pmid: "29881379"
title: "Betaína na Inflamação: Aspectos Mecanísticos e Aplicações."
authors: "Zhao G, He F, Wu C, Li P, Li N, Deng J, Zhu G, Ren W, Peng Y"
journal: "Frontiers in immunology"
pubdate: "2018"
doi: "10.3389/fimmu.2018.01070"
source: "PMC Full Text"

Betaína na Inflamação: Aspectos Mecanísticos e Aplicações.

Autores

Zhao G, He F, Wu C, Li P, Li N, Deng J, Zhu G, Ren W, Peng Y

Periodico

Frontiers in immunology (2018)

Conteudo

Betaína na Inflamação: Aspectos Mecanísticos e Aplicações
A betaína é conhecida como trimetilglicina e é amplamente distribuída em animais, plantas e microrganismos. Sabe-se que a betaína funciona fisiologicamente como um importante osmoprotetor e doador de grupos metila. Evidências crescentes têm mostrado que a betaína possui funções anti-inflamatórias em inúmeras doenças. Mecanisticamente, a betaína melhora o metabolismo dos aminoácidos sulfurados contra o estresse oxidativo, inibe a atividade do fator nuclear-κB e a ativação do inflamassoma NLRP3, regula o metabolismo energético e mitiga o estresse do retículo endoplasmático e a apoptose. Consequentemente, a betaína tem ações benéficas em várias doenças humanas, como obesidade, diabetes, câncer e doença de Alzheimer.
Introdução
A betaína é uma substância natural estável e não tóxica. Por se assemelhar a uma glicina com três grupos metila extras, a betaína também é chamada de trimetilglicina. Além disso, a betaína possui uma forma de amônio quaternário zwitteriônico [(CH3)3N+ CH2COO−] (Figura 1). No século XIX, a betaína foi identificada pela primeira vez na planta Beta vulgaris. Em seguida, foi encontrada em altas concentrações em vários outros organismos, incluindo farelo de trigo, gérmen de trigo, espinafre, beterraba, microrganismos e invertebrados aquáticos. A ingestão dietética de betaína desempenha um papel decisivo no teor de betaína do corpo. A betaína é segura em uma ingestão diária de 9–15 g para humanos e se distribui principalmente nos rins, fígado e cérebro. A quantidade precisa de ingestão de betaína geralmente depende de suas várias fontes e métodos de cozimento. Além da ingestão dietética, a betaína pode ser sintetizada a partir da colina no corpo. Estudos relatam que altas concentrações de betaína em neonatos humanos e animais indicam a eficácia desse mecanismo sintético.
(A) Estrutura molecular da betaína. (B) Metabolismo da betaína e aminoácidos sulfurados (AASs) relacionados. A betaína é um substrato da colina e pode ser convertida em DMG via desmetilação para, finalmente, tornar-se glicina. A maioria dessas reações ocorre nas mitocôndrias. A reação de desmetilação converte homocisteína em metionina e pode ser substituída por 5-metil-THF, que pode catalisar a metilação para formar THF. Em seguida, a metionina é sucessivamente convertida em SAM e, finalmente, em homocisteína para formar o ciclo da metionina. A homocisteína também pode passar pela via de transulfuração para formar cistationina, cisteína, taurina ou glutationa. As enzimas mencionadas nesta revisão são mostradas e marcadas no ciclo com números individuais. 1. Betaína-homocisteína metiltransferase (BHMT); 2. Metionina sintase (MS); 3. Metionina adenosiltransferase (MAT); 4. Metiltransferases dependentes de SAM; 5. S-adenosil-homocisteína hidrolase; 6. Cistationina β-sintase (CBS); 7. Cisteína dioxigenase (CDO); 8. γ-glutamilcisteína sintetase (GCS). THF, tetra-hidrofolato; SAM, S-adenosil-L-metionina; SAH, S-adenosil-L-homocisteína; DMG, N,N-dimetilglicina.
Em relação ao seu significado biológico, por um lado, a betaína é um doador vital de grupos metila na transmetilação, processo catalisado pela betaína-homocisteína metiltransferase (BHMT). Essa reação catalisa a homocisteína para formar metionina e ocorre principalmente no fígado e nos rins. Por outro lado, a betaína é um osmoprotetor essencial, principalmente nos rins, fígado e cérebro, e grandes quantidades de betaína podem se acumular nas células sem interromper a função celular; importantemente, esse papel da betaína protege células, proteínas e enzimas sob estresse osmótico.

Recentemente, diversos estudos têm se concentrado em vários compostos naturais comprovadamente eficazes contra muitas doenças. Por exemplo, Geng e colegas descobriram que a mulberrofurana G possui atividade anti-vírus da hepatite B. Curiosamente, no Sudeste Asiático, extratos aquosos de Lycium chinensis, que contém uma alta concentração de betaína, eram usados como medicina oriental tradicional para tratar distúrbios hepáticos. Essas descobertas indicam que a função da betaína, um composto natural, tornou-se um tópico importante devido aos seus efeitos anti-inflamatórios em doenças como doença hepática gordurosa não alcoólica e alcoólica (DHGNA e DHGA) e diabetes. Este artigo resume o papel da betaína nas funções fisiológicas, mecanismos anti-inflamatórios e doenças humanas.

Funções Fisiológicas da Betaína

Como muitos estudos mostram, células de bactérias a vertebrados absorvem betaína como osmoprotetor; animais podem absorver rapidamente betaína através do duodeno do intestino delgado. Especificamente, a betaína pode ser livremente filtrada nos rins e reabsorvida na circulação, sendo excretada principalmente no suor em vez da urina. O acúmulo de betaína depende de transportadores, e ela se distribui principalmente para os rins, fígado e cérebro. Embora a betaína seja utilizada na maioria dos tecidos (como rins e cérebro) como osmoprotetor, seu papel principal é atuar como doador de grupos metila no metabolismo hepático.

