pmid: "34817678"
title: "Betaina na melhora da esteatose hepática induzida por álcool."
authors: "Rehman A, Mehta KJ"
journal: "European journal of nutrition"
pubdate: "2022 Apr"
doi: "10.1007/s00394-021-02738-2"
source: "PMC Full Text"

Betaina na melhora da esteatose hepática induzida por álcool.

Autores

Rehman A, Mehta KJ

Periodico

European journal of nutrition (2022 Apr)

Conteudo

Betaína na melhora da esteatose hepática induzida pelo álcool

A doença hepática associada ao álcool (DHAA) é uma das doenças hepáticas crônicas mais comuns. A esteatose hepática é o estágio mais precoce no espectro patológico da DHAA, sendo reversível com a abstinência alcoólica. A esteatose não tratada pode progredir para esteato-hepatite, fibrose e/ou cirrose. Considerando as dificuldades em alcançar a abstinência completa, os desafios na reversão da doença em estágios avançados, os altos custos do manejo da DHAA e a falta de medicamentos padronizados prescritos para o tratamento, é essencial explorar compostos naturais de baixo custo que possam atingir a DHAA em estágio inicial e interromper ou desacelerar a progressão da doença. A betaína é um nutriente natural não perigoso. Aqui, abordamos os mecanismos da esteatose hepática induzida pelo álcool, o papel da betaína na reversão dos efeitos, ou seja, sua ação contra a esteatose hepática em modelos animais e humanos, e os processos celulares e moleculares associados. Dessa forma, a revisão discute como a betaína restaura a redução do potencial de metilação induzida pelo álcool, elevando os níveis de S-adenosilmetionina e metionina. Ela detalha como a betaína restabelece as alterações induzidas pelo álcool nas expressões e/ou atividades da proteína fosfatase-2A, FOXO1, PPAR-α, AMPK, SREBP-1c, ácido graxo sintase, diacilglicerol transferase-2, adiponectina e óxido nítrico. As inter-relações entre esses fatores na prevenção da lipogênese de novo, na redução da captação hepática de ácidos graxos livres derivados do tecido adiposo, na promoção da síntese e secreção de VLDL e na restauração da β-oxidação de ácidos graxos para atenuar o acúmulo hepático de triglicerídeos são elaboradas. Apesar de seu potencial terapêutico, pouquíssimos ensaios clínicos examinaram o efeito da betaína no acúmulo hepático de lipídios induzido pelo álcool. Esta revisão fornecerá mais confiança para a realização de ensaios clínicos randomizados, a fim de permitir a máxima utilização das propriedades terapêuticas da betaína no tratamento da esteatose hepática induzida pelo álcool.

Introdução
Com aproximadamente dois bilhões de indivíduos que consomem bebidas alcoólicas em todo o mundo, a doença hepática associada ao álcool (DHAA) é uma das doenças hepáticas crônicas mais comuns. Ela é resultado do consumo excessivo e prolongado de álcool e uma das principais razões para transplante de fígado nos EUA; o fígado sendo o órgão mais afetado, pois é o principal local do metabolismo do etanol. Como outras doenças hepáticas crônicas, a trajetória patológica da DHAA inclui os estágios sobrepostos e progressivos de esteatose hepática, esteato-hepatite, fibrose e/ou cirrose com complicações associadas, como ascite e/ou sangramento varicoso e encefalopatia. Casos não tratados podem progredir para insuficiência hepática ou carcinoma hepatocelular. A hepatite alcoólica está associada a alta mortalidade e custos de saúde que chegam a bilhões. Além disso, mais de 50% das mortes relacionadas à cirrose são atribuídas ao consumo de álcool. Para reduzir os custos e a mortalidade associados aos estágios avançados, é necessário interromper a progressão da doença em um estágio inicial.

A esteatose hepática induzida pelo álcool é uma das manifestações mais precoces do consumo agudo ou crônico de álcool e, portanto, constitui um excelente alvo para intervenção terapêutica. É caracterizada pelo acúmulo de gordura excessiva no fígado, ou seja, deposição de gotículas lipídicas constituídas por triglicerídeos e ésteres de colesterol. A esteatose (e a hepatite alcoólica leve) pode ser revertida pela abstinência alcoólica, mas esse estágio geralmente é assintomático, aumentando assim a probabilidade de subdiagnóstico. A esteatose não tratada pode sensibilizar o fígado a lesões progressivas e, nos estágios avançados, a reversão/regressão da doença torna-se extremamente difícil.

