um ECR. O suplemento foi administrado por via oral na maioria dos estudos (quatro de cinco), exceto em dois que utilizaram alimentação por sonda ou gastrostomia endoscópica percutânea. A duração da intervenção variou de 10 dias (3 dias no pré‐operatório mais 7 dias no pós‐operatório) a 8 semanas, com um estudo sendo conduzido ao longo de 6 meses. Nenhum dos ECRs empregou intervenções multimodais.
Características dos estudos
Referência Desenho do estudo N (n Int, n Ctr) Características da população Terapia oncológica Intervenção Controle Duração da intervenção Adesão
May, 2002, and Rathmacher, 2004 ECR (duplo‐cego, multicêntrico) 32 (18 Int, 14 Ctr) Tumores sólidos avançados; Estágio IV; >5% de perda de pesoIdade, média ± DP: 64,3 ± 2,4 Int, 67,4 ± 2,4 Ctr Quimioterapia, radioterapia HMB/Arg/Gln2 × Ca‐HMB 1,5 g, l‐arginina 7 g e l‐glutamina 7 g doses/dia Placebo isonitrogenado e isocalórico2 × l‐alanina 5,5 g, ácido l‐glutâmico 0,88 g, l‐glicina 3,05 g e l‐serina 2,11 g doses/dia 24 semanas Não relatado
Berk, 2008 ECR (duplo‐cego, multicêntrico) 197 (106 Int, 91 Ctr) Câncer sólido estágio III–IV ou câncer metastático atual de qualquer estágio inicial; 2–10% de perda de peso nos últimos 3 mesesIdade, mediana (intervalo): 65 (34–91) Quimioterapia (n = 100) HMB/Arg/Gln2 × Ca‐HMB 1,5 g, l‐arginina 7 g e l‐glutamina 7 g doses/dia Placebo isonitrogenado e isocalórico2 × l‐alanina 3,86 g, ácido l‐glutâmico 0,62 g, l‐glicina 2,14 g, l‐serina 1,48 g e gelatina 15,3 g doses/dia 8 semanas O estudo foi concluído conforme o protocolo por 88 pacientes no Int vs.
77 pacientes no grupo Ctr Imai, 2014 RCT (aberto, centro único) 34 (16 Int, 18 Ctr) Câncer de cabeça e pescoço; Estágios II–IVIdade, média (variação): 62 (42–74) Int, 64 (41–76) Ctr CCRT HMB/Arg/Gln2 × Ca‐HMB 1,5 g, l‐arginina 7 g e l‐glutamina 7 g doses/dia+ Cuidado nutricional de rotina (alimentação enteral profilática por sonda) Cuidado padrão+ Cuidado nutricional de rotina (alimentação enteral profilática por sonda) Do primeiro dia da CCRT até 1 semana após o término da CCRT O suplemento foi tomado por 15 pacientes no Int até o final da intervenção Yildiz, 2016 RCT [cego simples (equipe de randomização), centro único] 41 (21 Int, 20 Ctr) Cânceres do esôfago distal, estômago e cabeça do pâncreas; Estágio ≤ IIIIdade, média ± DP: 64,05 ± 9,04 Int, 62,60 ± 9,10 Ctr Cirurgia HMB/Arg/Gln2 × Ca‐HMB 1,5 g, l‐arginina 7 g e l‐glutamina 7 g doses/dia+ ONS hiperproteico+ Cuidado nutricional de rotina (protocolo nutricional pós-operatório) ONS hiperproteico+ Cuidado nutricional de rotina (protocolo nutricional pós-operatório) 7 dias no pré-operatório + 7 dias no pós-operatório Não relatado Wada, 2018 RCT (duplo-cego, centro único) 60 (30 Int, 30 Ctr) Cânceres gastrointestinaisIdade, mediana (variação): 66 (40–81) Int, 69 (25–81) Ctr Cirurgia HMB/Arg/Gln1 × Ca‐HMB 1,5 g, l‐arginina 7 g e l‐glutamina 7 g doses/dia+ Cuidado nutricional de rotina (dieta hospitalar regular) Placebo isocalórico+ Cuidado nutricional de rotina (dieta hospitalar regular) 3 dias no pré-operatório + 7 dias no pós-operatório Os pacientes consumiram 95% e 90% do volume planejado no Int e Crt, respectivamente Ritch, 2019 RCT (aberto, centro único) 52 (28 Int, 24 Ctr) Câncer de bexiga; cT1–cT4, N0, M0Idade, mediana: 69 Int, 67 Ctr Cirurgia; quimioterapia neoadjuvante em 58% Int e 47% Ctr ONS enriquecido com HMB2 × Ca‐HMB 1,5 g doses/dia+ Cuidado nutricional de rotina (via de cuidados clínicos padrão no pós-operatório) Multivitamínico+ Cuidado nutricional de rotina (via de cuidados clínicos padrão no pós-operatório) 3–4 semanas no pré-operatório + 4 semanas no pós-operatório A taxa de adesão foi de 88% e 85% no Int e Crt, respectivamente Previtali, 2020 Ensaio não randomizado (aberto, centro único) 35 (19 Braço 1, 13 Braço 2, 3 Braço 3) Sarcoma de tecidos moles retroperitoneal; Graus 1–3; pacientes nos Braços 2 e 3 apresentavam desnutrição proteico-energética e >5% de perda de peso nos últimos 6 mesesIdade, mediana (variação): 59 (34–74) Radioterapia neoadjuvante (n = 8); quimioterapia neoadjuvante (n = 7); quimioterapia/radioterapia (n = 1);
apenas cirurgia (n = 19) Braço 1: ONS enriquecido com HMB 1 × Ca‐HMB 1,5 g doses/diaBraço 2: ONS enriquecido com HMB + HMB/Arg/Gln 2 × Ca‐HMB 1,5 g doses/diaBraço 3: ONS enriquecido com HMB + HMB/Arg/Gln 4 × Ca‐HMB 1,5 g doses/dia+ Cuidados nutricionais de rotina (nutrição enteral ou parenteral para atingir a meta calórica quando necessário) Não aplicável Braço 1: 5 dias no pré-operatório; Braços 2 e 3: 15 dias no pré-operatório A adesão ao ONS enriquecido com HMB no pré-operatório foi de 91% no grupo geral Yuce Sari, 2016 Estudo controlado do tipo antes e depois 29 (15 Int, 14 Ctr) Câncer de cabeça e pescoço; estágio inicial e localmente avançadoIdade, mediana (intervalo): 60 (32–80) Int, 55 (34–66) Ctr IMRT HMB/Arg/Gln 2 × Ca‐HMB 1,5 g, l-arginina 7 g e l-glutamina 7 g doses/dia Cuidados padrão Do primeiro dia da IMRT até o último dia da IMRT Não relatado Naganuma, 2019 Estudo controlado histórico (aberto, centro único) 50 (25 Int, 25 Ctr) Carcinoma hepatocelular; Estágios II–IVIdade, média ± DP: 72,4 ± 12,1 Int, 68,2 ± 7,6 Ctr Sorafenib HMB/Arg/Gln 1 × Ca‐HMB 1,5 g, l-arginina 7 g e l-glutamina 7 g doses/dia+ Cuidados nutricionais de rotina (aconselhamento nutricional) Cuidados padrão+ Cuidados nutricionais de rotina (aconselhamento