pmid: "30515160"
title: "Betaína Inibe a Produção e Liberação de Interleucina-1β: Mecanismos Potenciais."
authors: "Xia Y, Chen S, Zhu G, Huang R, Yin Y, Ren W"
journal: "Frontiers in immunology"
pubdate: "2018"
doi: "10.3389/fimmu.2018.02670"
source: "PMC Full Text"
Betaína Inibe a Produção e Liberação de Interleucina-1β: Mecanismos Potenciais.
Autores
Xia Y, Chen S, Zhu G, Huang R, Yin Y, Ren W
Periodico
Frontiers in immunology (2018)
Conteudo
Betaina Inibe a Produção e Liberação de Interleucina-1β: Mecanismos Potenciais
A betaina é um nutriente crítico para a saúde dos mamíferos, e foi descoberta que alivia a inflamação ao reduzir a secreção de interleucina (IL)-1β; no entanto, os mecanismos subjacentes pelos quais a betaina inibe a secreção de IL-1β ainda precisam ser revelados. Nesta revisão, resumimos o entendimento atual sobre os mecanismos da betaina na produção e liberação de IL-1β. Para a produção de IL-1β, a betaina afeta o processamento de IL-1β mediado por inflamassomos canônicos e não canônicos através de vias de sinalização, como NF-κB, NLRP3 e caspase-8/11. Para a liberação de IL-1β, a betaina inibe a liberação de IL-1β ao bloquear a exocitose de lisossomos secretores contendo IL-1β, reduzindo a liberação de microvesículas da membrana plasmática contendo IL-1β, suprimindo a exocitose de exossomos contendo IL-1β e atenuando o efluxo passivo de IL-1β através da membrana plasmática hiperpermeável durante a morte celular por piroptose, os quais estão associados às vias de sinalização ERK1/2/PLA2 e caspase-8/A-SMase. Coletivamente, esta revisão destaca a propriedade anti-inflamatória da betaina ao inibir a produção e liberação de IL-1β, e indica a potencial aplicação da suplementação de betaina como terapia adjuvante em várias doenças inflamatórias associadas à secreção de IL-1β.
Introdução
A inflamação mediada por células imunológicas é essencial para a proteção do hospedeiro contra infecções e lesões. O sistema imunológico coordenará a reação unânime para eliminar patógenos e restaurar a integridade dos tecidos em resposta a infecções. As células imunológicas inatas (por exemplo, macrófagos) formam a primeira linha de defesa para identificar infecções e lesões iniciais, e então promover o recrutamento de células imunológicas adicionais (por exemplo, células T) através da liberação de citocinas e quimiocinas. As citocinas da família da interleucina (IL)-1 [para a história da IL-1, consulte a revisão] são os mediadores centrais da inflamação e desempenham papéis cruciais nos processos mencionados. Notavelmente, a IL-1β é a citocina pró-inflamatória mais bem caracterizada e mais extensivamente estudada da família IL-1, e desempenha um papel vital na defesa do hospedeiro em resposta a infecções e lesões. A IL-1β é principalmente produzida por células inflamatórias ativadas (por exemplo, monócitos, micróglia e macrófagos) com um processo de múltiplas etapas envolvendo a síntese de pro-IL-1β imatura, clivagem proteolítica para IL-1β madura e, finalmente, liberação no ambiente extracelular.
Betaína (trimetilglicina) é um composto natural estável e não tóxico, apresentando ampla distribuição entre organismos filogeneticamente distantes, de microrganismos a animais. A betaína é a molécula bioquímica básica do ciclo metionina/homocisteína, atua como doadora de grupos metila na transmetilação [processo catalisado pela betaína-homocisteína metiltransferase (BHMT)] e é essencial para o metabolismo de um carbono mediado pela colina, a integridade da membrana celular, a transdução de sinais e a síntese de neurotransmissores. Além disso, a betaína é um importante osmoprotetor, que modula o volume celular e protege células, proteínas e enzimas do estresse osmótico/iônico. Notavelmente, a betaína demonstrou ser eficaz contra muitas doenças inflamatórias (por exemplo, diabetes e DHGNA) com suas funções anti-inflamatórias. Curiosamente, a betaína participa da redução da inflamação ao diminuir a secreção de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL-1β, TNF-α, IL-6 e IL-23). Estudos crescentes relataram que a betaína atenua a atividade do fator nuclear kappa B (NF-κB) para bloquear a expressão de genes envolvidos na inflamação, como IL-1β, COX-2 e iNOS. Adicionalmente, a betaína pode restaurar o metabolismo energético normal para aliviar a inflamação sistêmica de baixo grau (por exemplo, obesidade e diabetes); e para as principais vias metabólicas e mediadores cruciais modulados pela betaína na inflamação crônica, consulte a revisão. Como a IL-1β é o mediador central da inflamação, vale a pena reduzir a secreção de IL-1β para aliviar a inflamação. Embora a betaína iniba a ativação do inflamassoma do tipo NOD (NLRP) 3, que molda fortemente a maturação da pró-IL-1β, os mecanismos subjacentes pelos quais a betaína inibe a secreção de IL-1β ainda não são totalmente compreendidos.
Nesta revisão, discutimos os mecanismos potenciais pelos quais a betaína poderia inibir a produção de IL-1β por meio do processamento de IL-1β mediado pelo inflamassoma canônico e não canônico, e fontes de IL-1β independentes do inflamassoma. Em seguida, destacamos as evidências sobre os papéis-chave da betaína na inibição da liberação de IL-1β com ênfase especial nos mecanismos envolvidos, incluindo exocitose de lisossomos secretores contendo IL-1β, liberação de microvesículas da membrana plasmática contendo IL-1β, exocitose de exossomos contendo IL-1β e efluxo passivo de IL-1β através da membrana plasmática hiperpermeável durante a morte celular por piroptose.
A betaína inibe a produção de IL-1β
A produção de IL-1β envolve a síntese de pró-IL-1β imatura (31 kD) pelo reconhecimento de receptores toll-like (TLRs) e a clivagem proteolítica em IL-1β madura (17 kD) pela caspase-1. Nesta seção, resumimos os mecanismos pelos quais a betaína inibe a produção de IL-1β, incluindo o processamento de IL-1β mediado pelo inflamassoma canônico e não canônico e fontes de IL-1β independentes do inflamassoma.
Betaína no processamento de IL-1β mediado pelo inflamassoma canônico
Como discutimos na parte anterior, células imunes não estimuladas (quando estão em condições de estado estacionário), como monócitos e macrófagos, não expressam ou expressam níveis extremamente baixos de IL-1β. No entanto, os gatilhos pró-inflamatórios [ex: (fator de necrose tumoral) TNF, IL-1α/6 e ligantes de TLR] promovem a ativação do NF-κB e a expressão de IL-1β.
