pmid: "25758202"
title: "Como prevenir a doença hepática alcoólica."
authors: "French SW"
journal: "Experimental and molecular pathology"
pubdate: "2015 Apr"
doi: "10.1016/j.yexmp.2015.03.007"
source: "PMC Full Text"

Como prevenir a doença hepática alcoólica.

Autores

French SW

Periodico

Experimental and molecular pathology (2015 Apr)

Conteudo

Como Prevenir a Doença Hepática Alcoólica
Suplementos de betaína em bebidas alcoólicas são propostos para prevenir o desenvolvimento de doença hepática alcoólica em pacientes que abusam do álcool. Essa recomendação baseia-se na observação de estudos onde foi demonstrado, em modelos animais de consumo excessivo episódico e alimentação crônica com etanol, que a betaína previne a lesão hepática resultante de níveis elevados de álcool no sangue. A observação básica é que a betaína adicionada ao etanol ingerido aumenta a taxa de eliminação do álcool no sangue, o que impede que os níveis de álcool no sangue (NAL) atinjam valores elevados. Postula-se que o mecanismo pelo qual a betaína faz isso é que ela causa o aumento da taxa de eliminação ao aumentar a taxa metabólica, que gera NAD, o cofator limitante da oxidação do álcool pela ADH. A betaína faz isso muito provavelmente ao apoiar a metilação da norepinefrina para formar epinefrina pela feniletanolamina N-metiltransferase. A epinefrina é de 5 a 10 vezes mais ativa do que a norepinefrina no aumento da taxa metabólica.
Introdução
O abuso crônico de álcool pode levar a fígado gorduroso, hepatite alcoólica, cirrose e câncer de fígado (DHA). A progressão dessa sequência se torna irreversível quando a cirrose se desenvolve, mas mesmo a abstinência não reverte a histopatologia da hepatite alcoólica. Em um ensaio clínico onde o tratamento com S-adenosilmetionina (SAMe) de pacientes com DHA, a morfologia da biópsia hepática foi comparada antes e depois do tratamento. Nenhuma melhora na morfologia foi encontrada após 6 meses de tratamento (1). No mesmo estudo, não houve diferença entre os grupos de tratamento em nenhum parâmetro clínico ou bioquímico (2).
Da mesma forma, a resposta ao tratamento em um ensaio clínico onde o doador de metila betaína (20 g/dia) foi administrado a 55 pacientes com esteato-hepatite não alcoólica (NASH), uma doença que se assemelha à hepatite alcoólica em muitos aspectos, mostrou que não foram observadas diferenças intra ou intergrupos ou alterações no escore de atividade da doença hepática gordurosa não alcoólica ou no estágio de fibrose. A dose diária de betaína de 20 g/dia não causou hepatotoxicidade. Esse resultado, juntamente com o resultado da administração de SAMe em um ensaio clínico de DHA, indica que é improvável que o tratamento das duas formas de esteato-hepatite seja bem-sucedido. A solução, portanto, é tentar prevenir a doença hepática antes de seu desenvolvimento.
O ponto aqui é que, uma vez estabelecida a DHA, o tratamento falha em reverter o processo da doença. Isso indica que apenas a prevenção do processo da doença será eficaz.
A doença hepática alcoólica (DHA) é a segunda causa mais comum de cirrose hepática após a infecção por hepatite C (HCV) nos Estados Unidos (20-25% das cirroses hepáticas). Cerca de 50% de todas as internações entre pacientes com cirrose têm DHA. Agora que o tratamento da HCV é bem-sucedido em pelo menos 99% dos casos (4), o abuso de álcool se tornará a causa mais comum de cirrose.
A doença hepática relacionada ao abuso de álcool acrescenta 4% de mortes e 5% de anos de vida ajustados por incapacidade globalmente. Estima-se que somente em 2010, a cirrose relacionada ao álcool foi responsável por 47,9% de todas as mortes por cirrose e 46,9% de todos os anos de vida ajustados por incapacidade por cirrose. Essa grande carga de doença custa cerca de € 125 bilhões anualmente na Europa, e representa cerca de 1,3% do produto interno bruto. A hepatite alcoólica ocorre em 35-40% dos abusadores de álcool, com alta taxa de mortalidade (40-50%) em pacientes não tratados com doença grave (20 em cada 1000 internações hospitalares nos EUA). A cirrose alcoólica é a segunda indicação mais comum para transplante hepático. A relação morte/ensaio (mortes por doença hepática ajustadas por idade/100.000/número de ensaios clínicos) excede 350 para ALD, comparado com <50 para NASH e <5 para HCV.

