pmid: "36896934"
title: "Eficácia de"
authors: "Mills S, Yang B, Smith GJ, Stanton C, Ross RP"
journal: "Gut microbes"
pubdate: "2023"
doi: "10.1080/19490976.2023.2186098"
source: "PMC Full Text"
Eficácia de
Autores
Mills S, Yang B, Smith GJ, Stanton C, Ross RP
Periodico
Gut microbes (2023)
Conteudo
Eficácia de Bifidobacterium longum isoladamente ou em formulações probióticas multicepas durante a vida precoce e além
RESUMO
A importância de Bifidobacterium para a saúde humana pode ser apreciada a partir de sua colonização precoce do intestino neonatal, onde Bifidobacterium longum representa a espécie mais abundante. Embora sua abundância relativa decline com a idade, ela é ainda mais reduzida em várias doenças. A pesquisa sobre as propriedades benéficas de B. longum revelou uma série de mecanismos, incluindo a produção de moléculas bioativas, como ácidos graxos de cadeia curta, polissacarídeos e inibidores de serino protease. A partir de seu nicho intestinal, B. longum pode ter efeitos de longo alcance no corpo, influenciando respostas imunológicas nos pulmões e até na pele, bem como influenciando a atividade cerebral. Nesta revisão, apresentamos os impactos biológicos e clínicos dessa espécie em uma série de condições humanas começando na vida neonatal e além. As evidências científicas disponíveis revelam uma forte justificativa para a continuação da pesquisa e novos ensaios clínicos que investiguem a capacidade de B. longum de tratar ou prevenir uma série de doenças ao longo da vida humana.
Introdução
O cólon humano é reconhecido como um dos ecossistemas mais densamente povoados da Terra, com o componente bacteriano relatado atingir 10¹⁴ células. Esses microrganismos estão intrinsecamente ligados à fisiologia e saúde do hospedeiro, pois desempenham várias funções essenciais com consequências não apenas para o ambiente gastrointestinal, mas também para órgãos remotos do corpo. Tais funções incluem o desenvolvimento do sistema imunológico do hospedeiro desde o nascimento e a manutenção da homeostase imunológica ao longo da vida, proteção contra invasão de patógenos no intestino via resistência à colonização, regulação energética e produção de metabólitos bioativos e nutrientes. Estes também influenciam as muitas interações bidirecionais entre a microbiota intestinal e outros órgãos/sistemas do corpo, incluindo o sistema nervoso, pulmões e pele.
Ao longo da vida, várias doenças e condições têm sido associadas a perfis desequilibrados da microbiota intestinal. No neonato prematuro, a colonização microbiana anormal do intestino infantil é reconhecida como um fator de risco para enterocolite necrosante (ECN). A disbiose do microbioma intestinal tem sido associada a doenças gastrointestinais, cardiovasculares, metabólicas e neurológicas, juntamente com doenças autoimunes e alergias em todas as fases da vida.
Bifidobacterium longum é um habitante comensal do trato gastrointestinal (TGI) que é reconhecido como um membro significativo da microbiota intestinal humana e é a espécie mais abundante no intestino infantil. Exerce inúmeros efeitos benéficos à saúde. Estes variam desde a produção de substâncias bioativas até moléculas associadas à superfície das bifidobactérias que interagem com o hospedeiro. Várias cepas de B. longum foram assim desenvolvidas como probióticos – "microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem um benefício à saúde do hospedeiro".
As eficácias dessa espécie foram demonstradas em modelos pré-clínicos e em estudos clínicos no início da vida humana e além. Portanto, nesta revisão, fornecemos uma visão geral abrangente das eficácias clínicas e observações biológicas após a administração de B. longum a lactentes, adultos e idosos em termos de saúde e doença gastrointestinal, cardiovascular, imunológica, neurológica e respiratória, bem como da pele do hospedeiro, com base nos resultados de ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo (RDBPCTs). A literatura relevante foi obtida após uma pesquisa no PubMed usando os termos de busca ‘Bifidobacterium longum; double-blind’ com os filtros do PubMed ‘Randomized Controlled Trial; Clinical Trial.’
Algumas das doenças podem ser categorizadas como doenças não transmissíveis (DNTs), ligadas a fatores genéticos, ambientais e de estilo de vida. No entanto, pesquisas revelaram perfis alterados da microbiota intestinal em indivíduos com DNTs. Os ensaios foram realizados com cepas de B. longum isoladamente ou em combinação com outras cepas e/ou prebióticos, sendo estes últimos definidos como “um substrato que é seletivamente utilizado por microrganismos do hospedeiro, conferindo um benefício à saúde.”
Na maioria dos casos, as cepas foram administradas por via oral. Os resultados revelam que B. longum, isoladamente ou em combinação com outras cepas e prebióticos, pode impactar vários sistemas do corpo e pode aliviar sintomas de doenças ou prevenir o início de enfermidades, indicando um papel para B. longum na prevenção e manejo de várias doenças desde o início da vida e ao longo da vida humana. No entanto, são necessários mais ensaios clínicos antes que esses resultados possam ser generalizados para consumidores/pacientes apropriados.
B. longum e visão geral de seus mecanismos benéficos de ação
B. longum é composto até o momento por quatro subespécies: B. longum ssp. infantis, B. longum ssp. longum, B. longum ssp. suis e B. longum ssp. suillum. Até recentemente, as duas últimas haviam sido isoladas apenas de porcos e bezerros; no entanto, B. longum ssp. suillum foi desde então isolado do intestino de lactentes (dados não publicados). Notavelmente, o nome B. longum ssp. infantis é frequentemente abreviado para B. infantis na literatura, e B. longum ssp. longum para B. longum. Nesta revisão, nos referimos aos nomes fornecidos na literatura.
Bifidobacteriales foi identificada como a classe bacteriana mais abundante no intestino infantil (presente em 80,6%) com B. longum representando 56,2% das espécies. Em lactentes amamentados, B. longum ssp. infantis é a subespécie mais prevalente, possivelmente contribuída por sua capacidade de digerir oligossacarídeos do leite humano (HMOs). Em adultos, os níveis de bifidobactérias reduzem para 2–14% de abundância relativa e incluem espécies como B. longum ssp. longum, B. adolescentis, B. catenulatum, B. pseudolongum, B. bifidum e B. breve. Já em idosos, foi relatado que os níveis de bifidobactérias diminuem acentuadamente em abundância, e uma correlação negativa significativa foi relatada entre a abundância relativa de B. longum e a idade do hospedeiro.
B. longum é um excelente colonizador do intestino humano. Por exemplo, após uma única administração oral, a cepa B. longum ssp. longum AH1206 persistiu no intestino humano de 30% dos participantes do estudo durante os seis meses de duração do estudo. Em contraste, outras cepas suplementadas, como Lactobacillus plantarum (agora Lactiplantibacillus plantarum), Lactobacillus acidophilus La-5 e Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB12 são geralmente detectadas nas fezes em quantidades decrescentes por alguns dias após a ingestão e raramente além de 1 semana. Um estudo longitudinal investigando a persistência de cepas de B. longum ssp. longum no intestino humano desde a infância revelou que cepas confirmadas como colonizadoras e persistentes já aos 90 d após o nascimento ainda estavam presentes aos 6 y de idade. A colonização bem-sucedida do intestino humano é parcialmente atribuída à capacidade de B. longum de metabolizar carboidratos derivados do hospedeiro e da dieta, como HMOs e polissacarídeos vegetais que não podem ser digeridos pelo hospedeiro. Mais de 13% das famílias de grupos de genes ortólogos (COG) dentro do pangenoma do gênero Bifidobacterium são dedicadas ao metabolismo de carboidratos. Entre as cepas humanas infantis de B. longum ssp. longum, Arboleya et al. identificaram 22 famílias de glicosil hidrolases por meio de análise pan-genômica. Curiosamente, B. longum ssp. infantis é especializada na utilização de HMOs, enquanto B. longum ssp. longum também pode utilizar polissacarídeos derivados de plantas, o que apoia sua capacidade de colonizar tanto lactentes quanto adultos.
No intestino, o B. longum metaboliza carboidratos em ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs), acetato e lactato. Em um modelo de camundongo, o acetato produzido no intestino por bifidobactérias demonstrou melhorar as defesas intestinais e proteger contra infecções. O acetato e o lactato reduzem o pH no intestino, o que acredita-se prevenir desequilíbrios da microbiota e impedir o crescimento de patógenos. De fato, Henrick et al. relataram uma tendência de aumento do pH fecal em lactentes amamentados ao longo do último século (de 5,0 para 6,5), associada à perda de espécies especializadas de Bifidobacterium, podendo representar um risco aumentado para disbiose da microbiota. Em camundongos, demonstrou-se que o acetato promove respostas de imunoglobulina (Ig)A no intestino por meio do receptor acoplado à proteína G GPR43. O acetato pode ser utilizado por bactérias produtoras de butirato no intestino, como a Faecalibacterium prausnitzii, para produzir butirato. O butirato é utilizado como fonte de energia pelas células epiteliais intestinais e está envolvido em diversas funções fisiológicas, incluindo a função de barreira intestinal, imunidade e função cerebral. O lactato também pode atravessar a barreira hematoencefálica e atuar como neuromodulador no cérebro. Outro metabólito produzido pelo B. longum ssp. infantis após o crescimento em HMOs é o ácido indol-3-láctico, um metabólito do triptofano que demonstrou diminuir significativamente a inflamação nas células epiteliais intestinais. O ácido indol-3-láctico foi identificado como a molécula anti-inflamatória nas secreções do B. infantis que impede a transcrição da citocina inflamatória interleucina (IL)-8 em enterócitos intestinais imaturos, mas não em maduros. De fato, o ácido indol-3-láctico exerce diferentes efeitos anti-inflamatórios, antivirais e de desenvolvimento celular em enterócitos imaturos e maduros, tendo sido proposto como um potencial terapêutico na prevenção e tratamento da NEC em prematuros.
Muitas bifidobactérias produzem polissacarídeos, incluindo polissacarídeos capsulares (CPSs) que estão ligados à superfície celular e exopolissacarídeos (EPSs) que estão fracamente aderidos à célula bacteriana ou secretados no ambiente circundante. Essas moléculas servem para proteger as células bacterianas contra ambientes adversos encontrados no trato gastrointestinal, mas também podem estar envolvidas na comunicação com o ambiente intestinal. Foi demonstrado que os EPSs de bifidobactérias aumentam a adesão a linhagens de células eucarióticas e, dependendo das propriedades químicas e físicas, mostraram elicitar ou reduzir a resposta imune. EPSs associados à superfície demonstraram reduzir a colonização por patógenos em camundongos. Mais recentemente, Yan et al. relataram que uma cepa de B. longum ssp. longum produtora de EPS viscoso aliviou os sintomas de colite induzida por sulfato de dextrano sódico (DSS) em camundongos e reduziu a inflamação ao diminuir as citocinas pró-inflamatórias. No entanto, uma cepa de B. longum ssp. longum não produtora de EPS viscoso não conseguiu diminuir os níveis de citocinas pró-inflamatórias. Além disso, a cepa produtora de EPS viscoso manteve a expressão de genes envolvidos na função de barreira da mucosa após o desafio com DSS, mas uma cepa não produtora de EPS não conseguiu manter essa expressão gênica.
Certas espécies de Bifidobacterium, incluindo B. longum, demonstraram produzir inibidores de serino protease (serpinas) e possuir genes codificadores de serpinas. As serpinas servem para promover a colonização de bifidobactérias, pois protegem as células bacterianas de proteases derivadas do hospedeiro. De fato, Ivanov et al. relataram que a serpina de B. longum inibiu eficazmente proteases semelhantes à elastase de eucariotos, levando-os a especular sobre seu papel na imunomodulação, dado que a elastase é liberada em locais de inflamação intestinal por neutrófilos ativados. A cepa de B. longum NCC 2705 produtora de serpina foi capaz de atenuar a imunopatologia induzida por gliadina em um modelo murino de sensibilidade ao glúten, enquanto sua contraparte com deleção do gene da serpina não conseguiu elicitar tal efeito. Mais recentemente, o conceito de 'serpinoma intestinal' foi introduzido – serpinas produzidas pela microbiota intestinal – dadas as capacidades dessas serpinas de inibir proteases envolvidas na patogênese da doença inflamatória intestinal (DII) e seu potencial para terapias inovadoras.
Interessantemente, nem todas as cepas de B. longum conseguem aliviar os sintomas da doença, como já observado. Chen et al. investigaram o impacto de três cepas de B. longum produtoras de ácido linoleico conjugado (CLA) na colite induzida por DSS em camundongos. Apenas uma cepa, B. longum CCFM681, mostrou-se capaz de aliviar a colite ao inibir vias pró-inflamatórias, proteger a barreira mecânica intestinal e modular a microbiota intestinal. Esses efeitos benéficos estão correlacionados com a produção de CLA e, embora as três cepas tenham sido confirmadas como produtoras de CLA in vitro, B. longum CCFM681 produziu significativamente mais CLA no cólon do que as outras duas cepas, sugerindo que a produção de CLA, neste caso, foi responsável pelo alívio da colite. Outro estudo relatou que cepas de B. longum com diferentes genótipos na via de biossíntese de arginina apresentaram diferentes capacidades de proteger um modelo de camundongo envelhecido induzido por D-galactose contra o envelhecimento do hospedeiro – proposto como associado às suas diferentes habilidades de alterar o metaboloma da microbiota intestinal.
Efeitos de B. longum em lactentes e crianças
Saúde gastrointestinal e doença
Enterocolite necrosante e sepse de início tardio
Bebês prematuros apresentam risco aumentado de desenvolver a doença inflamatória intestinal ENC, devido ao ambiente gastrointestinal subdesenvolvido e às assinaturas prematuras do microbioma. Estima-se que a ENC afete de 5 a 12% dos bebês prematuros (<1500 g ao nascer), com taxas de mortalidade de até 20 a 30%. Vários fatores de risco pré-natais, perinatais e neonatais foram identificados, incluindo imaturidade intestinal e colonização microbiana anormal do intestino do lactente. Antes do início da ENC em bebês prematuros, o microbioma intestinal foi caracterizado por diversidade microbiana reduzida, abundância relativa aumentada de Proteobacteria e abundâncias relativas diminuídas de Firmicutes e Bacteroidetes, incluindo níveis mais baixos de comensais como bifidobactérias. Um estudo recente usando camundongos revelou que a microbiota da ENC (de pacientes com ENC) causa lesão intestinal em camundongos livres de germes após o transplante de microbiota fecal. Assim, o uso de cepas bacterianas benéficas para prevenir e tratar a ENC é uma área de interesse contínuo e crescente.
Em um ECRRDCP multicêntrico prospectivo (ensaio ProPrems), Jacobs et al. investigaram o impacto de uma combinação de cepas bacterianas na ocorrência de sepse de início tardio em prematuros (nascidos antes de 32 semanas de gestação). A formulação incluiu B. longum ssp. infantis BB02, Streptococcus thermophilus TH-4 e B. animalis ssp. lactis BB-12 (em pó de maltodextrina), e o grupo placebo recebeu maltodextrina. As cepas bacterianas foram associadas a uma redução de 54% na NEC de estágio 2 ou mais de Bell em prematuros extremos; no entanto, não reduziram a sepse de início tardio definitiva nem a mortalidade. Um estudo de acompanhamento revelou que a formulação bacteriana foi associada a um aumento de Bifidobacterium na microbiota intestinal dos prematuros extremos (p < 0,001) e a uma diminuição dos níveis de Enterococcus (p = 0,02), sugerindo que Bifidobacterium pode ter um efeito protetor contra a NEC. As formulações bacterianas de B. longum, L. acidophilus, Lactobacillus rhamnosus (agora Lacticaseibacillus rhamnosus) e Saccharomyces boulardii mostraram uma tendência à redução da NEC (4% versus 12%) em neonatos de muito baixo peso ao nascer em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado, no qual o leite materno serviu como controle (sem inclusão de placebo). No entanto, os autores sugerem que o uso de leite materno no grupo controle pode ter reduzido as diferenças entre os dois grupos, dadas as propriedades benéficas associadas ao leite materno. A contaminação cruzada entre os dois grupos no ambiente hospitalar também pode ter impactado os resultados, onde o grupo controle pode ter adquirido cepas da formulação, embora isso não tenha sido avaliado no estudo. Além disso, 73% dos lactentes no grupo controle nasceram por parto cesáreo, contra 52% no grupo teste; no entanto, os lactentes nascidos por cesárea podem ter se beneficiado mais da intervenção, visto que a colonização desses lactentes com micróbios benéficos, como Bifidobacterium, é atrasada.
Gastrosquise
Gastrosquise descreve um defeito na parede ventral do corpo, no qual o intestino sai do corpo do bebê ainda no útero. Bebês nascidos com essa condição passam por longos períodos de sucção gástrica e internação hospitalar. Em um estudo piloto randomizado, controlado por placebo e cego, a administração de B. longum subsp. infantis a bebês com gastrosquise atenuou parcialmente a disbiose intestinal significativa observada nesses bebês; no entanto, não houve impacto na duração da internação hospitalar. Especificamente, a microbiota intestinal de bebês nascidos com gastrosquise era dominada por Enterobacteriaceae, Staphylococcaceae, Streptococcaceae e Enterococcaceae. Estudos de longo prazo em bebês nascidos com essa condição são limitados, mas uma maior prevalência de obesidade e hipercolesterolemia na infância tardia e adolescência foi documentada nesse grupo, o que pode estar ligado à disbiose precoce da microbiota intestinal. A exposição a B. longum subsp. infantis foi associada à colonização com números moderados de Bifidobacteriaceae, mas o efeito foi mais pronunciado após o término da sucção gástrica e quando a cepa foi administrada por via oral (em oposição à exposição da mucosa gástrica à cepa duas vezes ao dia por 1 hora). Os autores sugerem que mais estudos piloto com doses mais frequentes e/ou mais altas das cepas são necessários para decifrar se a administração de uma formulação bacteriana durante a sucção gástrica tem algum impacto. Estudos futuros também se beneficiariam de um tamanho amostral maior (já que apenas 24 bebês foram incluídos no estudo) e de uma melhor coordenação no momento da coleta das amostras e no número de amostras coletadas por bebê. No entanto, os resultados deste ensaio piloto sugerem que B. longum subsp. infantis pode ter um papel a desempenhar na terapia da gastrosquise. Estudos adicionais são necessários para abordar as cepas mais apropriadas para bebês com gastrosquise, o método preciso de tratamento, a dosagem e a frequência, e os benefícios de longo prazo disso para a saúde e a prevenção de doenças.
