pmid: "28068788"
title: "Um ensaio clínico duplo-cego, randomizado, controlado por placebo de Lactobacillus helveticus e Bifidobacterium longum para os sintomas de depressão."
authors: "Romijn AR, Rucklidge JJ, Kuijer RG, Frampton C"
journal: "The Australian and New Zealand journal of psychiatry"
pubdate: "2017 Aug"
doi: "10.1177/0004867416686694"
source: "PMC Full Text"

Um ensaio clínico duplo-cego, randomizado, controlado por placebo de Lactobacillus helveticus e Bifidobacterium longum para os sintomas de depressão.

Autores

Romijn AR, Rucklidge JJ, Kuijer RG, Frampton C

Periodico

The Australian and New Zealand journal of psychiatry (2017 Aug)

Conteudo

Um ensaio duplo-cego, randomizado e controlado por placebo de Lactobacillus helveticus e Bifidobacterium longum para os sintomas de depressão

Objetivos:
Este ensaio investigou se probióticos melhoravam o humor, o estresse e a ansiedade em uma amostra selecionada por baixo humor. Também testamos se a presença ou gravidade dos sintomas da síndrome do intestino irritável, e os níveis de citocinas pró-inflamatórias, fator neurotrófico derivado do cérebro e outros marcadores sanguíneos, prediriam ou impactariam a resposta ao tratamento.

Método:
Setenta e nove participantes (10 desistências) que não estavam tomando medicamentos psicotrópicos no momento e apresentavam pontuações pelo menos moderadas em medidas de autorrelato de humor foram alocados aleatoriamente para receber uma preparação probiótica (contendo Lactobacillus helveticus e Bifidobacterium longum) ou um placebo correspondente, em um ensaio duplo-cego por 8 semanas. Os dados foram analisados como intenção de tratar.

Resultados:
Nenhuma diferença significativa foi encontrada entre os grupos probiótico e placebo em qualquer medida de desfecho psicológico (intervalo de d de Cohen = 0,07–0,16) ou em qualquer biomarcador sanguíneo. No ponto final, 9 (23%) daqueles no grupo probiótico mostraram uma alteração de ⩾60% na Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery–Åsberg (respondedores), em comparação com 10 (26%) daqueles no grupo placebo (, p = ns). O nível basal de vitamina D moderou o efeito do tratamento em várias medidas de desfecho. Boca seca e interrupção do sono foram relatados com mais frequência no grupo placebo.

Conclusões:
Este estudo não encontrou evidências de que a formulação probiótica seja eficaz no tratamento do baixo humor, ou na moderação dos níveis de marcadores inflamatórios e outros biomarcadores. A falta de efeito observado nos sintomas de humor pode ser devida à gravidade, cronicidade ou resistência ao tratamento da amostra; recrutar uma amostra virgem de tratamento com antidepressivos e que experimente sintomas leves e agudos de baixo humor pode muito bem produzir um resultado diferente. Estudos futuros adotando uma abordagem preventiva ou usando probióticos como tratamento adjuvante também podem ser mais eficazes. Os níveis de vitamina D devem ser monitorados em estudos futuros na área. Os resultados deste ensaio são preliminares; estudos futuros na área não devem ser desencorajados.

A ideia de que bactérias probióticas suplementadas – 'microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem um benefício à saúde do hospedeiro' (: 58) – poderiam ser usadas como tratamento para o transtorno depressivo maior (TDM) foi sugerida, nos tempos modernos, por. Um conceito-chave por trás desta revisão foi que as influências nutricionais na depressão são subestimadas e algumas cepas de bactérias probióticas podem corrigir fatores biológicos subjacentes associados à depressão. De fato, foi demonstrado que cepas probióticas reduzem citocinas pró-inflamatórias e estresse oxidativo em humanos, ambos associados a transtornos de humor. A pesquisa do eixo intestino-cérebro sugere que as bactérias no trato gastrointestinal (TGI) também se comunicam com o sistema nervoso central na ausência de uma resposta imune.
Muitos artigos exploraram as conexões entre micróbios intestinais, cérebro e comportamento (p. ex.). Várias revisões narrativas sugerem a manipulação da composição da microbiota intestinal (geralmente por meio da ingestão de suplementos probióticos) como intervenção para resultados psicológicos (p. ex.). cunhou o termo ‘psicobióticos’ para descrever bactérias probióticas que produzem um benefício à saúde em pacientes com doenças psiquiátricas. No entanto, essas revisões se baseiam principalmente em evidências de estudos com animais nos quais certas cepas probióticas afetaram o comportamento emocional e a atividade cerebral (p. ex.). Por exemplo, descobriu que Lactobacillus helveticus e Bifidobacterium Longum – as cepas probióticas usadas neste estudo – tiveram efeitos benéficos no enterramento defensivo condicionado em ratos.

forneceu a primeira demonstração de que probióticos afetam a atividade cerebral em humanos saudáveis usando ressonância magnética funcional (fMRI). Uma revisão sistemática recente constatou que a pesquisa em humanos avaliando o impacto de probióticos em resultados psicológicos é limitada, e que os poucos ensaios clínicos existentes avaliaram o efeito de várias cepas probióticas no humor apenas em amostras saudáveis. Por exemplo, L. helveticus e B. longum melhoraram os sintomas de humor e ansiedade em uma amostra de 55 participantes saudáveis ao longo de um período de intervenção de 30 dias. Como todos os ensaios existentes foram realizados em sujeitos humanos saudáveis, a revisão concluiu que ensaios em populações selecionadas por um nível de sofrimento psicológico, ou com transtornos psiquiátricos clínicos diagnosticados, eram necessários para avançar o campo.

Desde a revisão de 2015, relatou que uma formulação probiótica multiespécies reduziu a reatividade cognitiva ao humor triste significativamente mais do que o placebo em uma amostra saudável; no entanto, não houve efeito dos probióticos nos escores do Inventário de Depressão de Beck (BDI) neste estudo. relatou uma diferença de grupo no escore do BDI após suplementação com probióticos ou placebo, adjuvante ao citalopram, em uma amostra com TDM diagnosticado; no entanto, esse resultado não alcançou mais significância ao controlar por fatores de confusão.