A betaína suprime a atividade do NF-κB e a expressão de seus genes a jusante (ex: IL-1β) ao inibir as proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPKs) e a quinase indutora do fator nuclear/quinase IκB (NIK/IKK) em ratos idosos e em células YPEN-1 endoteliais de rato (Figura 1A). As MAPKs incluem a quinase N-terminal c-Jun (JNK), a proteína 38 (p38) e a quinase regulada por sinal extracelular (ERK1/2), e são responsáveis pelas expressões de citocinas pró-inflamatórias; e o NIK/IKK alivia a inibição do IκB, levando à ativação do NF-κB. Além disso, a betaína também inibe os TLRs que estão envolvidos na ativação do NF-κB (Figura 1B). Por exemplo, em células RAW264.7 estimuladas por LPS (um ligante de TLR4), a betaína suprime a ativação do NF-κB. Mecanicamente, em modelos de ratos com NAFLD induzida por dieta rica em gordura, a betaína inibe a expressão de mRNA e proteína da proteína do grupo de alta mobilidade box 1 (HMGB1) em tecidos hepáticos, que regula a ativação do TLR4 (Figura 1B). Além disso, em astrócitos de ratos alimentados com frutose, supõe-se que a betaína possa suprimir a expressão da histona desacetilase 3 (HDAC3), que se liga ao IκBα para ativar o NF-κB (Figura 1C). Coletivamente, a IL-1β é um dos genes a jusante mais importantes do NF-κB; e estudos in vitro e in vivo crescentes demonstraram que a betaína atenua a ativação do NF-κB. Assim, esses achados indicam que a betaína inibe a produção de IL-1β através da inibição da via de sinalização do NF-κB.
Mecanismos canônicos pelos quais a betaína inibe a produção de IL-1β. (A) As MAPKs (JNK, p38 e ERK1/2) são responsáveis pelas expressões de citocinas pró-inflamatórias; e a NIK/IKK alivia a inibição do IκB, resultando na ativação do NF-κB para promover a regulação positiva da IL-1β. A betaína suprime a atividade do NF-κB e a expressão de IL-1β ao inibir as MAPKs e a NIK/IKK. (B) A betaína inibe a expressão de mRNA e proteína do HMGB1, que regula a ativação do TLR4, envolvido na ativação do NF-κB. (C) A betaína suprime a HDAC3, que se liga ao IκBα para ativar o NF-κB. (D) O recrutamento de ASC impulsionado pelo NLR ativa a pró-caspase-1, levando à clivagem da pró-caspase-1 e à maturação da caspase-1, subsequentemente a caspase-1 cliva a pró-IL-1β para produzir a IL-1β bioativa. A betaína aumenta a fosforilação do IRS-1 para ativar a PKB/Akt, o que resulta na inativação do FOXO1, levando a uma inibição do FOXO1 sobre o TXNIP, que funciona como inibidor endógeno da proteína removedora de EROs, inibindo assim a ativação do inflamassoma NLRP3. (E) Além disso, a ativação do inflamassoma NLRP3 está relacionada ao efluxo de K+ causado pela ativação do P2X7R mediada por ATP. A betaína suprime a ativação do NLRP3 ao manter os níveis normais de K+ citosólico. JNK, quinase c-Jun N-terminal; p38, proteína 38; ERK1/2, quinase regulada por sinal extracelular; IL-1β, interleucina-1β; NF-κB, fator nuclear kappa B; MAPKs, proteínas quinases ativadas por mitógenos; NIK/IKK, quinase indutora de fator nuclear/quinase IκB; HMGB1, proteína do grupo de alta mobilidade box 1; TLR, receptor do tipo toll; HDAC3, histona desacetilase 3; IRS-1, substrato 1 do receptor de insulina; FOXO1, forkhead box O 1; TXNIP, proteína de interação com tiorredoxina; EROs, espécies reativas de oxigênio; P2X7R, receptor purinérgico de canal iônico ligado a ligante 7; NLRP3, receptor do tipo NOD.
A caspase-1 ativada no complexo inflamassoma canônico é o mecanismo mais extensivamente identificado para o processamento de IL-1β. Em detalhes, os inflamassomas canônicos contêm moléculas sensoras citosólicas [receptores do tipo NOD (NLR) e receptores semelhantes ao AIM2 (ALR)], caspase-1 e a molécula adaptadora ASC. Mecanisticamente, o recrutamento de ASC mediado por NLR impulsiona a ativação da pró-caspase-1, resultando na clivagem da pró-caspase-1 e maturação da caspase-1. Em seguida, a caspase-1 cliva a pró-IL-1β para produzir as formas maduras de IL-1β. Os NLRs incluem NLRP1, NLRP3 (a principal plataforma para o processamento de IL-1β), NLRP6, NLRP7, NLRP12 e NLRC4, que são todos sugeridos para coordenar a sinalização do inflamassoma e induzir a produção de IL-1β sob condições específicas, embora existam efeitos negativos. De fato, o reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos e/ou perigo (PAMPs e/ou DAMPs) (por exemplo, toxinas bacterianas, produtos fúngicos, ATP, sílica, ceramida, cristais de colesterol e amiloide β) provoca a produção de IL-1β mediada pelo inflamassoma, especialmente via ativação de NLRP3. O NLRP3 possui uma ponte dissulfeto específica entre Cys-8 e Cys-108 que pode estar envolvida na modulação da ativação de NLRP3 por espécies reativas de oxigênio (ROS) com base em uma análise de estrutura de alta resolução. Da mesma forma, um estudo mostrou que lipossomos poderiam induzir a ativação do inflamassoma NLRP3 via mtROS. Estudos extensos revelam que a ativação do inflamassoma NLRP3 está associada à diminuição do nível de K+ citosólico (chamado efluxo de K+) causada pela ativação do receptor purinérgico ligado a canal iônico 7 (P2X7R) mediado por ATP. O efluxo de K+ também regula a ativação de NLRC4 e NLRP1b; no entanto, como a concentração de K+ regula a montagem do NLRP3 em inflamação funcional não está claro. Assim, é crítico impedir o processamento de IL-1β suprimindo a ativação do inflamassoma NLRP3.
Estudos crescentes comprovam que a betaína bloqueia a ativação do inflamassoma NLRP3 in vivo. A betaína suprime o inflamassoma NLRP3 envolvendo uma inibição do forkhead box O 1 (FOXO1) da proteína de interação com a tiorredoxina (TXNIP), que funciona como o inibidor endógeno da proteína removedora de ROS, aumentando as ROS para induzir a montagem do inflamassoma NLRP3 em macrófagos de camundongos db/db obesos resistentes à insulina.
Mecanisticamente, sugerimos que a betaína aumenta a fosforilação do substrato do receptor de insulina 1 (IRS-1) para ativar indiretamente a PKB/Akt, o que resulta na inativação do FOXO1 através da fosforilação do FOXO1 ativado para induzir sua transferência do núcleo para o citoplasma, levando à inibição do inflamassoma NLRP3 (Figura 1D).
Além disso, evidências emergentes demonstraram que a betaína aumenta/restaura a atividade da Na+-K+-ATPase, que mantém a homeostase celular de baixo Na+ e alto K+, e, similarmente, reduz o efluxo de K+; portanto, especulamos que a betaína suprime a ativação do NLRP3 através da manutenção dos níveis normais de K+ citosólico (Figura 1E).