Diarreia infantil
Em países em desenvolvimento, a diarreia infantil é a segunda principal causa de mortalidade infantil (sendo as doenças respiratórias a primeira) e o rotavírus é a principal causa de mortes relacionadas à diarreia aguda em crianças menores de cinco anos em todo o mundo. A cepa B. longum ssp. infantis CECT7210 (B. infantis IM1), isolada das fezes de um lactente amamentado, demonstrou inibir a infecção por rotavírus em linhagens celulares e fornecer proteção preliminar contra a infecção viral em um modelo murino. Utilizando essa cepa em fórmula infantil suplementada, Escribano et al. investigaram sua eficácia na redução da incidência de diarreia em lactentes a termo saudáveis durante 12 semanas de intervenção em um ECRDPMC multicêntrico. No período geral do estudo, a mediana de eventos de diarreia por lactente foi registrada como 0,29 ± 1,07 para o grupo controle e 0,05 ± 0,28 para o grupo B. infantis IM1 (p = 0,059), e isso atingiu significância na semana 8 (p = 0,047). No entanto, deve-se ressaltar que a incidência de diarreia em toda a amostra foi pequena no geral, o que pode ser devido à pouca idade dos participantes (<3 meses) que abrigariam anticorpos maternos protetores. As cepas B. longum BORI e L. acidophilus AD031 foram associadas a uma redução significativa na duração da diarreia (em 1,2 dia) em lactentes hospitalizados com infecção por rotavírus (p = 0,001) em um ECRDPMC com duração de 3 dias, enquanto a duração da febre, diarreia e frequência de vômitos tenderam a ser reduzidas pelas cepas. A curta duração do ensaio sugere que um período de tratamento mais longo poderia resultar em melhores desfechos para os parâmetros testados.
Síndrome do intestino irritável
Formulações contendo B. longum também geraram resultados promissores na melhora dos sintomas da síndrome do intestino irritável (SII) e colite ulcerativa (CU) em crianças. Os sintomas da SII incluem dor abdominal e alterações nos hábitos intestinais, mas a patogênese exata é incerta. Um ECRDPMC multicêntrico cruzado relatou que a administração de uma mistura de B. infantis M-63, B. breve M-16V e B. longum BB536 por 6 semanas a crianças com SII resultou na resolução completa da dor abdominal em um número significativamente maior de crianças em comparação com o placebo (p = 0,006) e melhorou significativamente a frequência da dor abdominal (p = 0,02). Além disso, 48% das crianças com SII relataram melhora na qualidade de vida após o tratamento, versus 17% no grupo placebo (p = 0,001). No entanto, não se sabe se o período de washout de 2 semanas foi suficiente para prevenir um efeito de "carreamento" entre os tratamentos, o que pode ser uma limitação dos ensaios cruzados.
Doença inflamatória intestinal
Uma visão geral dos ensaios clínicos que investigam o impacto de B. longum em lactentes e crianças.
Condição/Doença/Parâmetro Biológico Participantes; Idade Formulação UFC; Dose; Duração Efeitos Clínicos e Observações Biológicas do Grupo de Intervenção Comparado ao Grupo Placebo Referência; ID do Ensaio Condições Gastrintestinais Sepse tardia 1099; Lactentes muito prematuros (<1500 g) B. longum ssp. infantis BB02, S. thermophilus TH-4, B. animalis ssp. lactis BB-12 10; 2 doses diárias até alta hospitalar ou idade corrigida do termo Redução significativa de NEC em estágio de Bell 2 ou mais; Sem redução de sepse tardia definitiva ou mortalidade por todas as causas Jacobs et al. ACTRN012607000144415 (Multicêntrico) Tempo para atingir alimentação enteral plena em recém-nascidos de muito baixo peso 104; Muito Baixo Peso ao Nascer (75–1499 g) B. longum, L. acidophilus, L. rhamnosus, S. boulardii 1,25 x 10; 1 dose diária, desde o início da alimentação enteral até a alta hospitalar Tendência à redução de NEC; Sem impacto na tolerância alimentar Shashidhar et al. CTRI/2012/08/002853 Gastrosquise 24; Idade gestacional ao nascer > 34 semanas B. longum ssp. infantis ATCC 15.697 10; 2 doses diárias por 6 semanas ou até a alta hospitalar Maior Bifidobacteriaceae, menor Clostridiaceae; Tendência a menores Enterobacteriaceae, Enterococcaceae, Staphylococcaceae e Streptococcaceae; Sem impacto no tempo de internação hospitalar Powell et al. NCT01316510 Diarreia 151; Lactentes a termo (< 3 meses) B. longum ssp. infantis CECT7210 10; diariamente, 12 semanas Redução significativa dos episódios de diarreia na semana 8 Escribano et al. NCT02096302 (Multicêntrico) Doença por rotavírus 57; 9–16 meses B. longum BORI, L. acidophilus AD031 2 x 10 B. longum, 2 x 10 L. acidophilus; 2 doses diárias, 3 d Redução significativa da duração da diarreia (em 1,2 d); Tendeu a melhorar a duração da febre, frequências de diarreia e vômitos Park et al. Síndrome do intestino irritável 48; 8–17,9 anos B. infantis M-63, B. longum BB536, B. breve M-16V 3 x 10 B. longum, 1 x 10 B. infantis, 1 x 10 B. breve; 6 semanas Resolução da dor abdominal em um número significativamente maior de crianças; Frequência de dor abdominal significativamente melhorada; Melhora na Qualidade de Vida significativamente maior Giannetti et al. NCT02566876 (Multicêntrico) Colite ulcerativa 29; 1,7–16,1 anos VSL#3: B. longum, B. breve, B. infantis, L. paracasei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii subsp. bulgaricus, S. salivarius subsp. thermophilus 4,5 x 10 a 1,8 x 10 (dependente da idade); 1 ano Eficácia significativa para induzir e manter a remissão Miele et al. Imunidade Imunidade e composição da microbiota intestinal 264; recém-nascidos a termo saudáveis B.
longum BB536 1 x 10; 12 meses Níveis significativamente elevados de células secretoras de IF-γ;Razão de células secretoras de IF-γ/IL-4 significativamente maior;Contagens de bifidobactérias fecais e razão bifidobactérias/Enterobacteriaceae significativamente maior Wu et al. Sepse grave e níveis de citocinas pró e anti-inflamatórias 100; 3 meses a 12 anos VSL#3:B. longum,B. breve,B. infantis,L. paracasei,L. plantarum,L. acidophilus,L. delbrueckii subsp. bulgaricus,S. salivarius subsp. thermophilus 4,5 x 10; 7 dias Diminuição significativa nas citocinas pró-inflamatórias;Aumento significativo nas citocinas anti-inflamatórias;Redução significativa no escore do Sequential Organ Failure Assessment;Menor incidência de infecções associadas à assistência à saúde;Duração reduzida da permanência na unidade de terapia intensiva Angurana et al. Saúde Cardiovascular Dislipidemia 38; 10,8 ± 2,1 anos B. longum ssp. longum BL04,B. animalis ssp. lactis MB 2409,B. bifidum MB 109B 3 x 10, diariamente; 3 meses Redução significativa do colesterol total e LDL-colesterol Guardamagna et al. Distúrbios do Desenvolvimento Transtorno do espectro autista 26; 4–5 anos B. infantis Bi-26,L. rhamnosus HN001,B. lactis BL-04,L. paracassei LPC-37,& FOS 10 diariamente;108 dias Aumento significativo de bactérias benéficas quando comparado ao basal;Redução significativa dos níveis de patógenos suspeitos;Aumento significativo de AGCC e ácido homovanílico;Redução significativa da serotonina;Melhora na gravidade do autismo gastrointestinal Wang et al. Saúde Respiratória e Alergias Sazonais Doenças comuns de inverno 135; 3–7 anos B. infantis R0033,B. bifidum R0071,L. helveticus R0052,FOS 3 x 10750 mg; uma vez ao dia; 3 meses Reduziu o número de crianças que sofreram pelo menos uma doença de inverno em 25% e limitou o número de dias letivos perdidos Cazzola et al. Doenças do trato respiratório superior 219; 2–6 anos B. longum BB536 5 x 10; 5 dias/semana por 10 meses Duração reduzida significativamente da dor de garganta;Duração numericamente reduzida de coriza e tosse;Aumento de Faecalibacterium na microbiota intestinal Lau et al.NCT02434042 Rinite alérgica sazonal e asma intermitente 40; 9 ± 2,2 anos B. longum BB536,B.infantis M-63,B.breve M-16V 3 x 101 x 101 x 10; uma vez ao dia; 8 semanas Alívio significativo dos sintomas nasais de rinite alérgica e melhora na qualidade de vida Miraglia Del Giudice et al.NCT02807064. Saúde da Pele Desenvolvimento de eczema em lactentes de risco 241 gestantes. A suplementação começou 2 meses antes do parto e durante os primeiros 2 meses de amamentação.205 lactentes avaliados B. longum BL999,L. rhamnosus LPRorB.
longum BL999, L. paracasei ST11 1 x 10^9 diariamente; 4 meses Ambas as formulações reduziram significativamente o risco de desenvolver eczema em bebês em risco Rautava et al. Desenvolvimento de eczema em bebês em risco 245 bebês; recém-nascidos B. longum BL999, L. rhamnosus LPR 9 x 10^9 2 x 10^9; diariamente; 6 meses Nenhum impacto Soh et al. Dermatite atópica moderada 50; 4–17 anos B. longum CECT 7347, B. lactis CECT 8145, L. casei CECT 9104 1 x 10^9 diariamente; 12 semanas Redução significativa do SCORAD e redução da disseminação e intensidade do eczema Navarro-López et al. NCT02585986
UC descreve uma inflamação recorrente do cólon e reto com sintomas de dor abdominal, diarreia sanguinolenta, urgência fecal e tenesmo. Juntamente com a doença de Crohn (DC) – uma doença inflamatória que pode afetar qualquer parte do intestino, é classificada como uma DII. Em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (RDBPCT) de 1 ano de duração, o consumo da mistura probiótica VSL#3® (consistindo em quatro cepas de Lactobacillus, três cepas de Bifidobacterium, incluindo B. longum e B. infantis, e uma cepa de Streptococcus salivarius subsp. thermophilus, veja a Tabela 1 para detalhes) por crianças com diagnóstico recente de UC em conjunto com terapia para DII demonstrou eficácia significativa para induzir e manter a remissão (p < 0,001) em comparação com placebo e terapia para DII. Uma taxa de recaída significativamente menor foi registrada no grupo VSL#3® (p = 0,014). Neste caso, os autores concluíram que as altas contagens bacterianas de 3 × 10 células/g contribuíram para o sucesso da formulação, juntamente com o grande número de cepas diferentes. No entanto, o pequeno tamanho amostral (n = 29) utilizado neste ensaio sugere que ensaios confirmatórios devem ser realizados com números maiores de pacientes.
Imunidade
Probióticos têm sido definidos como imunoestimuladores – por exemplo, eles agem contra infecções induzindo a produção da citocina pró-inflamatória IL-12 que ativa células natural killer (NK) e desenvolve células T helper (Th)1; ou imunorreguladores – eles promovem a produção da citocina anti-inflamatória IL-10 e células T reguladoras (T-regs). Bifidobactérias têm demonstrado modular células e vias imunes específicas tanto em animais quanto em humanos. Os mecanismos envolvidos ainda não são totalmente compreendidos e variam de cepa para cepa, mas podem induzir efeitos pró ou anti-inflamatórios. Para o sistema imunológico adaptativo, o equilíbrio dos subconjuntos de células T Th1, Th2, Th17 e células T reguladoras [Tregs]) é crítico para a homeostase.
Durante a gravidez, uma tendência para células Th2 protege o feto. As citocinas do tipo Th2 tendem a produzir uma resposta anti-inflamatória. Após o nascimento, o desenvolvimento da resposta imune Th1 (citocinas do tipo Th1 tendem a ser pró-inflamatórias) pode reequilibrar a relação Th1/Th2, e sugere-se que a exposição a micróbios ambientais desempenhe um papel crítico nesse processo. Em lactentes, níveis elevados de quimiocinas associadas a Th2 na circulação e níveis baixos de quimiocinas Th1 têm sido associados a doenças alérgicas e sensibilização.
Wu et al. investigaram o impacto da administração de B. longum BB536 em recém-nascidos saudáveis na resposta imune e na microbiota intestinal ao longo de um período de 12 meses, onde células secretoras de interferon-γ (IF-γ) foram usadas para representar citocinas Th1, e células secretoras de IL-4 foram usadas para representar citocinas Th2. Aos 7 meses de idade, os lactentes do grupo BB536 apresentaram níveis significativamente elevados de células secretoras de IF-γ em comparação com o grupo controle (p = 0,007), e a razão de células secretoras de IF-γ/IL-4 foi significativamente maior no grupo suplementado (p = 0,044). Aos 2 e 4 meses de idade, as contagens de bifidobactérias fecais e a razão bifidobactérias/Enterobacteriaceae foram significativamente maiores no grupo BB536 (p < 0,05). No entanto, B. longum BB536 não teve impacto nos títulos de anticorpos séricos após vacinação com vacinas contra hepatite B, poliomielite e difteria, tétano e coqueluche, em comparação com o grupo controle. É possível que os lactentes a termo saudáveis neste RDBPCT já apresentassem respostas de anticorpos adequadas às vacinas, portanto o BB536 não exerceu um efeito adicional. Isso já foi relatado em outros estudos após a administração de bactérias benéficas.
Em crianças com sepse grave, a suplementação com VSL#3® por 7 dias foi associada a reduções significativas nas citocinas pró-inflamatórias IL-6 (p = 0,001), IL-12p70 (p = 0,001), IL-17 (p = 0,01) e fator de necrose tumoral-α (TNF-α) (p = 0,01) em comparação com o grupo placebo. A citocina anti-inflamatória IL-10 e o fator de crescimento transformador-β1 aumentaram significativamente (p = 0,02 e p = 0,01, respectivamente). No entanto, é necessário ter cautela ao interpretar esses resultados, uma vez que a avaliação do perfil de citocinas não foi realizada em duplicata. O escore de Avaliação de Falência de Órgãos Sequenciais foi significativamente menor no grupo VSL#3® em comparação com o placebo no dia 7 (1 versus 3). A duração da internação na unidade de terapia intensiva (UTI) também foi reduzida no grupo VSL#3® em comparação com o placebo (6,5 dias versus 9). Houve também uma tendência não significativa para menor incidência de infecções associadas aos cuidados de saúde no grupo VSL#3® em relação ao placebo (14% v 20%). Apesar desses resultados promissores, é necessária cautela na sua interpretação, dado que a porcentagem de pacientes com choque séptico no grupo placebo foi maior do que no grupo teste (60% versus 48%, respectivamente), o que pode ter influenciado esses resultados. Assim, são necessários ensaios adicionais com melhor randomização para confirmar esses achados. Para mais detalhes sobre esses ensaios, consulte a Tabela 1.
Saúde cardiovascular
As doenças cardiovasculares (DCVs) afetam o coração e os vasos sanguíneos e incluem uma série de complicações e condições, desde ritmos cardíacos anormais até insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral, como exemplos. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que as DCVs são responsáveis por aproximadamente 17,9 milhões de mortes anualmente, com mais de 4 em cada 5 mortes devido a infartos e acidentes vasculares cerebrais. Pressão alta e colesterol alto são fatores de risco para DCVs. As estatinas são geralmente prescritas para reduzir o colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e, assim, diminuir eventos cardiovasculares e mortalidade. No entanto, alguns pacientes relatam efeitos colaterais da terapia com estatinas, como dor muscular, e, embora uma revisão sistemática recente tenha relatado que apenas uma pequena minoria dos sintomas é devida às estatinas, o desenvolvimento de diabetes mellitus de novo foi significativamente maior durante o uso de estatinas. Portanto, há necessidade de tratamentos alternativos que reduzam o colesterol sem efeitos colaterais subsequentes.
Perfis lipídicos sanguíneos
Distúrbios das lipoproteínas podem ser hereditários e levar ao desenvolvimento precoce de aterosclerose em crianças, o que pode se manifestar como DCVs na idade adulta. Diretrizes internacionais recomendam uma boa nutrição como a abordagem primária para reduzir o excesso de colesterol em crianças, particularmente o colesterol LDL, enquanto o uso de tratamento medicamentoso é uma opção de último recurso quando o tratamento dietético e os suplementos recomendados (por exemplo, fitoesteróis) se mostram insuficientes. Assim, cepas bacterianas redutoras de colesterol podem oferecer uma estratégia viável, em conjunto com uma nutrição saudável, para controlar os níveis de colesterol em crianças. Guardamagna et al. investigaram o impacto de uma formulação de três cepas no perfil lipídico de crianças (10,8 ± 2,1 anos) afetadas por dislipidemia primária. As crianças inscritas deveriam apresentar níveis séricos de colesterol total superiores ao percentil 90 específico para idade e sexo. Os critérios de exclusão incluíam dislipidemia secundária, obesidade ou sobrepeso, distúrbios dos sistemas renal ou endócrino, doenças hepáticas e doenças crônicas que exigissem tratamento. A formulação consistia em três espécies diferentes de Bifidobacterium, a saber, B. longum ssp. longum BL04, B. animalis ssp. lactis MB 2409 e B. bifidum MB 109B. A mistura era capaz de assimilar colesterol, apresentar atividade de hidrolase de sais biliares e converter ácido linoleico em CLA. A assimilação refere-se à capacidade das bactérias de assimilarem o colesterol na membrana celular bacteriana, reduzindo assim a reabsorção de colesterol no intestino. A hidrolase de sais biliares bacteriana desconjuga os sais biliares em ácidos biliares que são então excretados do corpo nas fezes. O CLA demonstrou uma série de atividades benéficas em estudos com animais e linhagens de células humanas, incluindo proteção contra obesidade e aterosclerose. No estudo cruzado RDBPC, 3 meses de tratamento reduziram significativamente o colesterol total em 3,4% e o colesterol LDL em 3,8% em comparação com o placebo (p = 0,001). Apesar disso, os valores de LDL e colesterol total dos participantes permaneceram acima dos valores aceitáveis de <110 mg/dl e <170 mg/dl, respectivamente, para crianças após o tratamento (a 135 e 212 mg/dl, respectivamente), colocando em questão a relevância fisiológica dos resultados e se a duração do ensaio foi adequada.
Além disso, todos os participantes do estudo receberam um regime alimentar (dieta STEP 1) por um nutricionista treinado 4 semanas antes do início do ensaio, o que por si só resultou em reduções estatisticamente significativas no colesterol total e LDL no grupo placebo em comparação com os valores basais. De fato, enquanto a formulação bacteriana resultou em reduções de 4,6% (p = 0,0001) e 8,2% (p = 0,0001) no colesterol total e LDL em relação ao valor basal, respectivamente, o placebo resultou em reduções de 3,5% (p = 0,001) e 6,3% (p = 0,0007%), respectivamente. A natureza cruzada do estudo pode ser um fator contribuinte se o período de washout de 4 semanas foi muito curto para prevenir potenciais efeitos de carryover na formulação. Assim, mais estudos são necessários em animais e humanos para decifrar as formulações bacterianas, a duração e os regimes de dosagem que geram reduções fisiologicamente significativas no LDL e no colesterol total. Para mais detalhes desses ensaios, veja a Tabela 1.
Transtornos do desenvolvimento
O eixo microbiota-intestino-cérebro descreve as vias de comunicação bidirecional entre a microbiota intestinal e seus metabólitos, os sistemas nervosos central, entérico e autônomo, e o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Certos membros da microbiota intestinal, incluindo B. longum, demonstraram produzir neuroquímicos como o principal neurotransmissor inibitório, o ácido gama-aminobutírico, ou estão envolvidos na regulação da biossíntese de serotonina do hospedeiro. Além disso, os ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs) produzidos por bactérias estão envolvidos no eixo microbiota-intestino-cérebro, com potencial para influenciar o humor, a cognição e a etiologia de transtornos cerebrais, direta ou indiretamente.
