Unidade 2 — Genética Clínica, Padrões de Herança e Oncogenética
Módulo de Formação Técnica e Fundamentação Científica — Acervo Integrativia.
Introdução Geral à Unidade
A Genética Clínica é o ramo da medicina e da biomedicina que aplica os princípios fundamentais da transmissão genética ao diagnóstico, prognóstico, aconselhamento genético e conduta terapêutica das afecções hereditárias e adquiridas.
Nesta segunda unidade, exploram-se as Leis de Mendel e suas extensões, os cálculos probabilísticos aplicados à genealogia médica, a citogenética clínica das anomalias cromossômicas numéricas e estruturais, os fundamentos da imunogenética (Sistemas ABO, Rh e HLA) e a biologia molecular dos tumores (oncogenes, supressores tumorais e vias de reparo do DNA).
Tópico 1 — Princípios da Hereditariedade e Genética Mendeliana
1.1 Primeira Lei de Mendel: Princípio da Segregação dos Fatores
Em 1866, o monge e botânico Gregor Mendel estabeleceu as bases da hereditariedade ao analisar cruzamentos controlados de linhagens puras de ervilhas-de-cheiro (Pisum sativum). Ao realizar cruzamentos mono-híbridos (estudando uma única característica por vez, como altura da planta ou cor da semente), Mendel observou:
Geração Parental (P): Planta Alta Pura (DD) × Planta Anã Pura (dd)
↓
Geração Filial 1 (F1): 100% Plantas Altas (Dd)
↓ (Autofecundação Dd × Dd)
Geração Filial 2 (F2): 75% Altas (1 DD : 2 Dd) e 25% Anãs (1 dd)
Proporção Fenotípica 3:1 | Genotípica 1:2:1
Enunciado e Fundamentação Molecular da 1ª Lei
"Cada característica hereditária é determinada por um par de fatores (alelos) que se segregam (separam) de forma equitativa durante a formação dos gametas meióticos, de modo que cada gameta recebe apenas um alelo de cada par."
- Base Citológica: A base física da segregação mendeliana é o pareamento e a separação dos cromossomos homólogos na Anáfase I da Meiose.
- Dominância e Recessividade: O alelo dominante manifesta seu fenótipo tanto em homozigose (
DD) quanto em heterozigose (Dd), enquanto o alelo recessivo expressa seu fenótipo exclusivamente na ausência do alelo dominante (dd).
1.2 Segunda Lei de Mendel: Princípio da Segregação Independente
Ao estudar cruzamentos di-híbridos (avaliando simultaneamente duas características independentes, como cor da semente: Amarela V_ vs Verde vv; e textura: Lisa R_ vs Rugosa rr), Mendel observou que a herança da cor não interferia na herança da textura.
Geração P: Amarela-Lisa (VVRR) × Verde-Rugosa (vvrr)
Geração F1: 100% Amarela-Lisa (VvRr)
Geração F2: 9/16 Amarela-Lisa (V_R_) | 3/16 Amarela-Rugosa (V_rr)
3/16 Verde-Lisa (vvR_) | 1/16 Verde-Rugosa (vvrr)
Proporção Fenotípica Clássica: 9:3:3:1
Enunciado e Limitações da 2ª Lei
"Os fatores (alelos) que determinam características distintas segregam-se para os gametas de maneira totalmente independente uns dos outros."
- Fundamentação Biológica: Válida para genes localizados em cromossomos não-homólogos diferentes ou genes situados muito distantes no mesmo cromossomo.
- Exceção (Ligação Gênica / Linkage): Genes situados próximos em um mesmo cromossomo tendem a ser herdados juntos (sintenia), violando a 2ª Lei, sendo separados apenas por eventos de crossing-over na prófase I.