Assim, a betaína inibe o processamento de IL-1β através do bloqueio da ativação do inflamassoma NLRP3 diretamente ou através da via de sinalização IRS-1/PKB/Akt/FOXO1 para resistir indiretamente à ativação do NLRP3.
Curiosamente, em macrófagos, o processamento aumentado de pro-IL-1β está associado à caspase-1; no entanto, um mecanismo independente de caspase-1 para o processamento de IL-1β é responsável pela secreção de IL-1β em neutrófilos. Mecanisticamente, em neutrófilos, o NF-κB impulsionado por IKKβ modula positivamente a transcrição de mRNA de pro-IL-1β e de genes de inibidores de serino protease, cujos produtos bloqueiam a atividade da proteinase 3 (PR3), que pode processar a pro-IL-1β. Infelizmente, se a betaína afeta os genes de inibidores de serino protease permanece amplamente inexplorado. Outros mecanismos, além da maquinaria central do complexo do inflamassoma, também estão associados à montagem do inflamassoma, incluindo o NLRP3. Por exemplo, a proteína quinase dependente de RNA de fita dupla (PKR) e a proteína de ligação ao guanilato (GBP) 5 contribuem para a oligomerização e ativação do NLRP3 por meio da interação física com certos componentes do inflamassoma. No entanto, se a betaína inibe a ativação do inflamassoma NLRP3 ao influenciar sua interação física com vários componentes (por exemplo, ASC) ainda requer investigação abrangente.
Diferentes tipos celulares e estímulos determinam a ativação do inflamassoma NLRP3. Por exemplo, o inflamassoma NLRP3 pode ser ativado espontaneamente pela estimulação primária de monócitos humanos, durante a qual PAMP e DAMP fornecem sinais abundantes para produzir IL-1β bioativa. O M. tuberculosis ainda desencadeia a maturação e produção de IL-1β em macrófagos derivados de monócitos humanos, embora iniba a ativação do inflamassoma; no entanto, micróglia murina preparada com meio condicionado de culturas de macrófagos infectados com M. tuberculosis resulta na ativação da caspase-1 e produção de IL-1β de maneira dependente de NLRP3 e ASC. Além disso, em macrófagos derivados da medula óssea não preparados, a infecção por C. pneumonia causa maturação e produção de IL-1β através da via NLRP3/ASC/caspase-1; no entanto, a Orientia tsutsugamushi desencadeia a produção de IL-1β em macrófagos apenas através da ativação do inflamassoma ASC, em vez do NLRP3. No geral, esses achados mencionados indicam que diferentes tipos celulares e/ou estímulos produzem múltiplos padrões de ativação do NLRP3 e produção de IL-1β. Portanto, seria altamente interessante realizar estudos comparativos sobre os efeitos da betaína na ativação canônica do NLRP3 e na produção de IL-1β de células imunes inatas de diferentes origens (por exemplo, monócitos, macrófagos e micróglia) e/ou sob diferentes condições (por exemplo, não preparadas/preparadas, infecção e lesões).
Betaína no processamento de IL-1β mediado por inflamassoma não canônico
Curiosamente, outras caspases e moduladores (por exemplo, caspase-8/11) têm papéis emergentes na maturação da IL-1β mediada pelo inflamassoma. A caspase-8, que regula a apoptose extrínseca em resposta ao receptor 1 do TNF (TNFR1) e à ativação de Fas, também modula a clivagem da pró-IL-1β exatamente no mesmo sítio que a caspase-1. Em células mieloides, o engajamento de Fas desencadeia a produção de IL-1β dependente de caspase-8 por meio de uma via totalmente independente da caspase-1. Embora a caspase-8 e a caspase-1 compartilhem o mesmo sítio de clivagem, a produção de IL-1β dependente de caspase-8 não requer a participação da caspase-1. A CrmA (um inibidor da caspase-8) inibe a geração de IL-1β induzida por LPS, embora o mecanismo exato ainda precise ser elucidado. Além disso, um estudo in vitro relatou que tanto a ativação canônica quanto a não canônica (dependente de caspase-11) do inflamassoma e o processamento subsequente de IL-1β são extremamente restritos em células RIP3−/− × Caspase-8−/−. Curiosamente, no estresse do retículo endoplasmático (RE), a maturação da IL-1β mediada por caspase-8 não necessita da expressão de ASC.
Em condições saudáveis, a caspase-8 geralmente está presente na forma monomérica como uma enzima inativa; no entanto, a ligação do domínio de morte associado ao Fas (FADD) aos receptores de morte facilita o recrutamento de zimogênios monoméricos de caspase-8, o que, por sua vez, causa a homodimerização da caspase-8 e subsequente ativação da caspase-8. Além de exercer sua função clássica na apoptose, a caspase-8 também desempenha um papel vital na promoção da sinalização de NF-κB em células T e B estimuladas por antígeno. Da mesma forma, FADD e caspase-8 controlam o priming transcricional do inflamassoma NLRP3 por meio da modulação da expressão de NLRP3 e pró-IL-1β. Múltiplos relatos demonstraram que a betaína bloqueia significativamente a ativação da caspase-8 e/ou reduz a atividade da caspase-8. Assim, a betaína pode inibir a produção de IL-1β ao prevenir a indução da atividade/ativação da caspase-8 (Figura 2A). Em células dendríticas (DCs) estimuladas por fungos e/ou micobactérias, o desencadeamento da dectina-1 pode promover a formação dependente de Syk do arcabouço CARD9-Bcl-10-MALT1 que induz a ativação de NF-κB e a transcrição de IL-1β; bem como a formação e ativação de um complexo MALT1-caspase-8-ASC que medeia o processamento da pró-IL-1β. Como a betaína bloqueia a ativação da caspase-8, portanto, sugerimos que a betaína reduz a produção de IL-1β ao suprimir a formação e ativação do complexo MALT1-caspase-8-ASC (Figura 2B), embora não haja evidências atuais sobre os efeitos da betaína em CARD9, Bcl-10 e MALT1, respectivamente. Resumidamente, considerando que a caspase-8 controla a diferenciação de macrófagos humanos e a ativação de monócitos e micróglias humanos, é óbvio que a caspase-8 participa da regulação da produção de citocinas por essas células imunes. De fato, macrófagos e/ou DCs deficientes em caspase-8 são hiperresponsivos à ativação de TLR, e a caspase-8 é necessária para a polarização normal de macrófagos M1, cujos marcadores incluem IL-1β [Ref. ]. A betaína parece inibir a produção de IL-1β ao reduzir a atividade da caspase-8; no entanto, nenhum mecanismo específico (por exemplo, RIPK1/caspase-8/RIPK3/MLKL) pelo qual a betaína previne a indução da ativação da caspase-8 foi encontrado até o momento.