Betaína como Osmoprotetor
Em contraste com os sais inorgânicos, os osmoprotetores são compostos orgânicos pequenos e altamente solúveis que se acumulam em grandes quantidades nas células sem perturbar a função celular; esses compostos protegem contra o estresse osmótico. A hiperosmose pode causar efluxo de água e uma redução concomitante no volume celular; esses efeitos são prejudiciais à sobrevivência celular. Assim, para equilibrar a hiperosmose e proteger as células do encolhimento e da morte, o acúmulo de diferentes tipos de osmoprotetores, como betaina, sorbitol e taurina, é essencial. Em contraste com outros osmólitos e sais inorgânicos, como ureia e Na+, a betaina reduz a capacidade das moléculas de água de solvatar as proteínas, estabilizando assim as estruturas proteicas nativas. Além disso, a betaina também pode aumentar o volume citoplasmático e o conteúdo de água livre das células para evitar o encolhimento em condições hiperosmóticas e inibir várias proteínas relacionadas à apoptose induzida por hiperosmose. Devido a essas vantagens, betaina adicional pode ser usada para contrabalançar a pressão quando os tecidos estão hipertônicos. Por exemplo, nos rins, a hipertonicidade aumenta os níveis do sistema de transporte betaina-ácido γ-aminobutírico (GABA) (GAT4/BGT1) na membrana plasmática basolateral para obter mais betaina; no entanto, sob condições fisiológicas normais, os níveis de BGT1 são baixos, e este transportador está presente principalmente no citoplasma em células Madin-Darby de rim canino (MDCK).
Betaina como Doador de Grupo Metila
A betaína não é apenas um metabólito da colina, mas também um doador de grupos metila que participa da metilação. A metilação, como a do DNA e de proteínas, é um processo bioquímico essencial em animais. Um estudo anterior mostrou que a disponibilidade de doadores de grupos metila influencia os níveis de metilação. Sabe-se que a betaína, a metionina e a colina são os doadores de grupos metila mais importantes presentes nas dietas. No entanto, o papel principal da metionina é como substrato para a síntese proteica, e a colina contribui principalmente para a formação da membrana celular e de neurotransmissores. A reação de transmetilação da betaína, que faz parte do metabolismo de um carbono via ciclo da metionina, ocorre principalmente nas mitocôndrias das células do fígado e dos rins. Nesta reação, a BHMT catalisa a adição de um grupo metila da betaína à homocisteína para formar metionina, que é subsequentemente convertida em dimetilglicina (DMG). A DMG possui dois grupos metila disponíveis e é possivelmente degradada a sarcosina e, finalmente, a glicina. Similarmente, a metionina sintase (MS), uma enzima dependente de vitamina B12, também pode catalisar a formação de metionina a partir da homocisteína com um grupo metila doador do N5-metiltetra-hidrofolato. Essas reações são importantes em animais porque conservam a metionina, desintoxicam a homocisteína, que é uma causa de doença cardiovascular, e produzem S-adenosilmetionina (SAM). A SAM é gerada a partir da metionina via metionina adenosiltransferase (MAT), e a SAM é um principal agente metilante. Após a desmetilação, a SAM é transformada em S-adenosil-homocisteína (SAH). A razão SAM:SAH afeta várias metiltransferases dependentes de SAM, incluindo a proteína-L-isoaspartato metiltransferase (PIMT), a fosfatidiletanolamina metiltransferase (PEMT), a proteína arginina metiltransferase (PRMT) e a isoprenilcisteína carboxil metiltransferase (ICMT). Essas enzimas estão associadas ao processo de reparo proteico, ao metabolismo lipídico, às interações proteína-proteína e à atividade da GTPase. Uma molécula de SAH é subsequentemente hidrolisada pela SAH hidrolase para formar uma molécula de homocisteína e uma molécula de adenosina. Notavelmente, esta reação é reversível, e a direção da reação depende se esses produtos são removidos. Todas essas reações constituem o ciclo da metionina. Além disso, com a ajuda da cistationina β-sintase, uma enzima dependente de vitamina B-6, a homocisteína pode ser transformada em cistationina através da via de transulfuração. Nesta via, o catabolismo da homocisteína leva a um aumento na produção de glutationa (GSH), taurina e outros metabólitos. A suplementação dietética com betaína demonstrou ter um impacto em vários aminoácidos sulfurados (SAAs). Por exemplo, tal suplementação aumenta efetivamente a metionina e a SAM disponíveis. Portanto, a betaína atua como um doador de metila e desempenha um papel influente no metabolismo dos SAAs; os detalhes desta via metabólica são mostrados na Figura 1B.
Efeitos Anti-Inflamatórios da Betaína em Doenças
A inflamação, uma reação imune, é um processo essencial e primário da defesa do hospedeiro e da cicatrização de feridas. No entanto, a inflamação excessiva ou prolongada pode se tornar a patogênese de diversas doenças. Devido a isso, o uso de compostos naturais para tratar doenças pode ser uma boa estratégia ao controlar a intensidade da reação inflamatória. Por exemplo, muitos estudos mostram que o GABA é anti-inflamatório. Consequentemente, o uso da betaína em resposta à inflamação tem gerado debates acalorados nos últimos anos. A seguir, esta revisão discutirá os principais mecanismos pelos quais a betaína exerce seus efeitos anti-inflamatórios em doenças.
A Betaína Melhora o Metabolismo da SAA Contra o Estresse Oxidativo
As espécies reativas de oxigênio (EROs) são subprodutos das reações biológicas de geração de energia; em particular, são produzidas nas mitocôndrias, onde o metabolismo oxidativo ocorre principalmente. Em condições normais, o corpo possui dois sistemas de desintoxicação que podem eliminar as EROs e os radicais livres: enzimas antioxidantes e agentes antioxidantes. Catalase, superóxido dismutase (SOD), melatonina e GSH são exemplos desses agentes de desintoxicação. No entanto, níveis excessivos de EROs são uma ameaça para as células, pois alteram a estabilidade dos ácidos nucleicos, proteínas e da membrana lipídica; além disso, níveis elevados de EROs provavelmente causam processos patológicos, incluindo inflamação.
Aminoácidos sulfurados como homocisteína, metionina, SAM, SAH e cisteína estão envolvidos em várias vias metabólicas essenciais, incluindo síntese de GSH e síntese proteica, e reações de transmetilação. Embora a homocisteína contribua para a síntese de GSH, diversos estudos demonstraram que a hiper-homocisteinemia induz, em última análise, estresse oxidativo e apoptose.