nutricional) 12 semanas 24 pacientes no Int consumiram o suplemento conforme o protocolo; um paciente consumiu metade de uma porção Yamamoto, 2017 Ensaio de braço único 22 Câncer gástrico; Estágios I–IV; sarcopenia (definição EWGSOP1)Idade, média: 75 Cirurgia HMB/Arg/Glna2 × Ca‐HMB 1,5 g, l-arginina 7 g e l-glutamina 7 g doses/dia+ Cuidados nutricionais de rotina (aconselhamento nutricional)+ Programa de exercícios Não aplicável 16 dias (intervalo 7–26 dias) no pré-operatório A taxa de conclusão foi de 54,5% Yokota, 2018 Ensaio de braço único 35 Câncer de cabeça e pescoçoIdade, mediana (intervalo): 62 (20–73) CCRT HMB/Arg/Gln 2 × Ca‐HMB 1,5 g, l-arginina 7 g e l-glutamina 7 g doses/dia+ Cuidados nutricionais de rotina (gastrostomia endoscópica percutânea para pacientes incapazes de se alimentar adequadamente ou se hidratar por via oral) Não aplicável Do primeiro dia até o último dia da radioterapia Dos 29 pacientes com dados de adesão disponíveis, a adesão média foi de 82,7% (11,8–100%) Saka, 2019 Estudo de coorte prospectivo 55 O tipo e o estágio do câncer não foram relatados;
todos os pacientes apresentavam desnutrição de acordo com SGAAgeb, média ± DP: 74.7 ± 6.8 Não relatado HMB/Arg/Gln 2 × Ca‐HMB 1,5 g, l-arginina 7 g e l-glutamina 7 g doses/dia + Cuidados nutricionais de rotina (dieta rica em energia e proteínas e/ou nutrição enteral se ingestão oral insuficiente) Não aplicável 36 dias 58,2% dos pacientes ainda estavam consumindo duas porções do suplemento na Visita 2 de Luis, 2018 Estudo de coorte prospectivo (multicêntrico) 60 Tipo e estágio do câncer não foram relatados; todos os pacientes estavam em risco de desnutrição; 92,4%b dos pacientes tiveram perda de peso nos últimos 3 mesesAgeb, média ± DP: 80.7 ± 8.24 Não relatado ONS enriquecido com HMB 2 × Ca‐HMB 1,5 g doses/dia Não aplicável 12 semanas Não relatado Parlak, 2020 Estudo de coorte retrospectivo (centro único) 86 (19 Int, 48 Ctr1, 19 Ctr2) Câncer de qualquer tipo e estágio; nenhum dos pacientes apresentava metástases; todos os pacientes apresentavam desnutrição de acordo com NRS 2002Age, média ± DP: 69.00 ± 4.38 Int, 66.50 ± 4.55 Ctr1, 68.21 ± 5.74 Ctr2 Quimioterapia: n = 39; radioterapia: n = 4; quimiorradioterapia concomitante: n = 7; nenhum: n = 36; cirurgia: n = 40 HMB/Arg/Gln 2 × Ca‐HMB 1,5 g, l-arginina 7 g e l-glutamina 7 g doses/dia + Cuidados nutricionais de rotina (alimentação hospitalar e nutrição enteral para atingir a ingestão calórica alvo) Ctr1: Gln 6 × 5 g l-glutaminaCtr2: ONS hiperproteico + Cuidados nutricionais de rotina (alimentação hospitalar e nutrição enteral para atingir a ingestão calórica alvo) Média ± DP: 10.42 ± 5.73 dias Não relatado Cornejo‐Pareja, 2021 Estudo de coorte retrospectivo (centro único) 155 Câncer de qualquer tipo; pacientes estavam desnutridos (75,5%) ou em risco de desnutrição (24,5%) de acordo com a ASG Quimioterapia, radioterapia ONS enriquecido com HMB 2 × Ca‐HMB 1,5 g doses/dia + Cuidados nutricionais de rotina (aconselhamento nutricional) + Recomendações de exercícios Não aplicável 3–6 meses Não relatado para a coorte oncológica
Arg, arginina; CCRT, quimiorradioterapia concomitante; Ctr, grupo controle; EWGSOP1, Grupo de Trabalho Europeu sobre Sarcopenia em Pessoas Idosas; Gln, glutamina; HMB, β‐hidroxi β‐metilbutirato; IMRT, radioterapia de intensidade modulada; Int, grupo de intervenção; NRS, Triagem de Risco Nutricional; ONS, suplementos nutricionais orais; RCT, ensaio clínico randomizado; SD, desvio padrão; SGA, avaliação subjetiva global.
Um estudo japonês relatou que o suplemento tinha uma dose de 2,4 g de HMB por dia, mas não mencionou se foi administrado em combinação com Arg e Gln. Os autores correspondentes foram contatados para esclarecimento, mas nenhuma resposta foi obtida. Como o Japão tem leis rigorosas sobre suplementos alimentares e o produto Abound (da Abbott™) é um medicamento registrado no país, descrevemos aqui como um suplemento de HMB/Arg/Gln.
Estudo com população mista; os dados relatados correspondem à população geral do estudo (não específica para pacientes com câncer).
Nove NRSIs (60,0%) de desenhos variados atenderam aos critérios de elegibilidade, incluindo um total de 527 pacientes (faixa de média ou mediana: 62,3–69,0 anos) com diversos tipos e estágios de câncer. Um suplemento contendo HMB/Arg/Gln foi utilizado por pacientes em sete estudos. Destes, um ensaio prescreveu HMB/Arg/Gln em combinação com ONS enriquecido com HMB para pacientes com desnutrição proteico-energética leve ou grave. Os efeitos da suplementação apenas com ONS enriquecido com HMB também foram avaliados em dois estudos de coorte. A maioria dos estudos administrou suplementos de HMB por via oral e dois por sonda. Uma intervenção multimodal composta por programa de nutrição mais exercício foi administrada em dois estudos.
Desfechos primários
Massa muscular
Quatro RCTs e quatro NRSIs relataram medidas de massa muscular (Figuras 2 e S2). Destes, seis estimaram a MLG usando análise de impedância bioelétrica (BIA) de frequência única mão-pé ou pé-pé, ou BIA multifrequencial. Além disso, um RCT avaliou o músculo esquelético por tomografia computadorizada, e três NRSIs avaliaram medidas antropométricas. Dois RCTs também mediram a MLG por pletismografia por deslocamento de ar em um pequeno subconjunto de pacientes e, portanto, os achados não foram incluídos na síntese.