Transtornos do espectro autista
Em 2012, estimou-se que 1 em cada 160 crianças no mundo apresentava um transtorno global do desenvolvimento, incluindo o transtorno do espectro autista (TEA). Mas a prevalência relatada aumentou desde então, e somente na Irlanda, a taxa de prevalência de TEA em crianças foi estimada em 1,5%. As comorbidades incluem problemas gastrointestinais, como dor abdominal, constipação e diarreia. Wang et al. realizaram um ECRDCP em crianças com TEA para investigar o impacto de uma formulação simbiótica nos sintomas do TEA, bem como na composição da microbiota intestinal, concentrações de AGCC e níveis de neurotransmissores. Um simbiótico é definido como "uma mistura composta por microrganismos vivos e substrato(s) seletivamente utilizados por microrganismos do hospedeiro que confere um benefício à saúde do hospedeiro". Neste caso, o simbiótico consistia em quatro cepas bacterianas com o prebiótico fruto-oligossacarídeos (FOS). No entanto, antes da intervenção, foram investigadas diferenças na composição da microbiota fecal, produção de AGCC e neurotransmissores plasmáticos entre crianças diagnosticadas com TEA e crianças normais. Curiosamente, as crianças com TEA apresentaram níveis significativamente mais baixos de bactérias benéficas, B. longum e Bifidobacteriales em termos de abundância relativa (p < 0,05) e níveis significativamente mais altos de Ruminococcus e Clostridium (p < 0,01). Os níveis dos AGCC butirato, propionato e ácido acético também foram significativamente mais baixos em crianças com TEA (p < 0,05). Além disso, constatou-se que essas crianças estavam em um estado hiper-serotoninérgico e apresentavam níveis significativamente diminuídos de ácido homovanílico (p < 0,001), um indicador da atividade dopaminérgica no sistema nervoso central. Os simbióticos, que consistiam em B. infantis Bi-26, L. rhamnosus HN001, B. lactis BL-04, Lactobacillus paracasei (agora Lacticaseibacillus paracasei) LPC-37 e o prebiótico FOS, foram administrados por 108 dias no total, e a análise dos parâmetros foi realizada aos 30, 60 e 108 dias. O simbiótico foi associado a um aumento significativo de bactérias benéficas em comparação com a linha de base (dia 0), incluindo B. longum (dias 30 e 60, p < 0,05; dia 108 p < 0,001) e níveis reduzidos de patógenos suspeitos, como Clostridium (dia 108, p < 0,05) em comparação com o grupo placebo (crianças com TEA recebendo placebo). O simbiótico também resultou em elevações significativas nos níveis individuais de AGCC, aumento significativo do ácido homovanílico e redução significativa da serotonina, o que não foi observado no grupo placebo. No entanto, como os autores destacam, o simbiótico não conseguiu modular vários neurotransmissores e metabólitos, incluindo glutamina, ácido glutâmico, acetilcolina, ácido gama-aminobutírico, arginina, histidina e histamina. Mas o simbiótico melhorou os sintomas gastrointestinais nos participantes e reduziu a gravidade do autismo, conforme avaliado pela Lista de Verificação de Tratamento do Autismo (ATEC). Mais estudos são necessários com amostras maiores e para determinar se o FOS também é necessário para os efeitos observados.
Saúde respiratória e alergias sazonais
As infecções do trato respiratório superior descrevem infecções virais ou bacterianas do nariz, faringe, laringe, seios da face e grandes vias aéreas, e foram identificadas como um dos três principais diagnósticos em ambulatórios. Em 2003, estimou-se que as infecções virais do trato respiratório não relacionadas à gripe nos Estados Unidos geravam um ônus econômico anual superior a US$ 22 bilhões. As alergias sazonais, incluindo febre do feno ou rinite alérgica, ocorrem em uma determinada época do ano quando as contagens de pólen estão altas, com sintomas de coriza, olhos lacrimejantes, tosse e espirros. Em crianças alérgicas de 2 anos, a microbiota intestinal tem sido caracterizada por menores níveis de bifidobactérias, lactobacilos e Bacteroides e maiores níveis de microrganismos aeróbios, incluindo Staphylococcus aureus, em comparação com crianças não alérgicas. Assim, intervenções com bactérias benéficas têm o potencial de prevenir ou reduzir a gravidade de doenças respiratórias e alergias sazonais por meio da modulação da microbiota intestinal, sua funcionalidade e imunidade do hospedeiro.
Em um estudo piloto multicêntrico RDBPC, crianças que haviam sofrido anteriormente pelo menos três episódios de doenças comuns de inverno, incluindo doenças de ouvido, nariz e garganta, trato respiratório ou gastrointestinais, receberam uma formulação simbiótica por 3 meses para determinar sua eficácia na prevenção de doenças comuns de inverno. O simbiótico consistia em B. infantis R0033, B. bifidum R0071, L. helveticus R0052 e FOS. Em comparação com o placebo, o simbiótico resultou em uma redução de risco relativo de 25% na porcentagem de crianças que sofreram pelo menos uma doença de inverno durante o período de tratamento (p = 0,045) e limitou o número de dias perdidos na escola (p = 0,043). No entanto, uma limitação potencial do estudo é o número desequilibrado de crianças em cada grupo (n = 73, placebo; n = 62, teste) devido a dificuldades de recrutamento que podem ter resultado em um viés de estudo. Apesar disso, os resultados são promissores e devem ajudar no planejamento estratégico de um ensaio clínico maior.
O consumo de B. longum BB536 por 10 meses aliviou os sintomas de doenças respiratórias superiores em crianças de 2–6 anos de idade em um RDBPCT paralelo. Especificamente, a cepa foi associada a uma redução na duração da dor de garganta em 46% (p = 0,018), nariz escorrendo em 15% (p = 0,087) e tosse em 16% (p = 0,087) em comparação com o placebo. Curiosamente, a análise da microbiota intestinal revelou um aumento no gênero Faecalibacterium no grupo BB536 entre 0 e 10 meses, o que não foi observado no grupo placebo (p < 0,05). Na seção anterior sobre Imunidade, a mesma cepa demonstrou aumentar as células secretoras de IF-γ em recém-nascidos saudáveis a termo. A mesma cepa combinada com B. infantis M-63 e B. breve M-16 V mostrou-se eficaz para aliviar significativamente os sintomas nasais de rinite alérgica (coceira nasal, obstrução nasal, espirros, rinorreia e olhos coçando; p < 0,005) e melhorar a qualidade de vida (p < 0,001) em crianças que sofrem de rinite alérgica sazonal e asma intermitente devido ao pólen. No entanto, o pequeno tamanho amostral utilizado neste ensaio (n = 40) sugere que mais ensaios com um número maior de participantes são necessários para confirmar os achados.
Saúde da pele
Enquanto o intestino grosso é estimado em carregar 10 células bacterianas, o microbioma da pele é dito abrigar 1011. Distúrbios cutâneos comuns têm sido associados a desequilíbrios no microbioma da pele, como acne vulgar, que tem sido associada a Cutibacterium acnes tipo 1A e dermatite atópica, associada ao aumento da abundância de S. aureus, como exemplos. Para revisões extensas sobre este tópico, o leitor é encaminhado a De Pessemier et al. e O’ Sullivan et al..
O eixo intestino – pele descreve a comunicação bidirecional entre o ecossistema intestinal e a pele e é geralmente mediada pelo sistema imunológico do hospedeiro. De fato, muitos distúrbios cutâneos têm sido associados a alterações na microbiota intestinal (revisado extensivamente por De Pessemier et al.. Por exemplo, a dermatite atópica tem sido associada a níveis intestinais reduzidos de Bacteroidetes, Akkermansia e Bifidobacterium, e níveis mais elevados de F. prausnitzii, Clostridium e Escherichia coli. Após uma revisão das evidências, a Organização Mundial de Alergia recomendou a suplementação probiótica para prevenção de alergia em lactentes, embora as evidências tenham sido descritas como 'de qualidade muito baixa'.
Um pequeno número de RDBPCTs foi realizado com formulações contendo B. longum, particularmente em lactentes e crianças, com resultados promissores.
Dermatite atópica
O distúrbio inflamatório da pele, dermatite atópica, é considerado a doença inflamatória cutânea mais comum. Com sintomas de pele seca, coceira, rachaduras e dor, a dermatite atópica pode impactar significativamente a qualidade de vida. Paller et al. relataram que a dermatite atópica também coloca os pacientes em risco de outras condições não alérgicas, como ansiedade, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH) e depressão, e também está associada a infecções bacterianas e virais cutâneas e extracutâneas. Embora os hidratantes sejam considerados terapia padrão, uma revisão recente de terapias de venda livre revelou que nem todos são benéficos, sendo alguns deletérios. Assim, intervenções microbianas que possam modular o estado inflamatório da pele representam uma opção altamente atraente.
Rautava et al. investigaram o impacto da suplementação materna com diferentes cepas bacterianas durante os últimos 2 meses de gravidez e os primeiros 2 meses de amamentação na redução do risco de desenvolvimento de eczema em bebês de alto risco em um RDBPCT paralelo. Os bebês foram considerados de alto risco se a mãe apresentasse sensibilização atópica e tivesse histórico de doença alérgica ou doença alérgica ativa. Duas formulações foram avaliadas: B. longum BL999 com L. rhamnosus LPR e BL999 com L. paracasei ST11, e os bebês foram avaliados por 24 meses. Ambas as formulações foram consideradas seguras e reduziram significativamente o risco de desenvolvimento de eczema (p < 0,001 para ambas). Mais especificamente, enquanto 71% dos bebês no grupo placebo desenvolveram eczema, apenas 29% em cada grupo de intervenção foram registrados como tendo eczema. Eczema cronicamente persistente foi relatado em 26% do grupo placebo, mas apenas em 10% do grupo BL999 + LPR (p = 0,016) e 6% do grupo BL999 + ST11 (p = 0,003). As cepas bacterianas não tiveram impacto no risco de sensibilização atópica em bebês. Curiosamente, a suplementação de bebês em risco com B. longum BL999 e L. rhamnosus LPR em fórmula de leite de vaca comercialmente disponível durante os primeiros 6 meses de vida não teve impacto na incidência de eczema ou sensibilização atópica durante o primeiro ano de vida. Rautava et al. sugerem que a suplementação probiótica pré-natal pode alterar a microbiota intestinal e vaginal materna, que fornecem inóculos colonizadores importantes para o recém-nascido. Os autores também sugeriram que a administração materna de cepas bacterianas pode alterar a imunofisiologia da unidade fetoplacentária. De fato, o mesmo grupo de pesquisa relatou tal observação em humanos após um RDBPCT no qual cepas de B. lactis ou B. lactis com L. rhamnosus GG alteraram significativamente a expressão gênica relacionada ao receptor toll-like (TLR) tanto na placenta quanto no intestino fetal. Além disso, evidências sugerem que micróbios intestinais maternos podem ser transferidos para o leite materno via via entero-mamária, e cepas probióticas ingeridas oralmente foram identificadas no leite materno, o que poderia fornecer um meio de transferir as cepas diretamente para o bebê amamentado. De fato, para um único par mãe-bebê amamentando por parto cesáreo, Kordy et al. identificaram uma cepa distinta de B. breve nas fezes do bebê, no leite materno e no reto materno, sugerindo a transferência de bactérias intestinais maternas para a glândula mamária e depois para o bebê. Além disso, bactérias benéficas no leite materno podem ser apoiadas pelos HMOs.
Em um grupo de participantes jovens (de 4 a 17 anos), 12 semanas de suplementação com a formulação B. longum CECT 7347, B. lactis CECT 8145 e L. casei CECT 9104 reduziram o índice SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis) durante o período de suplementação, e reduziram a disseminação e a intensidade do eczema. Após 12 semanas, a redução média no índice SCORAD para o grupo de intervenção foi 19,2 pontos maior do que no grupo placebo (p < 0,001). Além disso, a proporção de dias de uso de corticosteroide tópico também foi significativamente menor no grupo teste (p < 0,003). No entanto, a dose do tratamento com corticosteroide tópico não foi registrada. Para mais detalhes desses ensaios, consulte a Tabela 1.
Efeitos de B. longum em adultos
Saúde e doenças gastrointestinais
Doença inflamatória intestinal
UC tem uma prevalência de 156 a 291 casos por 100.000 pessoas por ano e é mais prevalente em adultos do que em crianças.
Um simbiótico composto por B. longum 536 isolado do epitélio retal saudável combinado com um prebiótico de FOS-inulina (Synergy 1; Orafti, Tienen, Bélgica) foi associado a uma redução significativa nos marcadores inflamatórios da mucosa, melhora da aparência da inflamação crônica e regeneração do tecido epitelial após 4 semanas de tratamento em pacientes com UC ativa em um RDBPCT. Os números totais de bifidobactérias na superfície mucosal dos pacientes também aumentaram, embora não tenha sido possível determinar se estas eram as bactérias administradas ou bifidobactérias do hospedeiro que se beneficiaram das propriedades promotoras de crescimento do prebiótico. No entanto, os autores concluíram que um período de tratamento mais longo poderia levar a melhores resultados clínicos.
Portanto, a mesma formulação foi avaliada em um RDBPCT onde pacientes com CD consumiram o simbiótico por até 6 meses. Especificamente, reduções significativas nos índices de atividade da CD (p = 0,02) e nos escores histológicos (p = 0,018) foram registradas para o grupo simbiótico. Assim como no estudo anterior, as bifidobactérias associadas à mucosa aumentaram no grupo teste. No entanto, os autores notaram que o simbiótico foi mais eficaz em pacientes com CD relacionada ao cólon.
A cepa foi posteriormente avaliada isoladamente para indução de remissão em pacientes com UC ativa após 8 semanas de tratamento em um RDBPCT multicêntrico. Enquanto 63% dos pacientes no grupo teste apresentaram remissão, 52% no grupo placebo também apresentaram remissão (p = 0,395), o que é uma porcentagem muito alta para um grupo placebo, como apontado pelos autores. Isso pode ser devido a várias características do desenho do ensaio, incluindo 'definição de remissão', mas é mais provável devido aos tratamentos médicos padrão que todos os participantes receberam. Apesar disso, uma diminuição significativa foi observada nos escores do índice de atividade da doença da UC no grupo B. longum 536 desde o início até a semana 8 (p < 0,01), mas nenhuma diminuição significativa foi observada no grupo placebo (p = 0,88). Da mesma forma, diferenças significativas foram observadas no grupo 536 desde o início até a semana 8 para o índice endoscópico de Rachmilewitz e o subescore de Mayo, mas não no grupo placebo. A taxa de cicatrização da mucosa foi maior para o grupo 536, mas a diferença entre os grupos B. longum 536 e placebo não foi significativa.
A eficácia do VSL#3® para o tratamento da CU foi investigada em vários ensaios clínicos. Em combinação com um pró-fármaco de baixa dose de um tratamento convencional para DII (balsalazida), o VSL#3® mostrou-se significativamente superior aos tratamentos convencionais isolados (balsalazida ou ácido 5-aminossalicílico [5-ASA]) para obtenção de remissão em pacientes com CU ativa leve a moderada após 8 semanas de tratamento. Em pacientes com CU recidivante e em tratamento convencional com 5-ASA e/ou imunossupressores, o tratamento com VSL#3® por 8 semanas foi associado a uma melhora significativa nos escores do índice de atividade da doença da CU em comparação com o placebo (p = 0,01), melhora do sangramento retal, e a formulação tendeu a induzir remissão em pacientes com recidiva. Como tratamento único para CU ativa leve a moderada, o VSL#3® resultou em números significativamente maiores de pacientes com melhora nos escores do índice de atividade da doença da CU após 6 semanas de administração em comparação com o placebo (32,5% versus 10%, respectivamente, p = 0,001), e após 12 semanas de tratamento, 42,9% dos pacientes que receberam VSL#3® alcançaram remissão, em comparação com 15,7% no grupo placebo (p < 0,001). A formulação mostrou-se menos eficaz na prevenção da recorrência da DC, no entanto, em pacientes submetidos a cirurgia em um ECRDCP multicêntrico após 90 dias de tratamento. Contudo, a baixa taxa de recorrência no grupo placebo tornou este ensaio com poder insuficiente para observar diferenças estatísticas. Na segunda fase do ensaio (um estudo aberto; dias 91 a 365), os pacientes que receberam VSL#3® durante todos os 365 dias apresentaram uma taxa menor de recorrência e níveis mais baixos de citocinas inflamatórias, embora a significância estatística não tenha sido observada.
Síndrome do intestino irritável
Uma visão geral dos ensaios clínicos que investigam o impacto do B. longum em adultos.
Condição/Doença/Parâmetro Biológico Participantes; Idade Formulação UFC; Dose; Duração Efeitos Clínicos e Observações Biológicas do Grupo de Intervenção em Comparação com o Grupo Placebo Referência; ID do Ensaio
Condições Gastrointestinais
Colite ulcerativa 16; > 18 anos B. longum 536, Synergy 1 prebiótico (FOS e inulina) 2 x 10, 6 g prebiótico; 2 doses diárias; 4 semanas Pontuações sigmoidais significativamente reduzidas; mRNA de β-defensinas significativamente reduzido; TNF-α e IL1α significativamente reduzidos; Inflamação reduzida em biópsias; Regeneração do tecido epitelial Furrie et al.
Doença de Crohn 35; > 18 anos B. longum 536, Synergy 1 prebiótico (FOS e inulina) 2 x 10, 6 g prebiótico; 2 doses diárias; 6 meses Reduções significativas nos índices de atividade da DC e escores histológicos; TNF-α significativamente reduzido; Bifidobactérias da mucosa aumentadas Steed et al.
Colite ulcerativa 56; > 18 anos B. longum 536 2–3 x 10; 3 doses diárias; 8 semanas Diminuição significativa nos escores do índice de atividade da doença da CU desde o início até a semana 8; Diminuição significativa no escore de Rachmilewitz desde o início até a semana 8; Diminuição significativa no subescore de Mayo desde o início até a semana 8; Aumento da taxa de cicatrização da mucosa Tamaki et al. (Multicêntrico)
Colite ulcerativa 90; > 18 anos VSL#3: B. longum, B. breve, B. infantis, L. paracasei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii subsp. bulgaricus, S. salivarius subsp. thermophilus, Balsalazide 9 x 10, 2,25 g diários; 8 semanas Número de pacientes em remissão aumentou significativamente; Alcançaram remissão mais rapidamente Tursi et al.