1.3 Leis de Probabilidade Aplicadas à Genética Clínica
O aconselhamento genético utiliza as regras formais da probabilidade para estimar riscos de recorrência de patologias hereditárias na prole:
1. Regra da Multiplicação (Regra do "E")
A probabilidade de ocorrência simultânea de dois ou mais eventos independentes é igual ao produto de suas probabilidades individuais:
$$\text{P}(A \text{ e } B) = \text{P}(A) \times \text{P}(B)$$
- Exemplo: Risco de um casal heterozigoto para Fibrose Cística (
Aa × Aa) ter um filho homem E afetado pela doença (aa):
$$\text{P}(\text{Homem}) = 1/2 \quad ; \quad \text{P}(aa) = 1/4 \implies \text{P}(\text{Menino Afetado}) = 1/2 \times 1/4 = 1/8 \ (12,5%)$$
2. Regra da Adição (Regra do "OU")
A probabilidade de ocorrência de um ou outro evento mutuamente exclusivo é igual à soma de suas probabilidades individuais:
$$\text{P}(A \text{ ou } B) = \text{P}(A) + \text{P}(B)$$
- Exemplo: Em um cruzamento
Aa × Aa, qual a probabilidade do descendente ser heterozigoto (AaouaA)?
$$\text{P}(Aa) = 1/4 \quad ; \quad \text{P}(aA) = 1/4 \implies \text{P}(\text{Heterozigoto}) = 1/4 + 1/4 = 1/2 \ (50%)$$
1.4 Heredogramas e Padrões Clássicos de Herança Monogênica
O Heredograma (ou genealogia clínica) é a representação gráfica padronizada da história familiar de transmissão de características genéticas.
Simbologia Padronizada Internacional em Heredogramas:
[ Quadrado ]: Indivíduo do Sexo Masculino
( Círculo ): Indivíduo do Sexo Feminino
< Losango >: Sexo Não Especificado / Feto
[■] / (●) : Indivíduo Afetado pelo Fenótipo/Doença
[—]—( ) : Casamento / União Estável
[=]—( ) : Casamento Consanguíneo (Dupla Linha)
(◐) / [◧] : Portador Heterozigoto Assintomático (Recessivo)
graph TD
subgraph Padrão Autossômico Dominante
A1[Pai Afetado Dd] --- A2[Mãe Sadia dd]
A1 --> B1[Filho Afetado Dd]
A1 --> B2[Filha Sadia dd]
A1 --> B3[Filha Afetada Dd]
end
subgraph Padrão Autossômico Recessivo
C1[Pai Portador Rr] --- C2[Mãe Portadora Rr]
C1 --> D1[Filho Sadio RR]
C1 --> D2[Filha Portadora Rr]
C1 --> D3[Filho Afetado rr]
end
Padrões de Herança Monogênica Mendeliânica
| Padrão de Herança | Características Genealógicas | Risco de Transmissão na Prole | Exemplos Clínicos Principais |
|---|---|---|---|
| Autossômica Dominante (AD) | Afeta homens e mulheres na mesma proporção; transmissão vertical sem saltar gerações; todo indivíduo afetado tem pelo menos um progenitor afetado. | Progenitor heterozigoto (Aa) com parceiro são (aa): 50% de risco para cada gestação. |
Doença de Huntington, Acondroplasia, Síndrome de Marfan, Polipose Adenomatosa Familiar (FAP), Neurofibromatose Tipo 1 (NF1). |
| Autossômica Recessiva (AR) | Afeta ambos os sexos igualmente; transmissão horizontal (frequentemente salta gerações); os afetados geralmente nascem de pais portadores assintomáticos (Aa); forte correlação com consanguinidade parental. |
Casal de portadores heterozigotos (Aa × Aa): 25% afetados (aa), 50% portadores (Aa), 25% homozigotos normais (AA). |