Dessa forma, existem vários desafios na frente terapêutica, sendo um deles a ausência de um medicamento padronizado prescrito para DHAA ou suas complicações associadas. Até agora, o manejo da DHAA tem se concentrado principalmente na abstinência alcoólica, que pode interromper a progressão da doença, mas a abstinência completa pode ser difícil de alcançar. Certos medicamentos podem reduzir o desejo por álcool, outros como a Nalmefena podem controlar a dependência alcoólica e reduzir o consumo de álcool, mas seus efeitos podem diferir. O Dissulfiram pode prevenir recaídas, mas pode causar danos ao fígado. Existem outros medicamentos, mas a maioria não foi estudada em pacientes com hepatite alcoólica e cirrose. A terapia nutricional (por exemplo, selênio, betacaroteno, vitaminas A, C, E, B6 e B12) não demonstrou grandes benefícios. O tratamento com corticosteroides tem sido utilizado para hepatite alcoólica moderada a grave, mas os resultados têm sido variáveis. O transplante e a ressecção hepática continuam sendo as opções terapêuticas definitivas para qualquer doença hepática em estágio terminal, mas esses procedimentos são propensos a complicações, como esperado.
Coletivamente, isso urge explorar compostos terapêuticos naturais não tóxicos e de baixo custo que atinjam o estágio inicial da esteatose e sejam seguros para uso como adjuvante às estratégias atuais de tratamento/manejo da DCHA, de modo que a progressão da doença possa ser interrompida, desacelerada e/ou revertida.
A betaína é um nutriente natural que demonstrou efeitos protetores contra a deposição de gordura hepática. Consequentemente, esta revisão foca nos efeitos benéficos da betaína e nos mecanismos associados subjacentes à melhora mediada pela betaína da esteatose hepática induzida pelo álcool.
Potencial terapêutico contextual da betaína
A betaína é encontrada em várias fontes alimentares, como beterraba sacarina, pão, espinafre, trigo e mariscos. É de baixo custo, estável, não tóxica, mostra alta eficácia e foi aprovada para consumo humano. Embora a betaína possa ser obtida de fontes dietéticas, também pode ser sintetizada endogenamente pelos rins e fígado; este último apresenta a maior abundância de betaína e seu transportador. É mantida na circulação em uma concentração mediana de 27,8 µmol/L e atua como um osmolito.
Em linha com suas miríades de funções na fisiologia humana, a betaína resolveu hepatite e esteatose induzidas pelo álcool após transplante hepático em uma mulher de 40 anos. Além disso, quando a betaína foi administrada em ratos parcialmente hepatectomizados, promoveu regeneração hepática, com o fígado recuperando seu peso original em 7 dias após a cirurgia. Paralelamente, exibiu grande potencial terapêutico em ensaios clínicos para esteato-hepatite não alcoólica e homocistinúria. De modo geral, a betaína demonstrou propriedades hepatoprotetoras contra lesão hepática ao aumentar os mecanismos antioxidantes e a função do tecido adiposo, enquanto reduz o estresse oxidativo, o estresse do retículo endoplasmático, a fibrose hepática e a necrose. Também demonstrou atenuar a esteatose pancreática induzida pelo álcool e a esteatose hepática induzida por dieta rica em gordura em animais.
A progressão da DCHA pode ser interrompida e a progressão da doença revertida com a cessação do consumo de álcool. No entanto, aqueles que consomem álcool cronicamente frequentemente acham difícil se abster completamente. Portanto, abordagens mais tolerantes estão sendo consideradas. Por exemplo, recentemente, a comparação de abordagens de tratamento baseadas em abstinência e não abstinentes não apoiou a abstinência como a única abordagem. Em vez disso, propôs o consumo controlado apoiado por psicoterapia como uma abordagem adicional de manejo da DCHA. A betaína pode ser útil nesses casos de abstinência parcial porque experimentos em modelos animais mostraram que a suplementação com betaína juntamente com a alimentação com etanol ainda pode diminuir os níveis/acúmulo de triglicerídeos hepáticos induzidos pelo álcool, prevenir e reverter parcialmente o fígado gorduroso alcoólico e melhorar a saúde hepática em geral. Mecanicamente, a betaína melhora o metabolismo lipídico hepático ao estimular a oxidação de ácidos graxos e a secreção de lipídios, enquanto inibe a síntese de ácidos graxos no fígado.
Mecanismos subjacentes à esteatose induzida pelo álcool e à reparação mediada pela betaína
Aumento da quebra do tecido adiposo em ácidos graxos livres que são subsequentemente captados pelo fígado e convertidos em triglicerídeos.
Aumento da lipogênese hepática de novo.
Diminuição da oxidação mitocondrial de ácidos graxos.
Diminuição da síntese e secreção de lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL).
A esteatose hepática induzida pelo álcool, ou seja, o acúmulo de gordura no fígado, é causada por quatro eventos principais, conforme listados abaixo:
Comprometimento induzido pelo álcool do ciclo da metionina e da reparação mediada pela betaína. A metilação é essencial para a funcionalidade e homeostase normais do corpo. O metabolismo/ciclo da metionina é central para esse processo, pois gera doadores de grupos metila. a O álcool prejudica o ciclo da metionina ao aumentar ou diminuir os níveis/atividades de vários componentes desse ciclo, levando eventualmente ao acúmulo lipídico hepático. b A betaína repara as alterações induzidas pelo álcool e, assim, atenua o acúmulo de lipídios no fígado. BHMT betaína-homocisteína metiltransferase, PC fosfatidilcolina, PE Fosfatidiletanolamina N-metiltransferase, PEMT Fosfatidiletanolamina N-metiltransferase, SAH S-adenosil-homocisteína, SAM S-adenosilmetionina, VLDL lipoproteína de muito baixa densidade
A betaína pode corrigir todos os quatro mecanismos e reduzir o acúmulo hepático de triglicerídeos. Uma característica distintiva da betaína é sua capacidade de atuar como doadora de grupos metila, particularmente relevante e operante no fígado. Essa capacidade permite que a betaína participe do ciclo da metionina. A característica lipotrópica da betaína (ou seja, capacidade de prevenir o acúmulo lipídico hepático) é amplamente atribuída à sua capacidade de restaurar a homeostase da metionina e reparar a redução do potencial de metilação induzida pelo álcool (Fig. 1).
A betaína restaura a diminuição do potencial de metilação induzida pelo álcool
A metionina é um doador de grupos metila e um aminoácido essencial. Seu metabolismo/ciclo gera o doador universal de grupos metila S-adenosilmetionina (SAM), que também é um precursor do antioxidante glutationa. O metabólito subsequente S-adenosil-homocisteína (SAH) é convertido em homocisteína, que é tóxica e precisa ser removida do plasma. Isso é alcançado transferindo grupos metila para a homocisteína (seja via metionina sintase do ciclo do folato ou pela betaína citoplasmática endógena) para regenerar a metionina. Por sua vez, isso produz mais SAM e elimina a homocisteína. À medida que o ciclo continua, a razão SAM:SAH é mantida em níveis elevados e os níveis de homocisteína são regulados (mantidos baixos) por meio de sua conversão em metionina (Fig. 1).
O consumo de álcool reduz os níveis hepáticos endógenos de betaína e SAM, aumenta os níveis de SAH e homocisteína plasmática e inibe a atividade da metionina sintase. A relação SAM:SAH é reduzida (Fig. 1a). A suplementação de betaína remetila a homocisteína para formar metionina e dimetilglicina por meio do aumento da atividade e regulação positiva da enzima betaína-homocisteína metiltransferase (BHMT). Isso não apenas repõe os níveis de metionina, mas também gera mais SAM e reduz/regula os níveis de SAH. Assim, a relação SAM:SAH é aumentada e restaurada, e os níveis de homocisteína plasmática são reduzidos e mantidos (Fig. 1b). Além disso, os níveis e a atividade da BHMT afetam o estado de metilação. Em camundongos, a diminuição na BHMT prejudicou a remoção de grupos metil da betaína, e isso foi associado ao aumento de fígado gorduroso e carcinoma hepatocelular.
Metilação da epinefrina mediada pela betaína. A metilação da norepinefrina em epinefrina mediada pela betaína aumenta os níveis de NAD +, que pode alimentar a conversão catalítica do álcool em acetaldeído pela álcool desidrogenase. Assim, a betaína pode auxiliar na eliminação do álcool ao fornecer grupos metil para a norepinefrina.
A redução induzida pelo álcool na relação SAM:SAH reduz o potencial de metilação geral e afeta desfavoravelmente a metilação de muitos fatores hepáticos importantes. Por exemplo, a conversão de norepinefrina em epinefrina, que é um evento de metilação. A betaína aumenta a metilação da norepinefrina, levando ao aumento da produção de NAD +, o que ajuda ainda mais a álcool desidrogenase a metabolizar o álcool em acetaldeído e, eventualmente, promover sua eliminação (Fig. 2). Outros exemplos de hipometilação induzida pelo álcool na facilitação do acúmulo lipídico hepático e da restauração do potencial de metilação mediada pela betaína foram citados nas seções subsequentes.
Eventos e fatores centrais da esteatose hepática induzida por álcool e da melhora mediada por betaína. Eventos e fatores inter-relacionados-chave que causam o acúmulo excessivo de triglicerídeos hepáticos induzido por álcool são representados. Os eventos induzidos por álcool incluem (i) aumento da lipogênese de novo hepática, (ii) diminuição/prejuízo da oxidação mitocondrial de ácidos graxos, (iii) redução da síntese e secreção de VLDL e (iv) aumento da captação hepática de ácidos graxos livres derivados do tecido adiposo. Existem vários mecanismos e fatores que facilitam esses eventos. Esta figura também mostra mecanismos selecionados de correções mediadas por betaína para esses efeitos induzidos pelo álcool. Curiosamente, o metabolismo do álcool gera uma quantidade excessiva de malonil-CoA. Isso inibe a carnitina palmitoil transferase-1 mitocondrial, a enzima essencial para a β-oxidação de ácidos graxos, contribuindo assim para o prejuízo induzido pelo álcool na oxidação de ácidos graxos. A linha pontilhada indica a relação entre AMPK e acetil-CoA carboxilase; a ativação de AMPK desativa (fosforila) a acetil-CoA carboxilase e, assim, inibe parcialmente a síntese hepática de ácidos graxos. A estrela amarela com interrogação reflete a aparente contradição entre o aumento induzido pelo álcool na atividade de PP2A e a diminuição induzida pelo álcool na metilação de PP2A, o que requer investigação adicional. AMPK Proteína quinase ativada por AMP, PP2A Proteína fosfatase-2A, PPAR Receptor ativado por proliferador de peroxissomo, SAH S-adenosil-homocisteína, SAM S-adenosilmetionina, SREBP Proteína de ligação ao elemento regulador de esterol, VLDL Lipoproteína de muito baixa densidade
