pmid: "38201846"
title: "Eficácia de Suplementos Probióticos no Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro, Biomarcadores Inflamatórios, Estresse Oxidativo e Função Cognitiva em Pacientes com Demência de Alzheimer: Um Estudo Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Ativo de 12 Semanas."
authors: "Hsu YC, Huang YY, Tsai SY, Kuo YW, Lin JH, Ho HH, Chen JF, Hsia KC, Sun Y"
journal: "Nutrients"
pubdate: "2023 Dec 20"
doi: "10.3390/nu16010016"
source: "PMC Full Text"
Eficácia de Suplementos Probióticos no Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro, Biomarcadores Inflamatórios, Estresse Oxidativo e Função Cognitiva em Pacientes com Demência de Alzheimer: Um Estudo Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Ativo de 12 Semanas.
Autores
Hsu YC, Huang YY, Tsai SY, Kuo YW, Lin JH, Ho HH, Chen JF, Hsia KC, Sun Y
Periodico
Nutrients (2023 Dec 20)
Conteudo
Eficácia de Suplementos Probióticos no Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro, Biomarcadores Inflamatórios, Estresse Oxidativo e Função Cognitiva em Pacientes com Demência de Alzheimer: Um Estudo Randomizado, Duplo-Cego e Controlado Ativo de 12 Semanas
O papel dos fatores neurotróficos, estresse oxidativo e inflamação na patogênese da doença de Alzheimer (DA) tem sido explorado. Estudos em animais relataram os efeitos positivos dos probióticos sobre esses fatores. Alguns estudos clínicos também apoiam o papel potencial dos probióticos na melhora da função cognitiva por meio do eixo intestino-cérebro em idosos. No entanto, estudos clínicos experimentais que avaliam a eficácia de probióticos direcionados aos fatores neurotróficos e biomarcadores inflamatórios, particularmente entre pacientes com DA, ainda são muito limitados. Neste ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado ativo, utilizamos suplementos probióticos multicepas, incluindo Bifidobacterium longum subsp. infantis BLI-02, B. breve Bv-889, B. animalis subsp. lactis CP-9, B. bifidum VDD088 e Lactobacillus plantarum PL-02 como intervenção. Os participantes foram divididos em um grupo controle ativo (que recebeu suplementos probióticos contendo 5 × 10⁷ unidades formadoras de colônias por dia, UFC/dia) e um grupo de tratamento (1 × 10¹⁰ UFC/dia). O teste t de Student foi aplicado como método principal de análise estatística. Após 12 semanas de intervenção, o grupo de tratamento demonstrou um aumento de 36% no fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) sérico (*p = 0,005), uma redução na IL-1β (*p = 0,041) e um aumento na superóxido dismutase (SOD) antioxidante (*p = 0,012). Nenhuma alteração significativa foi encontrada no grupo controle ativo. Foi observada uma tendência a menor deterioração cognitiva, mas não estatisticamente significativa. Em conclusão, este estudo apresenta evidências que apoiam os benefícios dos probióticos multicepas no aumento do BDNF, na melhora da inflamação e do estresse oxidativo em pacientes com DA.
- Introdução
O envelhecimento populacional é uma preocupação global. De acordo com estimativas das Nações Unidas, a população global com 65 anos ou mais dobrará de 700 milhões em 2019 para 1,5 bilhão até 2050. O envelhecimento pode afetar o sistema nervoso e levar a comprometimentos cognitivos, potencialmente resultando em demência. A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência e pode contribuir para 60–70% dos casos. A DA é uma forma irreversível de doença neurodegenerativa que leva a comprometimento cognitivo, perda de memória e interrupções na função cerebral, afetando, em última análise, as atividades diárias. É caracterizada pela deposição de placas amiloides, pela fosforilação anormal de proteínas tau associadas à tubulina (TAU) no cérebro e pela degeneração dos neurônios. Sendo a DA a quinta principal causa de morte entre indivíduos com 65 anos ou mais, o ônus econômico do tratamento e cuidado dos pacientes com DA é projetado para ser substancial. Até 2022, o custo projetado do tratamento e cuidado da DA e de outras demências nos Estados Unidos é estimado em 339,5 bilhões de dólares americanos. Os medicamentos comumente usados na área médica para a DA incluem inibidores da acetilcolinesterase (donepezila, rivastigmina, galantamina e tacrina) e o antagonista do receptor N-metil-D-aspartato memantina (usado isoladamente ou em combinação com donepezila), que ajudam a regular a atividade do glutamato no cérebro. Embora esses medicamentos possam proporcionar melhorias temporárias na memória, eles não alteram a progressão da DA.
Nos últimos anos, numerosos estudos destacaram a relação entre a microbiota intestinal humana e as doenças neurodegenerativas. Essa relação intrincada entre o microbioma intestinal e o sistema nervoso central é comumente chamada de eixo intestino-cérebro. A disbiose intestinal, um desequilíbrio na comunidade microbiana intestinal, e a ruptura do eixo microbiota-intestino-cérebro são consideradas contribuintes para o desenvolvimento e progressão da DA. Probióticos, que são cepas benéficas de bactérias consumidas em quantidades suficientes, ganharam atenção por seu potencial para promover uma microbiota intestinal saudável. Seus efeitos vão além da saúde digestiva, pois estudos indicam que os probióticos podem restaurar a homeostase da microbiota intestinal e podem ter o potencial de retardar a progressão da DA, especialmente na inflamação e no estresse oxidativo, melhorando assim o declínio cognitivo. O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), uma proteína neurotrófica, desempenha um papel crucial no funcionamento dos neurônios em degeneração na DA. Pacientes com DA apresentam níveis séricos de BDNF significativamente mais baixos em comparação com indivíduos saudáveis. Pesquisas sugerem que uma combinação de Lactobacillus e Bifidobacterium pode aumentar efetivamente os níveis de BDNF em indivíduos com distúrbios neurológicos. Um ensaio clínico duplo-cego demonstrou que uma mistura probiótica contendo cepas de Lactobacillus e Bifidobacterium melhorou significativamente os escores cognitivos de pacientes com DA em comparação com um grupo placebo.