Mecanismos não canônicos pelos quais a betaína inibe a produção de IL-1β. (A) A caspase-8 desempenha um papel vital na promoção da sinalização de NF-κB e também modula a clivagem da pró-IL-1β exatamente no mesmo sítio que a caspase-1. Na verdade, FADD e caspase-8 controlam o priming transcricional do inflamassoma NLRP3 através da modulação da expressão de NLRP3 e pró-IL-1β. A betaína inibe a produção de IL-1β ao prevenir a indução da atividade/ativação da caspase-8. (B) O desencadeamento da dectina-1 promove a formação dependente de Syk do arcabouço CARD9-Bcl-10-MALT1 que induz a ativação de NF-κB e a transcrição de IL-1β; bem como a formação e ativação de um complexo MALT1-caspase-8-ASC que medeia o processamento da pró-IL-1β. A betaína reduz a produção de IL-1β ao suprimir a formação e ativação do complexo MALT1-caspase-8-ASC. (C) A caspase-11 também é essencial para a ativação do inflamassoma NLRP3 que culmina na produção de IL-1β. Mecanicamente, a caspase-11 ativada por LPS induz a clivagem do canal de membrana plasmática panexina-1, levando ao efluxo de K+ e liberação de ATP que interage com P2X7R para promover a ativação do NLRP3. Curiosamente, a betaína reduz a produção de IL-1β ao aumentar a expressão de HO-1 para ativar a via de sinalização cGMP-PKG, o que melhora a atividade do canal panexina-1. HO-1, heme oxigenase-1; PKG, proteína quinase G.
Da mesma forma, um estudo relatou que os camundongos caspase-1−/− também são deficientes na expressão de caspase-11 (uma caspase executora que promove piroptose ou morte celular; ortólogos humanos caspase-4/5). Em células caspase-1−/− e caspase-11−/−, descobriu-se que a caspase-11 é necessária para a ativação da caspase-1 e maturação de IL-1β em resposta a estímulos exógenos, como E. coli e toxinas. Mecanisticamente, em macrófagos de camundongos e/ou células mieloides humanas, a interação direta entre pró-caspase-11 ou pró-caspase-4/5 e LPS, através da ligação do motivo CARD da pró-caspase-11 ou pró-caspase-4/5 e da cauda lipídica A do LPS, resulta na montagem do inflamassomo não canônico (Figura não mostrada). Além disso, uma via não canônica envolvendo a caspase-11 também é essencial para a ativação do inflamassomo NLRP3, culminando na produção de IL-1β. Por exemplo, a infecção por E. coli entero-hemorrágica (EHEC) induz a ativação da caspase-11 no inflamassomo NLRP3 através da via dependente de TRIF em macrófagos derivados da medula óssea. Em macrófagos derivados da medula óssea pré-ativados com LPS, a caspase-11 ativada por LPS (que funciona como um sensor citosólico de LPS) desencadeia a clivagem do canal da membrana plasmática panexina-1, resultando em efluxo de K+ e liberação de ATP que interage com P2X7R para promover a ativação do NLRP3. Notavelmente, o eixo caspase-11/panexina-1/NLRP3 é considerado um mecanismo importante para a produção de IL-1β. De fato, a atividade do canal panexina-1 pode ser atenuada por NO e heme oxigenase-1 (HO-1) através da ativação da via de sinalização cGMP-proteína quinase G (PKG). Curiosamente, a betaína aumenta diretamente os níveis de expressão de HO-1, e esse efeito pode inibir o inflamassomo NLRP3. Em conjunto, a betaína pode reduzir a produção de IL-1β ao aumentar a expressão de HO-1 para ativar a via de sinalização cGMP-PKG, o que melhora a atividade do canal panexina-1 (Figura 2C). Obviamente, esse mecanismo potencial precisa ser completamente elucidado. O LPS intracelular entregue pode desencadear significativamente a ativação do inflamassomo não canônico da caspase-11 e a produção de IL-1β de maneira independente da sinalização de IFN tipo I. Assim, é interessante investigar se a betaína pode influenciar a expressão gênica induzida por IFNs tipo I, responsável pela detecção citosólica de LPS pela caspase-11 no futuro.
Betaína em fontes de IL-1β independentes do inflamassomo
Conforme descrito nas seções mencionadas anteriormente, a formação do inflamassoma associada à caspase-1 e/ou caspase-11 é o mecanismo mais importante para o processamento de IL-1β. No entanto, vias independentes de inflamassoma também afetam a inflamação e doenças, com base nas observações (ab-rogação incompleta da produção de IL-1β) encontradas na deleção de caspase-1/11 em modelos de doenças inflamatórias (por exemplo, osteomielite e artrite). A catepsina C/G, elastase, quimase e proteinase-3 são todas responsáveis por clivar a pro-IL-1β em IL-1β ativada. Mecanisticamente, nas doenças inflamatórias mencionadas anteriormente, a catepsina C modula de forma única a produção de IL-1β independente de inflamassoma, e a deleção genética da catepsina C reduz significativamente os níveis de IL-1β. A inibição farmacológica da elastase e da quimase diminui a produção de IL-1β. Além disso, a inibição genética e farmacológica da proteinase-3 tem um papel crítico na mitigação da inflamação mediada por IL-1β. No entanto, atualmente não há evidências (diretas ou indiretas) que apresentem os efeitos da betaína em fontes de IL-1β independentes de inflamassoma.
A betaína inibe a liberação de IL-1β
A liberação de IL-1β madura para o ambiente extracelular é essencial para que a IL-1β exerça sua função de defesa do hospedeiro em resposta a infecções e lesões. A liberação de IL-1β madura depende de vias não canônicas de exportação do citosol. Como não possui um peptídeo sinal convencional, a IL-1β não pode ser direcionada para a via secretora convencional do retículo endoplasmático-Golgi, da mesma forma que outras citocinas, resultando no acúmulo de IL-1β no citosol. Nesta seção, resumimos as influências da betaína em quatro principais mecanismos possíveis para a liberação de IL-1β, incluindo exocitose via lisossomos secretores, liberação de microvesículas da membrana plasmática, liberação de exossomos e efluxo passivo através da membrana plasmática permeável durante a morte celular por piroptose.