Fibrose Cística (CFTR), Anemia Falciforme (HBB), Fenilcetonúria (PAH), Doença de Tay-Sachs, Albinismo Oculocutâneo. |
| Ligada ao X Recessiva (XR) | Incidência muito maior em homens (hemizigotos XᵃY); mulheres heterozigotas (XᴬXᵃ) são portadoras assintomáticas; não há transmissão direta de pai para filho homem; todas as filhas de um homem afetado serão portadoras obrigatórias. |
Mulher portadora (XᴬXᵃ) com homem são (XᴬY): 50% dos filhos homens serão afetados (XᵃY); 50% das filhas mulheres serão portadoras. |
Hemofilia A (Fator VIII) e B (Fator IX), Daltonismo, Distrofia Muscular de Duchenne e Becker (DMD), Deficiência de G6PD. |
| Ligada ao X Dominante (XD) | Mulheres afetadas são cerca de duas vezes mais frequentes que homens; homens afetados transmitem a doença para 100% de suas filhas e para 0% de seus filhos homens; mulheres heterozigotas transmitem a 50% dos filhos de ambos os sexos. | Homem afetado (XᴬY): 100% filhas afetadas, 0% filhos. Mulher afetada (XᴬXᵃ): 50% descendentes afetados. |
Raquitismo Hipofosfatêmico ligado ao X, Síndrome de Rett (MECP2 - letal em homens), Incontinentia Pigmenti. |
| Herança Mitocondrial (Materna) | Transmitida exclusivamente pela mãe para 100% de seus filhos (homens e mulheres), pois os espermatozoides não contribuem com mitocôndrias no zigoto; homens afetados não transmitem a doença a nenhum filho. | Mãe afetada transmite a 100% da prole; expressividade clínica variável devido à heteroplasmia mitocondrial. | Neuropatia Óptica Hereditária de Leber (LHON), Síndrome de MELAS, Síndrome de MERRF. |
1.5 Extensões e Complexidades do Mendelismo
Nem todas as características genéticas obedecem rigorosamente às razões mendelianas clássicas:
- Codominância: Ambos os alelos expressam integralmente seus produtos funcionais em heterozigose (ex: Grupo Sanguíneo AB, onde antígenos A e B estão simultaneamente presentes na membrana eritrocitária).
- Alelos Múltiplos (Polialelia): Existência de mais de dois alelos para um mesmo locus gênico na população (ex: Sistema ABO com alelos
Iᴬ,Iᴮei). - Pleiotropia: Fenômeno no qual a mutação em um único gene resulta em múltiplos efeitos fenotípicos em sistemas orgânicos completamente distintos (ex: na Síndrome de Marfan, a mutação no gene da fibrilina-1 FBN1 causa ectopia lentis ocular, aneurisma de aorta e hiperelasticidade óssea/articular).
- Penetrância Incompleta: Porcentagem de indivíduos com um genótipo patogênico específico que realmente manifestam o fenótipo clínico correspondente. Uma doença com penetrância de 80% indica que 20% das pessoas com a mutação permanecerão clinicamente assintomáticas.
- Expressividade Variável: Variação na gravidade ou no espectro de manifestações clínicas entre indivíduos portadores do mesmo genótipo patogênico.
- Herança Multifatorial (Complexa / Poligênica): Doenças decorrentes do efeito aditivo de múltiplos polimorfismos genéticos (SNPs) de pequeno efeito em interação contínua com fatores ambientais (ex: Diabetes Mellitus tipo 2, Hipertensão Arterial, Doença Arterial Coronariana, Depressão e Esquizofrenia).