O tratamento com betaína pode influenciar diretamente as concentrações de homocisteína ao estimular a homocisteína a formar metionina para regular as concentrações de SAA. Por exemplo, ROS e radicais livres induzidos por etanol podem suprimir a atividade da metionina sintase (MS) para inibir a remetilação e induzir hiper-homocisteinemia. Para compensar essa diminuição na atividade da MS, a betaína foi usada como um doador de metila alternativo que melhorou a atividade da BHMT para gerar metionina e SAM e remover homocisteína nos fígados de ratos Wistar alimentados com etanol. No entanto, vale ressaltar que camundongos C57B6 apresentaram uma diminuição ou nenhuma alteração na expressão da BHMT, em vez de um aumento compensatório.

Como a betaína converte homocisteína em metionina, as concentrações de metionina estão intimamente relacionadas com a betaína. A metionina desempenha um papel importante na antioxidação. Por exemplo, a metionina pode reduzir o estresse oxidativo por quelação, e pode ser usada pelos hepatócitos para a síntese de GSH. Além disso, essa reação é essencial para gerar SAM e remover homocisteína. Estudos demonstraram que o SAM é um antioxidante direto no corpo e que pode modular o metabolismo da GSH. Além disso, com base na reversibilidade da reação que converte SAH em homocisteína e adenosina, as concentrações de homocisteína diminuiriam ainda mais. A SAH é um potente inibidor das metiltransferases dependentes de SAM; que metilam vários compostos, como ácidos nucleicos e proteínas.

Kwon e colaboradores descobriram que a betaína poderia aumentar significativamente a razão SAM:SAH e a atividade da MAT. Kharbanda e colaboradores descobriram que a betaína poderia prevenir a expressão da óxido nítrico sintase 2 (NOS2); esse processo é iniciado pela inflamação, e a razão SAM:SAH é aumentada para manter a metilação do promotor da NOS2. Além disso, a homocisteína também pode ser convertida em cisteína pela via de transulfuração irreversível, e a cisteína então forma taurina via cisteína dioxigenase (CDO) ou GSH via γ-glutamilcisteína sintetase. Pesquisadores descobriram que o tratamento com betaína inibiu a atividade da CDO e diminuiu os níveis de taurina, enquanto aumentou a produção de GSH para neutralizar o estresse oxidativo em camundongos com AFLD e NAFLD.
Poucos estudos indicaram que enzimas antioxidantes, como SOD 2 e glutationa S-transferases (GST), foram alteradas após o tratamento com betaina, mas a maioria dos resultados não mostrou alterações significativas. Assim, mais pesquisas são necessárias no futuro para confirmar se essas enzimas antioxidantes realmente participaram do processo. Considerando os estudos acima, o principal mecanismo antioxidante da betaina pode ocorrer através da melhora do metabolismo dos AAS. Essas alterações após o tratamento com betaina e as funções relacionadas à oxidação dos AAS primários são mostradas na Tabela 1.
Alterações nas funções relacionadas à oxidação dos aminoácidos sulfurados primários após o tratamento com betaina.
Composto Alteração Funções Referência Metionina Regulado positivamente Síntese de GSH; reduz o estresse oxidativo S-adenosilmetionina Regulado positivamente Aumenta o conteúdo celular de GSH; antioxidante S-adenosil-homocisteína Regulado negativamente Inibe metiltransferases Induz estresse oxidativo Homocisteína Regulado negativamente Induz estresse oxidativo; síntese de GSH Cisteína Regulado positivamente Síntese de GSH; reduz o estresse oxidativo GSH Regulado positivamente Antioxidante
Betaina Inibe a Via de Sinalização NF-κB
A via do fator nuclear-κB (NF-κB) de transcrição controla muitos genes envolvidos na inflamação; esses genes incluem as citocinas pró-inflamatórias fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interleucina 1 beta (IL-1β) e interleucina 23 (IL-23). Portanto, não é surpreendente que muitas doenças inflamatórias envolvam a ativação crônica do NF-κB. Consequentemente, a via do NF-κB tornou-se um candidato essencial para o tratamento da inflamação. Pesquisadores descobriram que a betaína pode suprimir a atividade do NF-κB e vários genes a jusante. Por exemplo, em um estudo inicial sobre rins envelhecidos, o tratamento com betaína suprimiu a atividade do NF-κB e a expressão de uma variedade de genes relacionados, incluindo TNF-α, molécula de adesão de células vasculares-1 (VCAM-1), molécula de adesão intracelular-1 (ICAM-1), óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e ciclooxigenase-2 (COX-2). Notavelmente, neste e em outro estudo sobre aterogênese, os autores descobriram que a betaína inibiu o NF-κB ao suprimir dois importantes ativadores, as proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPKs) e a quinase indutora do fator nuclear/quinase IκB (NIK/IKK). A NIK/IKK pode aliviar a inibição de IκB e iniciar a ativação transcricional do NF-κB. As MAPKs consistem na quinase c-Jun N-terminal (JNK), proteína 38 (p38) e quinase regulada por sinal extracelular (ERK1/2) e estão envolvidas na inflamação e na resposta à expressão de citocinas pró-inflamatórias. Mecanicamente, a betaína exerce seus efeitos mantendo os níveis de tiol, particularmente a GSH, para inibir a produção de ROS e a atividade do NF-κB. Além disso, a betaína também inibe algumas moléculas de sinalização a montante que induzem a ativação do NF-κB. Classicamente, os receptores do tipo Toll (TLRs) participam de um importante evento de sinalização a montante, que eventualmente culmina na ativação do NF-κB. Em um estudo in vitro, o tratamento com betaína preveniu a ativação do NF-κB induzida por lipopolissacarídeo (LPS, ativador específico de TLR-4) em células RAW 264.7 de macrófagos murinos. Outro estudo mostrou que o tratamento com betaína melhorou a lesão neural hipotalâmica através da inibição da via de sinalização TLR-4/NF-κB para restaurar a astrogliose e a inflamação induzidas por frutose. Este estudo sugere que a betaína pode inibir a expressão da histona desacetilase 3, que pode ativar o NF-κB através da ligação a IκBα. Outro estudo mostrou que o tratamento com betaína pode reduzir os níveis de expressão de mRNA e proteína da proteína do grupo de alta mobilidade box 1, um regulador positivo da ativação de TLR-4 para restringir a inflamação. Além disso, a betaína também pode reduzir a geração de padrão molecular associado a dano (DAMP) endógeno para inibir a via do NF-κB. Em conclusão, a betaína possui efeitos anti-inflamatórios através da inibição da via de sinalização do NF-κB.
Betaína Inibe a Ativação do Inflamassomo NLRP3
O inflamassoma da família rica em leucina, contendo pirina 3 (NLRP3) é um grande complexo proteico citosólico que contém o domínio de ligação a nucleotídeos, o membro da família rica em repetições de leucina (NLR) NLRP3, a importante molécula adaptadora ASC e a caspase-1 madura. Quando os TLRs reconhecem DAMPs ou padrões moleculares associados a patógenos, o NF-κB pode ser ativado para promover a expressão de mRNA de precursores de interleucina, incluindo pró-IL-18 e pró-IL-1β, bem como NLRP3. O inflamassoma NLRP3 completamente montado ativa a caspase-1 para mediar a produção de IL-1β e IL-18 maduras, que estão envolvidas no início da inflamação. É importante amenizar as reações inflamatórias por meio da inibição da atividade do inflamassoma NLRP3.