Harvest plots resumindo os efeitos do β‐hidroxi β‐metilbutirato (HMB) sobre a massa muscular, função, qualidade de vida e outros desfechos em pacientes com câncer. (A) Descreve os efeitos com base nas diferenças na mudança dos desfechos entre os grupos experimental e controle. (B) Indica os efeitos dentro do braço experimental considerando as mudanças do início do estudo até o seguimento; nenhum estudo relatou efeitos mistos. (C) Representa a direção dos efeitos com base nas diferenças entre os grupos experimental e controle no seguimento, *exceto para estudos não controlados que relatam a taxa de mortalidade, nos quais o número de óbitos dentro do grupo foi considerado (ou seja, um efeito benéfico se não ocorreram óbitos). A altura da barra descreve a qualidade do estudo, com barras mais altas indicando baixo risco de viés, barras de altura média representando risco moderado de viés e barras mais baixas ilustrando alto risco de viés. Cada letra minúscula representa um estudo distinto apresentado na figura, e letras maiúsculas indicam o tamanho da amostra dos grupos experimentais. O desenho do estudo e o tipo de suplemento são representados por diferentes cores e padrões de hachura, respectivamente. Como exemplo de interpretação, o ECR de Berk et al. administrou HMB/Arg/Gln a mais de 50 pacientes no braço experimental; o estudo descobriu que os suplementos contendo HMB não tiveram efeito benéfico sobre a massa muscular apenas dentro do braço experimental, mas um efeito benéfico foi observado quando os resultados foram comparados entre os grupos experimental e controle. Arg, arginina; CRP, proteína C-reativa; Gln, glutamina; ONS, suplemento nutricional oral.
Um efeito benéfico da suplementação com HMB sobre a massa muscular foi encontrado em três de quatro ECRs em comparação com o grupo controle; cinco estudos (um ECR e quatro NRSIs) encontraram um efeito benéfico apenas dentro do braço experimental. Além disso, a prevalência de baixa massa muscular não se alterou em pacientes que receberam um ONS enriquecido com HMB em um ECR, embora tenha havido um aumento na incidência de baixa massa muscular no grupo controle (entre grupos: P = 0,01). A suplementação com HMB foi adicionalmente associada a uma menor prevalência de sarcopenia no seguimento em comparação com o início do estudo em um NRSI.
No geral, a maioria dos ECRs mostrou um efeito benéfico da suplementação com HMB sobre a massa muscular em comparação com os controles, mas não apenas dentro do braço experimental em pacientes com câncer. Em contraste, todos os NRSIs mostraram um efeito benéfico do HMB do início do estudo até o seguimento em pacientes que consumiram suplementos de HMB.
Qualidade de vida
A qualidade de vida foi avaliada em dois ECRs e dois ENNIs utilizando diferentes instrumentos de avaliação (Figura S3). Em comparação com os controles, a suplementação com HMB/Arg/Gln teve um efeito benéfico na qualidade de vida em um ENNI, efeitos mistos em um ECR e nenhum efeito benéfico em outro ECR (Figuras 2 e S3). Da linha de base ao acompanhamento, os pacientes que consumiram suplementos contendo HMB melhoraram sua qualidade de vida em um ECR, mas nenhuma melhora foi demonstrada em três outros estudos. Em conjunto, os achados indicam um efeito heterogêneo da suplementação com HMB na qualidade de vida em pacientes com câncer.
Desfechos adicionais
Função muscular
Medidas de força de preensão manual foram relatadas em um ECR e três ENNIs, e o teste de velocidade de marcha de 4 m foi utilizado em um ENNI (Figuras 2 e S4). Embora o ECR não tenha demonstrado efeito benéfico da intervenção apenas no braço experimental, os pacientes que receberam o suplemento de HMB/Arg/Gln tiveram uma menor diminuição na força de preensão manual em comparação com os controles. Todos os ENNIs relataram um efeito benéfico da suplementação com HMB no aumento da função muscular no acompanhamento. Em resumo, o HMB mostrou alguns efeitos na função muscular em ECR e ENNIs.
Peso corporal
Em comparação com os controles (Figuras 2 e S5), um efeito benéfico do HMB foi encontrado em dois ECRs e efeitos mistos em um ENNI. Os suplementos de HMB tiveram um efeito benéfico no aumento do peso corporal (ou IMC) com uma dose de 3 g/dia de Ca-HMB durante 4 a 24 semanas em dois ECRs e um ENNI, mas nenhum efeito benéfico quando uma dose de 1,5 a 3,0 g/dia de Ca-HMB foi administrada no período perioperatório em dois ECRs. O IMC foi mantido no acompanhamento em uma coorte prospectiva que forneceu aos pacientes HMB/Arg/Gln por uma média de 10,42 (DP 5,73) dias durante a internação hospitalar. Por outro lado, um ensaio de braço único não relatou efeitos benéficos do HMB/Arg/Gln, com 17,1% dos pacientes apresentando perda de peso de 10 a 20% no acompanhamento. De modo geral, o efeito da suplementação com HMB no peso corporal foi heterogêneo.
Toxicidade relacionada à terapia do câncer
A toxicidade relacionada à terapia do câncer foi avaliada em um ECR e três ENNIs utilizando os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (Versões 3.0 e 4.0) e os Critérios Comuns de Toxicidade do Grupo Cooperativo de Radioterapia Oncológica (Figuras 2 e S6). Em comparação com os controles no acompanhamento, a suplementação com HMB/Arg/Gln teve efeitos mistos na incidência de dermatite no ECR, mas efeitos benéficos nas toxicidades associadas ao sorafenibe em um estudo com controle histórico. Não foi possível sintetizar os achados de dois ENNIs, pois apenas valores de P foram relatados ou não havia grupo controle disponível. Nesses estudos, uma variedade de toxicidades relacionadas à terapia do câncer foi registrada, incluindo mucosite oral, estomatite, dor oral e disfagia. Em resumo, apesar do número limitado de estudos, a suplementação com HMB mostrou alguns efeitos benéficos na toxicidade relacionada à terapia do câncer.