O presente ensaio foi um ensaio clínico randomizado testando bactérias probióticas como tratamento primário para humor e outros resultados psicológicos em uma amostra selecionada por baixo humor. Com base nas evidências existentes da pesquisa do eixo intestino-cérebro e em modelos que associam transtornos do humor com inflamação, ativação imune e o estado da microbiota intestinal, o ensaio foi delineado para verificar se uma formulação probiótica específica contendo L. helveticus e B. longum – previamente encontrada por melhorar o comportamento emocional em animais e resultados psicológicos e humanos – melhoraria os resultados psicológicos em nossa amostra.
Este estudo também teve como objetivo examinar se os níveis de biomarcadores sanguíneos poderiam prever ou impactar a resposta ao tratamento. Dada a associação entre depressão e inflamação, e os efeitos dos probióticos nas citocinas pró-inflamatórias, optamos por medir um subconjunto de marcadores inflamatórios (interleucina [IL]-1β, IL-6 e fator de necrose tumoral alfa [TNF-α]). Embora esta formulação probiótica específica não tenha sido testada quanto aos efeitos sobre marcadores inflamatórios, várias cepas de Lactobacillus exibiram propriedades anti-inflamatórias in vitro em células epiteliais intestinais humanas, e B. longum R0175 demonstrou melhorar os sintomas de colite ulcerativa em humanos, sugerindo potenciais propriedades anti-inflamatórias. Também medimos o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), pois uma diminuição na inflamação e no estresse oxidativo pode levar ao aumento do BDNF, que é um fator potencial no desenvolvimento e manutenção da depressão. Evidências emergentes sugerem que a vitamina D é um importante modificador dos efeitos da flora intestinal nos processos inflamatórios, o que é interessante dada a associação entre vitamina D e humor deprimido, e poderia ser um moderador de efeito em qualquer pesquisa intervencional que use probióticos para humor deprimido; portanto, medimos os níveis sanguíneos de vitamina D. Além de medir biomarcadores de inflamação, também objetivamos determinar se a presença, gravidade ou mudança nos sintomas da síndrome do intestino irritável (SII) preveria ou impactaria a resposta ao tratamento. Há evidências de alta comorbidade do TDM com SII, sugerindo alguns possíveis fatores comuns na etiologia, como um aumento na inflamação sistêmica, que foi observado em ambos os transtornos. Portanto, esperava-se que os sintomas do distúrbio intestinal pudessem ser um moderador importante da resposta ao tratamento ao testar uma intervenção direcionada ao intestino para sintomas de humor.
Materiais e métodos
Desenho
O ensaio utilizou um desenho duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, no qual os participantes foram designados (1:1) para receber o probiótico ativo ou um placebo por 8 semanas. O ensaio foi registrado prospectivamente no Registro Australiano de Ensaios Clínicos da Nova Zelândia (Ref#: ACTRN12613000438752; www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=364005&;isReview=true). Nenhuma alteração foi feita após a conclusão do registro do ensaio. O estudo recebeu aprovação ética do Comitê Nacional de Ética em Saúde e Incapacidade do Sul da Nova Zelândia (URA/12/05/013) e do Comitê de Ética Humana da Universidade de Canterbury (HEC 2012/67).
Participantes
Os participantes foram recrutados em Canterbury, Nova Zelândia, por autoindicação. A triagem foi realizada por meio de uma pesquisa online (http://bit.ly/UCnutritionresearch). Caso um potencial participante fosse inelegível, ele era direcionado para recursos locais de atendimento à saúde mental. Os critérios de inclusão foram os seguintes: (1) pontuação ⩾11 no Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QIDS-SR16) ou ⩾14 na subescala de depressão da Depression, Anxiety and Stress Scale (DASS-42); (2) idade igual ou superior a 16 anos no momento da triagem; e (3) estar livre de qualquer medicação psiquiátrica por pelo menos 4 semanas antes do início do ensaio. Os participantes que estavam em psicoterapia regular no momento foram autorizados a participar e continuar com a terapia, desde que já estivessem em tratamento há 6 meses ou mais antes do início do ensaio. Os critérios de exclusão foram os seguintes: qualquer transtorno neurológico; doença renal, hepática, cardiovascular ou respiratória; qualquer condição médica grave com grandes intervenções médicas previstas durante o ensaio; gravidez ou amamentação; uso de qualquer suplemento considerado potencialmente antidepressivo (ex.: Erva-de-São-João, 5-HTP, SAMe); risco grave de suicídio ou violência; e uso atual ou recente de probióticos ou antibióticos. Foi solicitado aos participantes que não consumissem outros suplementos probióticos durante o ensaio. Se algum paciente iniciasse uma antibioticoterapia ou tratamento com antidepressivos durante o ensaio, esse paciente seria considerado como tendo violado o protocolo do ensaio.
Intervenções
O produto teste foi uma fórmula probiótica desenvolvida pela Lallemand Health Solutions (Mirabel, Quebec, Canadá), contendo as bactérias liofilizadas L. helveticus R0052 (cepa I-1722 na Coleção Nacional Francesa de Culturas de Micro-organismos [CNCM], Instituto Pasteur, Paris, França) e B. longum R0175 (cepa I-3470 do CNCM) na dosagem de três bilhões de unidades formadoras de colônias (⩾3 × 10⁹ UFC) por sachê de 1,5 g. Os excipientes utilizados foram: xilitol, maltodextrina, sabor ameixa e ácido málico. A enumeração bacteriana do produto confirmou que os sachês continham ⩾3 × 10⁹ UFC no início e no final do estudo. O placebo continha apenas os excipientes e era sensorialmente idêntico ao produto ativo. Ambos os produtos eram estáveis em temperatura ambiente e na forma de pó dispersível oral em sachês lisos.
Medidas
Informações demográficas
Foram solicitados na triagem: data de nascimento, etnia, renda familiar, ocupação e maior nível de escolaridade. Os dados de ocupação foram usados para calcular um escore de status socioeconômico (SES) com base no índice socioeconômico da Nova Zelândia (NZSEI-06).
Escala de Depressão de Montgomery–Åsberg
A Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery–Åsberg (MADRS) é um questionário diagnóstico validado de 10 itens avaliado pelo clínico, projetado para medir a gravidade dos episódios depressivos. A pontuação máxima possível é 60. Os pontos de corte de gravidade utilizados foram os seguintes: nenhum/recuperado (0–8), leve (9–17), moderado (18–34) e grave (⩾35); a resposta foi definida como redução >60% na pontuação em relação ao valor basal. Os pacientes foram avaliados presencialmente no início do estudo e após 8 semanas.
Escala de Impressão Clínica Global Melhorada
A Escala de Impressão Clínica Global Melhorada (iCGI) inclui duas medidas avaliadas pelo clínico que avaliam a gravidade clínica em uma escala de 7 pontos no momento da avaliação (escala de gravidade, ICGI-S) e a resposta ao tratamento desde o início em uma escala de 13 pontos (escala de melhora, iCGI-I). Os pacientes foram avaliados no início do estudo e após 8 semanas.
QIDS-SR16
O QIDS-SR16 é um questionário autoavaliado de 16 itens projetado para avaliar a gravidade dos sintomas depressivos. As pontuações variam de 0 a 27. Os pontos de corte de gravidade incluem nenhum (<6), leve (6–10), moderado (11–15), grave (16–20) e muito grave (⩾21). Os pacientes foram avaliados na triagem, no início do estudo e a cada 2 semanas ao longo do estudo.
Avaliação Global do Funcionamento
A Avaliação Global do Funcionamento (GAF) é uma medida avaliada pelo clínico na qual o funcionamento social, ocupacional e psicológico de adultos é classificado de 1 a 100, com uma pontuação mais alta indicando melhor funcionamento geral. Os pacientes foram avaliados no início do estudo e após 8 semanas.
DASS-42
O DASS-42 é um questionário autorrelatado de 42 itens projetado para avaliar a gravidade atual dos sintomas relacionados à depressão, ansiedade e estresse. Os pacientes foram avaliados na triagem, no início do estudo e após 8 semanas.
Escala de Gravidade dos Sintomas da Síndrome do Intestino Irritável
A Escala de Gravidade dos Sintomas da Síndrome do Intestino Irritável (IBS-SSS) é uma escala deslizante de cinco pontos de 100 que avalia a gravidade e a frequência da dor abdominal, a gravidade da distensão abdominal, a insatisfação com os hábitos intestinais e a interferência na qualidade de vida. As pontuações variam de 0 a 500. Os pontos de corte de gravidade incluem remissão/sem sintomas de SII (<75), leve (75–175), moderado (175–300) e grave (>300). Os pacientes foram avaliados no início do estudo e após 8 semanas.
Biomarcadores
Amostras de sangue foram coletadas no início e após 8 semanas para medir os níveis de proteína C reativa de alta sensibilidade (hsCRP), IL-1β, IL-6, TNF-α, vitamina D e BDNF. Os testes foram realizados no Canterbury Health Laboratories. A vitamina D (25-hidroxicolecalciferol) plasmática foi medida por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) acoplada à espectrometria de massa em tandem. A hsCRP foi medida por nefelometria turbidimétrica. A IL-1β, IL-6, TNF-α e BDNF séricos foram medidos usando ensaios imunoenzimáticos (ELISA) comercialmente disponíveis (R&D Systems). Para os ensaios de hsCRP, as amostras foram coletadas de pacientes que não haviam sofrido doença recentemente (nos últimos 4 dias) ou apresentado sinais evidentes de inflamação. Os testes de hsCRP e vitamina D foram concluídos imediatamente após a coleta das amostras. Para os ensaios de BDNF, IL-1β, IL-6 e TNF-α, o sangue foi centrifugado (centrífuga Eppendorf 5810R a 2500 rpm por 10 min) e o soro aliquotado imediatamente após a coleta das amostras e armazenado a −80°C até que os testes em lote pudessem ser concluídos.
Monitoramento
Uma lista de verificação de efeitos colaterais comuns associados ao uso de medicamentos (por exemplo, dores de cabeça, erupções cutâneas, náuseas) foi usada a cada 2 semanas para monitorar eventos adversos. Os participantes também foram solicitados a estimar seu consumo de substâncias (cafeína, nicotina, álcool e drogas ilícitas) a cada 2 semanas. Os participantes foram solicitados a cada 2 semanas a relatar quantas doses do produto do estudo haviam tomado e perdido.
Randomização e ocultação
A randomização foi realizada por um assistente de pesquisa não envolvido de outra forma no estudo: uma tabela de números representando probiótico e placebo foi randomizada (1:1) em blocos de 10 usando www.randomization.com. Os sachês (probiótico e placebo) foram pré-embalados de acordo com o código de randomização. Isso significou que participantes, clínicos e avaliadores permaneceram cegos quanto ao grupo alocado de cada participante até que o banco de dados fosse bloqueado e a análise de dados fosse concluída.
Procedimento do estudo
Os participantes elegíveis compareceram a uma reunião na Universidade de Canterbury conduzida por um psicólogo clínico, psicólogo clínico em treinamento ou um assistente de pesquisa treinado. Após a obtenção do consentimento informado, as medidas avaliadas pelo clínico foram classificadas com base em uma entrevista pessoal. Amostras de sangue foram coletadas e os participantes preencheram questionários de autorrelato em uma pesquisa computadorizada. Os participantes foram alocados para o próximo saco numerado sequencialmente. Durante o período de intervenção de 8 semanas, os participantes foram instruídos a tomar um sachê no mesmo horário todos os dias, preferencialmente antes de uma refeição, despejando o pó de dispersão oral do sachê diretamente na boca, onde se dissolvia rapidamente. Os participantes foram monitorados a cada 2 semanas por meio de um questionário online. O mesmo procedimento foi seguido na avaliação final.
Tamanho da amostra
Devido à ausência de dados piloto, o tamanho amostral alvo de 40 por grupo foi selecionado com base no tamanho de estudos similares na literatura e no que identificaria uma diferença clinicamente significativa entre grupos. Ensaios clínicos randomizados que utilizam probióticos e avaliam desfechos psicológicos geralmente têm um tamanho amostral de 40 a 75. Recrutar 80 participantes no total seria suficiente para demonstrar um tamanho de efeito moderado (>0,60) para a comparação entre probiótico e placebo como estatisticamente significativo (bicaudal α = 0,05) com poder de 80%.