Estudos anteriores mostraram que a betaína pode aumentar diretamente os níveis de expressão da heme oxigenase-1 em hepatócitos; esse efeito pode suprimir o inflamassoma NLRP3 para proteger contra a inflamação hepática induzida por LPS e d-galactosamina. Estudos recentes demonstraram que o tratamento com betaína pode inibir significativamente as proteínas relacionadas ao inflamassoma NLRP3, como NLRP3 e caspase-1 madura, e os níveis de citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-1β, de forma independente da dose em modelos de NAFLD induzidos por frutose. O mesmo fenômeno foi encontrado em camundongos db/db tratados com betaína; essa descoberta mostra que o mecanismo está associado à inibição da proteína de interação com tiorredoxina (TXNIP) pelo forkhead box O1 (FOXO-1), que pode promover a produção de ROS para desencadear a montagem do inflamassoma NLRP3. A família FOXO contém seis membros, incluindo FOXO-1 e FOXO-6, encontrados em mamíferos. O principal papel dos fatores FOXO é a regulação do crescimento celular, morte celular, proliferação, diferenciação e resposta ao estresse oxidativo. O FOXO-1 ativado promove a atividade da TXNIP, que é o inibidor endógeno da proteína removedora de ROS, tiorredoxina, resultando na produção de mais ROS. Além disso, a PKB/Akt ativada pode fosforilar a forma ativa do FOXO-1 para desencadear sua saída do núcleo para o citoplasma; essa alteração inativa o FOXO-1. Neste estudo, o tratamento com betaína aumentou os níveis de fosforilação do FOXO-1 mediada por PKB/Akt. No entanto, Kathirvel e colegas observaram que a betaína não ativou diretamente a PKB/Akt, e seu mecanismo pode ser o resultado do aumento da fosforilação do substrato 1 do receptor de insulina (IRS-1). Assim, sugerimos que a betaína poderia aumentar a atividade do IRS-1 para ativar a PKB/Akt; então, a PKB/Akt ativada inibiria a ativação do FOXO-1, que restringe a TXNIP para suprimir os componentes do inflamassoma NLRP3, exercendo seus efeitos anti-inflamatórios. Além disso, um estudo descobriu que a inibição mediada pela betaína da ativação do inflamassoma NLRP3 desempenhou um papel mais importante do que a do NF-κB em resposta à inflamação renal. No geral, os efeitos anti-inflamatórios da betaína estão intimamente associados à sua inibição da ativação do inflamassoma NLRP3.