Tópico 2 — Alterações Cromossômicas e Citogenética Clínica
A Citogenética Clínica analisa o cariótipo humano e diagnostica alterações cromossômicas numéricas e estruturais, responsáveis por anomalias congênitas, atraso no neurodesenvolvimento, abortamentos espontâneos de repetição e neoplasias.
graph TD
A[Alterações Cromossômicas] --> B[Alterações Numéricas]
A --> C[Alterações Estruturais]
B --> B1[Euploidias: Poliploidias 3n, 4n]
B --> B2[Aneuploidias: Trissomias 2n+1, Monossomias 2n-1]
C --> C1[Equilibradas: Inversões e Translocações Recíprocas/Robertsonianas]
C --> C2[Desequilibradas: Deleções, Duplicações e Isocromossomos]
2.1 Alterações Cromossômicas Numéricas (Aneuploidias)
As aneuploidias decorrem principalmente da não-disjunção meiótica (falha na separação dos cromossomos homólogos na Meiose I ou falha na separação das cromátides-irmãs na Meiose II).
Não-Disjunção na Meiose I: Não-Disjunção na Meiose II:
Gera 100% de gametas anormais: Gera 50% de gametas anormais e 50% normais:
- 50% gametas disômicos (n+1) - 25% gameta disômico (n+1)
- 50% gametas nulissômicos (n-1) - 25% gameta nulissômico (n-1)
- 50% gametas euploides normais (n)
Principais Síndromes Cromossômicas Numéricas Humanas
| Síndrome Clínica | Cariótipo Típico | Incidência | Mecanismo Genético e Quadro Clínico Principal |
|---|---|---|---|
| Síndrome de Down (Trissomia do 21) | 47,XX,+21 ou 47,XY,+21 | 1 : 700 a 800 nascidos vivos | 95% trissomia livre por não-disjunção materna; 4% translocação Robertsoniana [ex: 46,XY,der(14;21)]; 1% mosaicismo. Quadro: Hipotonia neonatal, prega palmar única transversa, fendas palpebrais oblíquas, cardiopatia congênita (defeito do septo atrioventricular), deficiência intelectual variável e risco aumentado de Alzheimer precoce. |
| Síndrome de Edwards (Trissomia do 18) | 47,XX,+18 ou 47,XY,+18 | 1 : 5.000 a 8.000 | Não-disjunção meiótica materna. Quadro: Micrognatia severa, occipital proeminente, dedos sobrepostos (2º e 5º sobre 3º e 4º), pés em mata-borrão (rocker-bottom), malformações cardíacas graves e sobrevida média inferior a 1 ano. |
| Síndrome de Patau (Trissomia do 13) | 47,XX,+13 ou 47,XY,+13 | 1 : 10.000 a 16.000 | Não-disjunção meiótica materna. Quadro: Holoprosencefalia, fenda labiopalatina bilateral, microftalmia/anoftalmia, polidactilia pós-axial, aplasia cutânea de vértex e cardiopatias congênitas graves. |
| Síndrome de Turner (Monossomia do X) | 45,X (ou 45,X0) | 1 : 2.500 meninas nascidas vivas | 80% decorrente da perda do cromossomo sexual paterno na espermatogênese. Quadro: Baixa estatura desproporcional, disgenesia gonadal (ovários em fita / infertilidade primária), amenorreia primária, pescoço alado (pterygium colli), tórax em escudo com mamilos amplamente espaçados e coarctação da aorta. |
| Síndrome de Klinefelter | 47,XXY | 1 : 500 a 1.000 meninos | Não-disjunção meiótica materna ou paterna. Quadro: Alta estatura com membros inferiores alongados (hábito eunocoide), hipogonadismo hipergonadotrófico (testículos atróficos, azoospermia/infertilidade), ginecomastia e redução de pelos corporais. |
| Síndrome do Triplo X | 47,XXX | 1 : 1.000 meninas | Não-disjunção materna. Geralmente assintomáticas; estatura discretamente elevada, fertilidade frequentemente preservada e leve aumento no risco de dificuldades de aprendizagem. |
| Síndrome do Duplo Y | 47,XYY | 1 : 1.000 meninos | Não-disjunção paterna na Meiose II (espermatócito com YY). Fenótipo masculino normal, alta estatura, fertilidade normal e inteligência dentro dos limites normais. |
2.2 Alterações Cromossômicas Estruturais
Decorrem de quebras cromossômicas seguidas por reconstituição incorreta:
- Deleção: Perda de um segmento cromossômico terminal ou intersticial (desequilibrada):
- Síndrome do Miado do Gato (Cri-du-Chat - 5p-): Deleção terminal do braço curto do cromossomo 5 (
46,XX,del(5)(p15)). Choro característico semelhante a miado de gato, microcefalia e déficit cognitivo grave. - Microdeleções Submicroscópicas: Síndrome de DiGeorge / Velo-Cárdio-Facial (deleção 22q11.2) e Síndrome de Williams (deleção 7q11.23).