Além dos efeitos sobre o BDNF, os probióticos também podem ter outros efeitos benéficos em relação à inflamação e ao estresse oxidativo que contribuem para a degeneração cerebral. Nosso estudo anterior mostrou que múltiplas cepas de Bifidobacterium e Lactobacillus podem modular ativamente a microbiota intestinal e aumentar os níveis de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) no soro de camundongos de meia-idade, levando a uma melhora na atividade antioxidante. Além disso, os achados confirmaram os efeitos sinérgicos de cepas probióticas vivas e seus metabólitos no aumento da atividade antioxidante no cérebro, fígado, coração e rim de camundongos de meia-idade.
A maioria dos ensaios clínicos randomizados controlados anteriores que utilizaram probióticos como intervenção foi realizada entre idosos residentes na comunidade ou em indivíduos com comprometimento cognitivo leve e demência, sem focar especificamente em pessoas com diagnóstico clínico de DA. A demência pode ser causada por várias etiologias, como lesão cerebral, acidente vascular cerebral, medicamentos ou infecção. A patogênese dessas lesões cerebrais é bastante diferente da DA, levando à dificuldade de explicar o mecanismo subjacente à eficácia dos suplementos probióticos para todos os tipos de demência. Além disso, os estudos que exploram as evidências da eficácia dos probióticos sobre o BDNF, o estresse oxidativo e os biomarcadores antioxidantes, utilizando delineamentos experimentais em pacientes com DA, são muito limitados.
Com base nas evidências mencionadas e em nosso estudo anterior, escolhemos os probióticos multicepas B. longum subsp. infantis BLI-02, B. breve Bv-889, B. animalis subsp. lactis CP-9, B. bifidum VDD088 e L. plantarum PL-02 como parte da fórmula de intervenção do nosso estudo, que podem ter a capacidade de retardar o envelhecimento e reduzir o estresse oxidativo em humanos, conforme demonstrado em estudos animais. O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia desses probióticos no nível de BDNF, nos biomarcadores de estresse oxidativo e inflamação e na função cognitiva em pacientes com diagnóstico clínico de DA. Além disso, analisamos alterações na microbiota intestinal antes e após um período de intervenção de 12 semanas.
2. Materiais e Métodos
Este estudo, conduzido de 2020 a 2022, foi um ensaio clínico duplo-cego, randomizado e controlado ativo, avaliando os efeitos da intervenção com probióticos multicepas em pacientes com DA. O ensaio clínico recebeu aprovação do comitê de revisão institucional do Hospital En Chu Kong (ECKIRB1080701) e foi registrado no site de ensaios clínicos dos EUA sob o número NCT05145881. Todos os pacientes ou seus familiares forneceram consentimento informado por escrito antes de participar.
2.1. Participantes
Para serem elegíveis para inclusão, os participantes deveriam ter entre 50 e 90 anos de idade e atender aos critérios clínicos baseados em qualquer um dos seguintes: os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quinta Edição (DSM-5); os critérios do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Comunicativos e Derrame e da Associação de Alzheimer e Doenças Relacionadas (NINCDS-ADRDA Alzheimer); os critérios do Instituto Nacional de Envelhecimento e da Associação de Alzheimer (NI-AAA) (2011). Foram incluídos pacientes com demência leve a moderada, cujos testes mentais, incluindo escores do Exame Mini-Mental do Estado de Taiwan (MMSE) variando de 10 a 25 e escores da Classificação Clínica de Demência (CDR) de 0,5, 1 ou 2. Foram aplicados vários critérios para excluir causas de demência que não fossem a doença de Alzheimer. Pacientes com deficiência de vitamina B12, anormalidades na função tireoidiana, sorologia positiva para sífilis, disfunção metabólica, hepática ou renal grave, conforme avaliado por exame de sangue, foram excluídos. Além disso, indivíduos com outras causas potenciais de demência, como histórico de traumatismo craniano grave, tumores cerebrais, epilepsia ou infecção do sistema nervoso central, não foram incluídos. Pacientes que haviam tomado medicamentos imunossupressores, esteroides, antibióticos ou recebido quimioterapia nas duas semanas anteriores também foram excluídos. Além disso, indivíduos com transtornos psiquiátricos ou depressão grave, indivíduos diagnosticados com parkinsonismo, dependência de álcool, abuso de substâncias ou que haviam consumido probióticos no último mês não foram incluídos. Todos os participantes foram submetidos a tomografias computadorizadas ou ressonância magnética do cérebro para excluir outras causas de demência, como demência vascular, hidrocefalia ou outras lesões cerebrais.
2.2. Cepas Probióticas
Todas as cepas probióticas utilizadas neste estudo foram obtidas da Glac Biotech Co., Ltd. (Tainan, Taiwan). As cepas probióticas, incluindo B. longum subsp. infantis BLI-02, B. breve Bv-889 e B. animalis subsp. lactis CP-9, foram isoladas do leite materno. B. bifidum VDD088 foi isolada do intestino de bebês saudáveis. Além disso, L. plantarum PL-02 foi isolada da amostra fecal de Wei-Ling Chen, a renomada medalhista de ouro no levantamento de peso feminino nas Olimpíadas de 2008.