A Betaína Regula o Metabolismo Energético para Aliviar a Inflamação Crônica
Distúrbios do metabolismo energético podem levar a várias doenças crônicas, incluindo obesidade e diabetes, que geralmente apresentam inflamação sistêmica de baixo grau. Assim, restaurar o metabolismo normal é uma etapa essencial que contribui para mitigar a inflamação. Conforme relatado em diversos estudos, a betaína tem efeitos tanto no metabolismo lipídico quanto no metabolismo da glicose. Em relação ao metabolismo lipídico, o acúmulo excessivo de gordura resultante do desequilíbrio no transporte, síntese e oxidação de lipídios é considerado o culpado de muitas doenças. Muitos estudos demonstraram que diversos fatores, como dietas ricas em gordura, exposição a antibióticos e consumo de etanol, podem levar a tais situações.
O tratamento com betaina pode restaurar o desequilíbrio entre síntese e oxidação para ajudar a atenuar o acúmulo de gordura. Song e colegas descobriram que um aumento na atividade hepática da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) pode estar envolvido mecanicamente. A AMPK atua tanto como um sensor principal de energia celular quanto como um regulador vital da homeostase metabólica; de fato, a AMPK controla muitos genes, como a proteína de ligação ao elemento regulador de esterol-1c (SREBP-1c), a acetil-CoA carboxilase (ACC) e a síntase de ácidos graxos (FAS). A AMPK ativada pode inibir a síntese de ácidos graxos e promover a oxidação de ácidos graxos através da regulação da expressão desses genes. A betaina pode aumentar a fosforilação da AMPK e, em seguida, inibir a atividade da ACC, bem como a expressão de SREBP-1c e FAS. Esse resultado apoia a descoberta de outro estudo no qual a AMPK poderia fosforilar diretamente SREBP-1c e SREBP-2 na Ser372 para inibir suas atividades, reduzindo a lipogênese e o acúmulo de lipídios em camundongos com resistência à insulina induzida por dieta. Além disso, a AMPK ativada promove a captação de glicose ao melhorar a translocação do transportador de glicose tipo 4 (GLUT-4); essas descobertas sugerem um efeito benéfico na resistência à insulina. Em relação ao mecanismo de ativação da AMPK, a alteração da razão AMP:ATP nas células em condições normais ativa a AMPK. No entanto, a ativação hepática da AMPK pode ocorrer independentemente da razão AMP:ATP através da adiponectina. Curiosamente, em outro estudo de Song, a betaina pode restaurar níveis anormais de adipocinas na DHGNA, e ela aumentou a expressão de adiponectina e diminuiu a expressão de leptina e resistina em células adiposas para atenuar o metabolismo lipídico desregulado. Efeitos semelhantes da betaina são apoiados por outro estudo in vitro em adipócitos humanos. Esses resultados implicam que o aumento da expressão de adiponectina pode contribuir para a fosforilação da AMPK. Além disso, como essas adipocinas desempenham papéis na inflamação, esse processo de normalização é anti-inflamatório. Além de ativar a AMPK, o tratamento com betaina pode potencialmente influenciar outros fatores relacionados ao metabolismo lipídico. Estudos anteriores mostraram que a betaina pode reduzir o acúmulo de triglicerídeos em camundongos com deficiência de apolipoproteína B (apoB) através da diminuição da metilação do receptor alfa ativado por proliferador de peroxissomo (PPARα). Em outro estudo, a betaina restringiu a atividade transcricional do PPARγ ao inibir a ligação de FOXO-1 ao promotor do PPARγ para reduzir o acúmulo de gordura.
Em um estudo recente, não apenas o PPARα, mas também o receptor hepático X α (LXRα) hepático foi regulado positivamente quando a betaína restaurou a inibição da oxidação de ácidos graxos. Embora o mecanismo de como a betaína ativa o LXRα permaneça incerto, isso pode estar associado a uma enzima relacionada à SAM, a PRMT-3, que pode aumentar diretamente a atividade do LXRα. Além disso, em um estudo sobre nefrotoxicidade induzida por cisplatina, a betaína inibiu a peroxidação lipídica ao suprimir a ativação de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico renal, que é principalmente iniciada pelo estresse oxidativo. Além de alterar a síntese e oxidação de gorduras, o tratamento com betaína pode melhorar o transporte lipídico. Um estudo descobriu que a betaína mantém as proporções de SAM:SAH hepáticas para aumentar a síntese de fosfatidilcolina e normalizar a produção de lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) ao promover a atividade da PEMT, e outro estudo descobriu que a betaína estimula a expressão do gene apoB para formar mais VLDL.
Com relação ao metabolismo da glicose, estudos demonstraram que a resistência à insulina está associada à inflamação. Morgan e colegas descobriram que a suplementação com betaína poderia atuar diretamente na via da insulina para melhorar a DHGNA. Um fenômeno semelhante foi encontrado em outro estudo sobre diabetes tipo 2. Nesses estudos, a betaína reduziu significativamente os níveis de PKB/Akt fosforilada em ser473, mas aumentou a fosforilação de IRS-1 e os níveis de PKB/Akt fosforilada em thr308. A PKB/Akt regula o metabolismo sistêmico e celular, principalmente mediando a proliferação, diferenciação e sobrevivência celular, sendo necessária para a sinalização da insulina. Então, a PKB/Akt fosforilada em thr308 poderia restringir as atividades de FOXO-1 e da glicogênio sintase quinase-3α. O primeiro pode diminuir os níveis de expressão da fosfoenolpiruvato carboxiquinase para reduzir a gliconeogênese hepática, enquanto o segundo pode aumentar a síntese de glicogênio. Para verificar se a betaína pode iniciar diretamente a PKB/Akt, os autores utilizaram um inibidor de PI3K, a wortmanina, e tiveram dificuldade em detectar a PKB/Akt ativada; esses resultados sugerem que a betaína pode aumentar