Hospitalização
Três ECRs e três ENRIs em pacientes submetidos a cirurgia relataram dados sobre desfechos de hospitalização, incluindo taxa de readmissão em 30 dias, tempo de internação e complicações pós-operatórias (Figuras 2 e S7). Em comparação com os controles, os ECRs mostraram um efeito benéfico sobre esses desfechos com a suplementação de HMB pré-operatória ou pós-operatória. Dos dois ENRIs que relataram intervenções nutricionais pré-operatórias, Parlak e Atalay mostraram efeitos mistos da suplementação de HMB/Arg/Gln: o tempo de internação foi maior no braço experimental em comparação com pacientes que receberam apenas glutamina, mas menor em comparação com pacientes que receberam ONS sem HMB. Além disso, não foi possível sintetizar os achados de Previtali et al. e Yamamoto et al., pois os dados foram apresentados para todos os pacientes vs. estratificados pela intervenção diferente administrada aos pacientes no primeiro, ou nenhum grupo controle estava disponível no último. No total, esses quatro estudos indicam alguns efeitos benéficos dos suplementos contendo HMB nos desfechos de hospitalização em pacientes com câncer.
Inflamação e resposta tumoral
Um efeito benéfico da suplementação de HMB na redução dos níveis séricos de proteína C-reativa foi demonstrado em dois ENRIs (Figura 2); no entanto, os controles que receberam apenas glutamina apresentaram maiores reduções nesse marcador inflamatório. A suplementação com HMB/Arg/Gln também teve um efeito benéfico na resposta tumoral em pacientes submetidos ao tratamento com sorafenibe em outro ENRI. Em comparação com controles históricos, a taxa de resposta tumoral foi semelhante e uma maior taxa de controle da doença foi encontrada em pacientes que receberam o suplemento (Figura 2). No geral, houve um número limitado de estudos mostrando efeitos benéficos dos suplementos de HMB na proteína C-reativa sérica e na resposta tumoral.
Mortalidade e sobrevida
Cinco ECRs e quatro ENRIs relataram dados sobre mortalidade, que foi registrada desde o início até o final da intervenção ou até um período de acompanhamento variando de 30 dias a 7 anos (Figuras 2 e S8). Apenas um estudo distinguiu entre mortalidade específica por câncer e por todas as causas, e outro relatou a causa da morte. Em comparação com os controles, um efeito benéfico dos suplementos de HMB na menor taxa de mortalidade durante o período de intervenção e no acompanhamento de 30 dias foi encontrado em quatro dos cinco ECRs. Três ENRIs também mostraram um efeito benéfico do tratamento experimental na redução da mortalidade, relatando nenhuma morte durante a suplementação de HMB ou após a cirurgia, e uma menor mortalidade hospitalar, bem como taxa de mortalidade em 2 anos. Efeitos mistos foram encontrados em um ENRI, com pacientes no braço experimental apresentando maior tempo e taxa de sobrevida em 1 ano do que os controles históricos, mas menor no período de acompanhamento de 2 anos. Os achados combinados de ECRs e ENRIs sugerem um efeito benéfico da suplementação de HMB nas medidas de mortalidade ou sobrevida.
Número absoluto ou percentual de eventos adversos foram descritos em três ECRs e sete ENOs (Material Suplementar S3). A incidência de eventos adversos gastrointestinais foi ≤15%, com dois estudos relatando uma relação provável entre esses eventos e a suplementação com HMB/Arg/Gln. Não foram registrados eventos adversos graves relacionados à intervenção nutricional em três estudos. Apesar de não separar os dados para cada condição clínica, os dados de segurança de de Luis et al. foram incluídos nesta análise, pois nenhum paciente apresentou eventos adversos graves. É importante destacar que a suplementação da dieta com 3,0 g/dia de Ca-HMB foi segura e bem tolerada por mais de 24 semanas.
Quatro ECRs e quatro ENOs relataram dados sobre bioquímica sanguínea e hematologia. Vários biomarcadores foram avaliados (Material Suplementar S4), e não foi identificada diferença significativa entre os pacientes que receberam suplemento e os controles para a maioria dos biomarcadores, exceto para nitrogênio ureico no sangue, albumina e ácido úrico. De modo geral, a suplementação com HMB/Arg/Gln aumentou o nitrogênio ureico no sangue, com alterações diferindo entre os grupos experimentais em um estudo (P < 0,01), mas não em outro. A albumina aumentou, diminuiu ou foi mantida, com um estudo relatando diferenças entre os grupos. O ácido úrico aumentou no grupo experimental, mas diminuiu no grupo controle (P < 0,05). Além disso, a suplementação foi associada a uma redução do colesterol total e triglicerídeos em um ECR, mas a aumentos do colesterol total em um ENO.
Potenciais efeitos de confundimento
Adesão
Dados de adesão ao suplemento foram compilados em nove estudos, incluindo quatro ECRs e cinco ENOs (Tabela 1). Destes, três descreveram o método utilizado para avaliar a adesão, que incluiu o consumo autorrelatado do suplemento por meio de registros e planilhas. A adesão ao protocolo do estudo variou de 83,0% a 93,8% nos ECRs e de 91,4% a 98,2% nos ENOs. A baixa palatabilidade ou recusa em consumir o suplemento experimental foi descrita em dois estudos utilizando HMB/Arg/Gln e em um estudo fornecendo aos pacientes uma combinação de HMB/Arg/Gln e ONS enriquecido com HMB.
Ingestão total de energia e proteínas
Dois ECRs e três ENOs estimaram tanto a ingestão total de energia quanto a de proteínas (Figuras S9 e S10). Os métodos de avaliação dietética foram diversos, incluindo registro alimentar de 3 dias, recordatório de 24 horas multipass, questionário de frequência alimentar, diários alimentares preenchidos durante a internação e fichas de autoavaliação diária. Os estudos mostraram ingestões energéticas aumentadas ou diminuídas no seguimento, mas uma redução consistente na ingestão diária de proteínas (três de quatro estudos). Além disso, a ingestão calórica mínima alvo de 20 kcal/kg/dia foi atingida em 4,1 ± 2,7 dias de pós-operatório (DPO) em um ENO; a ingestão de proteínas no seguimento (DPO 3) foi de 0,81 ± 0,52 g/kg de peso corporal/dia.
Análise de subgrupo
A análise de subgrupo realizada por Berk et al. mostrou um efeito positivo da intervenção apenas entre pacientes com perda de peso de 2–5%, mas não com perda de 5–10%; não foram observadas diferenças entre terapia oncológica, sítio primário do câncer, metástases, sexo ou grupos étnicos. Além disso, outro estudo constatou que pacientes que aderiram a uma intervenção apenas com HMB por um período ≥3 semanas tiveram maiores aumentos na MLG, mas não no índice de músculo esquelético, em comparação com aqueles que consumiram o suplemento de HMB por um período mais curto (P = 0,029 e P = 0,10, respectivamente).