Betaína na exocitose de lisossomos secretores contendo IL-1β
Um estudo realizado em 1990 apresentou evidências de que, em monócitos humanos ativados, a inibição do transporte e secreção de proteínas através da formação do sistema endomembranar do ER-Golgi tem pouco efeito na liberação de IL-1β; no entanto, a liberação de IL-1β está intimamente relacionada aos lisossomos secretores. De fato, o processo exocítico pode ser estimulado por ATP (liberado por células em morte, etc.), e a subsequente migração de lisossomos exocíticos para a membrana plasmática permite que o conteúdo (por exemplo, IL-1β) retido nos lisossomos seja secretado para o compartimento extracelular. Além disso, em monócitos humanos e macrófagos de camundongos, uma vez ativado o P2X7R mediado por ATP, a IL-1β e a caspase-1 se localizam nos lisossomos secretores e são secretadas juntamente com as enzimas lisossômicas. Mecanisticamente, o processo acima está relacionado ao efluxo de K+ induzido pelo P2X7R, que leva à ativação da fosfolipase C específica para fosfatidilcolina (PLC) para aumentar a concentração intracelular de Ca2+, resultando na ativação da fosfolipase A2 dependente de Ca2+ (PLA2) e na exocitose dos lisossomos contendo IL-1β. Os processos mencionados podem ser bloqueados pelo uso de inibidores da PLC específica para fosfatidilcolina e/ou da PLA2. De fato, em macrófagos de camundongos e/ou astrócitos de rato, a atividade da PLA2 demonstrou ser regulada por fosforilação por ERK1/2 e ROS. Com base na seção discutida anteriormente, a betaína reduz o nível de ROS em células estressadas; e a via de sinalização ERK1/2 pode ser desligada pela betaína em células C2C12 diferenciadas adipogenicamente. Assim, especulamos que a betaína pode reduzir a liberação de IL-1β ao suprimir a exocitose dos lisossomos contendo IL-1β, reduzindo a atividade da PLA2 através do bloqueio da via de sinalização ERK1/2 (Figura 3A) e/ou da redução do nível de ROS (Figura 3C). No entanto, isso precisa de validação experimental, e os mecanismos exatos pelos quais a betaína regula a liberação de IL-1β através da inibição da exocitose lisossômica permanecem a ser revelados.
Mecanismos pelos quais a betaína inibe a liberação de IL-1β. (A) A ativação do P2X7R mediado por ATP promove que IL-1β e caspase-1 se localizem em lisossomos secretores juntamente com a secreção de enzimas lisossomais. Mecanicamente, o processo acima está associado ao efluxo de K+ induzido por P2X7R, que aumenta a ativação da PLC, aumentando assim a concentração intracelular de Ca2+, permitindo a ativação da PLA2 dependente de Ca2+ e promovendo a exocitose dos lisossomos contendo IL-1β. Na verdade, a atividade da PLA2 demonstrou ser regulada pela fosforilação por ERK1/2 e ROS. A betaína inibe a liberação de IL-1β suprimindo a exocitose dos lisossomos contendo IL-1β por meio da redução da atividade da PLA2 ao bloquear a via de sinalização ERK1/2 e/ou reduzir o nível de ROS. (B) A ativação do P2X7R induzida por ATP promove que o domínio C-terminal interaja com Src-K, fosforilando a subsequente p38 MAPK, induzindo a A-SMase ácida a se deslocar da membrana plasmática interna para a externa. Subsequentemente, a A-SMase hidrolisa a esfingomielina para gerar ceramida, alterando a fluidez da membrana, promovendo a formação de blebs (bolhas) da membrana plasmática e resultando na liberação de microvesículas contendo IL-1β. E a liberação de microvesículas é precedida pelo flip da PS para a folha externa da membrana plasmática. Curiosamente, a A-SMase pode ser ativada pela clivagem proteolítica da pro-A-SMase pela caspase-8 e caspase-7 ou ROS. A betaína inibe a liberação de IL-1β ao atenuar a liberação de microvesículas contendo IL-1β, bloqueando a ativação da A-SMase por meio da inibição da ativação da caspase-7/8. (C) A betaína inibe a liberação de IL-1β ao restringir a liberação de microvesículas contendo IL-1β, reduzindo o nível de ROS. (D) A liberação de IL-1β também envolve a exocitose de exossomos; além disso, a formação de MVBs e o acúmulo de IL-1β e caspase-1 podem ser estritamente modulados pelo complexo do inflamassomo. A betaína reduz a liberação de IL-1β ao inibir a formação de MVBs e exossomos por meio da inibição da ativação do inflamassomo NLRP3. (E) Além disso, a IL-1β é liberada passivamente juntamente com DAMPs após a ruptura da membrana plasmática. A betaína atenua o efluxo passivo de IL-1β por meio de seus efeitos na proteção da membrana celular contra a ruptura induzida por compostos externos perturbadores da membrana. PLA2, fosfolipase A2; ERK1/2, quinase regulada por sinal extracelular; A-SMase, esfingomielinase ácida; ROS, espécies reativas de oxigênio; MVBs, corpos multivesiculares.
Betaína na liberação de microvesículas da membrana plasmática contendo IL-1β
Os modelos celulares in vitro (p. ex., monócitos THP-1, DCs e micróglia) estimulados por P2X7R demonstraram que um mecanismo para a liberação de IL-1β depende da liberação de microvesículas da membrana plasmática. Mecanisticamente, a ativação do P2X7R induzida por ATP intensifica a interação do domínio C-terminal com a proteína tirosina quinase src (Src-K) para fosforilar a subsequente p38 MAP quinase (p38 MAPK), induzindo a entrega da esfingomielinase ácida (A-SMase) da membrana plasmática interna para a externa. Subsequentemente, a A-SMase hidrolisa a esfingomielina para gerar ceramida, alterando a fluidez da membrana, promovendo a formação de bolhas na membrana plasmática e resultando na liberação de microvesículas contendo IL-1β. As microvesículas liberadas possuem muitos fosfolipídios e proteínas [p. ex., fosfatidilserina (PS), P2X7R, pro-caspase-1, pro-IL-1β e IL-1β]. A liberação de microvesículas é precedida pelo flip da PS para a camada externa da membrana plasmática; no entanto, o mecanismo exato pelo qual a IL-1β sai das microvesículas ainda é obscuro. Curiosamente, a betaína participa dos processos mencionados acima. A A-SMase pode ser ativada pela clivagem proteolítica da pro-A-SMase pela caspase-8 e caspase-7 ou por ERO. Com base na seção discutida acima, a betaína bloqueia significativamente a ativação da caspase-8 e/ou reduz a atividade da caspase-8; atenua a ativação da caspase-7 e reduz o nível de ERO. Portanto, a betaína parece inibir a liberação de IL-1β ao atenuar a liberação de microvesículas contendo IL-1β, bloqueando a ativação da A-SMase por meio da inibição da ativação da caspase-7/8 (Figura 3B) e/ou da redução do nível de ERO (Figura 3C). No entanto, essas descobertas são encontradas principalmente em células não imunes (p. ex., células PC12) e os possíveis mecanismos pelos quais a betaína tem como alvo as microvesículas liberadas por células imunes inatas não estão disponíveis atualmente.
Betaína na exocitose de exossomos contendo IL-1β
Exossomos são a fusão de corpos multivesiculares (MVBs) com a membrana plasmática da célula. Uma via não canônica para a liberação de IL-1β envolvendo exocitose de exossomos também é encontrada em macrófagos, DCs e linfócitos B estimulados por P2X7R; e pro-IL-1β, pro-caspase-1, caspase-1 bioativa, IL-1β, MHCI e MHCII [uma característica de exossomos originados de células apresentadoras de antígenos (APCs)] estão presentes nos exossomos secretados por essas células. Curiosamente, um estudo relatou que a liberação de IL-1β e MHCII pode ser significativamente bloqueada em camundongos ASC−/− e NLRP3−/−. Assim, parece que a formação de MVBs e o acúmulo de IL-1β e caspase-1 podem ser rigorosamente modulados pelo complexo inflamassomo. Notavelmente, a seção mencionada acima indica que a betaína inibe a ativação do inflamassomo NLRP3, portanto, sugerimos que a betaína pode reduzir a liberação de IL-1β ao inibir a formação de MVBs e exossomos, embora os mecanismos específicos ainda precisem ser identificados (Figura 3D).