2.3. Intervenção e Medidas
Todos os participantes foram designados aleatoriamente para o grupo de controle ativo ou para o grupo de tratamento. Cada grupo inscreveu 20 participantes, que foram instruídos a armazenar as cápsulas probióticas sob refrigeração e a tomar uma cápsula diariamente durante um período de 12 semanas. Para garantir a adesão ao tratamento, foram realizadas duas avaliações de adesão durante o período do estudo. As cápsulas probióticas do grupo de tratamento continham 1 × 10¹⁰ UFC/cápsula, enquanto as cápsulas probióticas do grupo de controle ativo continham 5 × 10⁷ UFC/cápsula. Cada cápsula era composta por uma combinação de cinco cepas probióticas, nomeadamente BLI-02, Bv-889, CP-9, VDD088 e PL-02, misturadas em proporções iguais (1:1:1:1:1). Durante a avaliação inicial, os participantes foram submetidos a uma avaliação abrangente que incluía informações demográficas, dados antropométricos, questionários clínicos, exames de sangue e coleta de fezes. Após o período de intervenção de 12 semanas, os participantes foram submetidos ao mesmo conjunto de testes que anteriormente.
No estudo, as medidas incluíram alterações no BDNF e vários exames de sangue, incluindo citocinas, cortisol, enzimas antioxidantes e peróxidos. Além disso, o estudo envolveu o uso de questionários, incluindo MEEM, Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer - Subescala Cognitiva (ADAS-Cog), CDR e Escala de Atividades da Vida Diária (AVD) como parte da avaliação cognitiva. Além disso, o sequenciamento de nova geração (NGS) foi utilizado para analisar alterações na composição da microbiota intestinal.
Para garantir uma avaliação imparcial, os resultados da avaliação, bem como quaisquer eventos adversos, foram avaliados por um médico independente que não tinha conhecimento do grupo de estudo ao qual os pacientes foram designados.
2.3.1. Avaliação dos Parâmetros Bioquímicos
Amostras de sangue foram coletadas de pacientes com DA e utilizadas para analisar BDNF, níveis de citocinas (IL-1β e IL-10), cortisol e atividades oxidativas (superóxido dismutase (SOD), malondialdeído (MDA) e conteúdo de carbonilação de proteínas (PCC)), antes e após uma intervenção probiótica de 12 semanas. A quantificação de BDNF sérico, IL-1β e IL-10 foi realizada utilizando kits de ensaio imunoenzimático (ELISA) (BioLegend, Inc., San Diego, CA, EUA). Os níveis séricos de cortisol foram determinados utilizando ROCHE Cobas E601/Beckman DxC 800 (Beckman Coulter Inc., Brea, CA, EUA). Além disso, os níveis séricos de SOD, MDA e PCC foram medidos utilizando kits de ensaio, seguindo o protocolo descrito pela Cayman Chemical (Ann Arbor, MI, EUA). Posteriormente, as amostras foram medidas utilizando um leitor de ELISA (CLARIOstar® Plus, BMG Labtech, Ortenberg, Alemanha).
2.3.2. Avaliação da Função Cognitiva e das Atividades da Vida Diária
O MEEM, avaliando orientação temporal, orientação espacial, registro, atenção e cálculo, memória de evocação, linguagem, repetição e compreensão de instruções complexas, fornece uma pontuação total variando de 0 a 30, sendo que uma pontuação mais alta indica melhor função cognitiva. O CDR é determinado por meio de entrevistas com familiares ou principais cuidadores dos participantes. O CDR contém seis domínios para avaliar memória, orientação, julgamento e resolução de problemas, assuntos comunitários, lar e passatempos, e cuidados pessoais. A pontuação do CDR varia de 0 (sem demência) a 3 (demência grave). O ADAS-Cog fornece uma avaliação abrangente cobrindo vários domínios, incluindo recordação de palavras, nomeação de objetos e dedos, seguir comandos, praxia construtiva, praxia ideacional, orientação, tarefa de reconhecimento de palavras, lembrar instruções de teste, linguagem falada, compreensão e busca de palavras. O ADAS-Cog produz uma pontuação total variando de 0 a 70, sendo que uma pontuação mais alta indica pior função cognitiva. O teste AVD avalia tarefas essenciais necessárias para o funcionamento diário com 23 itens compreendendo 6 itens de atividades básicas da vida diária e 17 itens de atividades instrumentais da vida diária. A escala produz uma pontuação total variando de 0 a 78, sendo que pontuações mais baixas indicam maior dependência e desafios na vida diária. Essas avaliações foram realizadas por um psicólogo clínico certificado antes e após a intervenção.
2.3.3. Extração de DNA Fecal e Análise de NGS
Amostras fecais foram coletadas dos participantes usando o tubo de coleta fecal na semana 0 e na semana 12, e imediatamente armazenadas a −80 °C. O DNA bacteriano foi extraído das amostras fecais, que foram aquecidas até a temperatura ambiente, usando o QIAamp Fast DNA Stool Mini Kit (Qiagen, Hilden, Alemanha) com certas modificações no protocolo padrão. A amostra fecal foi submetida à centrifugação a 13.200 rpm por 10 min para eliminar o tampão de armazenamento, seguida de lise usando tampão Inhibit EX. Após homogeneização, proteinase K e etanol foram adicionados à amostra para obter o sobrenadante processado. Subsequentemente, o sobrenadante foi submetido à lavagem com uma coluna de centrifugação QIAamp e eluição com tampão de eluição. A concentração do DNA extraído foi avaliada usando NanoDrop 2000 (Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA, EUA), e uma diluição de 10× foi realizada com tampão de eluição.