- Síndrome do Miado do Gato (Cri-du-Chat - 5p-): Deleção terminal do braço curto do cromossomo 5 (
- Duplicação: Presença de segmento cromossômico em dose tripla (desequilibrada).
- Inversão: Duas quebras em um cromossomo com rotação de 180° do segmento intermediário (geralmente equilibrada no portador, mas com alto risco de gerar gametas desbalanceados):
- Paracêntrica: As quebras ocorrem no mesmo braço (não inclui o centrômero).
- Pericêntrica: As quebras ocorrem em braços opostos (inclui o centrômero).
- Translocação Recíproca: Troca de segmentos entre dois cromossomos não-homólogos.
- Translocação Robertsoniana (Fusão Cêntrica): Ocorre exclusivamente entre cromossomos acrocêntricos (13, 14, 15, 21 e 22). As quebras ocorrem nos centrômeros/braços p; os braços longos fundem-se em um único grande cromossomo metacêntrico e os braços curtos são perdidos. O portador apresenta cariótipo equilibrado com 45 cromossomos [ex:
45,XX,der(14;21)], mas com risco reprodutivo elevado de gerar conceptos com Síndrome de Down por translocação.
Tópico 3 — Imunogenética e Aplicações Clínico-Laboratoriais
3.1 Imunogenética dos Grupos Sanguíneos Eritrocitários
1. Sistema ABO (Cromossomo 9q34.2)
O locus ABO codifica a enzima Glicosiltransferase, responsável pela adição de açúcares específicos à Substância H (antígeno H basal sintetizado pela enzima fucosiltransferase do gene FUT1/H no cromossomo 19):
[Substância Precursora]
↓ (Gene H / FUT1: Fucose)
[Antígeno H]
↙ ↘
(Alelo Iᴬ: N-acetilgalactosamina) (Alelo Iᴮ: D-galactose)
↓ ↓
[Antígeno A] [Antígeno B]
| Grupo Sanguíneo | Genótipos Possíveis | Antígenos na Membrana (Aglutinogênios) | Anticorpos Naturais no Soro (Aglutininas) |
|---|---|---|---|
| Grupo A | IᴬIᴬ ou Iᴬi |
Antígeno A | Anti-B (IgM) |
| Grupo B | IᴮIᴮ ou Iᴮi |
Antígeno B | Anti-A (IgM) |
| Grupo AB (Receptor Universal) | IᴬIᴮ (Codominância) |
Antígenos A e B | Nenhum |
| Grupo O (Doador Universal) | ii (Homozigoto Recessivo) |
Apenas Antígeno H basal | Anti-A e Anti-B (IgM e IgG) |
Fenótipo Bombaim (Falso O): Indivíduos homozigotos recessivos para o gene H (hh) não produzem a substância H. Mesmo que possuam alelos Iᴬ ou Iᴮ, não conseguem expressar antígenos A ou B, comportando-se sorologicamente como grupo O, mas produzindo anticorpos Anti-H (só podendo receber sangue de outro portador de Bombaim).
2. Sistema Rh (Cromossomo 1p36.11)
Codificado pelos genes altamente homólogos RHD e RHCE. O antígeno D é o mais imunogênico da superfície eritrocitária:
- Rh Positivo (
Rh⁺): Presença do gene RHD (genótiposDDouDd). - Rh Negativo (
Rh⁻): Deleção completa do gene RHD (genótipodd).