As Figuras 3 e S11 ilustram os efeitos da suplementação de HMB sobre a massa muscular e a qualidade de vida, estratificados por adesão à intervenção, cuidado nutricional concomitante e mudanças nas ingestões totais de energia e proteína ao longo do estudo. Apenas um pequeno número de estudos tinha dados disponíveis para análise e, portanto, foram observados achados mistos. Uma exceção foi relacionada à ingestão total de energia; o HMB teve um efeito benéfico sobre a massa muscular apenas nos estudos em que os participantes tiveram uma maior ingestão total de energia no acompanhamento em comparação com o basal, e nenhum efeito benéfico naqueles estudos com reduções na ingestão de energia ao longo do estudo. Os suplementos contendo HMB não mostraram efeito benéfico sobre a qualidade de vida, independentemente da adesão, do cuidado nutricional de rotina e das mudanças nas ingestões de energia e proteína.
Gráficos de barras representando o número de estudos que relatam os efeitos da suplementação de β‐hidroxi β‐metilbutirato (HMB) sobre (A) massa muscular e (B) qualidade de vida de acordo com mudanças nas ingestões totais de energia (TEI) e proteína, adesão ao protocolo de intervenção e presença de cointervenção nutricional (ou seja, cuidado nutricional de rotina). ↑, aumentado/alto; ↓, diminuído/baixo; (+), presença; (−), ausência.
Risco de viés e análise de sensibilidade
O risco de viés foi baixo em todos os domínios de desfecho em três estudos e alto em quatro estudos (Figuras S12 e S13). A maioria dos ECRs com alto risco de viés apresentou evidências de desvio da intervenção pretendida ou viés na mensuração do desfecho. Por exemplo, estudos que avaliaram a massa muscular com técnicas conhecidas por terem baixa validade (por exemplo, BIA pé a pé e medidas antropométricas) foram classificados como tendo alto risco de viés. A maioria dos ENRIs apresentou alto risco de viés devido à falta de controle para potenciais fatores de confusão basais.
A Figura 4 mostra os efeitos dos suplementos de HMB sobre a massa muscular, qualidade de vida e outros desfechos relatados em estudos de maior qualidade. Dos desfechos avaliados em ≥3 desses estudos, foram encontradas evidências de melhora da massa muscular em quatro de quatro estudos, redução de desfechos relacionados à hospitalização em três de três e melhora da sobrevida em cinco de sete. Em contrapartida, não foram encontrados efeitos benéficos da suplementação de HMB sobre a qualidade de vida e o peso corporal em dois de quatro e três de cinco estudos, respectivamente. Houve um número limitado de estudos de maior qualidade avaliando o impacto do HMB na função muscular, toxicidade relacionada à terapia oncológica, hospitalização, inflamação e resposta tumoral.
Resumo das evidências de estudos de maior qualidade sobre os efeitos da suplementação de β-hidroxi β-metilbutirato (HMB) nos desfechos de saúde de pacientes com câncer. A direção dos efeitos foi determinada com base no desenho do estudo. As diferenças na mudança entre os grupos experimental e controle foram avaliadas em estudos controlados, e a mudança do basal para o acompanhamento dentro do grupo de intervenção em estudos não controlados. A altura da barra descreve a qualidade do estudo, com barras mais altas indicando baixo risco de viés, barras de altura média representando risco moderado de viés e barras mais baixas ilustrando alto risco de viés. Cada letra minúscula representa um estudo distinto apresentado na figura, e letras maiúsculas indicam o tamanho da amostra dos grupos experimentais. O desenho do estudo e o tipo de suplemento são representados por diferentes padrões de cor e hachura, respectivamente. Como exemplo de interpretação, o estudo controlado de May et al. administrou HMB/Arg/Gln a <20 pacientes no braço experimental; em comparação com o grupo controle, o estudo constatou que os suplementos contendo HMB tiveram um efeito benéfico sobre a massa muscular e o peso corporal, efeito misto sobre a qualidade de vida e nenhum efeito benéfico sobre a sobrevida. Arg, arginina; Gln, glutamina; ONS, suplemento nutricional oral.
Discussão
Esta revisão sistemática sintetiza os efeitos e a segurança da suplementação de HMB sobre a massa e função muscular, qualidade de vida e outros desfechos clínicos em pacientes com câncer (Figura 5). Encontramos evidências de que a suplementação de HMB aumenta a massa muscular em quatro de quatro estudos de maior qualidade (ou seja, baixo ou moderado risco de viés), embora a magnitude das mudanças tenha sido geralmente pequena. Como as alterações metabólicas resultantes do aumento das demandas energéticas do tumor, um estado pró-inflamatório e a terapia ativa levam ao desgaste progressivo e a mudanças dramáticas na composição corporal, a suplementação de HMB pode atenuar a perda muscular adicional. O efeito do HMB na preservação da massa muscular provavelmente está ligado ao seu mecanismo de ação conhecido de reduzir o aumento da proteólise muscular impulsionado pela ativação do NFκb durante o câncer e outras condições catabólicas, além de seu papel na estimulação da síntese de proteínas musculares.
Resumo gráfico ilustrando os mecanismos de ação do β-hidroxi β-metilbutirato (HMB) no músculo e os achados gerais desta revisão sistemática sobre os efeitos da suplementação com HMB em pacientes com câncer.
A dose mais estudada de HMB em oncologia é de 3,0 g/dia administrada como Ca-HMB (equivalente a 2,4 g/dia de HMB); no entanto, três dos estudos avaliaram uma dose menor de 1,5 g/dia de Ca-HMB e relataram alguns benefícios na função muscular, resposta tumoral e sobrevida. Com base nisso, a dose terapêutica de Ca-HMB parece variar de 1,5 a 3,0 g/dia. Isso está de acordo com o que foi relatado anteriormente em outras populações, sendo a dose mais amplamente estudada de 3,0 g/dia, mas as evidências sugerem que uma dose menor de 1,5 g/dia de Ca-HMB administrada como parte de um ONS traz benefícios para a saúde muscular.
HMB e peso corporal
A maioria dos estudos (três de cinco estudos de maior qualidade) não relatou efeitos benéficos das intervenções com HMB no peso corporal. Embora a ingestão adequada de energia e proteínas seja um fator-chave para a manutenção da saúde muscular e do peso corporal, apenas cinco estudos avaliaram a ingestão alimentar ao longo do estudo. Além disso, vários estudos também incluíram participantes com desnutrição (ou risco de desnutrição) ou perda de peso substancial antes da avaliação inicial. É possível que a perda de peso corporal (e massa muscular) após a suplementação com HMB (conforme relatado em alguns estudos) possa ser explicada pelo estado nutricional subótimo no início do estudo e/ou ingestão alimentar geral inadequada ao longo do estudo, fatores de confusão comuns descritos consistentemente em outras revisões sistemáticas, inclusive em pacientes com câncer.