Existem inúmeros eventos de sinalização, enzimas e fatores de transcrição que medeiam o acúmulo de triglicerídeos e colesterol induzido pelo álcool no fígado (Fig. 3). As seções subsequentes focam em mecanismos e fatores selecionados que mostraram correções mediadas por betaína no contexto da esteatose hepática induzida por álcool.
A betaína reduz a lipólise do tecido adiposo induzida por álcool
O tecido adiposo é uma importante reserva de energia. O consumo crônico de álcool reduz a massa do tecido adiposo ao aumentar a quebra de gordura (lipólise). Isso gera ácidos graxos livres em excesso, que são captados pelo fígado, acelerando assim a esteatose e a patogênese da DAAL (Fig. 3). A hipometilação nos adipócitos/tecido adiposo contribui para o aumento da lipólise do tecido adiposo. Em modelos animais de DAAL, a betaína demonstrou exercer efeitos hepatoprotetores ao melhorar o estado de metilação do tecido adiposo e sua função, o que, por sua vez, reduz o incremento induzido pelo álcool na lipólise dos adipócitos (Fig. 3).
A betaína atenua a elevação induzida pelo álcool na lipogênese hepática de novo
A lipogênese hepática utiliza a proteína de ligação ao elemento regulador de esterol (SREBP)-1. Este fator de transcrição lipogênico facilita a lipogênese de novo no fígado e em outros tecidos. Ele regula a síntese de lipídios e aumenta a expressão hepática de enzimas lipogênicas como a sintase de ácidos graxos, estearoil-CoA dessaturase, acetil-CoA carboxilase. O acetaldeído, um metabólito intermediário do metabolismo do álcool, ativa e aumenta a expressão de SREBP-1c (Fig. 3). Não é de admirar que o SREBP-1 tenha sido implicado no desenvolvimento de fígado gorduroso em esteato-hepatite alcoólica e não alcoólica. Este aumento induzido pelo álcool na expressão de SREBP-1c é regulado negativamente pela betaína (Fig. 3), reduzindo assim a lipogênese hepática de novo e prevenindo o acúmulo de gordura hepática.
O álcool é metabolizado em acetil-CoA, que participa da lipogênese de novo (Fig. 3). Essencialmente, a sintase de ácidos graxos auxilia na síntese de ácidos graxos a partir de acetil-CoA e palmitato. O álcool aumenta a expressão da sintase de ácidos graxos, enquanto a betaína suprime esse aumento no fígado (Fig. 3). Outra enzima envolvida na síntese de ácidos graxos é a diacilglicerol aciltransferase-2. É uma enzima limitante da taxa que catalisa a última etapa na síntese de triglicerídeos, na qual o diacilglicerol é esterificado com um ácido graxo. O álcool aumenta a expressão da diacilglicerol aciltransferase para promover a síntese de triglicerídeos, mas a betaína suprime sua expressão no fígado (Fig. 3) e, assim, ajuda a evitar a síntese de lipídios hepáticos. Além disso, a acetil-CoA carboxilase, que catalisa a conversão de acetil-CoA em malonil-CoA, é a enzima limitante da taxa na lipogênese hepática de novo. Em modelos animais, a betaína demonstrou atenuar o aumento induzido por dieta rica em gordura e sacarose na acetil-CoA carboxilase hepática e inibir sua atividade, eventualmente reduzindo a lipogênese hepática. Um mecanismo de ação semelhante da betaína poderia ser previsto no caso de uma alimentação com álcool (Fig. 3).
A betaína repara o comprometimento induzido pelo álcool na oxidação e captação de ácidos graxos
O receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR)-α é um fator de transcrição que detecta lipídios no fígado. Ele transcreve vários genes envolvidos na β-oxidação de ácidos graxos, captação e transporte de ácidos graxos e produção de lipoproteínas. Está implicado no desenvolvimento de fígado gorduroso em esteato-hepatite alcoólica e não alcoólica. O álcool diminui, mas a betaína aumenta e restaura a expressão de PPAR-α ao diminuir a metilação de seu promotor (Fig. 3). Subsequentemente, isso aumentaria a expressão de mRNA de seus genes alvo que ajudam a implementar suas funções mencionadas anteriormente.
AMPK (proteína quinase ativada por AMP) regula o metabolismo lipídico. Sua ativação (fosforilação) reduz enzimas lipogênicas e fatores de transcrição lipogênicos, como SREBP1, inibe a síntese hepática de ácidos graxos em parte por meio da inibição da acetil-CoA carboxilase, aumenta a β-oxidação de ácidos graxos nas mitocôndrias hepáticas e, de modo geral, melhora a função mitocondrial, o que ajuda a prevenir e melhorar a esteatose hepática (Fig. 3). O álcool reduz a expressão de AMPK e inibe sua atividade. A betaína aumenta a fosforilação (ativação) da AMPK e, assim, restaura a atividade da AMPK (Fig. 3). Como esperado, essa restauração ativa genes envolvidos no transporte e na oxidação de ácidos graxos, e diminui a síntese de ácidos graxos. A AMPK ativada tem como alvo a acetil-CoA carboxilase, levando à sua fosforilação (desativação). Além disso, a betaína demonstrou reduzir os níveis de acetil-CoA carboxilase no fígado. Assim, o aumento da ativação hepática da AMPK induzido pela betaína está associado à atenuação da esteatose hepática em animais (Fig. 3).