Claramente, chegou a hora de desenvolver um método para prevenir a ALD. Veja como. Nesta revisão, defendemos a prevenção adicionando betaína a bebidas alcoólicas, como cerveja e vinho. A betaína não é hepatotóxica. É incolor, insípida, inodora, solúvel e barata, e previne níveis elevados de álcool no sangue em 60% ao acelerar a taxa de eliminação do álcool no sangue. A betaína é um potente antioxidante. O tratamento com betaína in vitro, onde células Hep G2 superexpressam CYP2E1 (linhagem celular E47) preveniu totalmente a formação de MDA, 4-HNE e proteína carbonila por etanol 100 mM.

Modelos experimentais de ALD, binge e alimentação intragástrica crônica em ratos

O modelo de alimentação intragástrica crônica de ratos alimentados com álcool e dieta líquida 24 horas/dia por 6 meses causa danos hepáticos graves. Os ratos foram alimentados continuamente com 12,5 g/kg de peso corporal/dia de etanol. Os níveis de álcool no sangue foram mantidos em 329±109 mg/dl por 12 semanas a 6 meses, ajustando a dose de etanol administrada. Desenvolveu-se esteatose hepática grave, seguida de fibrose em ponte centro-porta-porta e fibrose pericelular. Isso indica que, em níveis elevados de álcool no sangue durante a alimentação crônica com álcool, a fibrose hepática se desenvolve nos fígados dos ratos. O modelo de alimentação por sonda intragástrica de etanol com dieta induziu um padrão de níveis de álcool na urina e no sangue onde os ciclos de BAL (ao longo de um período de 7-8 dias, bem acima dos níveis de vale de ~100 mg% a ~300 mg/% (média de 216+/-120 mg% quando alimentados com álcool a 12 g/kg de peso corporal). Cada rato tinha um nível limiar acima do qual ocorria um aumento notável na taxa de eliminação, reduzindo o BAL para 154 mg% espontaneamente a partir de 266 mg% sem variar a dose de etanol administrada. Parecia que algum sistema secundário para eliminação da taxa metabólica do álcool primeiro permitia que o BAL subisse acima dos níveis de vale e, em seguida, um aumento na taxa de eliminação do álcool entrava em ação para reduzir o BAL aos níveis de vale. Esse fenômeno é semelhante a uma compulsão alcoólica prolongada, com duração de 7 dias, exceto que não houve mudança na quantidade de álcool infundido ao longo das 24 horas de cada dia.
Há alterações na taxa metabólica no fígado durante o ciclo BAL? Ratos alimentados com álcool e dieta controle normal foram alimentados por sonda intragástrica continuamente a 13 g/kg/24 h e o BAL ciclou de menos de 100 mg% (vale) para 500 mg% 8 vezes ao longo de um período de 70 dias. A taxa de consumo de oxigênio aumentou quando o BAL começou a diminuir do pico do ciclo, o que indicou que a taxa metabólica havia aumentado e causado a aceleração da eliminação do etanol. Ao mesmo tempo em que o BAL diminuía, a temperatura corporal começava a aumentar. Os níveis séricos de T4 diminuíram nos níveis de pico do BAL e subiram para os níveis controle nos vales do BAL. Esses dados indicaram que o eixo hipotálamo-hipófise-tireoide estava envolvido no aumento da taxa metabólica que aumentou a taxa de eliminação do álcool, o que reduziu o BAL aos níveis de vale. Ratos alimentados com propiltiouracil (PTU) bloquearam o ciclo BAL a 10 g/kg de peso corporal e os ratos alimentados com álcool morreram com BAL de 700 mg% quando o álcool administrado foi aumentado para 11 g/kg de peso corporal. Isso indicou que o ciclo dependia da flutuação de T4 para reduzir o BAL dos picos. Os suplementos de hormônio tireoidiano aumentaram a taxa de eliminação do álcool no BAL, de modo que a morte por pico de BAL não ocorreu até que a dose diária de álcool atingisse 16 a 19 g/kg/dia. Quando a haste hipofisária foi seccionada e os ratos foram alimentados com etanol, o ciclo BAL foi prevenido e os ratos morreram de overdose de álcool.
Quando os níveis de pO2 foram medidos usando OxyMax durante o ciclo BAL, os níveis de pO2 caíram significativamente nos picos e retornaram aos níveis controle nos vales, indicando que o fígado estava hipóxico nos picos, presumivelmente devido ao aumento da flutuação de T4, que aumenta a taxa de eliminação do álcool e reduz o BAL. Essa alteração foi associada a um aumento na expressão de HIF-1α e, consequentemente, a um aumento na expressão do receptor adrenérgico alfa 1d. Isso levantou a questão sobre qual seria o papel dos níveis de catecolaminas em impulsionar o aumento da taxa metabólica, que aumenta a taxa de eliminação do BAL.