A biblioteca do microbioma intestinal foi gerada utilizando a região padrão V3–V4 do gene 16S rRNA. A amplificação por reação em cadeia da polimerase (PCR) foi realizada com KAPA HiFi HotStart ReadyMix (Roche, Basileia, Suíça), e os produtos de PCR resultantes foram purificados usando esferas magnéticas AMPure XP (Beckman Coulter Inc., Brea, CA, EUA). A qualidade e a quantidade dos produtos de PCR amplificados foram avaliadas utilizando um Fragment Analyzer (Advanced Analytical, Orangeburg, NY, EUA) e um Fluorômetro Qubit 3.0 (Thermo Fisher Scientific Inc., Waltham, MA, EUA), respectivamente. Subsequentemente, a biblioteca construída foi sequenciada em uma plataforma MiSeq (Illumina, San Diego, CA, EUA) com leituras pareadas (2 × 301 nt). Cada amostra foi sequenciada para gerar pelo menos 100.000 leituras.
Após a aquisição dos dados, as leituras pareadas brutas foram submetidas a um corte de acordo com o banco de dados GreenGene Versão 13.8. Subsequentemente, as leituras que atenderam com sucesso aos filtros de qualidade foram alocadas em unidades taxonômicas operacionais (UTOs) com base em um limiar de similaridade de 97%. Sequências que apareceram como singleton ou não conseguiram mapear para o banco de dados foram removidas do conjunto de dados. A classificação taxonômica foi então realizada após a anotação das UTOs. Diversidade alfa, diversidade beta e os 7 filos principais foram empregados. A análise de diversidade alfa (Chao1) avaliou a complexidade de espécies dentro de cada amostra, enquanto a análise de diversidade beta (Bray–Curtis) avaliou as distinções entre as comunidades microbianas.
2.4. Análise Estatística
A distribuição de gênero, conforme indicada pelos números, foi analisada usando o teste qui-quadrado de Pearson. As variáveis contínuas foram apresentadas como média ± desvio padrão ou odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% e foram avaliadas usando o teste t de Student com o IBM SPSS Statistics Versão 22.0 (IBM Co., Armonk, NY, EUA). A significância estatística foi definida como um valor de p menor que 0,05.
- Resultados
3.1. Recrutamento de Participantes
Um total de 40 participantes com DA que passaram pela triagem foram inscritos neste estudo no hospital En Chu Kong. Todos os participantes faziam uso concomitante de medicamentos, incluindo inibidores da acetilcolinesterase (donepezila ou rivastigmina) e/ou o antagonista do receptor N-metil-D-aspartato memantina como tratamento padrão para DA. Todos foram aleatoriamente designados para o grupo controle ativo (N = 20) ou para o grupo de tratamento (N = 20) durante a fase de alocação. Em cada grupo, quatro participantes foram perdidos no acompanhamento devido a recusa de tratamento/retirada de consentimento (dois pacientes), administrativo/outros (um paciente) e violação de protocolo (um paciente), resultando em cada grupo composto por dezesseis participantes que concluíram com sucesso o estudo e tinham dados completos para análise (Figura 1). A idade média para o grupo controle ativo e o grupo de tratamento foi de 75,8 ± 7,3 e 75,4 ± 8,0 (p = 0,872), respectivamente. A proporção de gênero (feminino/masculino) no grupo controle ativo foi de 8/8, e no grupo de tratamento foi de 12/4 (p = 0,144). Idade e gênero não apresentaram diferenças estatisticamente significativas entre os grupos controle ativo e de tratamento.
3.2. Níveis de BDNF
A DA é uma condição multifacetada, sendo o BDNF apenas um dos vários fatores cujos níveis estão potencialmente relacionados ao desenvolvimento da DA. O nível de BDNF sérico em pacientes com DA foi considerado menor do que em indivíduos saudáveis. Após 12 semanas de intervenção, os níveis de BDNF no grupo controle ativo não apresentaram mudança significativa. No entanto, observou-se que os níveis de BDNF no grupo de tratamento aumentaram significativamente de um valor basal de 7115,1 ± 4461,9 pg/mL para um valor final de 9678,5 ± 6652,9 pg/mL, com ** p = 0,005. Além disso, a mudança na proporção dos níveis de BDNF no grupo de tratamento apresentou um aumento significativo, em comparação com o grupo controle ativo (136,3% vs. 98,5%, * p = 0,049, Figura 2).