A adiponectina mantém a homeostase lipídica, inibe a síntese lipídica e estimula a oxidação de ácidos graxos, em parte pela ativação da AMPK e do PPAR-α, e pela inibição do SREBP-1. O álcool diminui a secreção de adiponectina e inibe a expressão hepática de receptores de adiponectina, particularmente o receptor de adiponectina 1. A betaína restaura os níveis séricos de adiponectina e restaura parcialmente os níveis do receptor de adiponectina 1. Isso, eventualmente, auxilia na restauração da β-oxidação de ácidos graxos e na atenuação da lipogênese de novo (Fig. 3).

Na DHA (doença hepática alcoólica), as mitocôndrias hepáticas sofrem alterações na função e na estrutura. Por exemplo, as mitocôndrias afetadas pelo álcool estão inchadas, alongadas, apresentam aumento da respiração mitocondrial e níveis diminuídos de proteínas mitocondriais envolvidas na fosforilação oxidativa. A betaína pode restabelecer as funções/atividade mitocondrial originais e, assim, prevenir a lesão mitocondrial induzida pelo álcool. Dessa forma, a betaína protege as mitocôndrias dos hepatócitos em modelos animais de lesão hepática aguda e crônica.

Um par enzima-molécula que afeta a saúde mitocondrial na DHA é a óxido nítrico sintase e o óxido nítrico, uma molécula sinalizadora. Provavelmente, a diminuição induzida pelo álcool na razão SAM:SAH induz a geração de ambos no fígado. Isso não só inibe a aldeído desidrogenase-2 e prejudica o metabolismo do álcool, como também inibe enzimas mitocondriais como a 3-cetoacil-CoA tiolase, um facilitador da β-oxidação mitocondrial de ácidos graxos. A betaína bloqueia a geração dessas entidades induzida pelo álcool e, assim, ajuda a preservar a função mitocondrial e promover a β-oxidação de ácidos graxos (Fig. 3).