Nossas análises de subgrupo mostraram que os potenciais fatores que contribuem para o aumento da massa muscular nos braços experimentais podem, de fato, ser devidos a uma maior ingestão energética no acompanhamento, bem como à adesão à intervenção por um período superior a 3 semanas. Notavelmente, pacientes com perda de peso substancial também podem apresentar caquexia ou caquexia refratária e, portanto, potencial anabólico limitado. Mais estudos são necessários para avaliar os efeitos do HMB quando a oferta de necessidades calóricas/de macronutrientes é otimizada, enquanto o recrutamento de pacientes mais precocemente na trajetória da doença pode maximizar o potencial anabólico, impactando também o estado nutricional. Alternativamente, a suplementação com ONS enriquecido com HMB pode ajudar os pacientes a atender às suas necessidades diárias, pois fornece uma fonte adicional de calorias e macronutrientes e micronutrientes essenciais. No entanto, alterações no paladar e olfato são comuns nesses pacientes e podem levar a uma baixa adesão ao protocolo de intervenção se estratégias específicas para incentivar a adesão não forem incorporadas ao longo da duração do estudo. O aconselhamento nutricional concomitante também é necessário para ajudar os pacientes a atingir a ingestão ideal de energia e proteínas.
Relação entre músculo e qualidade de vida
Estudos anteriores sugeriram uma ligação entre baixa massa ou função muscular e qualidade de vida em idosos, bem como em pacientes com câncer. Uma possível explicação é que músculos ‘mais saudáveis’ podem predizer uma melhor capacidade funcional, que é um domínio central da qualidade de vida. Embora tenhamos encontrado algumas evidências dos efeitos benéficos do HMB sobre a massa e a força muscular (nos estudos de maior qualidade avaliados), não houve benefício na qualidade de vida. Notavelmente, nem todos os estudos avaliaram a composição corporal e a qualidade de vida simultaneamente. Como os pacientes com câncer podem experimentar sofrimento fisiológico devido ao tratamento oncológico, sintomas relacionados ao tumor e outras questões, a qualidade de vida pode ter sido afetada por fatores além da saúde muscular precária isoladamente. Por exemplo, a fadiga foi maior ao final da intervenção em ambos os grupos experimental e controle em dois estudos.
HMB e outras medidas de desfecho
Desfechos de saúde adicionais de valor crescente em oncologia nutricional incluem a redução da toxicidade relacionada à terapia oncológica e complicações pós-operatórias, uma vez que a baixa massa muscular pode diminuir a tolerância aos tratamentos medicamentosos e cirúrgicos. Uma metanálise de 2021 com 48 estudos relatou que pacientes com câncer e baixa massa muscular tinham duas vezes mais chances de desenvolver toxicidade ao tratamento. Apesar do número limitado de estudos, nossos achados sugerem que a suplementação com HMB/Arg/Gln teve um impacto benéfico na incidência de alguns efeitos colaterais, como dermatite, mucosite oral, reações cutâneas mão-pé e diarreia. Efeitos benéficos potenciais da suplementação com HMB nas complicações cirúrgicas foram observados apenas em estudos que forneceram suplementação com HMB tanto no pré-operatório quanto no pós-operatório (em vez de apenas no pré-operatório), embora o número de estudos tenha sido pequeno.
Vale ressaltar que alguns dos benefícios não relacionados aos músculos observados em alguns estudos podem ser atribuídos à presença de arginina e glutamina no suplemento. A arginina e a glutamina são consideradas imunonutrientes associados à melhora da função imunológica. Como o sistema imunológico pode ser afetado pela terapia oncológica, os imunonutrientes podem ter efeitos benéficos sobre a toxicidade, complicações e hospitalização. Uma metanálise anterior em pacientes com câncer de cabeça e pescoço relatou que a administração de glutamina levou a um risco reduzido de desenvolver mucosite de grau 2–4 durante a quimioterapia, e a suplementação com arginina reduziu a incidência de complicações e o tempo de internação após a cirurgia.
Segurança do HMB em pacientes com câncer
A suplementação com HMB, independentemente da forma, parece ser segura e bem tolerada em pacientes com câncer. Nenhum dos estudos incluídos relatou eventos adversos graves diretamente relacionados a essa suplementação. Embora alguns estudos tenham relatado eventos gastrointestinais menores, pode ser desafiador distingui-los dos efeitos da terapia oncológica. Além disso, as alterações na bioquímica sanguínea e na hematologia estavam, em geral, dentro de uma faixa de variação esperada. Embora houvesse alguma evidência de que a suplementação com HMB/Arg/Gln possa aumentar o nitrogênio ureico no sangue em três estudos, o que poderia estar relacionado ao aumento da ingestão de Arg e Gln, apenas um pequeno aumento não significativo na creatinina, tanto nos grupos experimental quanto controle, foi encontrado no único estudo que a mediu.
No músculo, a via de sinalização mTOR é a via metabólica predominante envolvida no acréscimo de proteína muscular. Tanto os nutrientes quanto o exercício são estimuladores transitórios da via mTOR no músculo, levando ao anabolismo muscular. O HMB também estimula transitoriamente essa via no músculo, levando ao aumento da síntese proteica muscular. É importante distinguir a estimulação metabólica normal da mTOR nas células musculares do que ocorre nas células cancerosas. Em certas células cancerosas, a via de sinalização mTOR está cronicamente hiperativada, levando ao crescimento tumoral. No entanto, essa hiperativação crônica da sinalização mTOR se deve a mutações genéticas do próprio mTOR ou de genes relacionados na cascata de sinalização, levando à expressão constitutiva dessas proteínas que não respondem aos processos inibitórios existentes que ocorrem em condições normais.
Os benefícios do exercício e da proteína, ambos ativadores transitórios da mTOR no músculo, estão bem evidenciados em pacientes com câncer. De fato, o exercício e a ingestão adequada de nutrientes, especialmente a ingestão elevada de proteínas, são recomendados para combater a desnutrição e a perda muscular que ocorrem ao longo da doença. Da mesma forma, os estudos com HMB resumidos nesta revisão demonstram um benefício para a saúde muscular (ou seja, massa e função muscular), com um bom perfil de segurança. Dos estudos incluídos, um avaliou o impacto na taxa de crescimento tumoral, sem diferenças significativas encontradas entre o grupo experimental e os controles históricos. Notavelmente, estudos anteriores em animais demonstraram um benefício do HMB na atenuação das taxas de crescimento tumoral.