Colite ulcerativa 131; > 18 anos VSL#3: B. longum, B. breve, B. infantis, L. paracasei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii subsp. bulgaricus, S. salivarius subsp. thermophilus 3,6 x 10, diários; 8 semanas Proporção significativamente maior de pacientes apresentou melhora no escore UCDAI de pelo menos 50%; Alcançaram remissão mais rapidamente; Sangramento retal significativamente melhorado Tursi et al. (Multicêntrico)
Colite ulcerativa 147; > 18 anos VSL#3: B. longum, B. breve, B. infantis, L. paracasei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii subsp. bulgaricus, S. salivarius subsp. thermophilus 3,6 x 10; 2 doses diárias; 12 semanas Proporção significativamente maior de pacientes apresentou melhora no escore UCDAI de > 50%; Número de pacientes em remissão aumentou significativamente Sood et al. (Multicêntrico)
Doença de Crohn 119; > 16 anos VSL#3: B. longum, B. breve, B. infantis, L. paracasei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii subsp. bulgaricus, S. salivarius subsp.
thermophilus 9 x 10; 2 doses diárias; 365 d ou do dia 91 até o dia 365 Redução dos níveis de citocinas inflamatórias da mucosa nos dias 90 e 365 para pacientes que receberam probiótico por 365 d; Menor taxa de recorrência entre pacientes que receberam probiótico por 365 d Fedorak et al. NCT00175292 (Multicêntrico) Síndrome do intestino irritável 50; 18–65 anos B. longum, L. acidophilus, L. plantarum, L. rhamnosus, B. breve, B. lactis, S. thermophilus 1 x 10; diariamente; 8 semanas Alívio adequado significativamente maior; Consistência das fezes significativamente melhorada; Qualidade de vida na SII tendeu a ser maior; Estabilização da microbiota intestinal Ki Cha et al. Síndrome do intestino irritável 25; > 18 anos B. longum BB536, L. rhamnosus HN001, Vitamina B6 5 x 10, 1,4 mg; diariamente; 1 mês Melhora significativa da dor abdominal, distensão abdominal e gravidade da doença; Melhora significativa da permeabilidade colônica; Aumento de bactérias ácido-lácticas e bifidobactérias Bonfrate et al. NCT03815617 Síndrome do intestino irritável (predominância de diarreia) 80; > 18 anos B. longum DSMZ 32.946, B. bifidum DSMZ 32.403, B. lactis DSMZ 32.269, L. acidophilus DSMZ 32.418, L. rhamnosus FloraActive™ 19070–2FOS 5 x 10, 947 mg; 2 doses diárias; 8 semanas Melhora significativa nos escores de sintomas Skrzydlo-Radomańska et al. NCT04206410 Síndrome do intestino irritável (SII-C, SII-D, SII-M) 248; > 18 anos B. longum R0175 1 x 10; diariamente; 8 semanas Melhora da qualidade de vida no bem-estar emocional e funcionamento social; Aumento dos níveis de energia que impactaram a disposição e capacidade de realizar tarefas diárias Lewis et al. NCT02213172 Síndrome do intestino irritável 362; > 18 anos B. infantis 35624 1 x 10 ou 1 x 10 ou 1 x 10; 4 semanas 1 x 10 UFC melhorou significativamente dor abdominal, distensão abdominal, disfunção intestinal, evacuação incompleta, esforço e flatulência Whorwell et al. Síndrome do intestino irritável 77; > 18 anos B. infantis 35624 1 x 10; 8 semanas Redução significativa nos escores de sintomas para dor/desconforto abdominal, distensão/inchaço e dificuldade de evacuação; Normalização da relação IL-10/IL-12 anormal O’ Mahony et al. Diarreia induzida por radiação aguda 246; > 18 anos B. longum BB-536, L. acidophilus LAC-361 1,3 x 10, 2 doses diárias ou 1 x 10, 3 doses diárias Sem efeito durante o tratamento radioterápico em pacientes não cirúrgicos, mas 1,3 x 10 UFC reduziu o número de pacientes com diarreia moderada a grave após a radioterapia; Em pacientes cirúrgicos (antes da radioterapia), 1,3 x 10 UFC aumentou a proporção de pacientes sem diarreia muito grave durante o tratamento. Demers et al. NCT01839721 Constipação 94; > 18 anos B. longum UABI-14, B.
animalis ssp. lactis UABIa-12,B. bifidum UABb-10,L. acidophilus DDS-1 1,5 x 10, 1 dose diária Normalização mais rápida da frequência e consistência das fezes após 1 semana de tratamento;Maior abundância relativa de Ruminococcaceae e menor abundância relativa de Erysipelotrichaceae Martoni et al.NCT02418507 Intolerância à lactose 23; > 18 anos B. longum BB536,L. rhamnosus HN001,Vitamina B6 5 x 10, 1,4 mg; diário; 1 mês Redução significativa de inchaço e melhora da constipação;Enriquecimento de gêneros envolvidos na digestão da lactose;Aumento de ácido acético, ácido 2-metilpropanóico, nonenal, indolizina 3-metil, redução de fenol Vitellio et al.NCT03815617 Sintomas gastrointestinais induzidos por estresse 75; > 18 anos B. longum Rosell-175, L. acidophilus Rosell-52 3 x 10; diário; 3 semanas Redução significativa de dor abdominal e náusea/vômito Diop et al. Imunidade Atividade antioxidante sanguínea em indivíduos assintomáticos colonizados por H. pylori 53; 20–60 anos B. longum 46,L. paracasei 8700:2,L. fermentum ME-3, FOS 3 x 10, 6,6 g, 2 doses diárias; 3 semanas Aumento significativo do estado antioxidante total;Redução significativa da razão entre glutationa oxidada e reduzida Hütt et al. Colite ulcerativa/Biomarcadores inflamatórios 22; 18–75 anos B. infantis 35624 1 x 10, diário, 6 semanas Redução significativa da proteína C-reativaRedução numérica de IL-6 Groeger et al. Síndrome da fadiga crônica/Biomarcadores inflamatórios 48; 18–65 anos B. infantis 35624 1 x 10, diário, 8 semanas Redução significativa da proteína C-reativa e TNF-αRedução numérica de IL-6 Groeger et al. Psoríase/Biomarcadores inflamatórios 26; 18–60 anos B. infantis 35624 1 x 10, diário, 8 semanas Redução significativa da proteína C-reativa e TNF-α Groeger et al. Indivíduos saudáveis 35; 18–65 anos B. infantis 35624 1 x 10, diário, 8 semanas Nenhum impacto sobre marcadores pró-inflamatórios Groeger et al. Pacientes em diálise peritoneal/Biomarcadores inflamatórios e endotoxina 39; ≥ 18 anos B. longum A101,B. bifidum A218,B. catenulatum A302,L. plantarum A87 4 x 10, diário; 6 meses Redução significativa de IL-6, TNF-α, IL-5 e endotoxina;Aumento significativo dos níveis de IL-10;Preservação da função renal residual, que diminuiu significativamente no grupo placebo após 6 meses. Wang et al. Pacientes em hemodiálise/Biomarcadores inflamatórios, endotoxina e anticorpos anti-proteína de choque térmico 70 75; 30–65 anos B. longum LAF-5,B. lactis BIA 6,B. bifidum BIA 6,L.
acidophilus T16FOSGOSInulina 1,35 x 10,15 g, 4 vezes ao dia; 12 semanas Diminuiu significativamente os marcadores pró-inflamatórios (proteína C-reativa e IL-6), níveis de endotoxinas e anticorpos anti-proteína de choque térmico 70 Haghighat et al.IRCT2017041233393N1 Saúde Cardiovascular Colesterol normal ou moderadamente elevado 34; 18–65 anos B. longum BB536, L. acidophilus 145 em bebida láctea fermentada 2,7x10 −1x10 (UFC/g)1,4–2,1x10 (UFC/g)375 g ao dia; 4 semanas Diminuiu significativamente o LDL-colesterol naqueles com nível basal de colesterol total > 190 mg/dl; Reduziu significativamente o HDL-colesterol Andrade e Borges, Diabetes tipo 2 54; 35–70 anos B. longum, L. acidophilus, L. casei, L. rhamnosus, L. bulgaricus, B. breve, S. thermophilus 7 x 10² x 10⁷ x 10¹,5 x 10² x 10² x 10¹,5 x 10, ao dia; 8 semanas Preveniu o aumento da glicemia plasmática de jejum; Reduziu significativamente a hs-PCR sérica; Aumentou os níveis plasmáticos de glutationa Asemi et al. Depressão, Ansiedade e Funcionamento Cognitivo Saúde/Impacto Psicológico 55; 30–60 anos B. longum R0175, L. helveticus R0052 3 x 10 ao dia; 30 dias Aliviou significativamente o sofrimento psicológico; Reduziu significativamente o cortisol urinário Messaoudi et al. Humor baixo por pelo menos 2 anos 79; ≥ 16 anos B. longum R0175, L. helveticus R0052 3 x 10 ao dia; 8 semanas Sem efeito sobre o humor baixo; Sem impacto nos biomarcadores inflamatórios Romijn et al.ACTRN12613000438752 Transtorno depressivo maior, mas em uso de antidepressivos 81; 36,5 ± 8,03 anos B. longum R0175, L. helveticus R0052 ≥10 ao dia; 8 semanas Diminuição significativa no Inventário de Depressão de Beck; Diminuição significativa na relação quinurenina/triptofano; Melhora do apetite Kazemi et al. (IRCT2015092924271N1) Kazemi et al. Saúde/Cognição, Humor, Qualidade do Sono 38; 18–35 anos B. longum BL04, L. fermentum LF16, L. rhamnosus LR06, L. plantarum LP01 4 x 10 ao dia; 6 semanas Melhora significativa do humor e da qualidade do sono; Redução do estado de humor depressivo, raiva e fadiga Marotta et al.NCT03539263 SII/Depressão e ansiedade leves a moderadas 44; 26–58 anos B. longum NCC3001 1 x 10 ao dia; 6 semanas Redução significativa dos escores de depressão; Melhora significativa da saúde física geral; Diminuição das respostas cerebrais a estímulos emocionais negativos com base na análise de fMRI Pinto-Sanchez et al.NCT01276626 Doença de Alzheimer/Funções cognitivas e estado metabólico 79; 68–84,3 anos B. longum, B. bifidum, L.
acidophilus& selênio 2 x 102 x 102 x 10200 μg diariamente; 12 semanas Melhorou significativamente a função cognitiva;Reduziu significativamente hs-CRP, níveis de insulina, modelo homeostático de avaliação-resistência à insulina, triglicerídeos séricos;Aumentou significativamente a capacidade antioxidante total, o índice quantitativo de verificação de sensibilidade à insulina;Melhorou significativamente os perfis de colesterol Tamtaji et al.IRCT20170612034497N5 Saúde Respiratória e Alergias Sazonais Polinose de cedro japonês durante a estação polínica 44; 22–57 anos B. longum BB536 5 x 10; duas vezes ao dia; 13 semanas Aliviou significativamente os sintomas;Modulou significativamente a resposta imune polarizada para Th2;Suprimiu os níveis de Bacteroides fragilis na microbiota fecal Xiao et al.Odamaki et al. Exposição ao pólen de cedro japonês em unidade de exposição ambiental 24; 25–56 anos B. longum BB536 5 x 10; duas vezes ao dia; 4 semanas Reduziu significativamente os escores de sintomas oculares;Reduziu a interrupção das atividades normais após a exposição;Reduziu significativamente a medicação total para aliviar os sintomas Xiao et al. Alergias sazonais durante a estação alérgica 173; 27 ± 1 ano B. longum MM2,B. bifidum G9–1,L. gasseri KS-13 3 x 10; diariamente; 8 semanas Melhorou significativamente a qualidade de vida específica para rinoconjuntivite Dennis-Wall et al.NCT02349711 Rinite alérgica perene 95; 19–65 anos B. longum IM55,L. plantarum IM76 1 x 10; diariamente; 4 semanas Reduziu significativamente os escores totais de sintomas nasais & rinorreiaReduziu numericamente espirros & congestão nasalMelhorou significativamente os perfis imunológicos antialérgicos Kang et al.KCT0003760 Resfriado comum 454; adultos B. longum SP 07/3,B. bifidum MF 20/5,L. gasseri PA 16–8 5 x 10; diariamente; 3 meses & 5,5 meses (dois grupos de estudo diferentes) Encurtou episódios de resfriado comum em pelo menos dois 2 dias & reduziu a gravidade dos sintomas;Após 14 dias de suplementação, as células T auxiliares CD4+ aumentaram & as células T citotóxicas mais T supressoras (CD8+) aumentaram significativamente De Vrese et al. Pele Pele reativa 66; mulheres saudáveis Lisado de B. longum lisado a 10% aplicado à pele duas vezes ao dia; 2 meses Diminuiu significativamente a sensibilidade da pele;Reduziu o ressecamento da pele Guéniche et al.
Formulações microbianas contendo B. longum também se mostraram clinicamente eficazes para proporcionar alívio dos sintomas da SII em adultos (Tabela 2). Ki Cha et al. investigaram o impacto de uma mistura de sete cepas (B. longum, L. acidophilus, L. plantarum, L. rhamnosus, B. breve, B. lactis e S. thermophilus) na SII com predomínio de diarreia após tratamento diário por 8 semanas. Durante todo o período do estudo, a proporção de participantes no grupo de intervenção que relataram alívio adequado dos sintomas da SII foi significativamente maior do que a do grupo placebo (p < 0,05); no entanto, a formulação não conseguiu induzir “efeitos superiores” sobre sintomas individuais, incluindo dor abdominal. A intervenção melhorou significativamente a consistência das fezes, e a melhora na qualidade de vida relacionada à SII tendeu a ser maior no grupo de intervenção. Os perfis de eletroforese em gel com gradiente desnaturante da microbiota fecal revelaram que a intervenção foi associada à estabilização da microbiota intestinal. Deve-se notar que o período de acompanhamento de 2 semanas é substancialmente menor do que o acompanhamento recomendado para ensaios de SII, que é de 6 a 12 meses.
No ensaio cruzado randomizado duplo-cego controlado por placebo (RDBPCT), o consumo de B. longum BB536 e L. rhamnosus HN001 com vitamina B6 por 1 mês melhorou significativamente os sintomas da SII (dor abdominal e distensão abdominal) e a gravidade da doença em comparação com o placebo (p < 0,0001). A formulação também foi associada a uma melhora na permeabilidade do cólon, medida pela recuperação de sucralose na urina, mas não teve impacto na permeabilidade do intestino delgado. Bactérias lácticas e bifidobactérias presumíveis aumentaram durante o tratamento, assim como compostos orgânicos voláteis, incluindo ácidos butanoico, pentanoico e propanoico, e hidrocarbonetos, enquanto o fenol diminuiu. No entanto, o tamanho da amostra deste estudo cruzado foi pequeno (n = 25) e o período de washout foi de 15 dias, portanto, um efeito de arrasto do tratamento não pode ser descartado.
Uma preparação simbiótica composta por FOS e cinco cepas bacterianas, incluindo B. longum DSMZ 32.946, B. bifidum DSMZ 32.403, B. lactis DSMZ 32.269, L. acidophilus DSMZ 32.418 e L. rhamnosus FloraActive™ 19070–2, melhorou significativamente os sintomas da síndrome do intestino irritável com diarreia (SII-D) em pacientes durante um período de tratamento de 8 semanas. Especificamente, em comparação com o placebo, o simbiótico foi associado a melhorias significativas na Escala de Melhora Global da SII (−GIS) (p = 0,043) e na Escala de Gravidade dos Sintomas da SII (−SSS) (p = 0,042) após 4 e 8 semanas de consumo. No entanto, embora 80 pacientes tenham sido inscritos no estudo, apenas 68 o completaram; portanto, o tamanho amostral foi relativamente pequeno, de modo que o poder estatístico necessário para determinar diferenças estatisticamente significativas entre os tratamentos pode ser limitado. Além disso, os autores não podem descartar se a maltodextrina administrada ao grupo placebo (mas não ao grupo simbiótico) teve um impacto, dado que a gravidade da SII diminuiu significativamente em relação ao valor basal no grupo placebo após as semanas 4 e 8 do ensaio. Assim, são necessários mais ensaios com tamanhos amostrais maiores e um tratamento placebo melhor para permitir uma comparação mais precisa entre placebo e intervenção.
O impacto de B. longum R0175 isoladamente sobre os sintomas gastrointestinais e comorbidades psiquiátricas da SII foi investigado por Lewis et al. em um ECRDCP de 3 braços envolvendo 251 adultos com SII associada à constipação (SII-C), SII-D ou SII de padrão misto (SII-M). A outra cepa avaliada foi L. paracasei HA-196, e o período de tratamento durou 8 semanas. Questionários foram utilizados para avaliar os sintomas da SII, consistência das fezes, frequência e qualidade de vida. L. paracasei mostrou-se a cepa mais eficaz para melhorar os sintomas da SII, particularmente para pacientes com SII-C e SII-D. Pacientes com SII também apresentam risco aumentado de depressão, ansiedade, transtorno bipolar e distúrbios do sono. Ambas as cepas melhoraram o bem-estar emocional e o funcionamento social, mas os participantes que consumiram B. longum R0175 também relataram níveis de energia aumentados que impactaram positivamente sua disposição e capacidade de realizar tarefas diárias. Um efeito placebo de 33% foi registrado neste estudo. Uma meta-análise conduzida por Patel et al. relatou que a resposta ao placebo em participantes com SII pode variar de 16% a 71% para intervenções farmacêuticas ou produtos naturais de saúde. Lewis et al. sugeriram que, antes da intervenção, um período mais longo de avaliação dos hábitos intestinais dos participantes pode ajudar a mitigar o efeito placebo.
Whorwell et al. relataram que a dose bacteriana administrada pode impactar significativamente a eficácia. Em um estudo envolvendo 362 pacientes com SII em cuidados primários, o B. infantis 35624 não conseguiu aliviar os sintomas nas doses de 10 e 10 unidades formadoras de colônias (UFC)/ml por 4 semanas, mas na dose de 10 UFC/ml, a cepa aliviou significativamente muitos sintomas da SII em comparação com o placebo (e outras doses), incluindo dor abdominal, bem como distensão abdominal, disfunção intestinal, flatulência, esforço evacuatório e evacuação incompleta. Neste caso, a cepa foi preparada como um pó liofilizado e embalada em cápsulas com um excipiente. Um estudo anterior havia demonstrado a eficácia de 10 UFC/ml de B. infantis 35624 no alívio dos sintomas da SII em pacientes quando administrado em uma bebida láctea – uma resposta que foi associada à normalização da razão entre citocinas anti-inflamatórias e pró-inflamatórias. Na forma de cápsula, a dose de 10 UFC/ml de B. infantis 35624 'coagulou' em uma 'massa semelhante a cola', o que os autores atribuem à natureza intensamente higroscópica da cepa, que presumivelmente impactou suas características de crescimento no intestino; mas com o tempo, a formulação mais alta deve levar a benefícios perceptíveis à medida que a bactéria se replica até a concentração necessária para alcançar a eficácia.