Análise estatística
As medidas de desfecho primário definidas a priori foram a MADRS, a iCGI e a QIDS-SR16. O IBM SPSS Statistics versão 20 foi utilizado para todas as análises estatísticas. As variáveis basais foram comparadas entre os grupos de tratamento utilizando testes t, testes qui-quadrado e testes U de Mann-Whitney. As alterações desde o início até o final do tratamento foram comparadas utilizando análise de covariância (ANCOVA), com o nível basal como covariável. As alterações nas medidas (avaliações iCGI-I) foram comparadas utilizando análise de variância (ANOVA) de um fator. As análises de eficácia foram realizadas por um estatístico independente. Os efeitos do tratamento foram resumidos por diferenças médias e intervalos de confiança de 95% derivados dos modelos ANCOVA/ANOVA. Os eventos adversos ocorridos em ≥5% da amostra foram comparados entre os grupos utilizando o teste exato de Fisher. As análises de todas as medidas de desfecho psicológico foram realizadas com base na intenção de tratar. A técnica de última observação transportada foi utilizada para imputar valores ausentes. Análises secundárias foram realizadas em todos os desfechos psicológicos utilizando o conjunto por protocolo, definido como os participantes randomizados que tomaram o produto alocado durante todo o período de intervenção (≥80% de adesão) e não violaram o protocolo do estudo. As variáveis biomarcadoras foram analisadas por protocolo. Variáveis assimétricas foram transformadas em log10. As alterações desde o início até o final do tratamento foram comparadas utilizando ANCOVA, com o nível basal como covariável. Para dados transformados em log10, as diferenças derivadas dos modelos ANCOVA para cada grupo de tratamento foram retrotransformadas para exibição como razões de médias geométricas, sendo a razão destas utilizada para a comparação entre grupos. Os dados das variáveis biomarcadoras não transformadas foram resumidos por diferenças médias e intervalos de confiança de 95% derivados dos modelos ANCOVA. Todos os testes de significância foram bicaudais e valores de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

