# Unidade 3 - Imuno-hematologia, Reacoes Transfusionais e Hemoterapia

Modulo de Formacao Tecnica e Fundamentacao Cientifica - Acervo Integrativia.

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Introducao Geral a Unidade

O estudo de Imuno-hematologia, Reacoes Transfusionais e Hemoterapia na disciplina de Hematologia e Imunologia Aplicada estabelece as bases conceituais, metodologicas e praticas indispensaveis para a formacao e atuacao tecnica do profissional biomedico e de saude, integrando a fundamentacao cientifica aos protocolos laboratoriais, interpretacao analitica e conduta clinica integrada.

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1 INTRODUÇÃO

Olá, acadêmico! Seja bem-vindo à terceira unidade do nosso Livro Didático em Hematologia e Imunologia Básica! Nesta terceira unidade, nós focaremos em conteúdos mais aplicados dentro da resposta imunológica. Aprenemos que o sistema imunológico é responsável pela defesa do nosso corpo e que há diferentes tipos de respostas que o sistema imune é capaz de gerar para proteger o nosso organismo da maioria dos patógenos que encontramos na natureza. Aprenderemos, neste tópico, que para cada tipo de microrganismo (bactérias, vírus, parasitas ou fungos), o sistema imunológico gera um tipo de resposta efetora específica para a sua eliminação. Para isso, vale ressaltar que esta matéria além de fascinante e instigante, é bem complexa. Por isso, a sua participação e comprometimento com a disciplina serão essenciais para o seu aprendizado. Além do livro didático, procure ler a leitura complementar, fazer as

2 IMUNIDADE AOS MICRORGANISMOS

As respostas de defesa antimicrobianas do hospedeiro, apesar de numerosas e variadas, existem algumas características comuns que devemos ressaltar: (1) A defesa contra os micro-organismos é mediada pelos mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa; (2) o sistema imunológico responde de maneira especializada, distinta e eficaz aos diferentes tipos de agentes infecciosos; (3) a sobrevivência e a patogenicidade dos micro-organismos em um hospedeiro são criticamente influenciadas pela capacidade dos micro-organismos para evadirse ou resistir aos mecanismos efetores da imunidade; (4) os micro-organismos podem estabelecer infecções latentes ou persistentes, nas quais a resposta imune controla, mas não elimina o microrganismo e, o microrganismo sobrevive sem propagar a infecção; (5) em respostas aos micro-organismos, podem ocorrer lesões teciduais (ABBAS, 2015). Aprendemos na Unidade 2, que os agentes infecciosos capazes de causar doenças são chamados de patógenos e o indivíduo infectado por um patógeno é chamado de hospedeiro. Dentre as diversas classes de micro-organismos, você também aprendeu que existem bactérias (extracelulares e intracelulares), vírus,

parasitas e fungos. Nesta unidade, você verá que, para cada um desses microorganismos, nosso sistema imunológico é capaz de desenvolver uma resposta imune efetora específica. Aprenderemos, agora, como ocorre cada uma dessas respostas. Vamos lá!