As catecolaminas sanguíneas também estão ciclando para estimular a taxa de eliminação do BAL? mostrou que um grande bolus de etanol administrado a ratos por via intragástrica duplicou a captação hepática de oxigênio e o metabolismo do etanol em 2,5 h no fígado perfundido de rato (aumento rápido no metabolismo do álcool - SIAM). A infusão direta de epinefrina e glucagon fez o mesmo. Um bolus de álcool aumentou os níveis sanguíneos de epinefrina, norepinefrina e glicose. A administração de agentes bloqueadores adrenérgicos alfa e beta, adrenalectomia e hipofisectomia preveniram o aumento na captação de oxigênio devido ao bolus de álcool. Esses achados indicam que as catecolaminas estavam impulsionando o aumento na taxa de eliminação do álcool causado pelo bolus de álcool. Os níveis de hormônio tireoidiano e as catecolaminas provavelmente agem sinergicamente para aumentar a taxa metabólica.
Utilizando o modelo de alimentação intragástrica com etanol para doença hepática alcoólica (ALD), os níveis de catecolaminas no sangue foram medidos nos picos e vales do ciclo do nível de álcool urinário (UAL). Os níveis de catecolaminas no sangue estavam acentuadamente elevados nos picos do UAL, mas não elevados nos vales. Quando o betabloqueador propranolol ou o bloqueador alfa-adrenérgico fenoxibenzamina foram administrados com etanol, eles impediram o ciclo e permitiram que o nível de álcool no sangue (BAL) atingisse níveis fatais, indicando que tanto os receptores adrenérgicos α quanto β estão envolvidos na patogênese do ciclo do UAL. Para examinar melhor o papel das catecolaminas na patogênese do ciclo do UAL, ratos receberam suplementos de efedrina e cafeína adicionados à sua dieta. Os níveis sanguíneos de catecolaminas aumentaram significativamente quando os suplementos foram administrados com etanol em comparação com a soma do etanol ou da efedrina administrados isoladamente, sugerindo sinergismo. O ciclo do UAL foi prevenido pela adição dos suplementos, indicando que o mecanismo do ciclo foi sobrecarregado. Esses ratos toleraram uma dose muito maior de etanol (17 g/kg de peso corporal), indicando que a taxa de eliminação do álcool foi aumentada pelo aumento da taxa metabólica causado pelo aumento das catecolaminas. Os fígados desses ratos apresentaram necrose central e fibrose lobular central, provavelmente devido à hipóxia central causada pelo aumento da taxa metabólica das células hepáticas e da taxa de consumo de O2 devido ao excesso de catecolaminas (Li et al., 2003). Evidências adicionais de que há hipóxia nos picos do ciclo do UAL incluíram uma diminuição nos níveis de ATP, uma mudança na relação NADH/NAD para o estado reduzido, um aumento na expressão do fator de crescimento endotelial vascular e um aumento na formação de adutos usando o indicador de hipóxia pimonidazol. O escore de patologia foi significativamente maior nos picos do ciclo do UAL em comparação com os controles e vales, indicando que o modelo de consumo crônico de álcool em binge utilizado piorou o dano hepático em um padrão cíclico de lesão hepática. Os níveis reduzidos de NAD, um cofator essencial que impulsiona a oxidação do etanol pela ADH, retardaram a eliminação do BAL. Isso explica os picos no ciclo do UAL neste modelo de ALD em ratos.
Para testar a hipótese de que os níveis de redução de NAD são um componente essencial no desenvolvimento do ciclo do UAL, ratos receberam rotenona com etanol para bloquear o complexo I nas mitocôndrias das células hepáticas, onde a NADH desidrogenase gera NAD a partir do NADH. O ciclo do UAL foi prevenido pela alimentação com rotenona e os níveis de BAL permaneceram na faixa de 200 mg%. Para corroborar ainda mais esse fenômeno, ratos foram alimentados intragastricamente com etanol e dinitrofenol (DNP), que desacopla a fosforilação oxidativa mitocondrial para gerar ATP. A alimentação com DNP preveniu o ciclo do UAL e a elevação dos níveis sanguíneos de ALT e reduziu a formação de gordura macrovesicular quando administrada com etanol. No entanto, a gordura microvesicular aumentou nos fígados dos ratos alimentados com DNP mais etanol.
Os doadores de metila S-adenosilmetionina (SAMe) e betaína preveniram o ciclo UAL. Tanto a SAMe quanto a betaína alimentadas com etanol preveniram o ciclo UAL. Tanto a betaína quanto a SAMe preveniram a maioria das alterações epigenéticas induzidas apenas pela alimentação com etanol. A alimentação apenas com etanol causou a regulação positiva de um grande número de genes apenas nos picos do ciclo UAL. O nível de expressão dos genes regulados positivamente nos picos não foi regulado positivamente nos vales do ciclo quando apenas o álcool foi alimentado (A normalização da expressão gênica causada pela alimentação com betaína e etanol por 1 mês em comparação com a alimentação apenas com etanol inclui: Gada 45b, A2m, Wnt2, Litaf, Jak3 e Cth. Para SAMe, a expressão de IHIOαr2, Tnfrsf6, I11r1, CXC14, Cc16, Tlr4, Adrb2, Aldhlal, Igfbp2, Fabp2 e Gadd45b foi normalizada.