diretamente a fosforilação de IRS-1, em vez de ativar diretamente a PKB/Akt. O mecanismo de como a betaína aumenta a fosforilação de IRS-1 para melhorar a resistência à insulina permanece incerto. No entanto, Iwasaki e colegas relataram recentemente que a PRMT-1 pode metilar a ribonucleoproteína nuclear heterogênea (hnRNPQ) e pode estar envolvida na sinalização da insulina. Mecanicamente, a PRMT-1 pode catalisar a adição de um grupo metil da SAM à hnRNPQ; esse processo resulta na internalização e na ativação duradoura do receptor de insulina. Notavelmente, as concentrações de SAM estão associadas à betaína. Portanto, essas evidências sugerem que a betaína poderia melhorar a SAM disponível para gerar mais hnRNPQ metilada via PRMT-1 e, assim, a ativação da PKB/Akt. Além da via de sinalização IRS-PKB/Akt, Chen e colegas descobriram que o tratamento com betaína poderia reduzir os níveis proteicos da proteína X-box-binding-1, uma proteína relacionada ao estresse do retículo endoplasmático (RE); essa redução provavelmente aumenta as atividades de p38–MAPK e do alvo mamífero da rapamicina e, em última análise, reduz a gliconeogênese hepática e a resistência à insulina. Portanto, concluímos que a betaína exerce seus efeitos anti-inflamatórios através da restauração do metabolismo energético. Essas principais vias metabólicas e fatores-chave mediados pelo tratamento com betaína na inflamação crônica são mostrados na Tabela 2.
Principais vias metabólicas e genes/proteínas influenciados pelo tratamento com betaína em doenças inflamatórias.
Resultados Via metabólica principal Gene/proteína Função do gene/proteína Referência Metabolismo lipídico↑ Via AMPK↑ ACC↑ Síntese de ácidos graxos FAS↑ Síntese de ácidos graxos SREBP-1c↑ Síntese de ácidos graxos Outros PPARα↑, PPARγ↑ Oxidação de ácidos graxos Oxidação de ácidos graxos LXRα↑ Oxidação de ácidos graxos TBARS↓ Peroxidação lipídica Apo B↑ Transporte de colesterol Metabolismo da glicose↑ Via IRS-1/Akt↑ IRS-1↑ Sensibilidade à insulina FOXO-1↓ Gliconeogênese GSK3α↓ Inibe a síntese de glicogênio Outros XBP-1↓ Gliconeogênese GLUT-4↑ Transporte de glicose
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A Betaína Mitiga o Estresse do RE e a Apoptose
O estresse do retículo endoplasmático (RE) é causado pela montagem anormal de proteínas, como proteínas mal dobradas ou não dobradas, no lúmen do RE. Várias proteínas, como a proteína homóloga ao C/EBP (CHOP) e a proteína regulada por glicose 78 (GRP78), estão envolvidas no estresse do RE, e ambas são marcadores de estresse do RE. O estresse excessivo do RE é indesejável e leva à apoptose celular. A apoptose é um tipo de morte celular e participa da patogênese de doenças inflamatórias. Embora a apoptose tenha vias extrínsecas e intrínsecas, o processo final é completado por proteínas da família das caspases, especialmente a caspase-3.
Como mencionado, a betaína pode influenciar diretamente o pool de homocisteína, e foi relatado que a hiper-homocisteína pode induzir proteínas mal dobradas, levando, em última instância, ao estresse do RE. De acordo com a pesquisa de Cheng, a betaína pode estabilizar os níveis de homocisteína e inibir os níveis de GRP78 e CHOP, bem como a morte celular. Da mesma forma, em outro estudo, a betaína inibiu tanto GRP78 quanto CHOP e reduziu a ativação de JNK. Curiosamente, a via JNK pode fosforilar diretamente vários sítios de IRS-1, incluindo a serina-307. Essas modificações impedem a fosforilação da tirosina do IRS-1 estimulada pela insulina, o que leva à resistência à insulina. Além do estresse do RE, a betaína também inibe a apoptose. Em um estudo recente com fibroblastos sinoviais da artrite reumatoide, Gaur e colegas descobriram que o fator de transcrição-3 (ATF-3), uma molécula relacionada à apoptose, é regulado negativamente pela betaína. Além disso, a betaína pode inibir as proteínas da família das caspases. Em um estudo in vitro, a adição de adenosina a hepatócitos aumentou os níveis hepáticos de SAH e a atividade da caspase-3, ambos inibidos pelo tratamento com betaína. A inibição da caspase-3 pela betaína também é encontrada na nefrotoxicidade induzida por cisplatina. Além disso, a betaína reduziu significativamente a atividade das caspases-8, -9 e -3/7 em células epiteliais da córnea humana e células MDCK sob estresse hiperosmótico. Assim, gostaríamos de acreditar que a mitigação do estresse do RE e da apoptose pela betaína é essencial para seus efeitos anti-inflamatórios.
Aplicações da Betaína em Doenças Humanas
Recentemente, os efeitos de substâncias naturais e não tóxicas sobre doenças humanas têm atraído considerável atenção. Pesquisas mostraram que a betaína tem efeitos benéficos em diversas doenças humanas, como obesidade, diabetes, câncer e doença de Alzheimer. A obesidade resulta do acúmulo excessivo de gordura e tem efeitos potencialmente negativos para a saúde. A obesidade pode levar a diversas doenças secundárias, como a DHGNA. Em estudos com animais, a betaína dietética demonstrou afetar positivamente a gordura corporal. No entanto, poucos estudos focaram no efeito da betaína sobre a obesidade humana, e alguns dos resultados são contraditórios. Os estudos atuais mostram que as concentrações plasmáticas de betaína estão inversamente correlacionadas com os percentuais de gordura corporal em adultos; indivíduos com concentrações plasmáticas mais elevadas de betaína tendiam a ter melhores perfis e distribuições de gordura. Em um estudo recente, Gao e colegas descobriram que essa correlação positiva entre as concentrações plasmáticas de betaína e uma melhor composição corporal existia apenas em homens. Embora essa área mereça atenção, há poucos estudos explorando a influência da suplementação de betaína sobre a obesidade. Nos estudos de Schwab e