2.1 IMUNIDADE CONTRA BACTÉRIAS EXTRACELULARES

TÓPICO 1 | RESPOSTA IMUNOLÓGICA AOS MICRO-ORGANISMOS

TÓPICO 1 | RESPOSTA IMUNOLÓGICA AOS MICRO-ORGANISMOS

Citocina Função IL-1α, IL-1β Coestimula a ativação de células T por aumento da produção de citocinas, entre elas a IL-2 e seu receptor; estimula a proliferação e a maturação de células B; citotoxicidade de NK; induz febre. IL-2 Induz a proliferação de células T e B ativadas; estimula a citotoxicidade de NK e a destruição de células tumorais e bactérias por monócitos. IL-4 Induz células Th2; estimula a proliferação de células B, T e macrófagos ativados; diminui a produção de IL-12 e, portanto, inibe a diferenciação de Th1; aumenta a fagocitose de macrófagos; induz a permuta de classe para lgG1 e lgE. IL-5 Induz a proliferação de eosinófilos e de células B ativadas; induz a permuta de classe para lgA. IL-8 Medeia a quimiotaxia e a ativação de neutrófilo. IL-10 Inibe a secreção de IFNy pelas células Th1 de camundongo e de IL-2 por Th1 do ser humano; diminui a produção de MHC Classe II e citocinas (incluindo IL-12) por monócitos, macrófagos e células dendríticas, assim inibindo a diferenciação de Th1; inibe a proliferação de T; estimula a diferenciação de B. IL-12 Citocina essencial para diferenciação de Th1; induz a proliferação e a produção de IFNy por Th1, TCD8+ e NK; estimula a citotoxicidade por NK e TCD8+. IL-13 Inibe a ativação e a secreção de citocinas por macrófagos, coativa a proliferação de B; aumenta MHC Classe lI. IL-17 Pró-inflamatória; estimula a produção de citocinas, incluindo TNF, IL-1β, IL-6, IL-8, G-CSF. IL-20 Regulação das respostas inflamatórias cutâneas. IL-22 Inibe a produção de IL-4 por Th2. IL-23 Proliferação e produção de IFNy por Th1, induz a expansão e a sobrevivência de células TH17, indução de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1, IL-6, TNF por macrófagos. IL-24 Indução de TNF, 1 L-1, IL-6, atividade antitumoral. TNF (TNFα) Citotoxicidade tumoral; caquexia (emagrecimento); induz a secreção de citocinas; induz E-selectina no endo; ativa macrófagos; antivirais. TNFβ Citotoxicidade tumoral; estimula a fagocitose por neutrófilos e macrófagos; implicada no desenvolvimento de órgãos linfoides; antivirais. IFNy Inibe a replicação viral; estimula o MHC Classes I e lI; ativa macrófagos; induz permuta de classe para lgG2a; antagoniza várias ações da IL-4; inibe a proliferação de Th2. TGFβ Pró-inflamatório por, por exemplo, quimioatração de monócitos e macrófagos, mas também anti-inflamatório por, por exemplo, inibição da proliferação de linfócitos; induz a permuta para lgA; promove o reparo tecidual. FONTE: Adaptado de Roitt (2013)

2.2 IMUNIDADE CONTRA BACTÉRIAS INTRACELULARES

As bactérias intracelulares facultativas têm como característica importante a capacidade de sobreviver e até mesmo se replicar dentro de um fagócito (por exemplo: o macrófago). A manutenção dessas bactérias dentro de um fagócito constitui um mecanismo de escape ou de defesa do micro-organismo, pois, uma vez dentro de uma célula do hospedeiro, a bactéria fica inacessível a anticorpos circulantes e células fagocitárias (ABBAS, 2015). Muitos micro-organismos vivem dentro das células do hospedeiro, onde se encontram fora do alcance dos anticorpos humorais. Os parasitas intracelulares obrigatórios como os vírus precisam replicar-se dentro das células; já os parasitas intracelulares facultativos como Mycobacterium e Leishmania, conseguem replicar-se dentro das células (principalmente macrófagos), mas não precisam fazer isso; eles preferem a vida intracelular porque isso lhes confere proteção (ROITT, 2013, p. 48).