3.3. Biomarcadores Inflamatórios, Níveis de Cortisol e Capacidade Antioxidante
Nos mecanismos patológicos das doenças neurodegenerativas, o processo inflamatório tem sido reconhecido como um fator significativo na DA. A IL-1β funciona como uma citocina pró-inflamatória, e a IL-10 suprime efetivamente a produção de citocinas inflamatórias. Na Figura 3A, os níveis de IL-1β no grupo de tratamento mostraram uma diminuição significativa após a intervenção de 12 semanas (de 2.7 ± 1.2 para 2.5 ± 1.2 pg/mL, * p = 0.041). Não houve alteração significativa no grupo controle ativo. Em termos da mudança na dobra de IL-1β, foi encontrada uma diferença significativa entre esses dois grupos. (106.1% vs. 90.7%, * p = 0.043). Na Figura 3B, os níveis de IL-10 não mostraram alteração significativa ao comparar o basal e o ponto final tanto no grupo controle ativo quanto no grupo de tratamento, e também não foi observada diferença significativa entre esses dois grupos com base na mudança na dobra dos níveis. Além disso, o cortisol pode potencializar os efeitos tóxicos das citocinas pró-inflamatórias no hipocampo, promovendo assim o desenvolvimento patológico da DA. Não foram observadas alterações significativas nos níveis de cortisol após a intervenção tanto no grupo controle ativo quanto no grupo de tratamento. A mudança na dobra da diminuição do cortisol foi significativamente maior no grupo de tratamento em comparação com o grupo controle ativo (119.4% vs. 94.3%, * p = 0.039, Figura 3C). Resultados semelhantes foram encontrados em relação à eficácia dos probióticos do estudo na atividade de MDA e PCC. O MDA, um subproduto da peroxidação lipídica, e o PCC, um indicador de oxidação proteica, ambos foram estabelecidos como associados ao envelhecimento e à DA. Embora não tenha sido encontrada diminuição significativa nesses biomarcadores oxidativos na comparação entre os níveis séricos basais e finais, as mudanças na dobra da diminuição do cortisol foram significativamente maiores no grupo de tratamento do que no grupo controle ativo (MDA,120.4% vs. 89.8%, * p = 0.046, Figura 3D, PCC, 115.0% vs. 85.9%, * p = 0.043, Figura 3E). O estresse oxidativo, causado por um desequilíbrio entre espécies reativas de oxigênio (ROS) e antioxidantes, desempenhou um papel fundamental na progressão da DA. Na Figura 3F, a atividade antioxidante da SOD no grupo de tratamento aumentou significativamente do basal de 1.3 ± 0.3 para 1.6 ± 0.6 U/mL (* p = 0.012) após a intervenção. Além disso, a mudança na dobra da atividade da SOD foi significativamente maior no grupo de tratamento, em comparação com o grupo controle ativo (100.6% vs. 126.1%, * p = 0.040).
3.4. Função Cognitiva
Os escores dos testes cognitivos (ADAS-Cog, MMSE, ADL e CDR) dos grupos controle ativo e de tratamento durante a intervenção foram apresentados na Tabela 1. Não houve diferenças significativas nessas quatro escalas de avaliação desde o início até o final da intervenção de 12 semanas dentro do grupo. Além disso, a mudança relativa (fold change) dos escores não mostrou diferença significativa entre o grupo controle ativo e o grupo probiótico (dados não mostrados): ADAS-Cog (105.4 ± 23.7 vs. 105.5 ± 27.5, p = 0.988); MMSE (101.8 ± 11.9 vs. 101.1 ± 12.9, p = 0.807); ADL (101.2 ± 11.6 vs. 95.8 ± 22.5, p = 0.400); CDR (112.5 ± 46.5 vs. 100.0 ± 31.6, p = 0.381). Para avaliar a influência potencial da idade e do sexo nos efeitos dos suplementos probióticos na progressão da DA, foi realizada uma análise segmentada. A não deterioração foi definida como um aumento ou manutenção dos escores no MMSE e ADL, ou uma diminuição ou manutenção dos escores no ADAS-Cog e CDR após a intervenção. As ORs ajustadas por idade e sexo para ADAS-Cog (ORs = 0.9, IC 95% = 0.2 a 4.1, p = 0.846), MMSE (ORs = 1.1, IC 95% = 0.2 a 5.0, p = 0.910), ADL (ORs = 2.3, IC 95% = 0.4 a 12.8, p = 0.330), e CDR (ORs = 6.0, IC 95% = 0.5 a 76.9, p = 0.169) são apresentadas na Figura 4. Em cada escala de avaliação, embora não tenha havido diferença significativa nas ORs, o grupo de tratamento exibiu uma preferência pela não deterioração em pacientes com DA.
3.5. Alterações na Composição da Microbiota Intestinal
Para elucidar se a suplementação com probióticos afeta a composição da microbiota intestinal em pacientes com DA, os índices de abundância bacteriana Chao1 (índice de diversidade α) e a similaridade de agrupamento avaliada usando Bray–Curtis (índice de diversidade β) foram analisados no início e após uma intervenção de 12 semanas. No entanto, não foram observadas diferenças significativas no índice Chao1 (Figura 5A, p = 0.530) e na similaridade de Bray–Curtis (Figura 5B, p = 0.607) dentro dos grupos controle ativo e de tratamento. As composições microbianas dos sete filos mais abundantes foram comparadas em pacientes com DA antes e após a intervenção (Figura 5C). Após a intervenção de 12 semanas, o grupo de tratamento experimentou um aumento na abundância de Bifidobacterium (1.3% a 3.9%, p = 0.317), Lactobacillus (0.1% a 0.3%, p = 0.354), Ruminococcus (2.9% a 4.8%, p = 0.286), Clostridium (4.6% a 6.4%, p = 0.321), e Akkermansia (0.9% a 1.0%, p = 0.934) no nível de gênero. Por outro lado, a presença de Megamonas (4.8% a 1.5%, p = 0.213) diminuiu no grupo de tratamento.
4. Discussão
DA é uma doença neurodegenerativa que resulta em declínio da função cognitiva e, até o momento, não há tratamento curativo. Neste estudo, observamos um aumento significativo nos níveis séricos de BDNF, uma diminuição no nível da citocina inflamatória IL-1β, bem como um aumento na atividade antioxidante da SOD no grupo de tratamento após uma intervenção de 12 semanas em pacientes com DA. Além disso, foi encontrado um benefício maior no grupo que recebeu uma dose alta de suplementos probióticos do que no grupo de dose baixa. Até onde sabemos, este é o primeiro ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado ativo sobre a eficácia de suplementos probióticos focando especificamente no BDNF, bem como em vários biomarcadores inflamatórios e antioxidantes na população-alvo que já foi clinicamente diagnosticada com demência de Alzheimer.