Eritroblastose Fetal (Doença Hemolítica do Recém-Nascido - DHRN): Ocorre quando uma mãe Rh⁻ sensibilizada gera um feto Rh⁺. Em uma segunda gestação incompatível, anticorpos maternos Anti-D da classe IgG atravessam ativamente a barreira placentária, promovendo a opsonização e hemólise massiva dos eritrócitos fetais, causando anemia grave, icterícia nuclear (kernicterus) e hidropisia fetal. Prevenção: Administração de imunoglobulina anti-D à mãe Rh⁻ nas primeiras 72 horas pós-parto de recém-nascido Rh⁺.
3.2 Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC / HLA) e Transplantes
O complexo gênico HLA (Human Leukocyte Antigen), localizado no cromossomo 6p21.3, é a região mais polimórfica de todo o genoma humano:
- MHC Classe I (HLA-A, HLA-B, HLA-C): Expresso na superfície de todas as células nucleadas do organismo; apresenta peptídeos antigênicos endógenos a linfócitos T citotóxicos (CD8⁺).
- MHC Classe II (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR): Expresso exclusivamente em Células Apresentadoras de Antígenos profissionais (Macrófagos, Células Dendríticas e Linfócitos B); apresenta peptídeos exógenos processados a linfócitos T auxiliares (CD4⁺).
Associações Clínicas HLA e Doenças Autoimunes
| Alelo HLA | Doença Associada | Risco Relativo Estimado |
|---|---|---|
| HLA-B27 | Espondilite Anquilosante e Uveíte Anterior Aguda | Risco Relativo > 90x |
| HLA-DQ2 e HLA-DQ8 | Doença Celíaca (Enteropatia sensível ao Glúten) | Presente em >98% dos pacientes celíacos |
| HLA-DR3 e HLA-DR4 | Diabetes Mellitus Tipo 1 e Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) | Risco Relativo 4x a 6x |
| HLA-DR2 | Esclerose Múltipla | Risco Relativo 3x a 4x |
Tópico 4 — Oncogenética e Biologia Molecular dos Tumores
O câncer é uma patologia genética caracterizada pelo acúmulo progressivo de mutações somáticas em vias críticas de proliferação, sobrevivência e estabilidade genômica.
graph TD
Normal[Célula Normal] -->|Mutações e Danos no DNA| Altered[Instabilidade Genômica]
Altered --> Onco[Ativação de Proto-Oncogenes -> Oncogenes]
Altered --> Suppr[Inativação de Genes Supressores de Tumor]
Altered --> Evade[Evasão da Apoptose e Angiogênese]
Onco --> Malignant[Transformação Maligna e Metástase]
Suppr --> Malignant[Transformação Maligna e Metástase]
Evade --> Malignant[Transformação Maligna e Metástase]
4.1 Proto-Oncogenes vs Genes Supressores de Tumor
1. Proto-Oncogenes e Oncogenes
Proto-oncogenes são genes celulares normais que estimulam o crescimento, ciclo celular e sobrevivência. Quando sofrem mutações de ganho de função (mutação dominante), tornam-se Oncogenes:
- Mecanismos de Ativação:
- Mutação Pontual: Gene KRAS (mutações no códon 12 mantêm a proteína constitutivamente ligada a GTP no câncer colorretal e de pulmão).
- Amplificação Gênica: Super-expressão do receptor HER2/neu (ERBB2) no câncer de mama.
- Translocação Cromossômica:
- Cromossomo Filadélfia [t(9;22)(q34;q11)]: Fusão BCR-ABL1 gerando tirosina-cinase constitutivamente ativa na Leucemia Mieloide Crônica (LMC) (alvo do Imatinibe).