A resposta imune inata às bactérias intracelulares envolve as células fagocitárias (inicialmente neutrófilos e posteriormente macrófagos) e as células natural killer (NK). Em situações normais, os fagócitos ingerem e destroem diretamente os micro-organismos circulantes, mas as bactérias intracelulares patogênicas são resistentes à degradação dentro dos fagócitos, portanto, não são destruídas. No entanto, as bactérias intracelulares ativam as células NK através da produção da citocina IFN-γ (Interferon-gama) que, por sua vez, ativa os macrófagos e promove a morte da bactéria fagocitada. Os macrófagos, por outro lado, produzem IL-12 (interleucina-12), que irá ativar as células NK. Observe a ilustração dessa relação entre células NK e macrófagos na Figura 3. Assim, na resposta imune inata a bactérias intracelulares, as células NK proporcionam a defesa inicial contra estes micro-organismos, antes do desenvolvimento da imunidade adaptativa (ABBAS, 2015). FIGURA 3 – EVENTOS DA IMUNIDADE INATA DAS BACTÉRIAS INTRACELULARES Óxido nítrico: é uma molécula que em macrófagos atua como um potente agente microbida (matar micro-organismos ingeridos). FONTE: A autora (2019)

TÓPICO 1 | RESPOSTA IMUNOLÓGICA AOS MICRO-ORGANISMOS

Na imunidade adaptativa às bactérias intracelulares ocorre a predominância da imunidade celular, através do recrutamento e ativação de fagócitos mediados por células T. A resposta contra esses micro-organismos consistirá em dois tipos de reação: (1) Células T CD4+ diferenciam-se em células efetoras TH1 sob a influência da IL-12 (interleucina-12) produzida por macrófagos e células dendríticas durante a resposta imune inata. As células T efetoras, por sua vez, expressam o receptor chamado de ligante de CD40 e secretam IFN-γ, e esses dois estímulos ativam os macrófagos. Os macrófagos ativados induzem a produção de várias substâncias microbicidas, incluindo espécies reativas de oxigênio (EROS), óxido nítrico (NO) e enzimas lisossomais; como podemos observar na Figura 4; (2) as bactérias fagocitadas estimulam a resposta de células TCD8+ se os antígenos bacterianos estiverem no citosol ou se as bactérias escaparem dos fagossomos e entrarem no citoplasma da célula infectada, onde não são mais suscetíveis aos agentes microbicidas, e para a sua eliminação devem ser destruídas pelos CTLs; esse evento pode ser observado no Figura 5 (ABBAS, 2015). FIGURA 4 – EVENTOS DA IMUNIDADE ADQUIRIDA ÀS BACTÉRIAS INTRACELULARES FONTE: A autora (2019)

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A tuberculose é um exemplo de infecção causada por uma bactéria intracelular em que a imunidade protetora e a hipersensibilidade patológica coexistem e a resposta do hospedeiro contribui significativamente para a doença. Em uma infecção primária por M. tuberculosis, os bacilos se multiplicam lentamente nos pulmões e causam apenas uma inflamação leve. A infecção é contida por macrófagos alveolares (e, provavelmente, também por células dendríticas). Mais de 90% dos pacientes infectados permanecem assintomáticos, mas as bactérias sobrevivem nos pulmões, principalmente dentro de macrófagos. Cerca de 6 a 8 semanas após a infecção, os macrófagos atingiram os linfonodos de drenagem e as células T CD4+ são ativadas. As células T CD8+ podem também ser ativadas mais tarde. As células T CD4+ produzem IFN-γ, o que ativa os macrófagos e aumenta a sua capacidade de destruir os bacilos fagocitados. O TNF produzido pelas células TCD4+ e macrófagos também desempenha um papel na inflamação local e na ativação de mais macrófagos. A reação das células T CD4+ é adequada para controlar a disseminação bacteriana, porém o M. tuberculosis é capaz de sobreviver no interior dos macrófagos, pois os componentes de sua parede celular inibem a fusão dos vacúolos fagocíticos com os lisossomos. Como resultado, as bactérias continuam a provocar as respostas das células T. A ativação prolongada das células TCD4+ leva à formação de granulomas que de necrose caseosa, que é causada por produtos de macrófagos tais como enzimas lisossomais e EROS. Os granulomas necrosantes e a fibrose (cicatrizes) que acompanham a inflamação granulomatosa são importantes causas de lesão tecidual e da doença clínica na tuberculose.