O BDNF desempenha um papel fundamental na regulação da transmissão sináptica, na promoção da plasticidade neuronal e na prevenção da neuroinflamação e da apoptose neuronal. O BDNF sérico é um indicador biológico da função cognitiva em idosos. O nível sérico de BDNF em pacientes com DA foi encontrado mais baixo do que em indivíduos saudáveis. Leyhe et al. relataram que, após 15 meses de tratamento com donepezila, os níveis séricos de BDNF em pacientes com DA podem ser regulados positivamente e não apresentam diferença significativa em comparação com indivíduos saudáveis. Kang et al. notaram que o exercício aquático consistente em mulheres idosas nos estágios iniciais do envelhecimento pode elevar a expressão do BDNF, contribuindo para a preservação e melhora da função cognitiva. Isso elucida a importância de medidas antienvelhecimento precoces e do exercício na promoção da produção de fatores neurotróficos. Os probióticos, seja utilizados como aditivos alimentares ou microrganismos de fermentação, gradualmente se tornaram um suplemento comum para a vida e saúde das pessoas. Foi relatado que o consumo oral de Lactobacillus plantarum DW2009 pode elevar os níveis de BDNF no soro, contribuindo para a melhora da função cognitiva. Coincidentemente, um estudo clínico focado em idosos residentes na comunidade também confirmou que o aumento significativo do BDNF sérico é evidente após 12 semanas de consumo de probióticos. Neste estudo, observamos um aumento significativo nos níveis séricos de BDNF no grupo de tratamento após a intervenção de 12 semanas, e a mudança na quantidade de BDNF é maior do que no grupo controle ativo. Isso sugere que os suplementos probióticos podem melhorar a expressão do BDNF e podem ter o potencial de melhorar a função cognitiva em pacientes com DA.
Citocinas pró-inflamatórias desempenham um papel significativo em lesões do sistema nervoso central e doenças neurodegenerativas, incluindo a DA. O processo inflamatório do sistema imunológico pode levar ao desenvolvimento de doenças neurodegenerativas através da fosforilação excessiva da proteína TAU. Pesquisas indicam uma relação bidirecional entre a expressão do BDNF e a regulação da neuroinflamação, e que a IL-1β pode reduzir a atividade do BDNF por meio da via PI3-K, diminuindo assim as capacidades neuroprotetoras do BDNF. Níveis elevados da citocina pró-inflamatória IL-1β foram observados nos cérebros de pacientes com DA. Nossos dados indicam que os suplementos probióticos demonstraram reduzir a IL-1β em comparação com o grupo de controle ativo. Pode-se sugerir que os probióticos podem regular o fator inflamatório IL-1β, levando ao aumento do BDNF sérico.
O cortisol é um hormônio que se acredita regular o estresse crônico, e sabe-se que os níveis de cortisol são mais elevados em pacientes com DA, o que pode ser um fator de risco para a degeneração cognitiva. Uma mistura probiótica de Lactobacillus e Bifidobacterium pode reduzir efetivamente os níveis de cortisol e modificar metabólitos cerebrais em ratos envelhecidos. Neste estudo, embora os níveis de cortisol não tenham apresentado alterações significativas durante a intervenção, a mudança na redução do cortisol no grupo de tratamento foi maior do que no grupo de controle ativo.
O estresse oxidativo está intimamente relacionado à DA, pois promove o acúmulo da proteína β-amiloide (Aβ), um marco da patogênese da DA. As espécies reativas de oxigênio também alteram as moléculas lipídicas neuronais, levando a mudanças nas propriedades da membrana e à formação de subprodutos da peroxidação lipídica, como o 4-hidroxinonenal ou MDA. Os processos de oxidação também afetam as proteínas pela adição de grupos carbonila. Pacientes com DA frequentemente apresentam níveis elevados de peroxidação lipídica e carbonilas proteicas, indicando aumento do estresse oxidativo. Suplementos probióticos demonstraram reduzir a inflamação, aumentar a SOD e diminuir o estresse oxidativo. Kaushal e Kansal observaram uma redução significativa no PCC plasmático em camundongos com 12 meses de idade após a administração de Dahi probiótico contendo Lactobacillus acidophilus e Bifidobacterium bifidum por um período de 4 meses. Da mesma forma, nosso estudo anterior mostrou que suplementos probióticos reduziram os níveis de MDA no cérebro de modelos de camundongos envelhecidos. Considerando essas descobertas, probióticos específicos demonstram capacidades antioxidantes robustas e eficazes. Uma cepa probiótica múltipla contendo BLI-02, Bv-889, CP-9, VDD088 e PL-02 foi identificada como uma combinação probiótica antioxidante abrangente. Os resultados do presente estudo apoiam as evidências de que os probióticos aumentam a atividade da SOD e reduzem os marcadores de peroxidação, como MDA e PCC, após uma intervenção de 12 semanas em pacientes com DA.
Pesquisas indicam que a suplementação com Bifidobacterium breve MCC1274 por 24 semanas pode melhorar a função cognitiva e inibir a progressão da atrofia cerebral em pacientes idosos com comprometimento cognitivo leve (CCL). Neste estudo, embora não tenham sido observadas melhorias significativas na função cognitiva avaliada por ADAS-Cog, MEEM, AVD e CDR após a intervenção de 12 semanas, os escores do grupo de tratamento mostraram uma tendência de redução na taxa de piora dos sintomas da DA. Um período curto de intervenção e um tamanho amostral pequeno são provavelmente algumas das razões para os resultados clinicamente não significativos. Mais ensaios clínicos randomizados com maior tempo de administração são necessários para confirmar o efeito de suplementos probióticos em pacientes com DA.