Betaína no efluxo passivo de IL-1β através da membrana plasmática hiperpermeável durante a morte celular por piroptose
A liberação de IL-1β está intimamente relacionada à perda de integridade da membrana durante a morte celular por piroptose. Devido à caspase-1/11 conduzir à apoptose e/ou piroptose celular e à clivagem da IL-1β, a IL-1β é liberada passivamente juntamente com DAMPs após a ruptura da membrana plasmática. De fato, a liberação de IL-1β mediada por ATP, mas não seu processamento, pode ser completamente bloqueada pela punicalagina, que funciona como um inibidor para limitar os danos à membrana plasmática induzidos por compostos externos perturbadores da membrana. Da mesma forma, a betaína é essencial para manter a integridade da membrana celular e atua como um osmólito que regula o volume celular e protege as células de estresses ambientais, além de inibir a atividade de várias proteínas relacionadas à apoptose induzida por hiperosmose (por exemplo, caspase-3/8/9) em células MDCK. Portanto, a betaína pode atenuar o efluxo passivo de IL-1β por meio de seus efeitos na proteção da membrana celular contra a ruptura induzida por compostos externos perturbadores da membrana, embora o mecanismo exato ainda não esteja claro (Figura 3E).
Considerações finais
A IL-1β desempenha papéis abrangentes na estimulação do sistema imunológico inato e nos processos/doenças inflamatórias. Vários nutrientes demonstraram ser eficazes na modulação da inflamação e de doenças inflamatórias ao reduzir a secreção de IL-1β. A betaína é um nutriente natural estável e não tóxico e possui efeitos anti-inflamatórios. Mecanisticamente, a betaína inibe a produção de IL-1β por meio de várias vias, como NF-κB, NLRP3 canônico e caspase-8/11 (Figuras 1, 2). A betaína também inibe a liberação de IL-1β por meio de vias que incluem ERK1/2/PLA2, caspase-8/A-SMase, MVBs e exossomos (Figura 3). Portanto, é significativo desenvolver a betaína como uma terapia adjuvante dietética em diversas doenças inflamatórias que envolvem a secreção de IL-1β (Figura 4). A via independente do inflamassoma também afeta o processo inflamatório e as doenças inflamatórias; assim, vale a pena investigar os efeitos da betaína nas fontes de IL-1β independentes do inflamassoma. Além disso, o P2X7R é responsável pela liberação de IL-1β madura mediada por ATP; no entanto, se a betaína afeta a liberação de IL-1β ao influenciar a atividade do P2X7R ainda precisa ser revelado. Um estudo mostrou que a caspase-11 controla a liberação de IL-1β por meio da degradação do canal de potencial receptor transitório (TRPC) 1; no entanto, nenhuma relação atual entre betaína e TRPC1 foi encontrada. Dado que a betaína altera a expressão/função gênica por meio de modificações epigenéticas [por exemplo, miRNAs e metilação do DNA], portanto, é interessante estudar mais a fundo o envolvimento da modificação epigenética nos efeitos da betaína na inibição da produção e liberação de IL-1β.
Resumo gráfico da betaína na secreção de IL-1β. A betaína inibe a produção e liberação de IL-1β por meio de várias vias, respectivamente. E indica que a betaína funciona como uma terapia adjuvante dietética em diversas doenças inflamatórias que envolvem a secreção de IL-1β.
Contribuições dos autores
YX e WR elaboraram o artigo de revisão, e YX redigiu o artigo de revisão. RH, YY e WR revisaram o artigo de revisão. YX, SC e GZ auxiliaram na elaboração de figuras e na busca de literatura relevante. WR aprovou o manuscrito final.
Declaração de conflito de interesses
Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.
Referências
A Ligação entre o Receptor P2X7 e a Interleucina-1
Citocinas da família IL-1 desencadeiam doença inflamatória estéril
Interleucina-1 na patogênese e tratamento de doenças inflamatórias
Base biológica da interleucina-1 na doença
Vias da IL-1 na inflamação e doenças humanas
Além dos inflamassomos canônicos: vias emergentes na doença autoinflamatória mediada por IL-1
Betaína na nutrição humana
A suplementação de betaína reduz a homocisteína plasmática em homens e mulheres saudáveis
Colina e betaína na saúde e na doença
Colina e nutrição humana
Regulação osmótica do metabolismo hepático da betaína
Acúmulo dos solutos compatíveis, glicina-betaína e ectoína, na adaptação ao estresse osmótico e na proteção cruzada ao choque térmico no agente de biocontrole Pantoea agglomerans CPA-2
Transporte de betaína no rim e fígado: uso de betaína na lesão hepática
O alívio da lesão hepática alcoólica pela betaína envolve um aumento da defesa antioxidante através da regulação do metabolismo de aminoácidos sulfurados
Efeito da betaína na resistência à insulina hepática através do inflamassoma NLRP3 induzido por FOXO1
Betaína dietética e inflamação
A via canônica de ativação do fator nuclear kappa B regula seletivamente respostas pró-inflamatórias e pró-trombóticas na aterosclerose humana
A betaína suprime a sinalização pró-inflamatória durante o envelhecimento: o envolvimento do fator nuclear kappaB através da quinase indutora do fator nuclear/quinase IkappaB e proteínas quinases ativadas por mitógenos
A betaína melhora o fígado gorduroso não alcoólico e a resistência à insulina hepática associada: um mecanismo potencial para hepatoproteção pela betaína
A betaína afeta o metabolismo lipídico muscular através da regulação da captação e oxidação de ácidos graxos em suínos em terminação
A betaína alivia o acúmulo de lipídios hepáticos através do aumento da exportação de lipídios hepáticos e da oxidação de ácidos graxos em ratos alimentados com dieta rica em gordura
A suplementação de betaína melhora o metabolismo lipídico e a resistência à insulina em camundongos alimentados com dieta rica em gordura
Betaína na Inflamação, Aspectos Mecanísticos e Aplicações
A betaína recupera a lesão neural hipotalâmica inibindo a astrogliose e a inflamação em ratos alimentados com frutose
A betaína preveniu a DHGNA induzida por frutose através da regulação da via LXRalpha/PPARalpha e alívio do estresse do RE em ratos
A suplementação de betaína protege contra lesão renal induzida por frutose em ratos
Como o sistema imunológico funciona para proteger o hospedeiro da infecção, Uma visão pessoal
IL-1 alfa e IL-1 beta de células dendríticas são poliubiquitinadas e degradadas pelo proteassoma
Artigo de ponta: receptores de reconhecimento de padrões e citocinas ativadores de NF-kappaB licenciam a ativação do inflamassoma NLRP3 regulando a expressão de NLRP3