A betaína restaura a redução induzida pelo álcool na síntese e secreção de VLDL.
O acúmulo de lipídios hepáticos envolve a exportação prejudicada de VLDL. O transporte de VLDL é o meio de transportar triglicerídeos e colesterol do fígado/hepatócitos para a circulação, um processo que remove/reduz os níveis de lipídios intra-hepáticos. A redução induzida pelo álcool na razão SAM:SAH afeta desfavoravelmente as metilações mediadas pela fosfatidiletanolamina N-metiltransferase (PEMT) da fosfatidiletanolamina N-metiltransferase (PE) para formar fosfatidilcolina (PC). A PC é um componente essencial do VLDL. O álcool reduz a atividade da PEMT, o que reduz os níveis de PC e, consequentemente, reduz a síntese e secreção de VLDL. Isso resulta no transporte prejudicado de triacilgliceróis do fígado para a circulação e na promoção da esteatose hepática induzida pelo álcool (Fig. 1a). A betaína restaura a atividade da PEMT, os níveis de PC e, consequentemente, a síntese e secreção de VLDL (Fig. 1b).
A apolipoproteína B serve para montar lipídios usando a proteína microssomal de transferência de triacilgliceróis para formar triacilglicerol hepático que pode ser secretado como VLDL. Assim, a síntese e secreção de VLDL são adicionalmente reguladas pelos níveis de apolipoproteína B e pela atividade da proteína microssomal de transferência de triglicerídeos. O álcool reduz a atividade hepática do PPAR-α, levando à regulação negativa da proteína microssomal de transferência de triglicerídeos, causando consequente redução na síntese e secreção de VLDL (Fig. 3). Embora a betaína possa elevar a expressão do PPAR-α para restaurar a proteína microssomal de transferência de triglicerídeos, em ratos (Fig. 3), a betaína dietética aumentou as expressões hepáticas da BHMT (Fig. 1b) e da apolipoproteína B, elevou a secreção de VLDL e, assim, reduziu o triacilglicerol hepático (Fig. 3).
Mais um exemplo do efeito indesejável da hipometilação hepática induzida pelo álcool envolve a proteína fosfatase-2A e a atividade do Forkhead box O1 (FOXO1), um fator de transcrição que contribui para o metabolismo lipídico hepático. A hipometilação induzida pelo álcool reduz a metilação da subunidade C catalítica da proteína fosfatase-2A, o que aumenta a fosforilação (inativação) do FOXO1 (Fig. 3). A desfosforilação (ativação) do FOXO1 permite sua translocação para o núcleo, enquanto o FOXO1 fosforilado inativo é excluído do núcleo. O FOXO1 ativado pode ativar transcriptionalmente a proteína microssomal de transferência de triglicerídeos, enquanto o FOXO1 inativado reduz a proteína microssomal de transferência de triglicerídeos e demonstrou afetar os níveis de apolipoproteína B in vitro (Fig. 3). Dessa forma, o FOXO1 inativado (um resultado a jusante da exposição ao álcool) restringe/reduz a montagem do VLDL (Fig. 3). Além disso, uma vez que o FOXO1 ativo é um regulador negativo (inibidor) da expressão de SREBP-1c, a inativação do FOXO1 elevaria a expressão de SREBP-1c, causando aumento da síntese hepática de triglicerídeos. Coletivamente, esses mecanismos favorecem o acúmulo de lipídios hepáticos (Fig. 3).
A betaina reduz a “extensão da desmetilação da subunidade C catalítica da proteína fosfatase-2A”, tentando assim resgatar seu nível de metilação. Isso ajudaria a restaurar a atividade de FOXO1 e prevenir o acúmulo de lipídios hepáticos (Fig. 3).

Um mecanismo adicional relevante é o aumento induzido pelo álcool de ceramida celular, que aumenta a atividade da proteína fosfatase-2A, que por sua vez inibe a atividade de AMPK (inibe a fosforilação de AMPK) e reduz os níveis de AMPK. Isso contribui para a esteatose hepática. A restauração da atividade de AMPK pela betaina reduziria a lipogênese de novo, restauraria a β-oxidação de ácidos graxos e, portanto, atenuaria a esteatose hepática (Fig. 3).

Aparentemente, as duas observações mencionadas: o aumento induzido pelo álcool na atividade da proteína fosfatase-2A e a redução induzida pelo álcool na metilação da proteína fosfatase-2A podem parecer contraditórias. Isso ocorre porque a formação da proteína fosfatase-2A funcional envolve sua metilação pela leucina carboxil metiltransferase-1. Isso implica que a redução na metilação da proteína fosfatase-2A reduziria sua atividade. A razão para essas inferências aparentemente contrastantes permanece a ser investigada e explicada. Independentemente da razão, a existência de ambos os eventos foi demonstrada e esses eventos contribuem para a esteatose hepática (Fig. 3).