Diarreia
Diarreia é um efeito colateral comum da radioterapia pélvica, com até 80% dos pacientes relatando diarreia aguda induzida por radiação. O B. longum mostrou-se eficaz no tratamento da diarreia quando usado em combinação com outras cepas. O FloraActive™ é uma formulação contendo B. longum BB-536 e L. acidophilus LAC-361. Em um ECRDP, 246 pacientes submetidos a radioterapia pélvica foram randomizados para receber placebo ou uma das duas doses de FloraActive™: uma dose padrão duas vezes ao dia (1,3 × 10 UFC) ou uma dose alta, três vezes ao dia (1 × 10 UFC). Os pacientes começaram a tomar a formulação em forma de cápsula no primeiro dia da terapia e continuaram até o término do tratamento, com o tempo até o primeiro aparecimento de diarreia de grau ≥2-3-4 analisado usando as curvas de Kaplan–Meier. A formulação não preveniu diarreia moderada a grave durante o tratamento. No entanto, ao final do tratamento ou durante as 2 semanas após o tratamento, 35% do grupo de dose padrão apresentou menos diarreia moderada a grave em comparação com apenas 17% no grupo placebo (p = 0,04). Em pacientes que haviam feito cirurgia antes do início da radioterapia, o grupo de dose padrão teve uma proporção maior de pacientes sem diarreia muito grave (grau 4) (97%) versus placebo (74%) (p = 0,03) durante o tratamento. A formulação de dose mais alta mostrou-se menos eficaz do que a dose padrão, destacando novamente a importância dos dados clínicos em diferentes níveis de dosagem. Deve-se observar que uma intervenção dietética foi incluída neste estudo para todos os participantes, com base em recomendações individualizadas de um nutricionista, que geralmente envolvia reduzir a ingestão total de lipídios e aconselhamento sobre a ingestão de fibras alimentares e carboidratos simples ou complexos; isso pode ter reduzido a sintomatologia digestiva em todos os participantes.
Constipação
A prevalência de constipação funcional entre adultos na comunidade foi estimada em 14%. Em um ECRDCP, uma formulação com B. longum e outras três cepas (B. animalis ssp. lactis, B. bifidum, L. acidophilus) não conseguiu alcançar melhorias na sintomatologia (com base na avaliação do paciente sobre constipação – sintomas [PAC-SYM] e avaliação do paciente sobre constipação – qualidade de vida [PAC-QoL]) em comparação com o grupo placebo. Os autores afirmam que isso possivelmente se deveu a uma alta resposta ao placebo, o que pode ocorrer em participantes com distúrbios intestinais, mas pode ser controlado com um período de introdução do placebo que permitiria a exclusão de respondedores altos. Além disso, o escore PAC-SYM não foi incluído nos critérios de inclusão iniciais, o que novamente pode ter impactado a capacidade de diferenciar os grupos ao final do ensaio. Apesar disso, a formulação foi associada a uma normalização mais rápida da frequência e consistência das fezes após 1 semana de tratamento no período de intervenção de 4 semanas. O estudo avaliou a microbiota fecal no início e no ponto final do estudo e relatou uma abundância relativa significativamente maior de Ruminococcaceae e menor abundância relativa de Erysipelotrichaceae no grupo da formulação. Curiosamente, a abundância da família Ruminococcaceae demonstrou correlacionar-se positivamente com um trânsito intestinal mais rápido e melhores pontuações na Escala de Bristol para Fezes.
Intolerância à lactose
Já foi demonstrado que a formulação de B. longum BB536 e L. rhamnosus HN001 com vitamina B6 se mostrou eficaz para o tratamento da SII. A mesma formulação também aliviou os sintomas de intolerância à lactose em indivíduos com intolerância à lactose após 30 dias de tratamento em um ECRDCP cruzado. A formulação foi associada a um aumento na abundância fecal de gêneros digestores de lactose, incluindo Bifidobacterium, que se correlacionou positivamente com o aumento de ácido acético e ácido 2-metilpropanoico, enquanto a diminuição do fenol se correlacionou positivamente com as quantidades relativas de gêneros de Proteobacteria. Um estudo anterior descobriu que o cultivo de B. longum B6 em lactose antes do tratamento aumentou sua capacidade de melhorar a digestão da lactose em indivíduos afetados, pois induz maior atividade de β-galactosidase na cepa.
Sintomas gastrointestinais induzidos pelo estresse
Sabe-se que o estresse psicológico contribui para várias disfunções gastrointestinais através do eixo cérebro-intestino. A formulação Probio-Stick, que contém B. longum Rosell-175 e L. acidophilus Rosell-52, mostrou-se eficaz no alívio dos sintomas gastrointestinais induzidos pelo estresse em voluntários em um ECRDCP após 3 semanas de intervenção. Especificamente, a formulação reduziu significativamente a dor abdominal (p = 0,004) e náusea/vômito (p = 0,009) nos voluntários que foram selecionados para o ensaio com base em sofrer de estresse diário com pelo menos dois sintomas induzidos pelo estresse no mês anterior. No entanto, o tamanho da amostra foi pequeno (n = 23), sugerindo que mais ensaios com maior número de participantes são necessários para confirmar esses resultados. Para mais detalhes desses ensaios, consulte a Tabela 2.
Imunidade
A infecção por Helicobacter pylori no estômago causa estresse oxidativo persistente no estômago e induz inflamação crônica que pode levar a úlceras pépticas, gastrite e câncer gástrico. Hütt et al. investigaram o impacto de um produto simbiótico na atividade antioxidante em indivíduos assintomáticos, dos quais 53% estavam colonizados por H. pylori em um ECRDCP cruzado. Amostras de soro sanguíneo foram analisadas para o status antioxidante total (TAS) e sangue total desproteinizado, plasma e lisado de eritrócitos foram analisados para glutationa oxidada (GSSG) e glutationa reduzida (GSH). O simbiótico consistia em Raftilose P95® (oligofrutose) e três cepas bacterianas, a saber, B. longum 46, L. fermentum (agora Limosilactobacillus fermentum) ME-3 e L. paracasei 8700:2. A cepa de L. fermentum havia demonstrado anteriormente alto TAS, enquanto as três cepas exibiram atividade antagonista moderada contra H. pylori. Os indivíduos colonizados por H. pylori apresentaram níveis séricos de TAS significativamente reduzidos em comparação com os indivíduos H. pylori-negativos. Após 3 semanas de administração do simbiótico, os valores de TAS em indivíduos colonizados por H. pylori aumentaram significativamente em comparação com a linha de base (p = 0,004) e a razão entre glutationa oxidada e reduzida diminuiu (p = 0,016). Não houve impacto na colonização por H. pylori, mas os autores sugerem que as cápsulas simbióticas com revestimento entérico eram solúveis apenas no intestino delgado e, portanto, as cepas bacterianas não encontraram H. pylori no estômago.
Em três RDBPCTs separados, a cepa B. infantis 35624 foi avaliada quanto ao seu impacto em biomarcadores inflamatórios em pacientes com UC, síndrome da fadiga crônica e psoríase, sendo estas duas últimas exemplos de doenças inflamatórias extra-intestinais. O impacto da cepa bacteriana em biomarcadores inflamatórios de indivíduos saudáveis também foi avaliado. Os biomarcadores inflamatórios incluíram a proteína C reativa (CRP) e as citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF-α. O nível sérico ou plasmático da proteína de fase aguda, CRP, é um indicador útil da atividade pró-inflamatória sistêmica em várias condições inflamatórias. Em comparação com voluntários saudáveis, todos os pacientes apresentaram níveis significativamente aumentados de CRP (p < 0,001), IL-6 (p < 0,05) e TNF-α (p < 0,001) no início do estudo.
Em pacientes com UC, o consumo da cepa por 6 semanas foi associado a níveis de CRP significativamente reduzidos em comparação com o grupo placebo (p = 0,0327), enquanto a redução nos níveis de IL-6 se aproximou da significância (p = 0,057). A cepa não teve impacto nos níveis de TNF-α em pacientes com UC. Para aqueles que sofrem de síndrome da fadiga crônica, 8 semanas de administração oral da cepa reduziu significativamente os níveis de CRP (p = 0,0285) e TNF-α (p = 0,0214) em comparação com o grupo placebo, enquanto a redução nos níveis de IL-6 se aproximou da significância (p = 0,054). Pacientes com psoríase também consumiram a cepa por 8 semanas, onde foi associada a reduções significativas nos níveis de CRP (p = 0,0425) e TNF-α (p = 0,0405), mas não teve impacto sobre IL-6. A cepa não teve impacto nos biomarcadores pró-inflamatórios em indivíduos saudáveis após 8 semanas de administração em comparação com o placebo. No entanto, células mononucleares do sangue periférico estimuladas por lipopolissacarídeo de indivíduos saudáveis tratados com B. infantis 35624 demonstraram secreção in vitro significativamente reduzida de TNF-α e IL-6.
Os autores afirmam que as reduções nos marcadores inflamatórios observadas neste ensaio seriam indicativas de remissão clínica e um menor risco de recaída, mas números maiores de pacientes seriam necessários para demonstrar eficácia clínica.
A doença renal crônica está associada à inflamação crônica e, portanto, a níveis elevados de IL‑6 e TNF‑α. A endotoxina, proveniente da membrana externa de bactérias gram‑negativas, é tanto uma fonte quanto um indicador de inflamação nesta doença. Além disso, a microbiota intestinal desses pacientes é perturbada por reduções drásticas em espécies comensais, como bifidobactérias e lactobacilos. Em um ECRDBP, Wang et al. investigaram o impacto de uma formulação nos níveis de citocinas e endotoxinas em pacientes em diálise peritoneal. A formulação continha B. longum A101, B. bifidum A218, B. catenulatum A302 e L. plantarum A87 e foi administrada aos pacientes por 6 meses. Os pacientes do grupo de intervenção apresentaram redução significativa de IL‑6 (p < 0,001), TNF‑α (p = 0,019), IL‑5 (p = 0,002) e endotoxina (p = 0,007) ao final do tratamento, e aumento significativo dos níveis de IL‑10 (p = 0,027) em comparação com o placebo. Enquanto a função renal residual diminuiu significativamente no grupo placebo (p = 0,008) após 6 meses, a função renal residual foi preservada no grupo de intervenção após o mesmo período (p = 0,176). No entanto, não houve diferenças significativas entre os grupos para desfechos clínicos, como eventos cardiovasculares e peritonite. Este estudo foi conduzido com um pequeno número de pacientes (n = 39). Além disso, a falta de acompanhamento de longo prazo é uma limitação do estudo, dada a natureza crônica da doença. Portanto, ensaios com amostras maiores e acompanhamentos mais longos, focando em outros parâmetros, como eventos cardiovasculares – considerando que as DCV são responsáveis por aproximadamente 50% de todas as mortes na doença renal terminal – são necessários para confirmar a utilidade clínica desta formulação para pacientes com doença renal crônica.
Em pacientes em hemodiálise, uma formulação simbiótica mostrou‑se ainda mais eficaz do que a formulação bacteriana isolada para reduzir significativamente os marcadores pró‑inflamatórios (proteína C reativa e IL‑6), os níveis de endotoxina e os anticorpos anti‑proteína de choque térmico 70 em comparação com o placebo, após 12 semanas de intervenção em um ECRDBP. A proteína de choque térmico 70 protege as células de danos induzidos pela ureia. Os simbióticos consistiam em FOS, galactooligossacarídeos (GOS) e inulina com B. longum LAF‑5, B. lactis BIA 6, B. bifidum BIA 6 e L. acidophilus T16, enquanto a formulação bacteriana isolada consistia nas mesmas quatro cepas. Os autores afirmam que o curto período do estudo (12 semanas) limitou o poder estatístico para a detecção de alterações nos parâmetros nos dois grupos.
Para mais detalhes desses ensaios, consulte a Tabela 2.
Saúde cardiovascular
Perfis lipídicos sanguíneos
Em um ECRDCP cruzado, o consumo diário de uma bebida láctea fermentada contendo B. longum BB536 (conhecida por ter alta atividade de hidrolase de sais biliares) e L. acidophilus 145 por mulheres com colesterol normal ou moderadamente elevado reduziu significativamente o LDL-colesterol (p = 0,014) naquelas com nível basal de colesterol total acima de 190 mg/dl. Os autores sugerem que esse resultado pode ser devido ao genótipo da apolipoproteína E das participantes, que é conhecido por impactar a resposta aos lipídios da dieta. O colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) também foi significativamente reduzido (p < 0,01) pelo leite fermentado contendo BB536, o que pode aumentar o risco de DCVs, portanto essa formulação requer mais testes e os mecanismos de ação específicos precisam ser elucidados.
Diabetes tipo 2
O diabetes tipo 2 é um fator de risco conhecido para DCV, com pacientes apresentando dislipidemia juntamente com resistência à insulina. Níveis aumentados de inflamação e estresse oxidativo também foram relatados em pacientes com diabetes tipo 2. Asemi et al. apresentaram o primeiro ensaio investigando o impacto de uma formulação bacteriana nos perfis metabólicos, na PCR de alta sensibilidade (hs-PCR) e no estresse oxidativo em pacientes com diabetes tipo 2. Os critérios de inclusão incluíram glicemia plasmática em jejum ≥126 mg/dl, glicemia (2 h pós-prandial) ≥200 mg/dl e hemoglobina A1 C (HbA1 C) ≥6,5%. A mistura multiespécies consistiu em sete cepas diferentes, incluindo B. longum, L. acidophilus, L. casei (agora Lacticaseibacillus casei), L. rhamnosus, L. bulgaricus, B. breve e S. thermophilus. Após 8 semanas de suplementação, a formulação preveniu um aumento na glicemia plasmática em jejum em comparação com o placebo (p = 0,01). Também foi associada a uma redução significativa da hs-PCR sérica (p = 0,02) e ao aumento dos níveis plasmáticos do antioxidante glutationa (p = 0,03). No entanto, não teve impacto nos perfis lipídicos, insulina sérica, ácido úrico e capacidade antioxidante total. Seria interessante determinar se doses mais altas da formulação poderiam impactar esses parâmetros.
Para mais detalhes desses ensaios, veja a Tabela 2.
Depressão, ansiedade e funcionamento cognitivo
Ansiedade e depressão
Segundo a OMS, mais de 300 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de depressão e estima-se que 264 milhões de pessoas sofram de transtornos de ansiedade. Os tratamentos farmacológicos existentes tendem a variar em eficácia, com muitos exercendo apenas efeitos modestos. Um número crescente de estudos está investigando a eficácia de bactérias benéficas como tratamentos para transtornos de ansiedade e depressão.
A formulação de B. longum R0175 e L. helveticus R0052 demonstrou reduzir significativamente o comportamento do tipo ansioso em ratos (p < 0,05) após 2 semanas de tratamento, com base em um modelo de triagem para agentes ansiolíticos. No mesmo estudo, a formulação foi avaliada quanto ao seu impacto psicológico em voluntários normais após 30 dias de administração em um ECRDCP. Em humanos, a formulação bacteriana aliviou o sofrimento psicológico, com voluntários apresentando escores mais baixos para somatização (p < 0,05), depressão (p < 0,05) e raiva-hostilidade, conforme avaliado pela Lista de Sintomas de Hopkins (HSCL-90), e escores mais baixos para a Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (escore global HADS, p < 0,05; escore de ansiedade HADS, p < 0,06). Os sujeitos do teste também tiveram melhor desempenho na resolução de problemas, medido pela Lista de Verificação de Enfrentamento (CCL) (p < 0,05). Enquanto os níveis de cortisol urinário permaneceram estáveis no grupo placebo, os níveis no grupo de intervenção diminuíram ao longo do tempo (p < 0,05). No entanto, a mesma formulação não teve impacto em participantes com humor deprimido em um ECRDCP após 8 semanas de tratamento quando usada como tratamento primário. A formulação também não teve impacto nos biomarcadores inflamatórios. Os participantes deste ensaio relataram humor deprimido contínuo por pelo menos 2 anos, portanto, os autores sugerem que as cepas bacterianas podem ser mais eficazes para tratar pacientes que relatam períodos mais curtos de humor deprimido ou humor deprimido menos grave, ou que seu uso como tratamento primário pode levar mais de 8 semanas para exercer seus efeitos. Em consonância com isso, um ensaio mais recente investigando as mesmas cepas em pacientes com transtorno depressivo maior que recebiam medicamentos antidepressivos por pelo menos 3 meses antes do ensaio relatou uma diminuição significativa no escore do Inventário de Depressão de Beck (BDI) após 8 semanas de tratamento em comparação com o placebo (p = 0,042). A formulação também foi associada a uma diminuição significativa na razão quinurenina/triptofano (p = 0,048), impactando assim os níveis de serotonina ao direcionar o triptofano para a via da serotonina, em oposição à sua conversão em quinurenina. Em uma análise post hoc do mesmo ensaio clínico, Kazemi et al. relataram que as cepas bacterianas foram associadas à melhora do apetite em pacientes com transtorno depressivo maior, um achado importante, dado que a falta de apetite e a perda de peso podem ser características da depressão. No entanto, o estudo tem limitações, incluindo o fato de que, devido à longa fase de recrutamento, o ensaio foi conduzido em diferentes épocas/estações do ano, o que pode ter um impacto na depressão. Os pacientes não estavam todos tomando o mesmo medicamento antidepressivo. Outras diferenças entre os grupos, incluindo estilo de vida, dieta e status de vitamina D, podem ter diluído o efeito da formulação. Assim, são necessários ensaios confirmatórios sem essas limitações. Também seria de interesse determinar se as cepas bacterianas na formulação exercem efeitos farmacológicos sobre os medicamentos antidepressivos.
As cepas bacterianas B. longum BL04, L. fermentum LF16, L. rhamnosus LR06 e L. plantarum LP01 foram relatadas como capazes de melhorar significativamente o humor e a qualidade do sono, e reduzir o estado de humor depressivo, a raiva e a fadiga em voluntários saudáveis em um ECRDCP. No entanto, o ensaio contou com 38 participantes, portanto, são necessários ensaios em maior escala para confirmar esses resultados. Além disso, os resultados do estudo são baseados em um questionário de autorrelato, portanto, como os autores sugerem, futuros ensaios confirmatórios se beneficiariam de "ferramentas diagnósticas categóricas" e avaliações clínicas dos participantes.
Pacientes que sofrem de SII frequentemente relatam comorbidades como depressão, ansiedade e somatização, entre outras. Nesse sentido, a B. longum NCC3001 foi avaliada quanto à sua eficácia no tratamento da depressão e ansiedade em pacientes com SII após 6 semanas de administração em um ECRDCP. A cepa foi previamente demonstrada como capaz de normalizar o comportamento semelhante à ansiedade em um modelo murino de colite química através da via vagal e reduziu a excitabilidade dos neurônios entéricos. Também foi demonstrado que normaliza o Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) em camundongos com inflamação colônica leve a moderada. O BDNF foi identificado como um elo no eixo intestino-cérebro, e a expressão reduzida tem sido associada à disbiose intestinal e ao início de comportamento semelhante à ansiedade em animais livres de germes. Na semana 6, 14/22 pacientes no grupo NCC3001 apresentaram escores de depressão reduzidos em pelo menos 2 pontos na escala HAD, em comparação com 7/22 pacientes no grupo placebo (p = 0,04). Na semana 10, os escores de depressão ainda estavam reduzidos no grupo de intervenção. A qualidade de vida no subdomínio físico também aumentou significativamente para o grupo de intervenção (p = 0,03), com os pacientes relatando melhorias na saúde física geral. A análise de ressonância magnética funcional (fMRI) revelou que a cepa bacteriana estava associada a respostas diminuídas a estímulos emocionais negativos em várias áreas do cérebro, incluindo a amígdala e regiões fronto-límbicas, em comparação com o placebo. Apesar dos resultados promissores, os autores sugerem que escalas de classificação administradas por clínicos podem ser superiores à escala HAD utilizada neste estudo. Além disso, o grupo placebo apresentou escores basais de depressão mais baixos do que o grupo teste, embora os autores tenham confirmado que, após ajustar para diferenças basais, o resultado estatisticamente significativo a favor do NCC3001 permaneceu, assim como quando apenas um subconjunto de pacientes com escores basais indicando depressão (HAD-D ≥ 8) foi analisado. Assim, ensaios confirmatórios estrategicamente projetados sem essas limitações são necessários para verificar os dados.
Doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer é uma doença progressiva do cérebro e acredita-se que contribua para 60–70% dos casos de demência em todo o mundo. A patologia da doença está associada à presença de placas β-amiloides no cérebro. No entanto, vários outros fatores também têm sido associados à patogênese da doença, incluindo a microbiota intestinal. Características fisiológicas identificadas no sangue de pacientes com doença de Alzheimer incluem capacidade antioxidante reduzida e níveis aumentados de espécies reativas de oxigênio (ERO), bem como marcadores aumentados de inflamação. Com base nessas observações, Tamtaji et al. realizaram um ECRDPMC investigando o impacto de três cepas bacterianas e do oligoelemento selênio na função cognitiva e no estado metabólico de pacientes com doença de Alzheimer. O selênio demonstrou atenuar a patologia da doença de Alzheimer e proteger contra o declínio cognitivo. As cepas bacterianas incluíram B. longum, B. bifidum e L. acidophilus, e os pacientes receberam selênio isoladamente ou selênio co-suplementado com as bactérias, ou placebo por 12 semanas. A combinação de cepas e selênio mostrou-se mais eficaz, pois foi associada à melhora da função cognitiva com um aumento significativo no escore do mini-exame do estado mental em pacientes que receberam co-suplementação em comparação com aqueles que receberam apenas selênio ou placebo (p < 0,001). A co-suplementação também foi associada a uma melhora em alguns perfis metabólicos, incluindo redução significativa da PCR-as (p < 0,001) e aumento significativo da capacidade antioxidante total (p < 0,001), níveis de insulina significativamente mais baixos (p < 0,001), modelo de homeostase de avaliação da resistência à insulina (HOMA-IR) significativamente mais baixo (p < 0,001) e aumento do índice quantitativo de sensibilidade à insulina (QUICKI) (p < 0,006); foi associada à diminuição significativa dos triglicerídeos séricos (p = 0,02) e à melhora significativa (p < 0,05) dos perfis de colesterol. Essas descobertas são particularmente relevantes dada a relação entre resistência à insulina e doença de Alzheimer, e o papel potencial dos níveis elevados de triglicerídeos no comprometimento cognitivo. Seria interessante determinar se a formulação bacteriana isolada é capaz de exercer efeitos semelhantes ao produto co-suplementado, especialmente porque a suplementação com selênio foi recentemente apontada como uma "boa alternativa" para aliviar alguns sintomas de comprometimento cognitivo leve e doença de Alzheimer. Para mais detalhes desses ensaios, consulte a Tabela 2.
Doença respiratória
Alergia sazonal
Em adultos, o B. longum BB536 mostrou-se eficaz no tratamento da polinose do cedro japonês, uma alergia tipo 1 mediada por IgE, que tem sido descrita como uma das doenças alérgicas mais comuns no Japão.
Durante 13 semanas de tratamento com B. longum BB536 em indivíduos com histórico clínico de polinose do cedro japonês (e durante a alta temporada de pólen), nove indivíduos em 22 no grupo placebo tiveram que abandonar o ensaio prematuramente para tomar medicação prescrita, em comparação com apenas 2 indivíduos em 22 no grupo de intervenção.
Reduções significativas nos escores de sintomas para rinorreia (p = 0,0167) e obstrução nasal (p = 0,0118) foram registradas para o grupo BB536 em comparação com o placebo, e os escores compostos das pontuações semanais para espirros, rinorreia, obstrução nasal, prurido nasal, sintomas oculares e sintomas de garganta foram significativamente menores no grupo BB536 (p = 0,0339).
A dispersão de pólen foi associada a uma resposta imune polarizada para Th2.
No entanto, o BB536 tendeu a suprimir a IgE específica para polinose do cedro japonês e suprimiu significativamente as elevações da quimiocina regulada por ativação e timo (TARC) no plasma nas semanas 4 (p = 0,038) e 8 (p = 0,031) em comparação com o placebo.
A TARC tem sido utilizada em vários estudos para medir a gravidade da doença na dermatite atópica.
Em um estudo subsequente, amostras fecais dos participantes do ensaio foram investigadas quanto a alterações na microbiota intestinal.
Indivíduos que sofrem de polinose do cedro japonês apresentaram níveis aumentados de Bacteroides fragilis em comparação com indivíduos saudáveis, mas esse aumento foi suprimido pelo tratamento com B. longum BB536.
O mesmo grupo de pesquisa examinou o impacto de 4 semanas de ingestão de BB536 na exposição ao pólen do cedro japonês em uma unidade de exposição ambiental (UEA) em um ECR duplo-cego, randomizado e controlado por placebo cruzado.
Os escores de sintomas oculares foram significativamente reduzidos para o grupo BB536 em comparação com o placebo durante as 4 h de exposição ao pólen (p < 0,1), e os escores de interrupção das atividades normais após a exposição também foram menores no grupo BB536.
Além disso, o grupo BB536 utilizou significativamente menos medicamentos no total para aliviar os sintomas em comparação com o grupo placebo (p = 0,041).
No entanto, em ambos os ensaios, os tamanhos amostrais foram baixos, com apenas 24 participantes no último ensaio.
Além disso, no último ensaio, o BB536 não conseguiu impactar outros sintomas, incluindo sintomas nasais e de garganta.
Os autores sugerem que diferenças nos padrões de exposição entre a temporada de pólen e a UEA poderiam explicar isso, onde a última envolveu uma exposição intensa e concentrada por 4 h, que pode ter sido muito agressiva para o BB536 aliviar os sintomas.
Assim, a UEA pode não ser um modelo adequado para verificar a eficácia do tratamento para alergias sazonais.
Em participantes adultos que se autodeclararam como tendo alergias sazonais, a formulação bacteriana composta por B. longum MM2, B. bifidum G9–1 e L. gasseri KS-13 foi associada a uma melhora significativa na qualidade de vida específica para rinoconjuntivite durante a estação alérgica, quando comparada ao grupo placebo (p = 0,0092). As alterações nos parâmetros imunológicos testados (IgE total sérica e porcentagem de Treg), desde o início até a semana 6, foram semelhantes tanto para o grupo de intervenção quanto para o grupo placebo, de modo que o mecanismo de ação permanece incerto. Os autores sugerem que a administração da formulação bacteriana antes do início da estação alérgica poderia ter gerado resultados diferentes, permitindo que a microbiota intestinal e o sistema imunológico tivessem tempo para responder à intervenção antes da exposição ao alérgeno. Mais estudos são necessários para determinar se a administração profilática da formulação poderia melhorar sua eficácia.
Para portadores de rinite alérgica perene, o consumo por 4 semanas da formulação NVP-1703, composta por B. longum IM55 e L. plantarum IM76, reduziu significativamente os escores totais de sintomas nasais nas semanas 1, 3 e 4. Também reduziu significativamente a rinorreia nas semanas 1, 3 e 4, e numericamente, mas não estatisticamente, reduziu espirros e congestão nasal ao longo das 4 semanas. Em termos de imunidade, a NVP-1703 foi associada a perfis imunológicos antialérgicos melhorados dos participantes, aumentando significativamente os níveis de IL-10 (p = 0,047) e aumentando significativamente as razões IL-10/IL-14 (p = 0,046) e IL-10/IL-13 (p = 0,018). A NVP-1703 também foi associada a níveis significativamente reduzidos de IgE específica para alergia (p = 0,033). O estudo também relatou que a NVP-1703 reduziu os níveis urinários de prostaglandina F2α e leucotrieno E4, embora não significativamente. Essas moléculas são biomarcadores úteis da ativação de eosinófilos e mastócitos – envolvidos na inflamação alérgica. Os participantes deste estudo sofriam de rinite persistente leve a moderada, capazes de suportar os sintomas sem medicação. Assim, valeria a pena investigar a eficácia da NVP-1703 em pacientes com alergia mais grave e determinar se a formulação é tão eficaz quanto ou melhor que os tratamentos convencionais.
Resfriado comum
Em termos de resfriado comum, o consumo das cepas B. longum SP 07/3, B. bifidum MF 20/5 e L. gasseri PA 16–8 por duas coortes diferentes de pessoas em um ECRDCP durante dois períodos de inverno/primavera por pelo menos 3 meses resultou em um encurtamento dos episódios de resfriado comum em pelo menos 2 dias e redução da gravidade dos sintomas em comparação com o grupo placebo (p = 0,045). Quatorze dias após a suplementação, as cepas foram associadas a um aumento de células T auxiliares CD4+ e a um aumento significativo de células citotóxicas mais T supressoras (CD8+) em comparação com o placebo (p = 0,035) em um subconjunto de participantes testado aleatoriamente. Tanto CD4+ quanto CD8+ estão envolvidos na imunidade mediada por células, portanto, elas destroem células infectadas.
Para mais detalhes desses estudos, consulte a Tabela 2.
Saúde da pele
Pele reativa
Um lisado de B. longum (uma suspensão inativada por ultrassom) aplicado na pele do rosto, braço e perna como creme tópico por voluntárias saudáveis com pele reativa durante um período de intervenção de 2 meses foi associado a uma diminuição significativa na sensibilidade cutânea no dia 57 (p = 0,0024), onde a pele apresentou maior resistência à agressão física e química. As voluntárias do grupo de teste também relataram uma redução no ressecamento da pele após 29 dias de aplicação do creme (p = 0,03). No entanto, o lisado não conseguiu melhorar a taxa de recuperação da barreira cutânea. Com base em um modelo de pele humana ex vivo, verificou-se que o lisado diminuiu a vasodilatação, o edema, a degranulação de mastócitos e a liberação de TNF-α e, em células nervosas, reduziu a reatividade e a acessibilidade dos neurônios.
Para mais detalhes deste ensaio, consulte a Tabela 2.
Efeitos de B. longum em idosos
Saúde e doença gastrointestinal
O envelhecimento impacta significativamente a composição e a funcionalidade do microbioma intestinal, o que tem sido atribuído a vários fatores, incluindo mudanças no estilo de vida, doenças e medicação. Uma redução nos produtores de SCFA, incluindo bifidobactérias, aumento da abundância de patógenos e anaeróbios facultativos, e uma redução na diversidade microbiana são características reconhecidas do microbioma de idosos.
Constipação
A constipação pode ser um problema comum para idosos que vivem em lares de idosos. Para investigar a eficácia de Bifidobacterium em melhorar a regularidade dos movimentos intestinais em residentes de lares de idosos, Pitkala et al. inscreveram 209 indivíduos em um ECRDPM onde os residentes foram randomizados para receber diariamente, por 7 meses, uma bebida de aveia fermentada com 1 × 10 UFC de duas cepas de B. longum (46 e 2c) ou a bebida de aveia com B. lactis BB12 (1 × 10 UFC) ou a bebida de aveia placebo sem bactérias viáveis. Os residentes que receberam as cepas bacterianas tiveram movimentos intestinais significativamente mais frequentes (sem causar diarreia) do que aqueles no grupo placebo. A administração dessas cepas em idosos residentes em lares de idosos que sofrem de constipação deve ajudar a melhorar a qualidade de vida. No entanto, houve várias limitações neste estudo devido à natureza desafiadora da população do estudo. De fato, vários participantes se recusaram a cooperar durante o acompanhamento do estudo, e vários participantes morreram durante o estudo. Dos 209 participantes iniciais, 179 completaram o estudo. Os autores afirmam que estudos de intervenção randomizados em residentes frágeis de lares de idosos são raros como consequência de tais desafios.
A administração de B. longum BB536 a pacientes idosos recebendo alimentação enteral por 16 semanas normalizou significativamente a frequência de defecação em indivíduos com defecação de baixa e alta frequência. No entanto, os autores afirmam que os efeitos foram leves quando comparados com outras terapias, como laxantes e procinéticos. Além disso, os autores alertam contra a extrapolação do resultado para indivíduos com problemas gastrointestinais graves e/ou crônicos.
Imunidade
À medida que envelhecemos, a função dos órgãos muda, um processo denominado senescência. A imunossenescência descreve a disfunção imunológica que ocorre com o envelhecimento e está associada a muitos fatores, um dos quais é a inflamação crônica. De fato, foi demonstrado que as citocinas pró-inflamatórias aumentam com o envelhecimento. Considerando que o timo degenera com a idade e a produção de células T diminui, estratégias que restauram a produção de células T têm sido propostas como intervenções eficazes para a imunossenescência. As capacidades imunomoduladoras de bactérias, como a B. longum, potencialmente as tornam candidatas ideais para estimular o sistema imunológico de pessoas idosas. Assim, vários RDBPCTs investigaram várias bactérias comensais quanto à sua capacidade de modular beneficamente a resposta imunológica.
Na seção anterior sobre Constipação, o RDBPCT conduzido por Pitkala et al. revelou que o consumo de uma bebida fermentada de aveia com as cepas 46 e 2c de B. longum ou B. lactis BB12 por idosos institucionalizados melhorou significativamente a frequência de evacuações. Um estudo complementar investigou bifidobactérias fecais e duas citocinas anti-inflamatórias e uma pró-inflamatória (TGF-β1, IL-10, TNF-α, respectivamente) em 55 desses indivíduos. Embora os sujeitos do estudo tenham apresentado níveis relativamente altos de Bifidobacterium (10 células/g de fezes), o consumo das cepas de B. longum resultou em aumentos de B. adolescentis e B. catenulatum, juntamente com um aumento modesto de B. longum. A intervenção não impactou significativamente os níveis séricos de citocinas, mas foram encontradas associações significativas entre os níveis de citocinas e a presença de espécies específicas de Bifidobacterium, o que foi observado para os dois grupos de intervenção (duas cepas de B. longum 46 e 2c, ou B. lactis BB12) e o placebo. Curiosamente, níveis mais baixos de IL-10 foram observados na presença de membros do grupo B. longum, enquanto a presença de B. breve correlacionou-se com níveis mais elevados de TGF-β1, embora as alterações tenham sido pequenas e a relevância biológica dos resultados seja incerta.
Doze semanas de suplementação com B. longum BB536 em pacientes idosos hospitalizados recebendo alimentação por sonda enteral foi associada a um aumento significativo de bifidobactérias fecais. Nas semanas 4 e 16, a IgA sérica aumentou no grupo intervenção em comparação com o placebo, embora isso não tenha sido significativo. Curiosamente, o declínio significativo na atividade das células NK observado no grupo placebo ao longo do estudo não foi observado no grupo BB536, onde as atividades das células NK foram mantidas em um nível estável. Além disso, o estudo descobriu que um subgrupo de participantes com baixa atividade inicial de células NK se beneficiou particularmente das cepas bacterianas, que aumentaram a atividade das células NK desde o início ao longo do estudo, sendo significativamente diferente do placebo nas semanas 8 e 12. Outros estudos relataram que probióticos podem melhorar a imunidade inata em participantes com baixas atividades de células NK. Além disso, o grupo BB536 mostrou uma tendência de aumento no número de evacuações e menor temperatura corporal.
Em um estudo RDBPC-crossover envolvendo indivíduos idosos saudáveis recrutados principalmente da comunidade, o consumo de um simbiótico composto por B. longum e o prebiótico Synergy 1 (FOS, inulina) por 4 semanas foi associado a um aumento significativo nas contagens de bifidobactérias fecais (p < 0,0001), e membros de Actinobacteria (grupo Atopobium, bem como bifidobactérias) (p = 0,0004) e Firmicutes (p < 0,0001) e redução significativa de membros de Proteobacteria (p < 0,0001). A produção de butirato também aumentou no grupo simbiótico (p < 0,04). Em termos de imunidade, várias citocinas foram avaliadas, mas dentre todas, o simbiótico impactou significativamente apenas os níveis da citocina pró-inflamatória TNF-α, que foram reduzidos nas semanas 2 (p = 0,02) e 4 (p = 0,0406). O simbiótico não impactou nenhum dos parâmetros clínicos medidos, incluindo proteína C reativa, hemograma completo, lipídios sanguíneos e níveis de glicose, insulina e imunoglobulinas.
Uma visão geral dos ensaios clínicos que investigam o impacto de B. longum em idosos.
Condição/Doença/Parâmetro Biológico Participantes; Idade Formulação UFC; Dose; Duração Efeitos Clínicos e Observações Biológicas do Grupo de Intervenção em Comparação ao Grupo Placebo Referência; ID do Ensaio Condições Gastrointestinais Regularidade das evacuações em idosos residentes em lares 209; Idosos B. longum 46, B. longum 2c 1 x 10; diário; 7 meses Aumento significativo da frequência evacuatória sem causar diarreia Pitkala et al. Frequência de defecação em pacientes idosos recebendo nutrição enteral Ensaio 1–83; IdososEnsaio 2–123; Idosos B. longum BB536 T1: 5 x 10; diário; 16 semanasT2: 5 x 10 ou 2,5 x 10; 16 semanas Normalização significativa da frequência evacuatória em indivíduos com defecação de baixa e alta frequência Kondo et al. Imunidade Microbiota fecal e parâmetros imunológicos 55; > 84,3 ± 0,98 anos B. longum 46, B. longum 2c 1 x 10, diário; 7 meses Aumento de B. adolescentis e B. catenulatumNenhum impacto significativo nos parâmetros imunológicos Ouwehand et al. Microbiota fecal e parâmetros imunológicos 45; ≥ 65 anos recebendo nutrição enteral por sonda B. longum BB536 5 x 10; duas vezes ao dia, 12 semanas Aumento numérico de IgAManutenção da atividade de células NK Akatsu et al. Microbiota fecal e função, e parâmetros imunológicos 43; 65–90 anos B. longumPrebiótico Synergy 1 (FOS e inulina) 2 x 10, 6 g; duas vezes ao dia, 4 semanas Modulação benéfica da microbiota intestinal;Aumento da produção de butirato;Redução significativa de TNF-α Macfarlane et al.NCT01226212 Microbiota fecal e parâmetros imunológicos 32; 70 ± 1 ano B. longum MM2, B. bifidum G9–1, L. gasseri KS-13 3 x 10, diário; 3 semanas Manutenção dos linfócitos CD4+;Aumento significativo de IL-10;Aumento significativo de bifidobactérias, bactérias ácido-lácticas, diminuição de E. coli Spaiser et al.NCT01662206 Estado fisiológico e parâmetros imunológicos 98; 84 ± 7,8 anos B. longum Bar33, L. helveticus Bar13 1 x 10, diário; 30 dias Aumento significativo de células T ingênuas, de memória ativadas, reguladoras, células B e NK, e diminuição de células T de memória Finamore et al. Humor e Cognição Idosos saudáveis/Função cognitiva, Composição corporal e Hábitos intestinais 38; 66–78 anos B. longum ssp. longum BB536, B. longum ssp. infantis M-63, B. breve M-16VB. breve B-3& treinamento resistido 1,25 x 101,25 x 101,25 x 101,25 x 10 diário; 12 semanas Melhora da função cognitiva;Diminuição significativa dos escores de depressão-ansiedade;Melhora significativa dos escores de índice de massa corporal;Aumento significativo da frequência de evacuação Inoue et al.UMIN000021749 Idosos saudáveis/Cognição, Humor e Saúde intestinal 63; ≥ 65 anos B. longum BORI, B. bifidum BGN4 1 x 10 diário;12 semanas Redução significativa de bactérias intestinais associadas à inflamação;Aumento significativo dos níveis séricos de BDNF;Melhora significativa da atenção mental e função executiva;Redução significativa do estresse Kim et al.KCT0003929
Três semanas de consumo de uma formulação composta por B. longum MM2, B. bifidum G9–1 e L. gasseri KS-13 manteve os linfócitos CD4+ em idosos e foi associada a níveis significativamente aumentados de IL-10 (p < 0,0001) em comparação com o placebo, resultando em um perfil de citocinas menos inflamatório em um ECRD cruzado. No entanto, a natureza cruzada do estudo foi associada a limitações. Primeiro, durante o segundo estágio do estudo, a época do ano (início da temporada de gripes e resfriados) impactou a análise de citocinas, pois as concentrações foram mais altas no ponto final, independentemente da intervenção ou do placebo. O período de washout de 5 semanas foi considerado muito curto, uma vez que foi observado um efeito de carryover para as citocinas em participantes que inicialmente receberam a formulação, mas que estavam no grupo placebo no período 2. A intervenção foi considerada modificadora da microbiota fecal, com os indivíduos do teste apresentando aumento significativo de bifidobactérias (p < 0,05), bactérias do ácido lático (p < 0,05) e diminuição dos níveis de E. coli (p < 0,05). Em um ECRBD mais recente, o consumo da formulação B. longum Bar33 e L. helveticus Bar13 por idosos por 30 dias foi associado a uma melhora significativa na função imunológica, por meio de um aumento em células T virgens, de memória ativadas, reguladoras, células B e células NK, e uma diminuição em células T de memória (p < 0,05) em comparação com o placebo. No mesmo estudo, os autores estudaram as duas cepas em camundongos e revelaram que elas aumentaram significativamente as células T reguladoras, enquanto diminuíram as células T γδ, e aumentaram as células B em comparação com os camundongos controle. Para mais detalhes desses ensaios, veja a Tabela 3.