2.3 IMUNIDADE CONTRA VÍRUS

Os vírus possuem como particularidade serem micro-organismos intracelulares obrigatórios que utilizam os componentes do ácido nucleico e a maquinaria da síntese de proteínas do hospedeiro para se replicar e se espalhar. Os vírus são capazes de infectar diversos tipos de células utilizando moléculas de superfície presentes em células normais como receptores. Depois de entrar nas células, os vírus podem causar lesão tecidual e doenças virais. A replicação viral também interfere na síntese de proteínas e nas funções normais da célula, levando à morte da célula infectada (ABBAS, 2015). No Quadro 1, podemos observar alguns tipos de vírus e as doenças que eles causam.

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2.3.1 Vírus da imunodeficiência humana (HIV)

A história do HIV começou na década de 1980, quando um conjunto de doenças incomuns começou a ser observado com frequência em certos grupos de pessoas. As principais doenças eram um tipo de pneumonia causada pelo fungo Pneumocystis carinii e um tumor chamado de sarcoma de Kaposi. Os primeiros afetados por essas doenças eram usuários de drogas injetáveis, homens que faziam sexo com homens e hemofílicos. Foi observado que essas pessoas tinham níveis baixos de células TCD4+ e os sintomas sugeriam que um agente transmissível era responsável pelo mal. Em 1982, o termo síndrome da imunodeficiência adquirida, ou AIDS, foi usado pelo Centro de Controle de Doenças (CDC), em Atlanta, EUA. Em 1983, o vírus que causa a AIDS foi isolado em um linfonodo de uma pessoa infectada e foi chamado de vírus da imunodeficiência humana, ou HIV. Em 1986, uma segunda linhagem desse vírus foi identificada e foi chamado de HIV-2. Os dois tipos de vírus se diferem em relação à virulência e a sua distribuição geográfica: o HIV-2 é menos virulento e é encontrado no oeste da África (WOOD, 2013). O HIV é um retrovírus da Família Retrovidae, do Gênero Lentivirus causador da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), que é uma DST que, quando presente, faz com que os indivíduos necessitem de atendimento dos profissionais da saúde, exames e tratamento medicamentosos para acompanhamento da doença, sendo estes oferecidos pelo Sistema Único de Saúde (SUS) (BRASIL, 2015).

TÓPICO 1 | RESPOSTA IMUNOLÓGICA AOS MICRO-ORGANISMOS

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O tratamento Antirretroviral (TARV) do HIV, segundo o Ministério da Saúde, deve ter início imediato a descoberta da soropositividade da doença. Devem ser informados ao paciente os riscos e benefícios do tratamento, e que iniciado não pode ser interrompido. Atualmente, são usados como medicamentos para o HIV, substâncias que atuam inibindo a transcriptase reversa, impedindo que o vírus se replique, podemos citar: lamivudina, tenofovir, ziduvodina, abacavir. Ainda existem substâncias que atuam nas enzimas protease, bloqueando sua ação e impedindo a criação de novas cópias virais (exemplos: atazanavir, darunavir), algumas substâncias inibem a entrada do vírus nas células TCD4+ (enfuvirtida); também tem as que inibem a enzima integrase responsável pela inserção do DNA do HIV no DNA humano (dolutegravir), e ainda as que atuam inibindo a entrada do vírus nas células de defesas, impedindo a sua replicação (maraviroc). A terapia inicial deve sempre incluir três tipos de ARV (antirretrovirais). No Brasil, o esquema inicial consiste em dois ARV inibidores da transcriptase reversa, associando com um ARV inibidor de integrasse (BRASIL, 2018).