Visão geral da dosagem de betaina em alguns ensaios clínicos e experimentos em modelos animais e linhagens celulares
Dosagem de betaína em vários experimentos/ensaios Referência Exposição de betaína pela dieta é de aproximadamente 0,830 g/dia. Exposição de 4 g/dia por 6 meses não mostrou efeitos adversos na contagem de plaquetas em humanos. Exposição de 0,4 g/dia de betaína, além da exposição endógena, é considerada segura para humanos Ensaios clínicos Oral, doses únicas de 1, 3, 6 g misturadas com suco de laranja após jejum noturno  Oral, 3 g/dia por 1 mês  Oral, 10 g, duas vezes ao dia, provavelmente por 12 meses  Oral, 20 g/dia por 12 meses  3–9 g/dia para diferentes condições por uma média de 7,4 ± 4,3 anos  Oral, betaína glucoronato em combinação com dietanolamina glucuronato e ascorbato de nicotinamida por 8 semanas  Oral, 20 g/dia em 2 doses divididas por 12 meses  Oral, 10 g (betaína anidra) duas vezes ao dia por 12 meses Experimentos animais  Leitões: 20 g/kg de ração (2% de betaína na dieta) por 6 semanas  Ratos: etanol com 1% de betaína por 6 meses  Ratos: 10 e 50 mg/kg i.p. por três dias consecutivos  Ratos: água contendo etanol com betaína (1% p/v) por 6 meses  Ratos: betaína 0,4 g/kg/dia por via intragástrica após 12 semanas de dieta rica em gordura, das semanas 13 a 16  Ratos: etanol com betaína (1% p/v; 10 mg/mL) por 4–5 semanas  Ratos: etanol com 1% de betaína por 4 semanas  Ratos: etanol com 1% de betaína por 4 semanas  Ratos: 3 g/kg de cloridrato de betaína na dieta por até 14 dias  Ratos: 1% de betaína, seja a partir de 2 semanas antes ou após hepatectomia parcial  Ratos: 1% de betaína p/v em água por 3 semanas  Porquinhos-da-índia: ração contendo betaína (2% p/p) por 30 dias  Camundongos: 0,5% de betaína p/v em dieta líquida por 5 semanas  Camundongos: 1% p/v de betaína em água de beber por 16 semanas  Camundongos: 2% de betaína/100 g de dieta por 7 semanas Linhagens celulares  Betaína a 2 mM (com ou sem ácidos graxos) em células HepG2 e células AML12 por 24 h  Betaína a 2 mM (com ou sem álcool) em células HepG2 superexpressando CYP2E1 por 24 h  Betaína de 84 mM a 336 mM em células Hepa 1–6 e clones de células HepG2 por até 4 dias  Betaína até 80 mM em linhagem celular de câncer de mama MCF-7, em combinação ou paralelo com tratamento com etanol por 6 dias  Linhagem celular de intestino delgado de rato IEC-18 3,4 a 6,8 mM por 24 h (em combinação com lipopolissacarídeo)
A Tabela 1 fornece uma breve visão geral da dosagem de betaína em vários ensaios clínicos e experimentos em modelos animais e linhagens celulares.
Resumo e trabalhos futuros
A betafina promete atenuar a esteatose hepática induzida pelo álcool em humanos. Ela atua como um lipotrópico ao aumentar a oxidação mitocondrial de ácidos graxos, restaurar a síntese e secreção de VLDL e reduzir a lipogênese de novo, bem como a captação hepática de ácidos graxos livres derivados do tecido adiposo. Essencialmente, ao melhorar e restaurar a potencialização da metilação hepática, ela regula genes/proteínas que previnem o acúmulo de triglicerídeos no fígado. Como a maioria dos estudos contextuais foi conduzida em modelos animais e em cultura de células, são necessários ensaios clínicos elaborados para confirmar os resultados e examinar se os efeitos benéficos da betafina variam com a idade, sexo e etnia.
É extremamente surpreendente que, apesar do potencial terapêutico da betafina, existam estudos contextuais insuficientes em humanos. Por exemplo, em agosto de 2021, o PubMed mostra apenas alguns ensaios clínicos randomizados publicados que demonstraram efeitos promissores da betafina na doença hepática gordurosa não alcoólica, e há alguns ensaios clínicos para esteato-hepatite não alcoólica. Há uma necessidade desesperada e urgente de agentes terapêuticos baratos e não tóxicos que possam interromper a exacerbação da esteatose hepática induzida pelo álcool. A razão para a falta de estudos relevantes suficientes em humanos permanece desconhecida.
Contribuições dos autores
AR: realizou a pesquisa bibliográfica; KJM: conceituou, realizou a pesquisa bibliográfica e escreveu o artigo.
Financiamento
Nenhum financiamento foi acessado/obtido para a redação deste artigo.
Disponibilidade de dados e material
Não aplicável.
Disponibilidade de código
Não aplicável.
Declarações
Conflito de interesses
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Aprovação ética
Não aplicável.
Consentimento para participação
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Referências
Ferro e fibrose hepática: aspectos mecanísticos e clínicos
Mortalidade e custos associados à hepatite alcoólica: uma análise de sinistros de uma população com seguro comercial
Carga das doenças hepáticas no mundo
Prevalência e mortalidade projetadas associadas à doença hepática relacionada ao álcool nos EUA, 2019–40: um estudo de modelagem
Diagnóstico e tratamento de doenças hepáticas associadas ao álcool: guia de prática de 2019 da Associação Americana para o Estudo de Doenças Hepáticas
Efeitos benéficos da betafina: uma revisão abrangente
A betafina atenua a doença hepática gordurosa crônica induzida pelo álcool ao regular amplamente o metabolismo lipídico hepático
Consumo controlado—metas de tratamento não abstinente versus abstinente no transtorno por uso de álcool: uma revisão sistemática, meta-análise e meta-regressão
Efeito do ácido fólico, betafina, vitamina B6 e vitamina B12 nos níveis de homocisteína e dimetilglicina em homens de meia-idade bebendo vinho branco