Favero, a suplementação de betaína não afetou a composição corporal. No entanto, em outro estudo de Gao e colegas, uma grande população geral foi analisada, e uma maior ingestão de betaína foi correlacionada com uma melhor composição corporal. Da mesma forma, outros estudos mostram que as concentrações plasmáticas de betaína estão inversamente associadas à DHGNA humana, mas os resultados da suplementação de betaína são passíveis de debate. Assim, para obter um resultado confiável, mais estudos precisam focar nessa área a partir de agora. Além disso, muitos estudos em animais mostraram que a betaína está intimamente ligada ao diabetes. O diabetes leva à hiperglicemia devido ao metabolismo prejudicado da glicose. Diferente de seu papel na obesidade, a concentração plasmática de betaína é um mau preditor para o diagnóstico de diabetes em humanos. No entanto, a concentração plasmática de betaína provavelmente está ligada a doenças secundárias do diabetes, como a microangiopatia. Estudos mostraram que a excreção urinária anormal de betaína está intimamente associada ao diabetes, mas seu valor diagnóstico é menor do que o de outras substâncias, como colina e DMG. Atualmente, apenas um estudo investigou o efeito da suplementação de betaína sobre o diabetes. Portanto, para identificar se a suplementação de betaína é eficaz, mais estudos sistemáticos serão necessários no futuro.
Vários estudos em humanos descobriram que, além de sua associação com doenças metabólicas, a ingestão de betaína está associada a cânceres, como câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de fígado, câncer colorretal e carcinoma nasofaríngeo. Nesses estudos, uma maior ingestão de betaína resultou em um menor risco de câncer. Além disso, pesquisas sugeriram que a incidência de câncer poderia ser reduzida em 11% com o consumo de colina mais betaína (100 mg/dia). No entanto, em alguns estudos, resultados contraditórios foram encontrados. Por exemplo, Lee e colegas não encontraram associação entre câncer colorretal e ingestão de betaína. Até agora, a maioria desses estudos são estudos de caso–controle; para obter resultados confiáveis, serão necessários ensaios de intervenção controlados por placebo e estudos prospectivos. Recentemente, um estudo mostrou que a intervenção com betaína poderia restaurar a hiper-homocisteína, que é uma marca da doença de Alzheimer, e atenuar a reação inflamatória em pacientes com doença de Alzheimer. Essa descoberta ampliou ainda mais o alcance das aplicações da betaína em doenças humanas.
Em resumo, apesar de alguns resultados contraditórios, propomos que a betaína pode ter uma aplicação no tratamento ou na melhora dos sintomas de várias doenças inflamatórias humanas devido aos seus significativos efeitos anti-inflamatórios. Notavelmente, as doenças humanas são, sem dúvida, mais complexas do que os modelos animais de doenças; portanto, para aproveitar os efeitos benéficos da betaína, os pesquisadores devem continuar explorando seu mecanismo e efeitos em humanos.
Conclusão
Em conclusão, esta revisão discute o principal papel fisiológico da betaína como osmoprotetor e doador de grupos metila, bem como os efeitos anti-inflamatórios da betaína em várias doenças. Esses efeitos estão principalmente associados à proteção do metabolismo da SAA contra o estresse oxidativo, à inibição da atividade do inflamassoma NF-κB e NLRP3, à regulação do metabolismo energético e à mitigação do estresse do RE e da apoptose (Figura 2). Embora os dados de experimentos animais sejam convincentes, a situação clínica parece ser muito mais complexa do que se pensava originalmente. Por exemplo, apesar de vários estudos animais relatarem os efeitos da suplementação com betaína e alguns mecanismos, estudos em humanos mostraram resultados contraditórios. Estudos futuros devem focar tanto em experimentos animais quanto clínicos para reduzir erros de tipos de experimentos separados e garantir o valor medicinal da betaína. Mais importante, vale a pena investigar mais a betaína porque seus significativos efeitos anti-inflamatórios podem ser benéficos para o tratamento de doenças inflamatórias.
Mecanismos anti-inflamatórios primários da betaína. Primeiro, a betaína pode alterar várias concentrações de aminoácidos sulfurados (SAAs) através da proteção do metabolismo dos SAAs contra o estresse oxidativo. Segundo, a betaína pode inibir as atividades de IKK, MAPKs, HDAC3 e do receptor Toll-like-4 (TLR-4) para regular negativamente a via do fator nuclear κB (NF-κB) e a transcrição de genes pró-inflamatórios. Terceiro, a betaína pode reduzir os níveis de expressão dos componentes da inflamação NLRP3 (pro-caspase-1, ASC e NLRP3) e inibir o inflamassoma NLRP3 induzido por FOXO-1 através do aumento da via IRS/Akt. Quarto, a betaína aumenta significativamente a AMPK ativada, restaura as adipocinas que podem ativar a AMPK e ativa outros fatores relacionados ao metabolismo lipídico para regular o metabolismo lipídico. Quinto, por um lado, a betaína aumenta o IRS fosforilado, que fosforila a Akt na treonina 308, para melhorar o metabolismo da glicose. Por outro lado, a betaína pode influenciar outros fatores relacionados ao metabolismo da glicose para melhorar o metabolismo da glicose. Sexto, a betaína pode inibir a caspase-3 para reduzir a apoptose e reparar o estresse do retículo endoplasmático (RE). Akt, proteína quinase B; AMPK, proteína quinase ativada por AMP; FOXO-1, forkhead box O1; TXNIP, proteína interagente com tiorredoxina; ROS, espécies reativas de oxigênio; IKK, quinase indutora do fator nuclear/quinase IκB; MAPKs, proteínas quinases ativadas por mitógenos; HDAC3, desacetilases de histonas 3. SAM, S-adenosil-L-metionina; SAH, S-adenosil-L-homocisteína; GSH, glutationa; Met, metionina; Cys, cisteína.