2.4 IMUNIDADE CONTRA PARASITAS

QUADRO 2 – TIPOS DE PARASITAS Tipo de parasita Características Alguns exemplos Protozoários • São organismos unicelulares; • podem causar doenças intestinais e extraintestinais. • Entamboema coli • Entamoeba histolytica • Toxoplasma gondii • Trypanossoma spp. • Plasmodium spp. • Leishmania spp. • Giardia lamblia Helmintos • São organismos multicelulares que contêm sistemas internos e órgãos; • dividem-se em nematódeos,filárias, cestódeos e trematódeos. • São muito maiores que os protozoários, popularmente conhecidos como “vermes, lombrigas”. • Ascaris lumbircoides • Trichuris trichiura • Ancylostoma duodenale • Necator americanos • Enterobius vermiculares • Strongyloides stercorlais • Taenia spp. • Wuchereria bancrofti Ectoparasitas • São parasitas que se estabelecem no interior do corpo. • carrapatos • ácaros • aracnídeos • pulgas • piolhos FONTE: Zeibg (2014) A resposta imunológica aos parasitas vai depender da sua classe (protozoário ou helminto). A principal resposta inata aos protozoários é a fagocitose, mas muitos desses parasitas são resistentes a esta resposta imune e podem se replicar mesmo dentro de macrófagos, assim burlando o sistema imunológico. Alguns protozoários expressam moléculas de superfície que são reconhecidas por receptores Toll-like (TLRs) e ativam os fagócitos. As espécies de Plasmodium (o protozoário responsável pela malária), o Toxoplasma gondii (o agente que causa a toxoplasmose), e espécies de Cryptosporidium (o principal parasita que causa a diarreia em pacientes infectados pelo HIV), todos expressam lipídios na sua superfície celular que podem ativar receptores TLR2 e TLR4. E, assim, ativar as células fagocitárias para destruir os protozoários, esse mecanismo de defesa do nosso sistema imunológico age pelo reconhecimento dos receptores TLRs (ABBAS, 2015), estudamos na Unidade 2, deste livro didático). Na resposta inata aos helmintos, os fagócitos também podem atacar os helmintos, secretando substâncias microbicidas. Porém a maioria dos parasitas helmínticos tem o tegumento da sua pele muito resistente, e são muito grandes para serem fagocitados, o que os torna resistente a esse tipo de resposta (fagocitose) (ABBAS, 2015).

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A imunidade adaptativa aos parasitas protozoários é mediada por células, em particular pela ativação de macrófagos por citocinas derivadas de células T CD4+ TH1. Por exemplo, no caso de protozoários como Leishmania e Toxoplasma, parasitas que residem dentro de macrófagos o papel das células TH1 é ativar os macrófagos para destruir os invasores; através da produção de INF-γ e TNF, que atuam na ativação dos macrófagos (MURPHY, 2014). Por outro lado, a ativação das células TH2 pelos protozoários resulta no aumento da sobrevivência do parasita e na exacerbação de lesões devido às ações supressoras de citocinas TH2 (IL-10, IL-4, IL-12) que atuarão na inibição da ativação dos macrófagos; conforme podemos observar na Figura 9 (ABBAS, 2015). FIGURA 9 – PAPEL DAS CÉLULAS T E DAS CITOCINAS NA RESPOSTA ADAPTATIVA AOS PROTOZOÁRIOS FONTE: Adaptado de Abbas (2015) Já na imunidade inata no caso de parasitas helmintos, os fagócitos podem secretar substâncias microbicidas para matar os organismos que são muito grandes para serem fagocitados. No entanto, muitos helmintos possuem a pele espessa, o que os tornam resistentes aos mecanismos de fagocitose. Em vista disso, a defesa de parasitas helmintos é mediada, principalmente, pela imunidade celular, pela ativação de células TH2, caracterizada pela produção de anticorpos da classe IgE e a ativação de eosinófilos. A imunidade celular acontece porque os helmintos estimulam a diferenciação de células TCD4+ imaturas em células efetoras TH2, que secretam IL-4, IL-5 e IL-13. A IL-4 estimula a produção de IgE, a qual se liga aos receptores de eosinófilos e de mastócitos; já IL-5 estimula o desenvolvimento dos