A relação entre a microbiota intestinal e a doença de Alzheimer não é totalmente compreendida. Um desequilíbrio na microbiota intestinal pode levar à redução dos níveis de BDNF no hipocampo e no mesencéfalo cortical, potencialmente induzindo comprometimento cognitivo através do eixo intestino-cérebro. Múltiplos relatos mostram que a diversidade bacteriana está diminuída em pacientes com DA, com reduções de Firmicutes e Bifidobacterium e aumento de Bacteroidetes. Além disso, observa-se um aumento de Actinobacteria. A pesquisa sugere que níveis mais elevados de Clostridium estão associados a um melhor desempenho cognitivo. Bactérias produtoras de butirato, como Ruminococcus e Clostridium, demonstraram metabolizar carboidratos não processados, resultando na geração de ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs) e ácido lático no intestino. Acredita-se também que os AGCCs modulam os efeitos do BDNF no sistema nervoso central. Esse processo metabólico favorece a proliferação de Lactobacillus e Bifidobacterium. Outro estudo indicou que Akkermansia retardou as alterações patológicas no cérebro de camundongos modelo de DA e aliviou o comprometimento da memória espacial e do aprendizado. Em nosso estudo anterior, observamos que a suplementação probiótica aumentou as bactérias Bifidobacterium, Lactobacillus e Akkermansia da microbiota intestinal em camundongos idosos. O presente estudo revelou que a microbiota intestinal do grupo de tratamento apresentou pequenas alterações nos gêneros Bifidobacterium, Lactobacillus, Ruminococcus, Clostridium e Akkermansia, todos aumentados, enquanto Megamonas diminuiu. No entanto, essas alterações nos níveis de filos e gêneros não foram significativamente diferentes após a intervenção de 12 semanas, e a diversidade alfa e beta entre o grupo controle ativo e o grupo de tratamento após a intervenção não mostrou diferenças significativas. Vários fatores podem afetar a microbiota humana, como dieta, ambiente, medicação e humor. O pequeno número de participantes também pode levar a um resultado não significativo dessa intervenção de curto prazo.
O presente estudo não está isento de limitações. Primeiro, o diagnóstico de DA em nossos participantes foi baseado no DSM-V, nos Critérios de Alzheimer do NINCDS-ADRDA ou nas diretrizes do NI-AAA de 2011, sem confirmação por biomarcadores de DA. De acordo com a diretriz atualizada do NI-AAA em 2018, o diagnóstico de DA tem se direcionado para uma definição biológica nos últimos anos. Indivíduos com evidência de depósitos cerebrais de proteína amiloide anormal ou TAU, encontrados por meio de imagem por tomografia por emissão de pósitrons ou pelo exame do líquido cefalorraquidiano ou sangue, podem ser diagnosticados com DA. Estejam eles na fase pré-clínica ou sintomática, a DA é baseada na presença de comprometimento cognitivo. Quando este estudo começou a recrutar pacientes em 2020, não utilizamos esses biomarcadores de DA para fazer o diagnóstico, apesar de todos os participantes deste estudo terem sido submetidos a uma avaliação médica abrangente, incluindo apresentação clínica típica, teste mental, exame de sangue e neuroimagem para excluir outras doenças demenciais. Sem a confirmação de um biomarcador de DA (imagem ou fluido), o diagnóstico de DA foi realizado por neurologistas investigadores de acordo com os critérios mencionados, mas que não atendiam totalmente às diretrizes atualizadas do NI-AAA de 2018. Em segundo lugar, nossa última avaliação foi realizada na semana 12, sem um acompanhamento das alterações subsequentes dos micróbios após os participantes pararem de tomar os probióticos do estudo. Para uma melhor exploração da eficácia desses suplementos probióticos, são necessários estudos futuros com maior duração de acompanhamento e uma avaliação repetida dos micróbios fecais após os pacientes terem concluído a ingestão do suplemento.
5. Conclusões
Os achados deste ensaio clínico, mesmo com um curto período de intervenção em um tamanho amostral pequeno da população-alvo, fornecem evidências dos impactos positivos dos probióticos em pacientes com DA. Concluímos que, com doses suficientes e uma formulação adequada de suplementação probiótica, o BDNF sérico pode ser aumentado, juntamente com uma redução no estresse oxidativo e um aumento nos antioxidantes entre pacientes com demência que já foram clinicamente diagnosticados com DA. Os probióticos podem ter benefícios potenciais para retardar o declínio da função cognitiva em pacientes sintomáticos com DA. Estudos adicionais com um tamanho amostral maior e durações de intervenção mais longas são necessários para confirmar o benefício clínico dos probióticos.
Isenção de responsabilidade/Nota do Editor: As declarações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são de responsabilidade exclusiva do(s) respectivo(s) autor(es) e colaborador(es) e não da MDPI e/ou do(s) editor(es). A MDPI e/ou o(s) editor(es) se isentam de responsabilidade por qualquer dano a pessoas ou propriedades resultante de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos mencionados no conteúdo.
Contribuições dos Autores
Y.-C.H.: Elaboração do rascunho original, análise de dados. Y.-Y.H.: Metodologia, visualização de dados. S.-Y.T.: Desenho do projeto. Y.-W.K.: Metodologia, administração do projeto. J.-H.L.: Metodologia, análise de dados. H.-H.H.: Supervisão, administração do projeto. J.-F.C.: Revisão, recursos. K.-C.H.: Recursos. Y.S.: Inclusão de pacientes, revisão e edição do manuscrito. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Comitê de Revisão Institucional
Este ensaio foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque. Antes de iniciar o estudo, o consentimento informado foi obtido de todos os pacientes. A pesquisa recebeu aprovação do Comitê de Revisão Institucional do Hospital En Chu Kong (ECKIRB1080701) e foi registrada no site de ensaios clínicos dos EUA ( (acessado em 8 de junho de 2023)) sob o número NCT05145881.