Humor e cognição
O envelhecimento cognitivo em adultos mais velhos tem sido descrito como seguindo três padrões de desenvolvimento diferentes: envelhecimento bem-sucedido, envelhecimento normal e envelhecimento cognitivo. Durante o envelhecimento bem-sucedido, a função cognitiva permanece relativamente estável. O envelhecimento normal está associado a um leve declínio na função cognitiva, enquanto o envelhecimento cognitivo é definido por um declínio constante da capacidade cognitiva. O declínio cognitivo subjetivo, descrito como um "declínio autopercebido na capacidade cognitiva", foi proposto como o primeiro indicador notável da doença de Alzheimer pré-clínica. Em um estudo epidemiológico recente envolvendo 16 coortes de pessoas de 15 países (39.387 indivíduos cognitivamente não prejudicados com >60 anos de idade), estimou-se que o declínio cognitivo subjetivo afeta aproximadamente um quarto dos indivíduos. Assim, estratégias que auxiliam no manejo do declínio cognitivo em idosos podem desempenhar um papel significativo na melhoria da qualidade de vida e na redução dos riscos de demência e doença de Alzheimer.
Em indivíduos idosos saudáveis, uma formulação de Bifidobacterium, contendo duas cepas de B. longum (B. longum ssp. longum BB536, B. longum ssp. infantis M-63) e duas cepas de B. breve (B. breve M-16 V, B. breve B-3) combinada com treinamento de resistência moderado, melhorou a função cognitiva conforme medido pela versão japonesa do instrumento de Avaliação Cognitiva de Montreal. As cepas foram associadas a uma diminuição significativa nos escores de depressão-ansiedade em comparação com o placebo que incluía treinamento de resistência (p = 0,012), com base em questionários de autorrelato. As cepas também foram associadas a melhores escores de índice de massa corporal (p < 0,001) e aumento da frequência de evacuação (p = 0,023). No entanto, os autores afirmam que o período de intervenção de 12 semanas foi relativamente curto e representa uma limitação deste estudo. Além disso, o tamanho da amostra de n = 38 limitou o poder estatístico.
No primeiro RDBPCT multicêntrico bem controlado, Kim et al. investigaram o impacto das cepas B. longum BORI e B. bifidum BGN4 em idosos saudáveis que vivem na comunidade em termos de cognição, humor e saúde intestinal. Doze semanas de suplementação reduziram significativamente a abundância de bactérias associadas à inflamação, incluindo Eubacterium, Clostridiales e Prevotellaceae. O gênero Allisonella também foi significativamente reduzido, o qual é conhecido por produzir a amina biogênica histamina que pode provocar inflamação. A formulação também aumentou significativamente os níveis séricos de BDNF em comparação com o placebo (p < 0,05), e isso foi correlacionado negativamente com as mudanças induzidas pelas cepas em Eubacterium e Clostridiales. Além disso, o grupo experimental exibiu atenção mental e função executiva significativamente melhoradas (p < 0,05) e estresse reduzido (p < 0,05). No entanto, o período de intervenção de 12 semanas é potencialmente muito curto – um período mais longo pode revelar mudanças em algumas das funções cognitivas para as quais não foram observadas melhorias significativas. O estudo também carece de evidências diretas de melhora na inflamação periférica e cerebral após o consumo da formulação; portanto, estudos mecanísticos adicionais são necessários. Embora as avaliações neuropsicológicas tenham sido realizadas por um painel profissionalmente treinado, os participantes usaram autorrelato para avaliar o estado de humor, o que acarreta o risco de viés de recordação. Assim, são necessários mais estudos para confirmar esses resultados. Para mais detalhes sobre esses ensaios, consulte a Tabela 3.
Conclusão
Visão geral de 64 ensaios clínicos realizados com B. longum isoladamente ou com outras espécies e prebióticos. Os ensaios foram categorizados de acordo com a região/órgão do corpo sob investigação. O número total de ensaios realizados em cada categoria é fornecido, bem como o número de ensaios realizados em lactentes e crianças, adultos e idosos. Os números mais baixos e mais altos de participantes nesses ensaios estão incluídos. Os endpoints de ensaio mais comuns são fornecidos para cada categoria.
Sessenta e quatro ensaios clínicos foram incluídos nesta revisão, com participantes variando de lactentes a idosos (Figura 1, Tabelas 1–3). Vinte ensaios investigaram a eficácia de B. longum isoladamente, enquanto os 44 ensaios restantes investigaram B. longum com outras cepas bacterianas e/ou prebióticos. Significativamente, muitas das doenças investigadas são classificadas como DCNTs, por exemplo, DCV, diabetes, DII ou problemas de saúde mental. De acordo com a Aliança das DCNTs, as ‘despesas catastróficas’ devido ao tratamento de DCNTs ameaçam empurrar 100 milhões de pessoas para a pobreza a cada ano. Assim, as DCNTs são reconhecidas como um desafio significativo pela Agenda 2030 para os Objetivos de Desenvolvimento Sustentável, e foi feito um compromisso de reduzir um terço da mortalidade prematura por DCNTs por meio de prevenção e tratamento. Os ensaios apresentados sugerem que a administração de B. longum isoladamente ou em combinação com outras espécies bacterianas e prebióticos pode ter o potencial de reduzir a gravidade ou prevenir certas doenças, incluindo DCNTs, no início da vida, durante a idade adulta e até a velhice.
No entanto, os ensaios apresentados nesta revisão não estão isentos de limitações e, nesse aspecto, são necessários ensaios confirmatórios antes que os resultados possam ser extrapolados para os grupos populacionais apropriados. Muitos dos ensaios utilizaram tamanhos amostrais insuficientes, diminuindo assim o poder para detectar efeitos clínica/biologicamente significativos, ou a randomização foi inadequada, com fatores prognósticos distribuídos de forma desigual entre os grupos placebo ou de intervenção, resultando na super/subestimação dos efeitos da intervenção. Vários autores relataram que tempos de intervenção mais longos poderiam ter produzido mais efeitos clínicos/biológicos da intervenção, portanto, deve-se considerar adequadamente a duração do ensaio. Ensaios que utilizaram avaliações de autorrelato também se beneficiariam de ferramentas diagnósticas definitivas. Além disso, ensaios cruzados devem ser evitados, se possível, a menos que o tempo preciso de washout seja conhecido. Mas eles também podem ser limitados pelo fato de serem frequentemente realizados em diferentes estações do ano, o que pode impactar a imunidade do hospedeiro ou a depressão, por exemplo. Assim, essas limitações devem ser evitadas. No futuro, uma maior padronização entre os ensaios clínicos realizados com cepas de B. longum isoladamente e em formulações poderia ajudar a fornecer uma justificativa mais sólida para um uso mais difundido no tratamento e prevenção de doenças. Isso exigirá maior colaboração entre grupos de pesquisa, o desenho de estudos clínicos padronizados de alto padrão que abordem os mesmos desfechos e biomarcadores de saúde e doença, com foco em dosagem e duração, sem prejuízo de procedimentos padronizados para medir alterações na microbiota intestinal e no metaboloma, a fim de ajudar a identificar mecanismos causais. No entanto, as evidências até o momento sugerem que a pesquisa e o investimento contínuos nas propriedades benéficas de B. longum valem a pena, visto que esta espécie pode servir para melhorar significativamente vários aspectos da saúde humana desde o nascimento e além.
Declaração de divulgação
Nenhum potencial conflito de interesses foi relatado pelos autores.
Referências
Estimativas revisadas para o número de células humanas e bacterianas no corpo
Imunidade homeostática e a microbiota
Mecanismo da resistência à colonização da microbiota intestinal e infecção por patógenos entéricos
Modulação do metabolismo energético dependente da microbiota intestinal
Microbiota intestinal, os farmabióticos que produzem e a saúde do hospedeiro
O eixo microbiota-intestino-cérebro
Micróbios, metabólitos e o eixo intestino-pulmão
Eixo pele-intestino: conhecimento atual da inter-relação entre disbiose microbiana e condições de pele
Enterocolite necrosante
O microbioma intestinal: relações com doenças e oportunidades para terapia
Microbioma e doenças alérgicas
Diversidade de bifidobactérias dentro da microbiota intestinal infantil
Populações de bifidobactérias intestinais na saúde e no envelhecimento humano
Colonização e função probiótica de Bifidobacterium longum
Avaliação das propriedades nutricionais e de saúde do leite em pó e bactérias lácticas vivas
Humanos CIFAR, o Microbioma. As doenças não transmissíveis são transmissíveis?
Documento de consenso de especialistas: declaração de consenso da Associação Científica Internacional para Probióticos e Prebióticos (ISAPP) sobre a definição e o escopo dos prebióticos
Análise genômica de três espécies de Bifidobacterium isoladas do trato gastrointestinal de bezerros
Proposta para reclassificar os três biótipos de Bifidobacterium longum como três subespécies: Bifidobacterium longum subsp. longum subsp. nov., Bifidobacterium longum subsp. infantis comb. nov. e Bifidobacterium longum subsp.
Bifidobacterium longum subespécie infantis: colonizadora campeã do intestino infantil
A sequência do genoma de Bifidobacterium longum subsp. infantis revela adaptações para a utilização do leite no microbioma infantil
Mudanças relacionadas à idade na composição da microbiota intestinal do recém-nascido ao centenário: um estudo transversal
Diversidade genômica e distribuição de Bifidobacterium longum subsp. longum ao longo da vida humana
Diversidade de espécies de bifidobactérias na microbiota intestinal estudada usando Espectrometria de Massa MALDI-TOF
PCR quantitativo com primers específicos para espécies direcionados ao gene 16S rRNA para análise de bifidobactérias intestinais humanas
Explorando a diversidade da população de bifidobactérias no trato intestinal humano
Através do envelhecimento, e além: microbiota intestinal e estado inflamatório em idosos e centenários
Composição, variabilidade e estabilidade temporal da microbiota intestinal de idosos
Microbiota intestinal como os principais controladores do envelhecimento "saudável" de pessoas idosas
Cepas de B. longum subsp. longum derivadas do intestino humano protegem contra o envelhecimento em um modelo de camundongo com envelhecimento induzido por D-galactose
Correspondência gene-característica em todo o pan-genoma de Bifidobacterium longum revela diversidade considerável no catabolismo de carboidratos entre cepas de bebês humanos
Um novo agrupamento de genes permite a utilização preferencial de oligossacarídeos do leite fucosilados em Bifidobacterium longum subsp.
Metabolismo de glicanos vegetais por bifidobactérias
Efeitos do leite fermentado simbiótico contendo Lactobacillus acidophilus La-5 e Bifidobacterium animalis ssp. lactis BB-12 na microbiota fecal de adultos com síndrome do intestino irritável: um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado por placebo
Destino potencial de Lactobacillus plantarum ingerido e sua ocorrência em fezes humanas
Colonização de longo prazo superior a seis anos desde o início da infância de Bifidobacterium longum subsp. longum no intestino humano
Enciclopédia genômica de cepas tipo do gênero Bifidobacterium
Bifidobactérias podem proteger contra infecção enteropatogênica através da produção de acetato
Bifidobacterium longum subespécie infantis (B. infantis) em nutrição pediátrica: estado atual do conhecimento
Os principais oligossacarídeos fucosilados do leite humano exibem propriedades prebióticas na microbiota infantil cultivada
O pH fecal elevado indica uma mudança profunda no microbioma intestinal de bebês amamentados devido à redução de Bifidobacterium no último século
Microbiota metabólito acetato de ácido graxo de cadeia curta promove resposta de IgA intestinal à microbiota que é mediada por GPR43
Contribuição do acetato para a formação de butirato por bactérias fecais humanas
Butirato melhora a barreira intestinal ao facilitar a montagem de junções estreitas via ativação da proteína quinase ativada por AMP em monocamadas de células Caco-2
Butirato suprime a inflamação colônica através da regulação positiva de Fas dependente de HDAC1 e apoptose de células T mediada por Fas
A neurofarmacologia do butirato: o pão com manteiga do eixo microbiota-intestino-cérebro?
Lactato modula a atividade de neurônios corticais primários através de uma via mediada por receptor
Ácido indol-3-láctico associado à microbiota dominada por Bifidobacterium diminui significativamente a inflamação em células epiteliais intestinais
Ácido indol-3-láctico, um metabólito do triptofano, secretado por Bifidobacterium longum subespécie infantis é anti-inflamatório no intestino imaturo
O impacto do ácido indol-3-láctico na imunidade inata intestinal imatura e no desenvolvimento: uma análise transcriptômica
Exopolissacarídeos, ácidos lipoteicoicos, peptideoglicanos, lipídios polares e proteínas derivados da parede celular de bifidobactérias – sua estrutura química e atributos biológicos
Cepas de Bifidobacterium produtoras de exopolissacarídeo eliciam diferentes respostas in vitro após interação com células humanas
Exopolissacarídeo de superfície de bifidobactéria facilita a interação comensal-hospedeiro através da modulação imune e proteção contra patógenos
Uma cepa produtora de exopolissacarídeo viscoso Bifidobacterium longum subsp. longum YS108R alivia a colite induzida por DSS pela manutenção da barreira mucosa e modulação da microbiota intestinal
Uma serpina da bactéria intestinal Bifidobacterium longum inibe serino proteases do tipo elastase eucarióticas
Caracterização do gene codificador de serpina de Bifidobacterium breve 210b
Uma cepa comensal de Bifidobacterium longum previne imunopatologia relacionada ao glúten em camundongos através da expressão de um inibidor de serino protease
Serpinoma intestinal: evidências emergentes na DII
Bifidobacterium longum melhora a colite induzida por sulfato de dextrano sódio ao produzir ácido linoleico conjugado, proteger a barreira mecânica intestinal, restaurar a microbiota intestinal desequilibrada e regular a via de sinalização do receptor toll-like 4/fator nuclear κb
Implicações clínicas do desenvolvimento do microbioma intestinal de prematuros
Evolução da composição da microbiota intestinal do nascimento às 24 semanas na Coorte INFANTMET
Enterocolite necrosante: não é tudo no intestino
A diversidade bacteriana e a abundância de Clostridia diminuem com o aumento da gravidade da enterocolite necrosante
Disbiose bacteriana intestinal e enterocolite necrosante em recém-nascidos de muito baixo peso: um estudo caso-controle prospectivo
Disbiose intestinal em prematuros precedendo a enterocolite necrosante: uma revisão sistemática e meta-análise
Ecologia microbiana intestinal e fatores ambientais que afetam a enterocolite necrosante
Colonização da microbiota fecal de pacientes com enterocolite necrosante neonatal agrava lesão intestinal em camundongos livres de germes submetidos a protocolo de indução de enterocolite necrosante por meio de alterações no butirato e células T reguladoras
Lesão intestinal semelhante à NEC é atenuada por Lactobacillus rhamnosus GG em paralelo com indução de SIGIRR e A20 em camundongos neonatais
Probióticos, prebióticos e simbióticos para a prevenção da enterocolite necrosante
Saccharomyces boulardii modula a enterocolite necrosante em camundongos neonatais regulando a via sirtuína 1/NF‑κB e a microbiota intestinal
Efeitos probióticos na sepse de início tardio em recém-nascidos muito prematuros: um ensaio clínico randomizado
Microbiota intestinal de recém-nascidos prematuros suplementados com probióticos: subestudo do ensaio ProPrems
Probióticos para promover tolerância alimentar em recém-nascidos de muito baixo peso - um ensaio clínico randomizado
O impacto da cesariana no microbioma intestinal do lactente
Desenvolvimento da gastrosquise: revisão de hipóteses, uma nova hipótese e implicações para a pesquisa
Administração de probióticos em lactentes com gastrosquise: um ensaio piloto randomizado controlado por placebo
As consequências físicas de longo prazo da gastrosquise
Papel potencial da microbiota intestinal na programação da saúde e da doença
Doenças diarreicas na infância em países em desenvolvimento
As interações complexas entre rotavírus e a microbiota intestinal
Nova cepa probiótica Bifidobacterium longum subsp. infantis CECT 7210 ativa contra infecções por rotavírus
Fórmula suplementada com Bifidobacterium longum subsp. infantis CECT7210 reduz diarreia em lactentes saudáveis: um ensaio clínico randomizado
A eficácia do tratamento probiótico com Bifidobacterium longum BORI e Lactobacillus acidophilus AD031 em lactentes com infecção por rotavírus
Síndrome do intestino irritável: a abordagem clínica
Uma mistura de 3 bifidobactérias diminui a dor abdominal e melhora a qualidade de vida em crianças com síndrome do intestino irritável: um ensaio multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado
Colite ulcerativa
Efeito de uma preparação probiótica (VSL#3) na indução e manutenção da remissão em crianças com colite ulcerativa
Efeitos da suplementação com Bifidobacterium na composição da microbiota intestinal e na resposta imune em lactentes saudáveis
Avaliação do efeito de probióticos nos níveis de citocinas em crianças criticamente doentes com sepse grave: um ensaio duplo-cego, controlado por placebo
Suplementação com bifidobactérias: efeitos nos perfis lipídicos plasmáticos em crianças dislipidêmicas
Intervenção com probióticos e fruto-oligossacarídeos modula o eixo microbiota-intestino-cérebro para melhorar o espectro autista, reduzindo também o estado hiper-serotoninérgico e o distúrbio do metabolismo da dopamina
Eficácia de uma suplementação simbiótica na prevenção de doenças comuns de inverno em crianças: um estudo piloto randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Bifidobacterium longum BB536 aliviou doenças respiratórias superiores e modulou perfis de microbiota intestinal em crianças pré-escolares malaias
Tratamento com mistura de Bifidobacterium (B longum BB536, B infantis M-63, B breve M-16V) em crianças com rinite alérgica sazonal e asma intermitente
A suplementação probiótica materna durante a gravidez e amamentação reduz o risco de eczema no lactente
Suplementação probiótica nos primeiros 6 meses de vida em lactentes asiáticos de risco – efeitos sobre eczema e sensibilização atópica com 1 ano de idade
Efeito da administração oral de uma mistura de cepas probióticas no índice SCORAD e uso de corticoides tópicos em pacientes jovens com dermatite atópica moderada: um ensaio clínico randomizado
Efeitos imunomoduladores dos probióticos nos perfis de citocinas
Mantendo a norma: homeostase das células T
Explorando o papel do membro da microbiota Bifidobacterium na modulação de doenças imunológicas
Mudanças no viés de citocinas Th1:Th2 na gravidez e os efeitos da prostaglandina anti-inflamatória ciclopentenona 15-deoxy-Δ(12,14)-prostaglandina J2
Comentário científico: respostas Th1 e Th2: o que são elas?