eosinófilos e ativa os eosinófilos (ABBAS, 2015). A IgE reveste os parasitas e os eosinófilos se ligam à IgE e são ativados para liberar seus conteúdos granulares, conhecida como proteína básica principal, que destroem os helmintos. As ações combinadas de mastócitos e eosinófilos também contribuem para a expulsão dos parasitas do intestino. Podemos observar esses eventos, voltando à Unidade 2, na Figura 35. A IL-13 também induz a produção excessiva de muco, e isso também pode promover a expulsão dos vermes do intestino ou pulmões, a Figura 10 esquematiza os eventos para a expulsão dos helmintos do intestino (WOOD, 2013). As respostas imunológicas adaptativas contra parasitas também podem contribuir para a lesão tecidual e, nesse caso, os macrófagos estimulados pela IL-4 e IL-13, irão atuar no reparo tecidual desses locais (ABBAS, 2015). Como vimos, uma característica marcante da resposta imune a helmintoses, tais como Trichinella spiralis em seres humanos é a eosinofilia e o alto nível de anticorpos IgE produzidos. Em seres humanos, os níveis séricos de IgE podem elevar-se de valores normais aproximados de 100 ng/mf para até 10.000 ng/mf (ROITT, 2013). FIGURA 10 – EXPULSÃO DOS HELMINTOS DO INTESTINO Estimulação das células caliciformes Citocinas IgG IgE Resposta inflamatória Antígeno INTESTINO Nematódeo Lúmen intestinal Lesão por anticorpos Expulsão FONTE: Adaptado de Roitt (2013) No Quadro 3, podemos observar alguns exemplos de parasitas e suas respostas imunológicas. Primeiro, o parasito é lesionado por anticorpos IgG que entram no lúmen intestinal, talvez em consequência da inflamação mediada por IgE e possivelmente auxiliados por células. Citocinas como IL-4, IL-13 e TNF liberadas por ativação antígenoespecífica das células T que estimulam a proliferação de células caliciformes e a secreção de muco, o qual recobre o verme lesionado e facilita sua expulsão do corpo por aumento da motilidade intestinal induzida por mediadores de mastócitos,

TÓPICO 1 | RESPOSTA IMUNOLÓGICA AOS MICRO-ORGANISMOS

QUADRO 3 – EXEMPLO DE PARASITAS E RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS Parasita Doenças Principal resposta imunológica Protozoários Plasmodium spp Malária Anticorpos e CTLs CD8+ Leishmania donovano Leishmaniose Células TH1 CD4+ ativam macrófagos para destruir parasitas fagocitados Entamoeba histolytica Amebíase Anticorpos, fagocitose Schistossoma spp. Esquitossomose Destruição mediada por eosinófilos e macrófagos Filária Filariose Imunidade mediada por células FONTE: Abbas (2015)

2.5 IMUNIDADE AOS FUNGOS

micoses, são importantes causas de morbidade e mortalidade em seres humanos. Algumas infecções fúngicas são endêmicas, ou seja, doenças que afetam muitas pessoas e estas infecções são normalmente causadas por fungos presentes no ambiente e cujos esporos contaminam os humanos. Outras infecções fúngicas são ou não manifestam doença em indivíduos sadios, mas podem infectar e causar doença grave em pessoas imunocomprometidas (pessoas que têm o sistema imune mais fraco); no Quadro 4 podemos observar alguns exemplos de fungos. QUADRO 4 – TIPOS DE FUNGOS Fungo Doença Pneumocystis carinii Pneumonia Cryptococcus neoformans Meningite Candida albicans Candidíase Histoplasma capsulatum Histoplasmose FONTE: Adaptado de Wood (2013) Diferentes fungos infectam os seres humanos e podem viver em tecidos extracelulares e dentro de fagócitos. Portanto, as respostas imunológicas a estes micro-organismos são frequentemente combinações das respostas a bactérias extracelulares e intracelulares. De forma geral, a imunidade inata contra fungos intracelulares é mediada pelas células fagocitárias (neutrófilos e macrófagos). Os neutrófilos presumivelmente liberam substâncias fungicidas, tais como as espécies reativas de oxigênio e enzimas lisossomais e fagocitam os fungos para a morte intracelular. Em virtude disso, pacientes com neutropenia, como pacientes