Análises exploratórias
Regressão múltipla hierárquica foi utilizada para examinar se a resposta ao tratamento foi moderada pelos níveis basais de biomarcadores. O valor basal da variável dependente foi inserido (com qualquer variável encontrada correlacionada com os níveis de biomarcadores), seguido pelo grupo experimental e pela variável moderadora. A interação entre a variável preditora moderadora e o grupo foi então adicionada ao modelo como o termo crítico que identifica a presença de um efeito moderador. Efeitos de interação significativos foram examinados calculando as inclinações de regressão um desvio padrão acima e abaixo da média do moderador; análises de inclinação simples foram realizadas para verificar se as inclinações de regressão diferiam significativamente de zero.
Resultados
População do estudo
De 203 autorreferências entre maio de 2013 e maio de 2014, 79 adultos (idade ⩾ 16 anos) com humor deprimido pelo menos moderado preencheram o termo de consentimento informado e foram designados para o grupo probiótico (n = 40) ou grupo placebo (n = 39). Sete pessoas do grupo probiótico e três pessoas do grupo placebo desistiram antes de concluir o ensaio (ver Figura 1 para diagrama CONSORT), resultando em 10 observações basais transportadas adiante para medidas de desfecho avaliadas no início e em 8 semanas (MADRS, CGI, GAF, DASS-42, IBS-SSS). Além disso, 8 observações intermediárias foram transportadas adiante no QIDS-SR16 (realizadas a cada 2 semanas durante o estudo). No geral, os dois grupos foram bem pareados nas características basais (Tabela 1). Seis participantes estavam em psicoterapia de longo prazo durante o ensaio: três do grupo probiótico e três do grupo placebo. Nenhum participante interrompeu sua psicoterapia durante o ensaio. Houve um desequilíbrio significativo no histórico de uso de antidepressivos, com 70% do grupo probiótico relatando uso prévio de antidepressivos em comparação com 46% do grupo placebo, , p < 0,05. O grupo probiótico pontuou significativamente mais alto no IBS-SSS no início (mediana = 105) do que o grupo placebo (mediana = 75) (teste U de Mann–Whitney), U = 558,5, Z = −2,17, p < 0,05. Nenhuma outra diferença significativa foi encontrada.
Diagrama de fluxo CONSORT.
Características demográficas e clínicas basais dos participantes do estudo (n = 79).
Característica Grupo probiótico (n = 40) Grupo placebo (n = 39) Dados demográficos  Idade, anos, média (DP) 35,8 (14) 35,1 (14,5)  Sexo masculino, n (%) 8 (20) 9 (23)  Nível socioeconômico,a média (DP) 45,0 (11,5) 41,6 (13,2) Escolaridade, n (%)  Sem certificado de ensino médio 3 (8) 7 (18)  Ensino médio completo 13 (33) 10 (26)  Pós-secundário (ex. certificado profissional) 15 (38) 13 (33)  Grau universitário 9 (23) 9 (23) Origem étnica, n (%)  Neozelandeses de ascendência europeia 30 (75) 31 (80)  Maori da Nova Zelândia 2 (5) 1 (3)  Outros 8 (20) 7 (18) Dados clínicos Escore basal MADRS, média (DP) 28,3 (6,1) 27,0 (6,3) Humor baixo crônico,b,cn (%) 31 (78) 24 (62) Transtorno de ansiedade,cn (%)  Atual 20 (50) 16 (41)  Prévio 21 (53) 18 (46) Uso indevido ou dependência de álcool/substâncias,cn (%)  Atual 4 (10) 1 (3)  Prévio 6 (15) 8 (21) Qualquer transtorno comórbido,cn (%)  Atual 23 (57) 18 (46)  Prévio 24 (60) 21 (54) Histórico de uso de antidepressivos,cn (%) 28 (70) 18 (46)* Terapia atual,dn (%) 3 (8) 3 (8) Gravidade da SII,e mediana (AIQ) 105 (53–252) 75 (28–138)* Gravidade da SII por categoria, n (%)  Nenhuma 16 (40) 19 (49)  Leve 10 (25) 15 (39)  Moderada 8 (20) 5 (13)  Grave 6 (15) 0 (0)
MADRS: Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery‑Åsberg; SII: síndrome do intestino irritável; DP: desvio padrão; AIQ: amplitude interquartil.
Baseado no Índice Socioeconômico da Nova Zelândia 2006 (NZSEI-06).
Depressão crônica definida como >2 anos de sintomas contínuos para o episódio atual de humor baixo.
Estabelecido por autorrelato e autorrelato retrospectivo.
Atualmente recebendo alguma forma de psicoterapia (autorrelato) – observe que deve ser regular por >6 meses para atender aos critérios de entrada.
Escore na Escala de Gravidade dos Sintomas da Síndrome do Intestino Irritável no basal (0–500).
Significativamente diferente do grupo probiótico, p < 0,05.
Desfechos de eficácia psicológica
A análise de intenção de tratar (n=79) não mostrou diferenças significativas entre os grupos em qualquer medida de desfecho (Tabela 2). Análises secundárias baseadas na amostra por protocolo (n=69) produziram resultados semelhantes, sem que qualquer desfecho primário ou secundário se aproximasse da significância (dados não mostrados). Análises adicionais controlando para histórico de uso de antidepressivos, estação do recrutamento e presença/gravidade da SII no basal revelaram resultados muito semelhantes às análises primárias, sem que nenhuma variável testada tivesse um efeito significativo em qualquer desfecho. No ponto final, 9 (23%) daqueles no grupo probiótico apresentaram uma mudança ⩾60% na MADRS (respondedores), em comparação com 10 (26%) daqueles no grupo placebo (, p=ns).
Dados basais e após 8 semanas sobre medidas de desfecho psicológico na população de intenção de tratar (n=79).
Variável de desfecho Probiótico Placebo Diferença [IC 95%] p ESbd Média basal (DP) Média pós (DP) Mudança desde o basala Média basal (DP) Média pós (DP) Mudança desde o basala MADRS 28,3 (6,1) 19,3 (8,9) −8,7 27,0 (6,3) 17,6 (9,5) −9,7 −1,0 [−4,9; 3,0] 0,62 0,11 iCGI-S 3,8 (0,5) 2,9 (1,1) −0,9 3,66 (0,6) 2,7 (1,0) −0,9 −0,1 [−0,5; 0,4] 0,75 0,07 iCGI-Ic 2,4 (2,2) 2,4 2,7 (2,0) 2,7 −0,3 [−1,2; 0,6] 0,52 0,16 QIDS-SR16 15,2 (3,9) 8,5 (5,5) −6,3 13,2 (3,8) 8,0 (4,8) −5,6 0,7 [−1,5; 2,8] 0,53 0,15 GAF 61,2 (5,6) 67,5 (8,5) 6,0 63,1 (5,4) 69,3 (7,1) 6,6 0,7 [−2,6; 3,9] 0,68 0,1 DASS 64,3 (23,9) 37,9 (29,0) −23,4 50,0 (20,6) 29,5 (20,8) −23,6 −0,2 [−10,6; 10,1] 0,97 0,01  Depressão 24,2 (9,1) 13,2 (11,6) −9,9 19,0 (10,5) 10,3 (8,8) −9,9 −0,03 [−4,1; 4,1] 0,99 0,003  Ansiedade 15,2 (10,4) 8,9 (9,6) −5,2 10,6 (6,6) 6,0 (6,0) −5,7 −0,4 [−3,5; 2,6] 0,78 0,07  Estresse 25,0 (9,2) 15,9 (10,4) −8,1 20,4 (8,4) 13,2 (8,3) −8,3 −0,2 [−4,0; 3,6] 0,92 0,02
ES: tamanho do efeito; MADRS: Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery–Åsberg; iCGI: Escala de Impressão Clínica Global Melhorada (Escala de Gravidade/Melhora); QIDS-SR16: Inventário Rápido de Sintomas Depressivos; GAF: Avaliação Global do Funcionamento; DASS: Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse.
Ajustado para o valor basal.
Tamanho do efeito d de Cohen: medido como a diferença média na mudança dividida pelo desvio padrão agrupado da mudança, com base em valores ajustados para o valor basal.
Avalia apenas a mudança, portanto não medido no basal.
Biomarcadores
Dados sanguíneos basais estavam disponíveis para 77 participantes (probiótico, n = 38; placebo, n = 39) (Tabela 3). No total, 58 dos 77 participantes (75%) apresentaram pelo menos um marcador de inflamação (PCR, IL-1β, IL-6 ou TNF-α) elevado fora da faixa de referência no basal (faixas de referência mostradas na Tabela 3). Não houve diferenças significativas nos níveis de biomarcadores entre os grupos de tratamento ativo e placebo no basal.
Níveis basais de biomarcadores para todos os participantes para os quais dados sanguíneos basais estavam disponíveis (n = 77).
Biomarcador Amostra com dados sanguíneos basais (n = 77) MG Faixa Deficiente (abaixo da faixa de referência): n (%) Elevado (acima da faixa de referência): n (%) PCR (mg/L), faixa de referência: 0–3 1,6 0,2–37,3 NA 23 (30) IL-1β (pg/mL), faixa de referência: 0–0,201 0,2 0–1,7 NA 49 (64) IL-6 (pg/mL), faixa de referência: 0,447–9,960 1,9 0,4–10,0 2 (3) 3 (4) TNF-α (pg/mL), faixa de referência: 0,550–2,816 0,9 0,1–3,6 14 (18) 4 (5) BDNF (ng/mL), faixa de referência: 6,2–42,6 25,3 5,2–48,2 1 (1) 2 (3) Vitamina D (nmol/L), faixa de referência: 50–150 52,7 11–119 31 (40) 0 (0)
Abreviações: MG = média geométrica; PCR = proteína C reativa; IL = interleucina; TNF = fator de necrose tumoral; BDNF = fator neurotrófico derivado do cérebro.
Dados sanguíneos basais e finais estavam disponíveis para 65 participantes (probiótico, n = 29; placebo, n = 36); no entanto, devido a alguns resultados de testes estarem fora da faixa dos ensaios utilizados, os conjuntos por protocolo diferiram para hsCRP (n = 55), IL-1β (n = 63) e IL-6 (n = 62). Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos na alteração do nível de qualquer biomarcador durante o período de intervenção (Tabelas 4 e 5). O controle do horário de coleta das amostras não teve efeito significativo em nenhum desfecho de biomarcador.