Contribuições dos Autores
YP, WR e GZ projetaram o artigo de revisão, e GZ escreveu o artigo de revisão. YP e WR revisaram o artigo de revisão. CW, FH, NL, JD, GZ e PL ajudaram na elaboração das figuras e na busca de literatura relevante. YP e WR aprovaram o manuscrito final.

Declaração de Conflito de Interesses
Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como potenciais conflitos de interesses.

Financiamento. Este trabalho é apoiado pelo fundo destinado do Sistema de Pesquisa Agrícola da China (Bovinos/Iaque, CARS-37) e pela Comissão de Ciência e Tecnologia de Chongqing (cstc2016shmszx80085, cstc2017jcyjAX0288).

Referências
Efeitos da betaína no desempenho de crescimento e características de carcaça em suínos em crescimento
Betaína na nutrição humana
Concentrações de compostos contendo colina e betaína em alimentos comuns
Interação metabólica entre o metabolismo da colina/1-carbono e a homeostase energética
Metabolismo da betaína em neonatos humanos e ratos em desenvolvimento
Regulação osmótica do metabolismo hepático da betaína
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Betaína preveniu a DHGNA induzida por frutose regulando a via LXRα/PPARα e aliviando o estresse de RE em ratos
A suplementação com betaína protege contra lesão renal induzida por alta frutose em ratos
Os altos e baixos do transporte de FoxO: mecanismos de translocação e regulação transcricional de FoxO
FoxOs na encruzilhada do metabolismo celular, diferenciação e transformação
A regulação positiva da proteína de interação com a tiorredoxina (Txnip) por p38 MAPK e FOXO1 contribui para a atividade prejudicada da tiorredoxina e aumento de ROS em células endoteliais tratadas com glicose
Fatores de transcrição FOXO: seu significado clínico e regulação
Remodelação do tecido adiposo: seu papel no metabolismo energético e distúrbios metabólicos
Betaína afeta o metabolismo lipídico muscular regulando a captação e oxidação de ácidos graxos em suínos em terminação
Betaína alivia o acúmulo de lipídios hepáticos aumentando a exportação de lipídios hepáticos e a oxidação de ácidos graxos em ratos alimentados com dieta rica em gordura
Envolvimento da proteína quinase ativada por AMP nos efeitos benéficos da betaína na esteatose hepática induzida por dieta rica em sacarose
A suplementação com betaína melhora o metabolismo lipídico e a resistência à insulina em camundongos alimentados com dieta rica em gordura
Sinalização de ROS sob estresse metabólico: interação entre as vias AMPK e AKT
AMPK fosforila e inibe a atividade de SREBP para atenuar a esteatose hepática e a aterosclerose em camundongos com resistência à insulina induzida por dieta
Translocação do GLUT-4 miocárdico e aumento da captação de glicose através da ativação da AMPK por AICAR
Regulação e função da AMPK na fisiologia e doenças
Estimulação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) mediada pela adiponectina em células beta pancreáticas
Alterações na adiponectina, seus receptores e atividade da AMPK em tecidos de camundongos diabéticos induzidos por dieta
Betaína reduz a expressão de adipocinas inflamatórias causadas pela hipóxia em adipócitos humanos
Betaína melhorou a função do tecido adiposo em camundongos alimentados com dieta rica em gordura: um mecanismo para o efeito hepatoprotetor da betaína na doença hepática gordurosa não alcoólica
Suplemento de betaína alivia o acúmulo de triglicerídeos hepáticos em camundongos deficientes em apolipoproteína E através da redução da metilação do promotor do receptor alfa ativado por proliferador de peroxissomo
Mecanismo molecular da betaína no metabolismo lipídico hepático: inibição da ligação de FoxO1 ao PPARg
A suplementação de betaína mitiga a nefrotoxicidade induzida por cisplatina através da abolição do estresse oxidativo/nitrosativo e da supressão da inflamação e apoptose em ratos
A administração de betaína corrige a secreção defeituosa de VLDL induzida por etanol
A inativação do gene apo B em camundongos resulta em letalidade embrionária em homozigotos e defeitos do tubo neural, infertilidade masculina e redução das taxas de transporte de éster de colesterol HDL e apo A-I em heterozigotos
Inflamação, estresse e diabetes
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Sinalização PI3K/AKT, MAPK e AMPK: proteínas quinases na homeostase da glicose
A ativação da via de sinalização Akt/PKB e a sobrevivência celular
A fosfoenolpiruvato carboxiquinase citosólica não controla isoladamente a taxa de gliconeogênese hepática no fígado intacto de camundongos
Glicogênio sintase quinase-3: funções na oncogênese e no desenvolvimento
Atividade prejudicada de PRMT1 no fígado e pâncreas de ratos Goto-Kakizaki diabéticos tipo 2
Envolvimento de PRMT1 na ativação de hnRNPQ e internalização do receptor de insulina
A metilação de arginina em proteínas regula a sinalização da insulina em células musculares esqueléticas L6
A produção hepática de VLDL e apolipoproteína B é aumentada após a indução in vivo da betaína-homocisteína S-metiltransferase
Inibição da glicogênio sintase quinase-3 pela insulina mediada pela proteína quinase B
Regulação prejudicada da produção hepática de glicose em camundongos sem o fator de transcrição forkhead Foxo1 no fígado
Regulação da homeostase da glicose através de uma interação XBP-1–FoxO1
Estresse do RE e a resposta a proteínas mal dobradas
Os marcadores de estresse do retículo endoplasmático GRP78 e CHOP preveem a sobrevida livre de doença e a responsividade à quimioterapia no câncer de mama
A interação da sinalização de IKK, NF-κB e RIPK1 na regulação da morte celular, homeostase tecidual e inflamação
Caspase 3/ DNase ativada por caspase promovem a diferenciação celular ao induzir quebras na fita de DNA
Mecanismos de proteção pelo sistema betaína-homocisteína metiltransferase/betaína em células HepG2 e hepatócitos primários de camundongos
MicroRNAs interferem na metilação do DNA em fibroblastos sinoviais da artrite reumatoide
Papel da S-adenosilhomocisteína elevada na apoptose de hepatócitos de ratos: proteção pela betaína
A betaína estabiliza o volume celular e protege contra a apoptose em células epiteliais da córnea humana sob estresse hiperosmótico
Associações divergentes da colina e betaína plasmáticas com componentes da síndrome metabólica em homens e mulheres de meia-idade e idosos
Concentrações séricas mais altas de betaína, em vez de colina, estão associadas a melhores perfis de gordura corporal e distribuição de gordura derivados de DXA em adultos chineses
Avaliação da betaína urinária como marcador de diabetes mellitus em pacientes cardiovasculares
Variabilidade da betaína plasmática e urinária no diabetes mellitus e sua relação com respostas ao teste de carga de metionina: um estudo observacional
A excreção elevada de betaína de glicina em pacientes com diabetes mellitus está associada à disfunção tubular proximal e hiperglicemia
Associações entre a ingestão alimentar de colina e betaína e o risco de câncer de pulmão
As ingestões de colina e betaína estão associadas a um risco reduzido de carcinoma nasofaríngeo em adultos: um estudo caso-controle
Homocisteína mais alta associada a uma camada de substância cinzenta cortical mais fina em 803 participantes da iniciativa de neuroimagem da doença de Alzheimer
Alterações nos hormônios, fator de crescimento e metabolismo lipídico em suínos em terminação alimentados com betaína — ciência pecuária
Efeitos da betaína dietética no desempenho de crescimento, deposição de gordura e lipídios séricos em frangos de corte submetidos a estresse térmico crônico
Níveis séricos mais elevados de colina e betaína estão associados a uma melhor composição corporal na população masculina, mas não na feminina
A suplementação com betaína diminui as concentrações plasmáticas de homocisteína, mas não afeta o peso corporal, a composição corporal ou o gasto energético de repouso em seres humanos
A suplementação com creatina, mas não com betaína, aumenta o conteúdo de fosforilcreatina muscular e o desempenho de força
Maiores ingestões alimentares de colina e betaína estão associadas a uma melhor composição corporal na população adulta de Newfoundland, Canadá
A esteato-hepatite não alcoólica está associada a um estado de insuficiência de betaína
Associações do metabólito dependente da flora intestinal trimetilamina-N-óxido, betaína e colina com doença hepática gordurosa não alcoólica em adultos
Eficácia e segurança do glucuronato de betaína oral na esteato-hepatite não alcoólica. Um estudo clínico prospectivo duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos, controlado por placebo
Betaína para doença hepática gordurosa não alcoólica: resultados de um ensaio randomizado controlado por placebo
Efeito da betaína dietética nos fatores de risco da síndrome metabólica em homens asiáticos com esteatose hepática leve
A betaína alivia a hipertriglicemia e a hiperfosforilação da tau em camundongos db/db
Betaina inibe a vascularização por supressão de Akt nas retinas de ratos hiperglicêmicos induzidos por estreptozotocina
Crises hiperglicêmicas em pacientes adultos com diabetes
Conteúdo anormal de glicina betaina no sangue e na urina de pacientes diabéticos e renais
A atividade da proteína de transferência de fosfolipídeos plasmáticos está inversamente associada à betaina em indivíduos diabéticos e não diabéticos
Níveis mais altos de homocisteína e níveis mais baixos de betaina aumentam o risco de microangiopatia em pacientes com diabetes mellitus portadores do genótipo GG do PEMT G774C
Variação de betaina, N,N-dimetilglicina, colina, glicerofosforilcolina, taurina e trimetilamina-N-óxido no plasma e na urina de pessoas com excesso de peso e diabetes tipo 2 ao longo de um período de dois anos
Efeitos da betaina sobre os teores de colesterol e bilirrubina no plasma sanguíneo no diabetes mellitus
Altas ingestões de colina e betaina reduzem a mortalidade por câncer de mama em um estudo de base populacional
Ingestão de colina e betaina e risco de câncer colorretal na população chinesa: um estudo caso-controle
Maiores ingestões dietéticas de colina e betaina estão associadas a um menor risco de câncer primário de fígado: um estudo caso-controle
Consumo de colina e betaina reduz o risco de câncer: uma meta-análise de estudos epidemiológicos
Ingestão de colina e betaina e risco de câncer colorretal em homens
Nutrientes envolvidos no metabolismo de um carbono e risco de câncer de mama em mulheres na pré-menopausa
Associação entre desnutrição e hiper-homocisteína em pacientes com doença de Alzheimer e intervenção dietética com betaina
Ingestões dietéticas de colina e betaina em relação às concentrações de marcadores inflamatórios em adultos saudáveis: o estudo ATTICA