Declaração de Consentimento Informado
O consentimento informado foi obtido de todos os sujeitos incluídos no estudo.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Os conjuntos de dados utilizados e/ou analisados durante o estudo atual estão disponíveis com o autor correspondente mediante solicitação razoável.
Conflitos de Interesse
A financiadora Glac Biotech Co., Ltd. forneceu suporte financeiro na forma de salários para Y.-C.H., Y.-Y.H., S.-Y.T., Y.-W.K., J.-H.L., H.-H.H., J.-F.C. e K.-C.H., mas não teve nenhum papel adicional no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito.
Referências
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Hipótese do estresse oxidativo na doença de Alzheimer
A hipótese do estresse oxidativo na doença de Alzheimer
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Bases moleculares do tratamento da doença de Alzheimer com antioxidantes: Prevenção do estresse oxidativo
Defesas antioxidantes e marcadores de estresse oxidativo em eritrócitos e plasma de pacientes idosos com Alzheimer normalmente nutridos
Efeitos de probióticos, prebióticos e simbióticos na expressão de RNA mensageiro de caveolina-1, NOS e genes reguladores do estresse oxidativo no íleo terminal de ratos neonatos alimentados com fórmula
Dahi probiótico contendo Lactobacillus acidophilus e Bifidobacterium bifidum alivia o estresse oxidativo induzido pela idade e melhora a expressão de biomarcadores de envelhecimento em camundongos
Efeito do Probiótico Bifidobacterium breve na Melhora da Função Cognitiva e na Prevenção da Atrofia Cerebral em Pacientes Idosos com Suspeita de Comprometimento Cognitivo Leve: Resultados de um Ensaio Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo de 24 Semanas
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Alterações do microbioma intestinal na doença de Alzheimer
A Microbiota Intestinal está Alterada em Pacientes com Doença de Alzheimer
Clostridium mostra maior abundância em menos alterações neurovasculares e neurodegenerativas: Um estudo de associação ampla do microbioma: Genética/ômicas e biologia de sistemas
Perspectivas para aplicações clínicas de bactérias produtoras de butirato
O Papel dos Ácidos Graxos de Cadeia Curta da Microbiota Intestinal na Comunicação Intestino-Cérebro
Efeitos protetores de Akkermansia muciniphila sobre déficits cognitivos e patologia amiloide em um modelo murino da doença de Alzheimer
Estrutura de Pesquisa NIA-AA: Rumo a uma definição biológica da doença de Alzheimer
Fluxograma clínico de inclusão de pacientes com DA.
Os níveis séricos de BDNF foram analisados no início e após 12 semanas de intervenção probiótica nos grupos controle ativo e tratamento de pacientes com DA. BDNF = fator neurotrófico derivado do cérebro; * p < 0,05, ** p < 0,01, indicando diferença significativa dentro ou entre os grupos.
Os suplementos probióticos modularam inflamação, cortisol e estresse oxidativo em pacientes com DA. Os níveis séricos de (A) IL-1β, (B) IL-10, (C) cortisol, (D) MDA, (E) PCC e (F) atividade da SOD foram analisados no início e após 12 semanas de intervenção probiótica nos grupos controle ativo e tratamento de pacientes com DA. Os valores antes e após a intervenção foram plotados no eixo Y esquerdo, enquanto a mudança de vezes foi plotada no eixo Y direito. IL-1β = interleucina-1 beta; IL-10 = interleucina-10; SOD = superóxido dismutase; MDA = malondialdeído; PCC = conteúdo de carbonila proteica. * p < 0,05 indica diferença significativa dentro ou entre os grupos.
As ORs com intervalos de confiança de 95% (IC 95%) para o grupo controle ativo ou tratamento em uma intervenção de 12 semanas com suplementos probióticos nas escalas de avaliação de DA foram determinadas. Essas ORs com IC 95% foram usadas como variáveis dicotômicas para avaliar se houve deterioração ao comparar os escores antes e após a intervenção. ORs = razões de chances; ADAS-Cog = Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer - Subescala Cognitiva; MMSE = Mini-Exame do Estado Mental; ADL = Atividades da Vida Diária; CDR = Classificação Clínica de Demência.
A diversidade da microbiota intestinal, os 7 principais filos e os gêneros alterados após uma intervenção probiótica de 12 semanas em pacientes com DA foram analisados. (A) Diversidade alfa, (B) diversidade beta, (C) a composição dos 7 filos mais abundantes e (D) os gêneros alterados no grupo de tratamento foram examinados.
A idade, o sexo e as funções cognitivas basais e finais examinados dos pacientes com DA.
Grupo Controle Ativo Grupo Tratamento a valor p Idade (anos) 75,8 ± 7,3 75,4 ± 8,0 0,872 Sexo (feminino/masculino) 8/8 12/4 0,144 Escalas de avaliação de DA Início Final b valor p Início Final b valor p ADAS-Cog 21,3 ± 8,3 21,6 ± 7,7 0,711 25,9 ± 12,8 26,2 ± 10,8 0,768 MEEM 21,1 ± 3,8 21,4 ± 4,4 0,596 18,8 ± 4,5 18,9 ± 4,8 0,833 AVD 62,4 ± 12,3 62,7 ± 11,8 0,871 53,9 ± 12,7 51,0 ± 16,3 0,363 CDR 0,7 ± 0,3 0,8 ± 0,4 0,497 1,0 ± 0,5 1,0 ± 0,5 0,751
Os dados são expressos como média ± desvio padrão. a: Diferença entre o grupo controle ativo e o grupo de tratamento. b: Diferença entre o valor basal e o ponto final. Abreviações: ADAS-Cog = Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer - Subescala Cognitiva; MEEM = Mini-Exame do Estado Mental; AVD = Atividades da Vida Diária; CDR = Classificação Clínica da Demência.