Artigo de ponta: TNF-alfa medeia a sensibilização ao ATP e à sílica através do inflamassoma NLRP3 na ausência de estimulação microbiana
A betaína atenua moléculas de adesão mediadas por lisofosfatidilcolina na aorta de ratos idosos: modulação da via do fator nuclear-kappaB
Vias de transdução de sinal MAPK de mamíferos ativadas por estresse e inflamação: uma atualização de 10 anos
Mecanismo de ativação de NF-kappaB pelo 4-hidroxihexenal através da via NIK/IKK e p38 MAPK
Efeitos anti-inflamatórios da betaína na tumorigênese do cólon induzida por AOM/DSS em camundongos machos ICR
A betaína protege contra lesão hepática induzida por dieta rica em gordura através da inibição da expressão de high-mobility group box 1 e Toll-like receptor 4 em ratos
Papéis centrais dos NLRs e inflamassomas na infecção viral
RNA bacteriano e pequenos compostos antivirais ativam a caspase-1 através da criopirina/Nalp3
Inflamassomas: mecanismo de montagem, regulação e sinalização
Avanços recentes nos mecanismos moleculares da ativação do inflamassoma NLRP3
Os inflamassomas: guardiões do corpo
A fosforilação de NLRC4 é crítica para a ativação do inflamassoma
Os receptores do inflamassoma NLRC4 para flagelina bacteriana e aparelho de secreção tipo III
A ativação da caspase-1 dependente de NLRP12/NLRP3 induzida pela malária medeia a inflamação e a hipersensibilidade à superinfecção bacteriana
Um inflamassoma contendo NLRP7 medeia o reconhecimento de lipopeptídeos microbianos em macrófagos humanos
NLRP6 regula negativamente a imunidade inata e a defesa do hospedeiro contra patógenos bacterianos
NLRP12 suprime a inflamação do cólon e a tumorigênese através da regulação negativa da sinalização não canônica de NF-kappaB
A proteína 6 contendo domínio pirina do tipo Nod (NLRP6) controla a autorrenovação epitelial e a carcinogênese colorretal após lesão
O inflamassoma NLRP6 regula a ecologia microbiana do cólon e o risco de colite
Receptores do tipo NOD em infecção, imunidade, doenças
O inflamassoma NLRP3 instiga a inflamação induzida pela obesidade e a resistência à insulina
O inflamassoma NALP3 está envolvido na resposta imune inata ao beta-amiloide
Estrutura cristalina do domínio pirina (PYD) da proteína NALP3 e suas implicações na montagem do inflamassoma
TRPM2 liga o estresse oxidativo à ativação do inflamassoma NLRP3
Nunez G, o efluxo de K(+) é o gatilho comum da ativação do inflamassoma NLRP3 por toxinas bacterianas e material particulado
O receptor P2X7: mudando de um canal de baixa para alta condutância - um fenômeno enigmático?
A criopirina ativa o inflamassoma em resposta a toxinas e ATP
A toxina letal do antraz e a Salmonella provocam a via comum de morte celular da piroptose dependente de caspase-1 através de mecanismos distintos
O papel do potássio na ativação do inflamassoma por bactérias
Prevenção da apoptose induzida por ácidos biliares pela betaína no fígado de rato
Ativação do inflamassoma NLRP3 na insuficiência hepática aguda induzida por D-galactosamina e lipopolissacarídeo: papel da heme oxigenase-1
A regulação positiva da proteína de interação com tiorredoxina (Txnip) pela p38 MAPK e FOXO1 contribui para a atividade prejudicada da tiorredoxina e o aumento de ROS em células endoteliais tratadas com glicose
Efeito protetor da betaína contra lesão pulmonar induzida por queimadura em ratos
Efeito preventivo da betaína na composição lipídica da membrana e nas ATPases de membrana induzidas por etanol
A engenharia genética da biossíntese de glicina betaína leva à atenuação do efluxo de potássio induzido por sal e aumenta a tolerância ao sal em plantas de tomate
O NF-kappaB é um regulador negativo da secreção de IL-1beta, conforme revelado pela inibição genética e farmacológica da IKKbeta
Armadilhas extracelulares de neutrófilos induzem a produção de IL-1beta por macrófagos em combinação com lipopolissacarídeo
Novo papel do PKR na ativação do inflamassoma e na liberação de HMGB1
GBP5 promove a montagem do inflamassoma NLRP3 e a imunidade em mamíferos
Requisito diferencial para a ativação do inflamassoma no processamento e liberação de IL-1beta em monócitos e macrófagos
Mycobacterium abscessus ativa o inflamassoma NLRP3 via Dectin-1-Syk e p62/SQSTM1
Mycobacterium tuberculosis previne a ativação do inflamassoma
Ativação microglial do inflamassoma NLRP3 por sinais de priming derivados de macrófagos infectados com micobactérias
Inflamação e fibrose durante a infecção por Chlamydia pneumoniae são reguladas por IL-1 e pelo inflamassoma NLRP3/ASC
A invasão intracelular de Orientia tsutsugamushi ativa o inflamassoma de maneira dependente de ASC
Isso corta nos dois sentidos: reconciliando os papéis duais da caspase 8 na morte e sobrevivência celular
A estimulação dos receptores Toll-like 3 e 4 induz a maturação da interleucina-1beta pela caspase-8
Dectin-1 é um sensor de patógenos extracelulares para a indução e processamento de IL-1beta via um inflamassoma não canônico de caspase-8
A caspase-8 bloqueia a ativação do inflamassoma NLRP3 mediada pela quinase RIPK3
Ponto crítico: FAS (CD95) medeia a maturação não canônica de IL-1beta e IL-18 via caspase-8 de maneira independente de RIP3
FADD e caspase-8 medeiam o priming e a ativação dos inflamassomas Nlrp3 canônico e não canônico
Ponto crítico: O estresse do retículo endoplasmático licencia macrófagos a produzir IL-1beta madura em resposta à estimulação de TLR4 através de uma via dependente de caspase-8 e TRIF
A betaína estabiliza o volume celular e protege contra apoptose em células epiteliais da córnea humana sob estresse hiperosmótico
Apoptose induzida por hipertonicidade em células renais caninas Madin Darley: efeito protetor da betaína
Um novo caminho para a produção de IL-1beta controlado pela caspase-8
RIPK1 é um modulador crítico das vias inflamatórias e de morte celular tônicas e responsivas a TLR na diferenciação de macrófagos humanos
A inibição da caspase-8 reprime a ativação inicial de monócitos humanos no modelo de choque séptico
Os executores cantam uma nova canção: caspases assassinas ativam a microglia
O papel inflamatório das vias apoptóticas de fagócitos em doenças reumáticas
A ativação não canônica do inflamassoma tem como alvo a caspase-11
A caspase-11 medeia a morte celular dopaminérgica inflamatória no modelo de camundongo da doença de Parkinson induzida por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina
A caspase-11 medeia a morte celular de oligodendrócitos e a patogênese da desmielinização autoimune