Níveis de biomarcadores do início ao pós-8 semanas na população por protocolo usando dados transformados em log10.

Biomarcador (n; tratamento ativo:placebo) Probiótico Placebo Razão MGb pc Razão MGa Razão MGa Probiótico vs placebo [IC 95%] PCR (55; 24:31) 0,83 0,88 0,93 [0,72; 1,57] 0,75 IL-1β (63; 27:36) 0,86 0,85 1,02 [0,53; 1,82] 0,95 IL-6 (62; 29:33) 1,10 0,93 1,20 [0,66; 1,05] 0,12 TNF-α (65; 29:36) 1,09 1,09 1,01 [0,70; 1,40] 0,96

GML: média geométrica; BL: basal; PCR: proteína C-reativa; IL: interleucina; TNF: fator de necrose tumoral; ANCOVA: análise de covariância.
Pós:pré. Baseado na escala log10; transformado de volta para exibição.
Baseado na escala log10, ajustado para o basal e transformado de volta.
Valor de significância derivado dos modelos ANCOVA baseados na escala log10.

Níveis de biomarcadores do início ao pós-8 semanas na população por protocolo.

Biomarcador (n; tratamento ativo:placebo) Probiótico Placebo Diferença [IC 95%] p ESbd Média basal (DP) Média pós (DP) Alteração do BLa Média basal (DP) Média pós (DP) Alteração do BLa Vitamina D, nmol/L (65; 29:36) 57,7 (22,1) 57,1 (21,8) −1,16 60,4 (24,3) 57,1 (23,0) −2,90 1,71 [−6,79; 10,20] 0,69 0,10 BDNF, ng/mL (64; 28:36) 27,6 (9,0) 27,7 (6,2) 0,95 25,7 (6,3) 25,6 (8,9) −0,79 1,75 [−2,16; 5,66] 0,38 0,23

DP: desvio padrão; BL: basal; BDNF: fator neurotrófico derivado do cérebro.
Ajustado para o basal.
Tamanho de efeito d de Cohen: medido como a diferença média na alteração dividida pelo desvio padrão agrupado da alteração, baseado em valores ajustados para o basal.

Monitoramento
Houve diferenças significativas entre os grupos no número de ocorrências de dois eventos adversos; no entanto, em ambos os casos, houve mais ocorrências no grupo placebo do que no grupo probiótico (testes exatos de Fisher: boca seca, p < 0,05; distúrbio do sono, p < 0,05). As taxas de todos os outros eventos adversos não diferiram entre os grupos (Tabela 6). Houve três eventos adversos graves durante o curso do ensaio, todos os quais foram tentativas de suicídio por um participante do grupo placebo. Não houve eventos adversos graves no grupo probiótico.

Eventos adversos emergentes do tratamento relatados por pelo menos 5% dos participantes durante o ensaio, por grupo de tratamento.
Grupo probiótico (n = 40) Grupo placebo (n = 39) p Constipação 7 11 0,29 Alteração no apetite 7 10 0,42 Náusea 6 7 0,77 Perda de libido 5 6 0,76 Ganho de peso 4 7 0,35 Boca seca 2 8 0,048* Pesadelos 6 4 0,74 Dor abdominal 5 4 1,00 Ansiedade 5 4 1,00 Retenção urinária 5 4 1,00 Distúrbios gastrointestinais 7 2 0,15 Cefaleia 4 5 0,74 Agitação 4 3 1,00 Erupção cutânea 4 2 0,68 Visão turva 2 3 0,68 Incapacidade de atingir o orgasmo 3 2 1,00 Distúrbio do sono 0 5 0,03* Sedação/letargia 1 3 0,36
p < 0,05.
No geral, a adesão ao protocolo do estudo foi boa, com 97% das doses necessárias tomadas, conforme medido pela contagem de sachês pós-estudo. Não houve diferença significativa nas taxas de adesão entre os grupos (número de participantes que tomaram no mínimo 95% das doses necessárias; , p = ns). Durante o período do estudo, não houve diferenças entre os grupos nas taxas de usuários de álcool (definido como mais de duas doses padrão por dia para mulheres e três doses padrão por dia para homens; n = 4 [10%] para o grupo probiótico, n = 2 [5%] para o grupo placebo; p = ns), fumantes (n = 8 [20%] para o grupo probiótico, n = 10 [35%] para o grupo placebo; p = ns) ou usuários de cannabis (n = 6 [15%] para o grupo probiótico, n = 3 [10%] para o grupo placebo; p = ns).
Análises exploratórias
Examinamos os níveis basais de biomarcadores como possíveis moderadores do efeito do tratamento para tentar fornecer insights nesta área de pesquisa muito nova. Dois participantes foram excluídos das análises por não fornecerem dados sanguíneos basais. Efeitos de interação significativos foram encontrados entre vitamina D e grupo em várias medidas de desfecho. A interação entre grupo e vitamina D explicou quantidades significativas de variância nos escores de iCGI-S (ΔR² = 0,07, p < 0,05), QIDS-SR16 (ΔR² = 0,05, p < 0,05) e GAF (ΔR² = 0,06, p < 0,05) acima e além do valor basal da variável dependente, estação no momento do recrutamento (variável de controle) e os efeitos principais de grupo e vitamina D. Análises de inclinação simples revelaram que a associação entre vitamina D basal e mudança nessas medidas foi significativa para o grupo probiótico (iCGI-S, b = 0,017, t = 2,26, p < 0,05; QIDS-SR16, b = 0,082, t = 2,60, p < 0,05; GAF, b = −0,124, t = 2,66, p < 0,05), mas não para o grupo placebo (iCGI-S, b = −0,005, t = 0,76, p = ns; QIDS-SR16, b = −0,002, t = 0,07, p = ns; GAF, b = 0,022, t = 0,47, p = ns). Entre aqueles randomizados para o grupo probiótico, aqueles que apresentavam vitamina D alta no basal mostraram maior melhora no humor e funcionamento do que aqueles com vitamina D baixa no basal.
Discussão
Evidências existentes sugerem que a depressão está associada a um aumento da permeabilidade da parede intestinal, maior ativação imune e inflamatória, e distúrbios intestinais como a SII. Esses fatores biológicos subjacentes apoiam a proposta de que probióticos poderiam ser usados como tratamento para a depressão. Este estudo teve como objetivo realizar testes preliminares de probióticos como tratamento para humor deprimido. A ausência de efeito dos probióticos nos desfechos psicológicos no presente estudo talvez não seja surpreendente, dado o caráter incipiente desta área de pesquisa. Existem muitas razões possíveis para a falta de efeito; alguns sinais de nossas análises exploratórias podem ajudar a abrir caminho neste campo.