Doença hepática alcoólica: patogênese e manejo atual
Química da betafina, papéis e uso potencial em doenças hepáticas
CAPÍTULO 1. Betafina em contexto
A betafina resolve hepatite e esteatose alcoólica grave após transplante hepático
Aceleração da regeneração hepática pela suplementação de betaína após hepatectomia parcial
Papel da betaína na doença hepática – vale a pena revisitar ou a decisão já foi tomada?
Betaína anidra na homocistinúria: resultados do registro RoCH
O tratamento com betaína protege o fígado através da regulação da função mitocondrial e do combate ao estresse oxidativo em modelos animais agudos e crônicos de lesão hepática
A betaína atenua a esteatose pancreática induzida por álcool
A betaína protege contra lesão hepática induzida por dieta rica em gordura através da inibição da expressão da proteína box-1 de alta mobilidade e do receptor Toll-like 4 em ratos
Betaína na nutrição humana
Efeito do tratamento com betaína nos níveis de triglicerídeos e no estresse oxidativo no fígado de cobaias tratadas com etanol
Papel da S-adenosilmetionina, folato e betaína no tratamento da doença hepática alcoólica: resumo de um simpósio
O tratamento com betaína atenua a esteatose hepática crônica induzida por etanol e alterações no proteoma da cadeia respiratória mitocondrial
A betaína aumenta o conteúdo mitocondrial e melhora o metabolismo lipídico hepático
Patogênese, diagnóstico precoce e manejo terapêutico da doença hepática alcoólica
Transporte de betaína no rim e no fígado: uso de betaína na lesão hepática
Alívio do acúmulo de gordura hepática pela betaína envolve redução da homocisteína via regulação positiva da betaína-homocisteína metiltransferase (BHMT)
A betaína atenua a esteatose alcoólica restaurando a geração de fosfatidilcolina através da via da fosfatidiletanolamina metiltransferase
A carga metabólica da deficiência de doadores de metila com foco na via da betaína homocisteína metiltransferase
Como prevenir a doença hepática alcoólica
Retificação do estado de metilação do tecido adiposo prejudicado e da resposta lipolítica contribui para o efeito hepatoprotetor da betaína em um modelo de camundongo com doença hepática alcoólica
Mecanismos moleculares do fígado gorduroso alcoólico: papel das proteínas de ligação ao elemento regulador de esterol
Papel dos fatores de transcrição na esteato-hepatite e hipertensão após etanol: o epicentro do metabolismo
Envolvimento da proteína cinase ativada por AMP nos efeitos benéficos da betaína na esteatose hepática induzida por dieta rica em sacarose
A ativação do receptor alfa ativado por proliferador de peroxissomo aumenta a expressão e atividade da proteína microssômica de transferência de triglicerídeos no fígado
Suplementação de betaína alivia o acúmulo de triglicerídeos hepáticos de camundongos deficientes em apolipoproteína E através da redução da metilação do promotor do receptor alfa ativado por proliferador de peroxissomo
Efeito do etanol na fosforilação de AMPK induzida por peróxido de hidrogênio
Proteína cinase ativada por AMP: um alvo farmacológico emergente para regular desequilíbrios no metabolismo lipídico e de carboidratos no tratamento de doenças cardiometabólicas
A alimentação crônica com etanol prejudica a expressão de AMPK e MEF2 e está associada à diminuição de GLUT4 no miocárdio de ratos
O efeito inibitório do etanol na fosforilação de AMPK é mediado em parte através de níveis elevados de ceramida
Efeito do etanol no metabolismo lipídico
Metabolismo e efeitos do etanol: óxido nítrico e sua interação
A administração de betaína corrige a secreção defeituosa de VLDL induzida pelo etanol
A produção hepática de lipoproteína de muito baixa densidade e apolipoproteína B é aumentada após indução in vivo da betaína–homocisteína S-metiltransferase
A metilação reduzida da PP2Ac promove o acúmulo lipídico induzido pelo etanol através da fosforilação de FOXO1 in vitro e in vivo
Uma perspectiva global sobre FOXO1 no metabolismo lipídico e doenças relacionadas aos lipídios
FoxO1 e o metabolismo lipídico hepático
FoxO1 inibe a expressão do gene da proteína de ligação ao elemento regulador de esterol-1c (SREBP-1c) através dos fatores de transcrição Sp1 e SREBP-1c
A base estrutural para o controle rigoroso da metilação e função da PP2A pela LCMT-1
Segurança da betaína como novo alimento nos termos do regulamento (CE) n.º 258/97
A betaína administrada por via oral tem um efeito agudo e dependente da dose nas concentrações séricas de betaína e plasmáticas de homocisteína em humanos saudáveis
Betaína para doença hepática gordurosa não alcoólica: resultados de um ensaio clínico randomizado controlado por placebo
Eficácia e segurança do glucuronato de betaína oral na esteato-hepatite não alcoólica. Um estudo clínico prospectivo duplo-cego, randomizado, de grupos paralelos, controlado por placebo
Betaína, um novo agente promissor para pacientes com esteato-hepatite não alcoólica: resultados de um estudo piloto
Impacto da betaína na fibrose hepática e homocisteína na esteato-hepatite não alcoólica — um estudo prospectivo
Efeito protetor da quercetina, EGCG, catequina e betaína contra o estresse oxidativo induzido pelo etanol in vitro
O efeito da mesma e da betaína na sobrevivência das células hepáticas Hepa 1–6, C34 e E47 in vitro
Papel da betaína na inibição da indução da transcrição gênica da RNA Pol III e do crescimento celular causados pelo álcool
A betaína inibe as respostas do receptor Toll-like 4 e restaura a microbiota intestinal em camundongos com insuficiência hepática aguda