A produção de pró-caspase-11 mediada pelo adaptador contendo domínio Toll ou receptor de interleucina-1 (TIR) que induz interferon-beta (TRIF) integra a proteína do receptor Toll-like 4 (TLR4) e a defesa do hospedeiro mediada pelo inflamassoma Nlrp3 contra enteropatógenos
O TRIF licencia a ativação do inflamassoma NLRP3 dependente de caspase-11 por bactérias gram-negativas
Ativação não canônica de caspases inflamatórias por LPS citosólico na imunidade inata
Caspases inflamatórias são receptores imunes inatos para LPS intracelular
A caspase-4 e a caspase-5 humanas regulam a ativação não canônica do inflamassoma em uma etapa em monócitos
A caspase-11 requer o canal Pannexina-1 e o poro purinérgico P2X7 para mediar piroptose e choque endotóxico
O óxido nítrico inibe o canal pannexina 1 por meio de uma via dependente de cGMP-PKG
Mecanismos de abertura e regulação do canal pannexina1
A heme oxigenase-1 inibe a replicação do vírus da viremia primaveril da carpa por meio da via de sinalização do monóxido de carbono / GMP cíclico / Proteína quinase G
Modulação da expressão da heme oxigenase HO-1 por hiperosmolaridade e betaína em hepatócitos primários de rato
Ativação da caspase-11 em resposta a sistemas de secreção bacteriana que acessam o citosol do hospedeiro
Papel crítico da produção de IL-1beta independente de inflamassoma na osteomielite
A IL-1beta independente de inflamassoma medeia doença autoinflamatória em camundongos deficientes em Pstpip2
Ativação independente de caspase 1 da interleucina-1beta na inflamação predominante por neutrófilos
Resposta à inflamação local de camundongos deficientes em enzima conversora de IL-1 beta
Artrite inflamatória em camundongos deficientes no gene da caspase 1: contribuição da proteinase 3 para a produção de interleucina-1beta bioativa independente de caspase 1
A resposta inflamatória estéril dependente de IL-1 possui um componente substancial independente de caspase-1 que requer a catepsina J Immunol C
Uma via secretora nova para a interleucina-1 beta, uma proteína sem sequência sinal
IL-1beta: uma saída endossomal
Mecanismos de liberação da interleucina-1beta
A rota secretora da proteína sem liderança interleucina 1beta envolve exocitose de vesículas relacionadas a endolisossomos
As fosfolipases C e A2 controlam a secreção de IL-1 beta mediada por lisossomos: implicações para processos inflamatórios
Inibidores da histona desacetilase previnem a exocitose de lisossomos secretores contendo interleucina-1beta: papel dos microtúbulos
Mecanismos de ativação da caspase-1 pela liberação de K+ mediada pelo receptor P2X7
Um homólogo de fosfolipase A(2) Lys49 de veneno de serpente cataliticamente inativo induz a expressão de ciclooxigenase-2 e a produção de prostaglandinas por meio de vias de sinalização selecionadas em macrófagos
Dietilmaleato e iodoacetato em combinação causaram morte celular profunda em astrócitos
A betaína promove o acúmulo de lipídios em células musculares esqueléticas diferenciadas adipogenicamente através da via de sinalização ERK/PPARgama
Secreção rápida de interleucina-1beta por liberação de microvesículas
ATP derivado de astrócitos induz a liberação de vesículas e a liberação de IL-1 beta de micróglia
A estimulação dos receptores P2 causa a liberação de microvesículas carregadas de IL-1beta de células dendríticas humanas
A atividade da esfingomielinase ácida desencadeia a liberação de micropartículas de células gliais
A caspase-8 e a caspase-7 medeiam sequencialmente a ativação proteolítica da esfingomielinase ácida em receptossomos de TNF-R1
A luz UV-C induz a esfingomielinase ácida associada a raft e a ativação e translocação de JNK independentemente de um sinal nuclear
Morte de células hepáticas e anemia na doença de Wilson envolvem esfingomielinase ácida e ceramida
A betaína protege contra a neurotoxicidade induzida por rotenona em células PC12
A secreção não clássica de IL-1 beta estimulada por receptores P2X7 depende da ativação do inflamassoma e está correlacionada com a liberação de exossomos em macrófagos murinos
A secreção de exossomos contendo MHC classe II estimulada pelo receptor P2X7 requer o inflamassoma ASC/NLRP3, mas é independente de caspase-1
Fatores intracelulares epidérmicos semelhantes à interleucina 1 na linhagem celular de carcinoma epidermóide humano A431
A interleucina-1 é processada e liberada durante a apoptose
O tratamento com ATP de monócitos humanos promove a maturação da caspase-1 e a externalização
A liberação de IL-1beta dependente do inflamassoma depende da permeabilização da membrana
A interseção da morte celular e ativação do inflamassoma
A gasdermina D é um executor da piroptose e necessária para a secreção de interleucina-1beta
A clivagem de GSDMD por caspases inflamatórias determina a morte celular piroptótica
A interleucina-I humana purificada por afinidade é citotóxica para ilhotas de Langerhans isoladas
Antagonista do receptor de interleucina-1 no diabetes mellitus tipo 2
Mulberrofurano G e isomulberrofurano G de Morus alba L.: atividade anti-vírus da hepatite B e fragmentação por espectrometria de massa
O ATP extracelular desencadeia a liberação de IL-1 beta ativando o receptor purinérgico P2Z de macrófagos humanos
A caspase-11 controla a liberação de interleucina-1beta através da degradação de TRPC1
A regulação epigenética e mediada por SP1 está envolvida na repressão do gene da galactoquinase 1 no fígado de leitões neonatos nascidos de porcas suplementadas com betaína
Abreviações
IL
interleucina
BHMT
betaína-homocisteína metil transferase
NF-κB
fator nuclear kappa B
NLR
receptor do tipo NOD
TLRs
receptores do tipo Toll
TNF
fator de necrose tumoral
MAPKs
proteínas quinases ativadas por mitógenos
NIK/IKK
quinase incluindo fator nuclear/quinase IκB
JNK
quinase c-Jun N-terminal
p38
proteína 38
ERK
quinase regulada por sinal extracelular
HMGB1
caixa do grupo de alta mobilidade 1
HDAC3
histona desacetilases 3
AIM2
ausente no melanoma 2
ALR
receptor do tipo AIM2
PAMP
padrão molecular associado a patógenos
DAMP
padrão molecular associado a perigo
P2X7R
receptor de canal iônico controlado por ligante purinérgico 7
FOXO1
forkhead box O 1
TXNIP
proteína de interação com tiorredoxina
ROS
espécies reativas de oxigênio
IRS-1
substrato do receptor de insulina 1
ER
retículo endoplasmático
FADD
domínio de morte associado a Fas
PKG
proteína quinase G
HO-1
heme oxigenase-1
PLC
fosfolipase C
PLA2
fosfolipase A2
Src-K
proteína tirosina quinase Src
A-SMase
esfingomielinase ácida
PS
fosfatidilserina
MVBs
corpos multivesiculares
APCs
células apresentadoras de antígenos