Quando os níveis de BAL nos vales foram comparados entre os ratos alimentados apenas com etanol e os ratos alimentados com SAMe, o BAL foi de 315,2±20 quando a SAMe foi alimentada com etanol em comparação com os picos quando apenas o etanol foi alimentado (454,3±148 mg%). A diferença não foi estatisticamente significativa. Quando a betaína foi alimentada com etanol, o nível de BAL foi de 248±12 mg% nos vales em comparação com 450,5 mg% (p=0,007) nos picos quando apenas o etanol foi alimentado. A betaína alimentada com etanol também preveniu a patologia hepática observada quando apenas o etanol foi alimentado, prevenindo o pico de BAL. Isso estabeleceu que o tratamento com betaína manteve a taxa de eliminação do etanol em um nível mais alto sem ciclagem, e isso preveniu a patologia hepática. Também preveniu as alterações de microarranjos observadas no pico de BAL, prevenindo a ocorrência de picos elevados de BAL. Esse fenômeno foi ainda mais estabelecido pelos resultados de um bolus agudo de etanol a 20% (6 g/kg de peso corporal), onde o BAL foi medido 3 horas após a sonda intragástrica com ou sem adição de SAMe ou betaína. No caso da betaína, foram adicionados 2 g/kg de peso corporal. No caso da SAMe, foi adicionado 1 g/kg de peso corporal. (4 g/kg de peso corporal de SAMe administrado com etanol foi letal em menos de 12 horas. Mesmo 1 g/kg de peso corporal de SAMe aumentou os níveis sanguíneos de ALT quando administrado com etanol. A dose de 2 g/kg de peso corporal de betaína não aumentou significativamente os níveis sanguíneos de ALT 12 horas após o bolus, indicando que não ocorreu toxicidade hepática. O BAL 3 horas após o bolus de betaína mais etanol foi de 155±110 mg%, enquanto quando apenas o etanol foi administrado, o BAL foi de 347±68, uma redução de 55% (p<0,05). A betaína não foi tóxica e estudos de cultura de tecidos in vitro mostraram que a betaína preveniu a formação de peroxidação lipídica de MDA e 4HNE (estresse oxidativo) causada pela toxicidade do etanol. No caso da SAMe adicionada ao bolus de etanol, os níveis de BAL em 3 horas foram reduzidos em 60% (BAL = 347±68 mg% apenas com etanol e 138±60 mg% (p<0,05) quando a SAMe foi adicionada ao bolus de álcool. Os mesmos níveis de BAL do bolus agudo de etanol, que foram relatados em um estudo anterior, foram usados para comparação com os valores do bolus de 3 horas de etanol + betaína e etanol + SAMe.
A redução dos níveis de BAL pela adição de betaina ou SAMe ao bolus de etanol no modelo de consumo excessivo em ratos e após 1 mês de alimentação intragástrica crônica de etanol 24 h/dia foi provavelmente devida à metilação da norepinefrina, convertendo-a em epinefrina pela feniletanolamina N-metiltransferase (PNMT) (Fig 1). A epinefrina é 5 a 10 vezes mais eficaz em aumentar a taxa metabólica do que a norepinefrina. Esse aumento de epinefrina impede a elevação dos níveis de BAL/UAL porque o aumento da taxa metabólica gera NAD, o cofator limitante da taxa que catalisa a conversão de etanol em acetaldeído pela álcool desidrogenase (ADH) (ver Fig 2).
Conclui-se que, uma vez que os suplementos de betaina no etanol previnem níveis elevados de BAL ao aumentar a taxa de eliminação de etanol pela ADH, a maneira óbvia de prevenir lesão hepática induzida por BAL elevado e ALD é suplementar as bebidas alcoólicas com betaina. Os benefícios para a saúde pública seriam enormes se a indústria de bebidas alcoólicas oferecesse esse benefício ao comercializar este produto, adicionando betaina à cerveja e ao vinho. Atualmente, cerveja e vinho sem álcool estão disponíveis nas lojas e muitas vezes esgotam devido à alta demanda. A indústria de bebidas alcoólicas se beneficiaria econômica e moralmente se oferecesse uma alternativa a uma bebida que, quando consumida em excesso, lesa o fígado e causa acidentes que levam a lesões corporais e morte. É hora de fornecer ao público uma escolha de bebidas alcoólicas que proporcionem o efeito desejado do álcool, mas previnam níveis elevados de BAL, de modo que a lesão hepática possa ser prevenida, juntamente com inúmeras outras lesões que ocorrem como consequência do BAL elevado.
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