Primeiro, é possível que os achados deste estudo estejam limitados pela duração do período de intervenção ou pelo tamanho da amostra. Até onde sabemos, o único ensaio anterior a avaliar desfechos de humor após a administração de probióticos em uma amostra sintomática foi um ensaio de, que relatou efeitos positivos dos probióticos nos escores do BDI em comparação com o placebo (embora esse efeito tenha sido atenuado por fatores de confusão) em uma amostra de 40 participantes ao longo de 8 semanas; no entanto, esse ensaio usou probióticos como tratamento adjuvante juntamente com citalopram. É possível que os probióticos levem mais de 8 semanas para efetuar mudanças no humor quando usados como tratamento primário em uma amostra sintomática, como no presente estudo. Dado que a maioria dos estudos modernos sobre antidepressivos relatou tamanhos de efeito de 0,2–0,4, é provável que nosso estudo não tenha tido poder estatístico suficiente para detectar um efeito dos probióticos. No entanto, consideramos improvável que a ausência de qualquer diferença observável entre os grupos neste estudo tenha sido uma questão apenas de poder estatístico, dada a mudança notavelmente semelhante nos desfechos em ambos os grupos (faixa de valor p = 0,52–0,99). Para detectar uma mudança nesse nível, seria necessária uma amostra de milhares, o que teria produzido um resultado clinicamente irrelevante. Além disso, uma mudança ligeiramente maior foi observada no grupo placebo do que no grupo probiótico em várias medidas de desfecho, o que também argumenta contra a falta de efeito observado ser apenas uma questão de poder estatístico. Portanto, consideramos que provavelmente houve múltiplos fatores responsáveis pela falta de efeito observável.

A ausência de efeito sobre os marcadores inflamatórios é um tanto inesperada, dado o perfil inflamatório elevado de nossa amostra, e dados os prováveis efeitos anti-inflamatórios de alguns probióticos, incluindo algumas cepas de Lactobacillus e B. Longum. É possível que esses testes não tivessem poder estatístico suficiente e poderiam ter alcançado significância em uma amostra maior. Além disso, embora tenhamos controlado o momento da coleta das amostras em nossas análises, teria sido preferível coletar as amostras no mesmo horário para cada participante.
A gravidade e a cronicidade da amostra atual são outra consideração: a pontuação média basal da MADRS na presente amostra era alta na faixa moderada e quase 70% da amostra relatou humor baixo contínuo com duração superior a 2 anos. É possível que os probióticos possam ser mais eficazes em casos de menor duração ou de humor baixo menos grave. A gravidade e a cronicidade basais não foram relatadas, portanto, não é possível fazer comparação.

Recrutar participantes que não estavam recebendo tratamento farmacológico para seu humor baixo no momento teve como objetivo fornecer informações sobre a eficácia dos probióticos como tratamento primário, e não adjuvante, para o humor baixo. No entanto, recrutar uma amostra de participantes não medicados pode ter aumentado a resistência geral ao tratamento da amostra, visto que a maioria dos participantes havia recebido medicamentos antidepressivos antes do estudo e ainda apresentava humor baixo significativo e crônico (autorrelato). Houve um desequilíbrio no uso prévio de antidepressivos entre os grupos (mais participantes do grupo probiótico haviam usado antidepressivos no passado), o que pode indicar um nível mais alto de resistência ao tratamento entre o grupo probiótico. Embora o controle da diferença entre os grupos no uso prévio de antidepressivos não tenha tido efeito sobre os desfechos neste estudo, é possível que a resistência geral ao tratamento da amostra não seja bem representada pelo uso prévio de antidepressivos. Não avaliamos formalmente a resistência ao tratamento; uma medida padronizada avaliando a resistência ao tratamento (por exemplo, o Formulário de Histórico de Tratamento com Antidepressivos) pode ter sido valiosa para interpretar os resultados deste ensaio.

Outro potencial fator de confusão foi que permitimos terapia concomitante, sob a condição de que a terapia estivesse em andamento há 6 meses. Essa decisão foi tomada com base em pesquisas de dose-resposta que sugerem que melhorias repentinas durante a psicoterapia de longo prazo (mais de 15 sessões) são apenas tão prováveis quanto a remissão espontânea (ver para uma revisão). Embora seja possível que a inclusão desses participantes possa ter distorcido nossos resultados, acreditamos que isso seja improvável, dado que apenas 6 participantes (8%) estavam recebendo psicoterapia concomitante, e havia um número igual desses participantes em cada grupo de tratamento (qualquer efeito potencial sobre os desfechos do estudo foi randomizado entre os grupos de tratamento).