A importância de otimizar o estado nutricional em estudos futuros
Dado o potencial, mas ainda limitado, das evidências sobre os efeitos da suplementação de HMB em pacientes com câncer, estudos futuros são necessários para avançar nosso entendimento. Uma recente revisão de escopo de ensaios clínicos registrados investigando intervenções nutricionais com desfechos relacionados ao músculo revelou que 3 de 22 ECRs estão avaliando os efeitos da suplementação de HMB nessa população. Desses estudos em andamento, aconselhamento dietético com o objetivo de alcançar uma dieta hiperproteica é fornecido em um deles, mas nenhum está investigando os efeitos de SNO enriquecidos com HMB. Notavelmente, também não está claro se outras estratégias estão sendo usadas para otimizar o estado nutricional nesses estudos, o que pode dificultar a avaliação completa do efeito do HMB na mitigação da perda muscular e funcional, especialmente em pacientes com câncer que desenvolvem desnutrição ao longo do estudo. Ensaios clínicos adaptativos podem ser superiores aos ECRs tradicionais, pois permitem modificações no protocolo para atender às necessidades nutricionais dos pacientes do estudo. A avaliação contínua do estado nutricional, da ingestão alimentar e da adesão à intervenção também é essencial para garantir evidências de alta qualidade, conforme recomendado em revisões sistemáticas anteriores de intervenções nutricionais em oncologia.
Strengths and limitations
Embora tenhamos relatado os achados de todos os estudos incluídos, nossas conclusões foram formuladas exclusivamente com base nas melhores evidências disponíveis. Utilizamos uma abordagem robusta para reduzir o viés de publicação, incluindo apenas ECRs e ENRIs de maior qualidade na análise de sensibilidade. Uma alta heterogeneidade dos métodos para avaliar e relatar as medidas de desfecho impediu uma meta-análise. Assim, optamos por realizar uma síntese sem meta-análise em vez de relatar cada estudo usando um estilo narrativo. A abordagem primária para sintetizar os dados foi a contagem de votos. Portanto, os achados de nossa revisão sistemática devem ser interpretados considerando as limitações desse método, uma vez que se baseou exclusivamente na direção do efeito. Dessa forma, não há informações sobre a magnitude combinada do efeito. Embora várias revisões sistemáticas ainda usem a contagem de votos com base na significância estatística, o Manual Cochrane para Revisões Sistemáticas de Intervenções afirma que este é um "método de síntese inaceitável", pois pode levar a conclusões errôneas de estudos com baixo poder. A recomendação é, portanto, combinar o método de contagem de votos com um teste de sinais. Como o teste de sinais poderia ser problemático para um pequeno grupo de estudos devido à falta de poder, optamos por não usar esse teste em nossa revisão e, assim, relatamos os tamanhos de efeito dentro de cada desfecho e os valores de P nas figuras resumo.
Conclusions
Esta revisão sistemática abrangente encontrou algumas evidências de um efeito benéfico da suplementação de HMB sobre a massa muscular, função, desfechos de hospitalização e sobrevida, mas não sobre a qualidade de vida e o peso corporal em pacientes com câncer. Como um número limitado de estudos de alta qualidade foi incluído, nossos achados destacam a necessidade de mais ECRs bem delineados para explorar melhor os benefícios da suplementação de HMB em pacientes com câncer. Sugestões para estudos futuros incluem o uso de técnicas mais sofisticadas para avaliação da massa muscular em vez de medidas antropométricas como desfecho primário, relatar se as mudanças nos desfechos estão acima da mudança minimamente detectável do método (ou seja, não são resultado de erros de medição), registrar a adesão e a ingestão alimentar, bem como considerações sobre abordagens para melhorar a adesão do paciente, relatar (e corrigir) o estado nutricional do paciente (ou seja, presença de desnutrição), estratificar a análise por estágio e tipo de câncer e estado de desnutrição. Além disso, futuros ensaios clínicos devem sempre avaliar os efeitos da suplementação de HMB (assim como de qualquer outra intervenção nutricional) sobre os desfechos relatados pelo paciente.
Conflito de interesse
Este é um trabalho iniciado pelo investigador C.M.P. C.M.P. recebeu anteriormente honorários e/ou consultoria remunerada da Abbott Nutrition, Nutricia, Nestlé Health Science, Fresenius Kabi, Pfizer e Helsinn. C.E.O. recebeu honorários da Abbott Nutrition por auxiliar C.M.P. na redação do manuscrito. S.L.P. é funcionário da Abbott Nutrition. N.E.D. recebeu anteriormente financiamento de pesquisa e consultoria remunerada da Abbott Nutrition. P.J.A. recebeu anteriormente financiamento de pesquisa e honorários da Abbott Nutrition e Fresenius Kabi.
Financiamento
C.M.P. é apoiado por um Canadian Institutes of Health Research (CIHR) New Investigator Salary Award e pelo Campus Alberta Innovation Research Chair Program.
Informações de apoio
Referências
Prevalência e implicações clínicas da obesidade sarcopênica em pacientes com tumores sólidos dos tratos respiratório e gastrointestinal: um estudo de base populacional
Massa muscular, avaliada no diagnóstico por tomografia computadorizada em L3 como marcador prognóstico de desfechos clínicos em pacientes com câncer gástrico: uma revisão sistemática e meta-análise
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Atenuação da proteólise induzida por proteassoma no músculo esquelético pelo β-hidroxi-β-metilbutirato na perda muscular induzida por câncer
Efeitos do tratamento com β-hidroxi-β-metilbutirato em diferentes tipos de músculo esquelético de ratos intactos e sépticos
β-Hidroxi-β-metilbutirato reduz a apoptose mionuclear durante a recuperação da atrofia das fibras musculares induzida por suspensão dos membros posteriores em ratos idosos
Diretriz prática da ESPEN: Nutrição Clínica no câncer
Manejo da caquexia do câncer: diretriz da ASCO
A declaração PRISMA 2020: uma diretriz atualizada para relatar revisões sistemáticas
Síntese sem meta-análise (SWiM) em revisões sistemáticas: diretriz de relato
A extração de dados de figuras com software foi mais rápida, com maior confiabilidade interavaliadores do que a extração manual
RoB 2: uma ferramenta revisada para avaliar o risco de viés em ensaios randomizados
ROBINS-I: uma ferramenta para avaliar o risco de viés em estudos não randomizados de intervenções
Visualização de risco de viés (robvis): um pacote R e aplicativo web Shiny para visualizar avaliações de risco de viés
O gráfico de direção do efeito revisitado: aplicação da orientação do Manual Cochrane de 2019 sobre métodos alternativos de síntese
Um uso adicional para o gráfico Harvest: um novo método para a apresentação da síntese de dados
O gráfico harvest: um método para sintetizar evidências sobre os efeitos diferenciais das intervenções
Desafios na condução de pesquisas em nutrição clínica
Desafios na pesquisa em cuidados paliativos; recrutamento, perda de seguimento e adesão: experiência de um ensaio clínico randomizado
Reversão da perda de peso relacionada ao câncer usando suplementação oral com uma combinação de β-hidroxi-β-metilbutirato, arginina e glutamina