Um desequilíbrio de quimiocinas associadas a Th1/Th2 durante a infância em crianças que desenvolvem eczema, sibilos e sensibilização: desequilíbrio de quimiocinas associadas a Th1/Th2
Efeito da suplementação probiótica em imunoglobulinas, isoaglutininas e resposta de anticorpos em crianças de baixo nível socioeconômico
Probióticos e a resposta imunológica às vacinações infantis: um estudo piloto prospectivo, controlado por placebo
Eficácia e segurança da terapia de redução do LDL entre homens e mulheres: metanálise de dados individuais de 174.000 participantes em 27 ensaios randomizados
Qual proporção de efeitos colaterais sintomáticos em pacientes que tomam estatinas é genuinamente causada pelo medicamento? Revisão sistemática de ensaios randomizados controlados por placebo para auxiliar a escolha individual do paciente
A aterosclerose é uma doença pediátrica?
Fatores de risco selecionados para aterosclerose em crianças e seus pais com histórico familiar positivo de doenças cardiovasculares prematuras: um estudo prospectivo
Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue. Painel de especialistas sobre diretrizes integradas para saúde cardiovascular e redução de risco em crianças e adolescentes: relatório resumido
Pressão arterial e lipídios séricos em uma população de crianças e adolescentes do Sul da Itália: o Estudo Comunitário das Serras da Calábria (CSCS)
Assimilação de colesterol por bactérias probióticas Lactobacillus: uma investigação in vitro
Probióticos redutores de colesterol: seleção in vitro e teste in vivo de bifidobactérias
Revisão dos papéis do ácido linoleico conjugado na saúde e na doença
Reconhecimento e Manejo da Dislipidemia em Crianças e Adolescentes
O eixo microbiota-intestino-cérebro: caminhos para uma melhor saúde cerebral. Perspectivas sobre o que sabemos, o que precisamos investigar e como colocar o conhecimento em prática
Produção de ácido γ-aminobutírico por bactérias cultiváveis do intestino humano
Sobrenadantes de Lactobacillus acidophilus e Bifidobacterium longum regulam positivamente a expressão do transportador de serotonina em células epiteliais intestinais
Bactérias indígenas da microbiota intestinal regulam a biossíntese de serotonina no hospedeiro
O papel dos ácidos graxos de cadeia curta da microbiota intestinal na comunicação intestino-cérebro
Prevalência global de autismo e outros transtornos invasivos do desenvolvimento
Estimativa da prevalência de Transtornos do Espectro Autista (TEA) na população irlandesa: uma revisão de fontes de dados e estudos epidemiológicos
Sintomas gastrointestinais no transtorno do espectro autista: uma metanálise
Declaração de consenso da Associação Científica Internacional de Probióticos e Prebióticos (ISAPP) sobre a definição e o escopo de simbióticos
Determinação direta da liberação de ácido homovanílico do cérebro humano, um indicador da atividade dopaminérgica central
Infecção do trato respiratório superior [Internet]
O ônus econômico da infecção viral do trato respiratório não relacionada à influenza nos Estados Unidos
Populações de cepas de Propionibacterium acnes no microbioma da pele humana associadas à acne
Caracterização de filotipos de Cutibacterium acnes na acne e avaliação exploratória in vivo de Myrtacine®
Mudanças temporais no microbioma da pele associadas a surtos da doença e tratamento em crianças com dermatite atópica
Um índice baseado no microbioma para avaliar a saúde da pele e os efeitos do tratamento para dermatite atópica em crianças
Protegendo o exterior: ferramentas biológicas para manipular a microbiota da pele
A microbiota intestinal neonatal está associada à atopia multissensibilizada na infância e à diferenciação de células T
Padrões distintos de microflora intestinal neonatal em bebês com e sem desenvolvimento de atopia
Composição aberrante da microbiota intestinal de bebês alérgicos: um alvo para a terapia com bifidobactérias no desmame?
Clostrídios no intestino e início da dermatite atópica via inflamação eosinofílica
Composição da microbiota intestinal e desenvolvimento de manifestações atópicas na infância: o Estudo de Coorte de Nascimento KOALA
Disbiose em nível de subespécie de Faecalibacterium prausnitzii no microbioma intestinal humano subjacente à dermatite atópica
Diferenças na microflora fecal entre pacientes com dermatite atópica e indivíduos controle saudáveis
Diretrizes da Organização Mundial de Alergia-Universidade McMaster para prevenção de doenças alérgicas (GLAD-P): probióticos
Otimização da terapia emoliente para reparo da barreira cutânea na dermatite atópica
Principais comorbidades da dermatite atópica: além dos distúrbios alérgicos
Probióticos modulam a interação hospedeiro-micróbio na placenta e no intestino fetal: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
A origem das bactérias do leite humano: existe uma via entero-mamária bacteriana durante o final da gravidez e lactação?
Lactobacilos probióticos no leite materno e nas fezes de lactentes em relação à ingestão oral durante o primeiro ano de vida
Microbiota associada à amamentação no leite humano após suplementação com Lactobacillus rhamnosus GG, Lactobacillus acidophilus La-5 e Bifidobacterium animalis ssp. lactis Bb-12
Contribuições para o microbioma do leite materno humano e transferência enteromamária de Bifidobacterium breve
Utilização seletiva dos oligossacarídeos do leite humano 2'-fucosillactose, 3-fucosillactose e difucosillactose por várias bactérias probióticas e patogênicas
Terapia simbiótica (Bifidobacterium longum/Synergy 1) inicia a resolução da inflamação em pacientes com colite ulcerativa ativa: um ensaio piloto randomizado controlado
Ensaio clínico: os efeitos microbiológicos e imunológicos do consumo de simbióticos - um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo na doença de Crohn ativa
Eficácia do tratamento probiótico com Bifidobacterium longum 536 para indução de remissão na colite ulcerativa ativa: um ensaio multicêntrico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Balsalazida em baixa dose mais uma preparação probiótica de alta potência é mais eficaz que balsalazida isolada ou mesalazina no tratamento da colite ulcerativa aguda de leve a moderada
Tratamento da colite ulcerativa recidivante de leve a moderada com o probiótico VSL#3 como adjuvante ao tratamento farmacológico padrão: um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo
A preparação probiótica VSL#3 induz remissão em pacientes com colite ulcerativa ativa de leve a moderadamente ativa
O probiótico VSL#3 tem efeitos anti-inflamatórios e pode reduzir a recorrência endoscópica após cirurgia para doença de Crohn
O efeito de uma mistura probiótica multiespécies nos sintomas e microbiota fecal na síndrome do intestino irritável com predominância de diarreia: um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Efeitos de Bifidobacterium longum BB536 e Lactobacillus rhamnosus HN001 em pacientes com SII
A eficácia da preparação simbiótica contendo cepas probióticas de Lactobacillus e Bifidobacterium e frutooligossacarídeos de cadeia curta em pacientes com síndrome do intestino irritável com predominância de diarreia - um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Eficácia de Lactobacillus paracasei HA-196 e Bifidobacterium longum R0175 no alívio dos sintomas da síndrome do intestino irritável (SII): um estudo randomizado, controlado por placebo
Eficácia de um probiótico encapsulado Bifidobacterium infantis 35624 em mulheres com síndrome do intestino irritável
Lactobacillus e bifidobacterium na síndrome do intestino irritável: respostas dos sintomas e relação com perfis de citocinas
Um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado: impacto dos probióticos na diarreia em pacientes tratados com radiação pélvica
Impacto de um produto probiótico nos hábitos intestinais e perfil microbiano em participantes com constipação funcional: um ensaio clínico randomizado controlado
Efeitos de Bifidobacterium longum e Lactobacillus rhamnosus na microbiota intestinal em pacientes com intolerância à lactose e sintomas gastrointestinais funcionais persistentes: um estudo randomizado, duplo-cego, cruzado
Suplemento alimentar probiótico reduz sintomas gastrointestinais induzidos por estresse em voluntários: um ensaio duplo-cego, controlado por placebo e randomizado
Efeitos de um produto simbiótico na atividade antioxidante sanguínea em indivíduos colonizados por Helicobacter pylori
Bifidobacterium infantis 35624 modula processos inflamatórios do hospedeiro além do intestino
O efeito de probióticos nos níveis séricos de citocina e endotoxina em pacientes em diálise peritoneal: um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo
Efeitos da suplementação com simbióticos e probióticos nos níveis séricos de endotoxina, anticorpos contra proteína de choque térmico 70 e marcadores inflamatórios em pacientes em hemodiálise: um ensaio controlado randomizado duplo-cego
Efeito do leite fermentado contendo Lactobacillus acidophilus e Bifidobacterium longum nos lipídios plasmáticos de mulheres com colesterol normal ou moderadamente elevado
Efeito de suplementos probióticos multiespécies nos perfis metabólicos, PCR-as, e estresse oxidativo em pacientes com diabetes tipo 2
Avaliação das propriedades psicotrópicas de uma formulação probiótica (Lactobacillus helveticus R0052 e Bifidobacterium longum R0175) em ratos e seres humanos
Um ensaio duplo-cego, randomizado e controlado por placebo de Lactobacillus helveticus e Bifidobacterium longum para os sintomas de depressão
Efeito de probiótico e prebiótico vs placebo nos desfechos psicológicos em pacientes com transtorno depressivo maior: um ensaio clínico randomizado
Efeito de probiótico e prebiótico versus placebo no apetite em pacientes com transtorno depressivo maior: análise post hoc de um ensaio clínico randomizado
Efeitos dos probióticos na reatividade cognitiva, humor e qualidade do sono
O probiótico Bifidobacterium longum NCC3001 reduz os escores de depressão e altera a atividade cerebral: um estudo piloto em pacientes com síndrome do intestino irritável
Co-suplementação com probiótico e selênio, e os efeitos no estado clínico, metabólico e genético na doença de Alzheimer: um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado
Probióticos no tratamento da polinose por cedro japonês: um ensaio duplo-cego controlado por placebo
Influência da ingestão de Bifidobacterium longum BB536 na microbiota fecal em indivíduos com polinose por cedro japonês durante a estação do pólen
Eficácia clínica do probiótico Bifidobacterium longum para o tratamento de sintomas de alergia ao pólen de cedro japonês em indivíduos avaliados em uma unidade de exposição ambiental
Probióticos (Lactobacillus gasseri KS-13, Bifidobacterium bifidum G9-1 e Bifidobacterium longum MM-2) melhoram a qualidade de vida específica da rinoconjuntivite em indivíduos com alergias sazonais: um ensaio duplo-cego, controlado por placebo e randomizado
O probiótico NVP-1703 alivia a rinite alérgica induzindo a expressão de IL-10: um ensaio clínico de quatro semanas
Efeito de Lactobacillus gasseri PA 16/8, Bifidobacterium longum SP 07/3, B. bifidum MF 20/5 em episódios de resfriado comum: um ensaio duplo-cego, randomizado e controlado
Lisado de Bifidobacterium longum, um novo ingrediente para pele reativa
Risco de transtornos psiquiátricos na síndrome do intestino irritável - um estudo de coorte nacional, baseado na população
O efeito placebo em ensaios de síndrome do intestino irritável: uma meta-análise1
O uso profilático de probióticos na prevenção da diarreia induzida por radioterapia
Prevalência e fatores de risco para constipação idiopática crônica na comunidade: revisão sistemática e meta-análise
A consistência das fezes está fortemente associada à riqueza e composição da microbiota intestinal, enterótipos e taxas de crescimento bacteriano
Melhora da digestão da lactose em humanos pela ingestão de leite não fermentado contendo Bifidobacterium longum
Estresse e o eixo cérebro-intestino em doenças gastrointestinais funcionais e crônico-inflamatórias: um desafio transdisciplinar
Espécies reativas de oxigênio induzidas por Helicobacter pylori: uma plataforma nova e em desenvolvimento para detecção
Infecção por H. pylori, inflamação e câncer gástrico
Atividade antagonista de lactobacilos probióticos e bifidobactérias contra entero e uropatógenos
Marcadores laboratoriais na DII: ferramentas úteis, mágicas ou desnecessárias?
Um pressentimento intestinal sobre endotoxemia: causas e consequências na doença renal crônica
Afinidade de ligação de endotoxina do sevelamer: um potencial novo mecanismo anti-inflamatório
Análise por PCR em tempo real das microbiotas intestinais em pacientes em diálise peritoneal
Queratina 18 e proteína de choque térmico na doença renal crônica
Purificação e caracterização da hidrolase de sais biliares conjugados de Bifidobacterium longum bb536
Diabetes mellitus tipo 2, estresse oxidativo e inflamação: examinando as ligações
Eficácia e aceitabilidade comparativas de 21 medicamentos antidepressivos para o tratamento agudo de adultos com transtorno depressivo maior: uma revisão sistemática e meta-análise em rede
Hipótese serotonina-quinurenina da depressão: visão geral histórica e desenvolvimentos recentes
Prevalência de depressão sazonal em um estudo de coorte prospectivo
Artigo de revisão: comorbidades físicas e psicológicas associadas à síndrome do intestino irritável
O efeito ansiolítico de Bifidobacterium longum NCC3001 envolve vias vagais para comunicação intestino-cérebro
A inflamação gastrointestinal crônica induz comportamento do tipo ansioso e altera a bioquímica do sistema nervoso central em camundongos
O eixo intestino-cérebro, BDNF, NMDA e distúrbios do SNC
A microbiota intestinal normal modula o desenvolvimento e o comportamento do cérebro
A hipótese amiloide na doença de Alzheimer: novos insights de novas terapêuticas
Efeitos da microbiota intestinal e probióticos na doença de Alzheimer
A microbiota intestinal e a doença de Alzheimer
Pacientes tratados com doença de Alzheimer apresentaram padrões diferentes para marcadores de estresse oxidativo e inflamação
Cobre, ferro, selênio e dismetabolismo lipo-glicêmico na doença de Alzheimer
A resistência à insulina exacerba a doença de Alzheimer por meio de múltiplos mecanismos
O papel do nível elevado de triglicerídeos na previsão de comprometimento cognitivo: uma revisão das evidências atuais
Efeitos da suplementação de Selênio em pacientes com comprometimento cognitivo leve ou doença de Alzheimer: uma revisão sistemática e meta-análise
Reavaliação da teoria da higiene
Biomarcadores na dermatite atópica—uma revisão em nome do Conselho Internacional de Eczema
Microbioma: efeitos do envelhecimento e da dieta
A microbiota intestinal de centenários: assinaturas de longevidade no perfil da microbiota intestinal
Alvos microbianos para o desenvolvimento de alimentos funcionais de acordo com parâmetros nutricionais e imunológicos alterados em idosos
O microbioma intestinal humano em idades extremas da vida. Intervenção dietética como forma de neutralizar alterações
Cereal fermentado com bifidobactérias específicas normaliza os movimentos intestinais em idosos residentes em lares de idosos. Um ensaio clínico randomizado e controlado
Efeitos moduladores do Bifidobacterium longum BB536 na defecação em pacientes idosos recebendo nutrição enteral
Microbiota de Bifidobacterium e parâmetros da função imunológica em indivíduos idosos
Efeitos clínicos do probiótico Bifidobacterium longum BB536 na função imunológica e microbiota intestinal em pacientes idosos recebendo nutrição por sonda enteral
O consumo de simbiótico altera o metabolismo e a composição da microbiota intestinal em idosos e modifica processos inflamatórios: um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e crossover
A ingestão de Lactobacillus gasseri KS-13, Bifidobacterium bifidum G9-1 e Bifidobacterium longum MM-2 induz um perfil de citocinas menos inflamatório e uma mudança potencialmente benéfica na microbiota intestinal em adultos mais velhos: um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e crossover
A suplementação com a mistura de Bifidobacterium longum Bar33 e Lactobacillus helveticus Bar13 melhora a imunidade em humanos idosos (acima de 75 anos) e camundongos envelhecidos
Efeito da suplementação combinada de bifidobactérias e treinamento resistido na função cognitiva, composição corporal e hábitos intestinais de idosos saudáveis
A suplementação probiótica melhora a função cognitiva e o humor com alterações na microbiota intestinal em adultos mais velhos residentes na comunidade: um ensaio multicêntrico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Imunossenescência: um ator-chave no desenvolvimento do câncer
A teoria imunológica do envelhecimento
Citocinas inflamatórias relacionadas à idade e doenças
Aumentos relacionados à idade nos marcadores inflamatórios circulantes em homens são independentes do IMC, pressão arterial e concentrações de lipídios sanguíneos
Efeitos de uma bebida láctea fermentada contendo a cepa Lactobacillus casei Shirota na atividade de células NK humanas
Melhora da imunidade em idosos pela suplementação dietética com o probiótico Bifidobacterium lactis HN019
Avaliação dos benefícios imunológicos de duas cepas probióticas Bifidobacterium animalis ssp. lactis, BB-12 ® e Lactobacillus paracasei ssp. paracasei, L. casei 431 ® em um modelo de vacinação contra influenza: um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Plasticidade cerebral e prática motora no envelhecimento cognitivo
Declínio cognitivo subjetivo e taxas de doença de Alzheimer incidente e demência não relacionada à doença de Alzheimer
Estimando a prevalência de declínio cognitivo subjetivo em e entre estudos de coorte internacionais sobre envelhecimento: um estudo COSMIC
Papel da histamina na modulação da resposta imune e inflamação
O ônus financeiro das DCNTs