A formulação probiótica usada neste ensaio mostrou efeitos positivos tanto no comportamento emocional em estudos com animais quanto nos resultados psicológicos em um estudo humano. No entanto, apesar das evidências existentes que apoiam a eficácia do produto do estudo, ainda é possível que cepas diferentes, mais UFC ou mais cepas combinadas em um único produto possam ser mais eficazes. É importante que os resultados do estudo atual não sejam generalizados para todas as cepas probióticas potenciais.
Nossas análises exploratórias parecem mostrar um efeito moderador da vitamina D na resposta ao tratamento. No grupo do probiótico, os participantes com níveis elevados de vitamina D no início do estudo apresentaram melhora significativamente maior em vários desfechos psicológicos ao longo do tempo do que aqueles com baixa vitamina D no início. A vitamina D basal não teve efeito na resposta no grupo placebo. Dados os efeitos moduladores da vitamina D no sistema imunológico e seu papel no desenvolvimento e função das células imunológicas, é possível que o status de vitamina D do hospedeiro possa ter um efeito na relação entre a microbiota intestinal e o sistema imunológico: baixa vitamina D poderia limitar a resposta ao tratamento probiótico, pois quaisquer alterações na composição do microbioma não seriam necessariamente traduzidas para o sistema imunológico. Embora esse mecanismo não seja apoiado pela falta de qualquer efeito significativo dos probióticos nos marcadores inflamatórios no presente estudo, é possível que medir marcadores de imunidade mediada por células possa ter sido mais apropriado. No entanto, é igualmente possível que existam outros mecanismos que ainda não consideramos.
O presente estudo avaliou se os probióticos afetam o humor e outros desfechos psicológicos quando usados como tratamento primário em uma amostra selecionada por humor deprimido. Este estudo tem várias limitações que devem ser abordadas em pesquisas futuras. Medidas de índice de massa corporal (IMC), percentual de gordura corporal, ingestão alimentar e atividade física devem ser realizadas em futuros estudos sobre probióticos. A falta de análise do microbioma intestinal é uma limitação significativa do presente estudo, pois não somos capazes de determinar se esta formulação probiótica colonizou efetivamente. É possível que a falta de efeito observado dos probióticos nos desfechos psicológicos seja devida ao tamanho da amostra, à duração do período de intervenção, à gravidade, cronicidade ou resistência ao tratamento da amostra, ou às cepas utilizadas. É igualmente possível que os probióticos sejam mais apropriados como tratamento adjuvante para humor deprimido ou depressão, conforme sugerido por. Isto é apoiado pelo ensaio positivo recente de que mostrou que os probióticos foram benéficos para pacientes com TDM adjuvante ao citalopram. Ensaios preventivos administrando probióticos àqueles em risco de disbiose intestinal (por exemplo, nascidos por cesariana ou alimentados com mamadeira na infância), que registrem qualquer impacto nos desfechos de saúde mental na vida adulta, também podem ser valiosos. forneceu probióticos ou placebo por 6 meses na infância e encontrou uma diferença de grupo nas ocorrências de transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) e transtorno do espectro autista (TEA) aos 13 anos de idade. A exposição precoce a probióticos também pode ser protetora para o desenvolvimento de depressão; mais estudos longitudinais são necessários.
Ao testar probióticos como tratamento primário para humor deprimido, estudos adicionais testando diferentes cepas probióticas, por períodos de intervenção mais longos e em diferentes populações (ex.: humor deprimido menos grave/crônico, sem uso prévio de antidepressivos) são passos importantes nessa área de pesquisa ainda muito nova. Apesar da ausência de qualquer efeito observável dos probióticos nos desfechos psicológicos ou biológicos neste estudo, estudos futuros são fortemente encorajados e devem levar em consideração os achados deste estudo em relação à vitamina D, cujos níveis baixos podem prejudicar a eficácia dos suplementos probióticos para humor deprimido. A investigação contínua dos probióticos como um potencial tratamento primário ou adjuvante para o humor é especialmente importante à luz das pesquisas emergentes que sugerem uma nova etiologia biológica dos transtornos de humor, como a relação com a resposta inflamatória/imune e a disfunção mitocondrial (ver para revisão). Os tratamentos descritos nas diretrizes de prática clínica para transtornos de humor publicadas recentemente pelo Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists seguem muito de perto o modelo convencional para o tratamento de transtornos de humor; essa nova compreensão da etiologia dos transtornos mentais exige um novo paradigma para o tratamento. Esta área de pesquisa está em sua infância e, dada a enorme carga dos transtornos de humor nas sociedades ocidentais, a importância de continuar explorando o potencial terapêutico dos probióticos para o humor deprimido não deve ser subestimada.
Declaração de Conflitos de Interesse: O(s) autor(es) declarou(aram) os seguintes potenciais conflitos de interesse em relação à pesquisa, autoria e/ou publicação deste artigo: A Dra. Romijn recebeu financiamento de pesquisa da Lallemand Health Solutions. Nenhum dos outros autores tem quaisquer conflitos de interesse a declarar.
Financiamento: O(s) autor(es) divulgaram o recebimento do seguinte apoio financeiro para a pesquisa, autoria e/ou publicação deste artigo: Este trabalho foi apoiado por financiamento de pesquisa da Lallemand Health Solutions, que forneceu os produtos de intervenção e pagou pelos exames de sangue. A Lallemand Health Solutions não esteve envolvida no desenho, execução, análise ou redação deste artigo. Este trabalho também foi apoiado por uma bolsa de doutorado concedida ao primeiro autor por meio de uma doação privada de Marie Lockie.
Referências
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Deficiência de vitamina D e depressão em adultos: Revisão sistemática e meta-análise
Combinação de Lactobacillus helveticus R0052 e Bifidobacterium longum R0175 reduz sintomas de depressão pós-infarto do miocárdio e restaura a permeabilidade intestinal em um modelo de rato
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