A suplementação com uma combinação de beta-hidroxi-beta-metilbutirato (HMB), arginina e glutamina é segura e pode melhorar parâmetros hematológicos
Efeito de HMB/Arg/Gln na prevenção de dermatite por radiação em pacientes com câncer de cabeça e pescoço tratados com quimiorradioterapia concomitante
Suporte nutricional perioperatório com beta-hidroxi-beta-metilbutirato, arginina e glutamina em cirurgia para neoplasias abdominais
Suplementação de β-hidroxi-β-metilbutirato/l-arginina/l-glutamina para prevenção de reação cutânea mão-pé em sorafenibe para carcinoma hepatocelular avançado
Um estudo de fase II de HMB/Arg/Gln contra mucosite oral induzida por quimiorradioterapia em pacientes com câncer de cabeça e pescoço
Efetividade de um programa pré-operatório de exercícios e suporte nutricional para pacientes idosos sarcopênicos com câncer gástrico
Efeitos da suplementação de beta-hidroxi-beta-metilbutirato, arginina e glutamina na composição corporal e força muscular em idosos
O efeito do suporte nutricional enriquecido com glutamina e arginina na qualidade de vida em pacientes com câncer de cabeça e pescoço tratados com IMRT
Os efeitos do suporte proteico com diferentes conteúdos no estado nutricional e desfechos clínicos em pacientes idosos desnutridos com câncer
O efeito da imunonutrição enteral em cirurgia do trato gastrointestinal superior para câncer: um estudo prospectivo
Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de uma mistura de β-hidroxi-β-metilbutirato, glutamina e arginina para o tratamento da caquexia do câncer (RTOG 0122)
A suplementação nutricional oral perioperatória reduz a prevalência de sarcopenia após cistectomia radical: resultados de um ensaio clínico randomizado prospectivo
Estudo AdNut: efetividade de um suplemento nutricional oral hipercalórico e hiperproteico com β-hidroxi-β-metilbutirato em uma população idosa desnutrida na prática clínica habitual
Efeito de um suplemento nutricional oral com β-hidroxi-β-metilbutirato e vitamina D sobre aspectos morfofuncionais, composição corporal e ângulo de fase em pacientes desnutridos
Desnutrição e suporte nutricional perioperatório em pacientes com sarcoma retroperitoneal: resultados de um estudo prospectivo
Compreendendo os mecanismos e opções de tratamento na caquexia do câncer
Principais determinantes do gasto energético no câncer e implicações para a prática clínica
Mecanismo de atenuação da degradação proteica estimulada pelo fator indutor de proteólise no músculo pelo β-hidroxi-β-metilbutirato
Impacto de suplemento nutricional oral especializado nos desfechos clínicos, nutricionais e funcionais: um ensaio randomizado, controlado por placebo em idosos da comunidade em risco de desnutrição
Efeito da suplementação oral de beta-hidroxi-beta-metilbutirato (HMB) no desempenho físico em mulheres idosas saudáveis acima de 65 anos: um ensaio clínico randomizado aberto
O papel subestimado do músculo na saúde e na doença
O papel subestimado da baixa massa muscular no manejo da desnutrição
O efeito da suplementação oral de ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 na manutenção muscular e qualidade de vida em pacientes com câncer: uma revisão sistemática e meta-análise
Revisão sistemática e meta-análise das evidências sobre intervenção nutricional oral nos desfechos nutricionais e clínicos durante quimio(radio)terapia: evidências atuais e orientações para o desenho de futuros ensaios
Fatores que influenciam a eficácia das intervenções nutricionais na massa muscular em idosos: uma revisão sistemática e meta-análise
Princípio central da terapia da caquexia do câncer: os pacientes com câncer avançado têm potencial anabólico explorável?
Readmissão e mortalidade em adultos idosos desnutridos hospitalizados tratados com suplemento nutricional oral especializado: um ensaio clínico randomizado
A palatabilidade dos suplementos nutricionais orais: antes, durante e após a quimioterapia
Uso e efeitos dos suplementos nutricionais orais em pacientes com câncer
Diretrizes da ESPEN sobre nutrição em pacientes com câncer
A força de preensão está associada à qualidade de vida relacionada à saúde? Achados do Estudo de Coorte de Hertfordshire
A relação entre as características da doença e a qualidade de vida em pacientes com câncer—I
Avaliação prospectiva do sofrimento emocional, função cognitiva e qualidade de vida em pacientes com câncer tratados com quimioterapia
Composição corporal como determinante independente da toxicidade da quimioterapia baseada em 5-fluorouracil
Baixa massa muscular esquelética como preditor de complicações pós-operatórias e diminuição da sobrevida global no carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço localmente avançado: o papel da ultrassonografia do músculo reto femoral
O valor preditivo da baixa massa muscular medida por tomografia computadorizada para complicações pós-operatórias e mortalidade em pacientes com câncer gástrico: uma revisão sistemática e meta-análise
Glutamina e arginina: imunonutrientes para uma saúde melhor
Imunonutrição no câncer de cabeça e pescoço: revisão sistemática e metanálise de seus efeitos clínicos e nutricionais
Eficácia das fórmulas enterais enriquecidas com arginina na redução de complicações cirúrgicas no câncer de cabeça e pescoço: uma revisão sistemática e meta-análise
Toxicidade gastrointestinal induzida por tratamento sistêmico: incidência, apresentação clínica e manejo
Toxicidade gastrointestinal de agentes quimioterápicos
O papel da nutrição na estimulação do acréscimo de proteína muscular em nível molecular
Regulação do mTOR por aminoácidos e exercício resistido no músculo esquelético
Sinalização do mTOR no câncer e inibidores de mtor na terapia direcionada a tumores sólidos
Treinamento intervalado de alta intensidade na terapia e cuidados posteriores de pacientes com câncer: uma revisão sistemática com meta-análise
Hipertrofia muscular em pacientes com câncer e sobreviventes por meio de treinamento de força. Uma meta-análise e meta-regressão
A razão de expressão das proteínas Bax/Bcl-2 e a função leucocitária estão relacionadas à redução do crescimento do tumor Walker-256 após administração de β-hidroxi-β-metilbutirato (HMB) em ratos Wistar
A suplementação com β-hidroxi-β-metilbutirato reduz o crescimento tumoral e a proliferação de células tumorais ex vivo e previne a caquexia em ratos portadores de tumor Walker 256 ao modificar a expressão do fator nuclear-κB
Mapeamento de ensaios de intervenção nutricional em andamento em músculo, sarcopenia e caquexia: uma revisão de escopo de pesquisas futuras
Desenhos adaptativos em ensaios clínicos: por que usá-los e como conduzi-los e relatá-los
Considerações-chave de desenho para ensaios clínicos adaptativos: um guia introdutório para clínicos
Uso indevido do teste de sinais na síntese narrativa de evidências
Orientação para a indústria: medidas de desfecho relatadas pelo paciente: uso no desenvolvimento de produtos médicos para apoiar alegações de rotulagem
Diretrizes éticas para publicação no Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle: atualização 2021