- Linfoma de Burkitt [t(8;14)(q24;q32)]: Translocação do proto-oncogene MYC para a proximidade do promotor da cadeia pesada de imunoglobulina (IGH).
2. Genes Supressores de Tumor (GSTs)
Genes que freiam o ciclo celular, promovem reparo do DNA ou induzem apoptose. Sofrem mutações de perda de função (mecanismo recessivo celular):
- Hipótese dos Dois Golpes de Knudson (Two-Hit Hypothesis): Para inativar a função supressora tumoral, ambos os alelos devem ser silenciados (o primeiro golpe pode ser germinativo hereditário e o segundo somático, ou ambos somáticos):
- Gene RB1 (13q14): Inibidor da transição G1/S pela retenção do fator de transcrição E2F (Retinoblastoma hereditário e esporádico).
- Gene TP53 (17p13.1): Fator de transcrição indutor de p21 e apoptose; inativado em >50% de todos os cânceres humanos (Síndrome de Li-Fraumeni na forma germinativa).
- Genes BRCA1 (17q21) e BRCA2 (13q12): Reparo de quebras de fita dupla de DNA por recombinação homóloga (Síndrome de Câncer de Mama e Ovário Hereditário).
- Gene APC (5q21): Degradação da beta-catenina na via Wnt (Polipose Adenomatosa Familiar).
4.2 Mecanismos de Reparo do DNA e Instabilidade Genômica
| Sistema de Reparo | Tipo de Lesão Reconhecida | Enzimas / Genes Críticos | Patologia Clínica Associada |
|---|---|---|---|
| Reparo de Pareamento Incorreto (MMR) | Erros de pareamento (mismatches) e pequenas inserções/deleções pós-replicação. | MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 | Síndrome de Lynch (Câncer Colorretal Hereditário Não-Polipoide) com Instabilidade de Microssatélites (MSI-H). |
| Reparo por Excisão de Nucleotídeos (NER) | Adutos volumosos e dímeros de pirimidina induzidos por radiação ultravioleta (UV). | Genes do complexo XP (XPA a XPG) | Xeroderma Pigmentoso (hipersensibilidade extrema ao sol e risco >1000x de câncer de pele). |
| Reparo por Recombinação Homóloga (HR) | Quebras de fita dupla de DNA (DSBs) de alta fidelidade na fase S/G2. | BRCA1, BRCA2, RAD51, PALB2, ATM | Câncer Hereditário de Mama, Ovário e Próstata (sensíveis a inibidores de PARP). |
Questões de Fixação e Avaliação Clínica
- Segregação Mendeliana e Aconselhamento: Um homem com acondroplasia (doença autossômica dominante causada pela mutação G380R no gene FGFR3) casa-se com uma mulher de estatura normal. Qual a probabilidade de o casal gerar uma criança com acondroplasia? Qual a consequência genética de uma homozigose dominante (
AA) nessa patologia? - Diagnóstico Citogenético: Diferencie a Síndrome de Down por trissomia livre da Síndrome de Down por translocação Robertsoniana. Por que o aconselhamento genético e o cariótipo dos pais são mandatórios nos casos de translocação?
- Imuno-hematologia e Incompatibilidade: Explique por que a incompatibilidade ABO materno-fetal (ex: mãe O com feto A) raramente causa anemia hemolítica grave no recém-nascido, ao passo que a incompatibilidade Rh (mãe Rh⁻ com feto Rh⁺) pode deflagrar eritroblastose fetal fatal sem profilaxia.
- Oncogenética Molecular: Diferencie proto-oncogenes de genes supressores de tumor quanto ao tipo de mutação (ganho vs perda de função) e comportamento alélico (dominante vs recessivo no nível celular), citando o papel do gene TP53.
- Mecanismos de Reparo: Qual o mecanismo molecular subjacente à instabilidade de microssatélites (MSI) observada em tumores da Síndrome de Lynch?