com câncer, HIV soropositivos, são extremamente suscetíveis a infecções por fungos oportunistas (ABBAS, 2015). A fagocitose após a ativação de macrófagos via IFN-γ e TNF mediada pelas células TH1, é um importante papel de defesa nas micoses, entretanto, segundo Roitt (2013), alguns fungos (por exemplo, Histoplasma capsulatum) são capazes de residir muito bem em macrófagos, e acabam burlando o sistema imune, e tornando-se doenças resistentes. Já a imunidade adaptativa contra os fungos é mediada por células TCD4+ e é diferente para fungos intracelulares e extracelulares. Para fungos intracelulares ocorre predominantemente uma resposta celular do tipo TH1. A fagocitose ocorre após a ativação de macrófagos por IFNy e TNF mediada por células TH1 (ROITT, 2013). Já os fungos extracelulares provocam fortes reações do tipo TCD4+ TH17. As células TH17 migram do tecido linfoide em que foram produzidas e pela corrente sanguínea migram para os locais da infecção, onde são estimuladas pelo antígeno a produzir várias citocinas, dentre elas IL-17 e IL-17F. Essas citocinas estimulam queratinócitos ou células epiteliais pulmonares a produzir quimiocinas que recrutam neutrófilos para o local da infecção. Outra citocina produzida é a IL-22, que estimula a produção de peptídeos antimicrobianos por queratinócitos. A ação coordenada desses tipos celulares e fatores produzidos resultem na eliminação desses fungos extracelulares (WOOD, 2013).

RESUMO DO TÓPICO 1 Neste tópico, você aprendeu que: • A defesa contra os micro-organismos é mediada pela imunidade inata e adquirida. • O sistema de defesa age de maneira especializada, distinta e eficaz aos diferentes tipos de agentes infecciosos. • A sobrevivência de um micro-organismo no corpo humano depende dos mecanismos de evasão desse micro-organismo. • Os micro-organismos podem viver em estado de latência ou persistência no corpo. • Pode ocorrer lesões teciduais no hospedeiro devido à intensa resposta inflamatória contra o patógeno. • A principal resposta da imunidade inata contra bactérias extracelulares são a ativação do complemento, a fagocitose e a resposta inflamatória. Já na imunidade adaptativa, a imunidade humoral, aquela mediada por anticorpos, é predominante. • A principal resposta da imunidade inata contra às bactérias intracelulares envolve as células fagocitárias (inicialmente neutrófilos e posteriormente macrófagos) e as células natural killer (NK). Já a principal resposta da imunidade adquirida contra as bactérias intracelulares é a imunidade celular, mediada pelas células T CD4+ que diferenciam-se em células efetoras TH1. • Em infecções virais o objetivo das respostas imunes inatas e adaptativas contra os vírus é bloquear a infecção e eliminar as células infectadas. • A imunidade inata aos vírus consiste na inibição da infecção pelos interferons do Tipo I (IFNs tipo I) e a morte das células infectadas pela célula NK. Já a imunidade adquirida é mediada por anticorpos que bloqueiam a ligação do vírus e a sua entrada nas células hospedeiras, chamados de anticorpos antivirais ou neutralizantes, e por células citotóxicas (CTLs). • A resposta imunológica aos parasitas vai depender de que classe esse parasita pertence (protozoário ou helminto). • A defesa de parasitas helmintos é mediada, principalmente, pela imunidade celular, pela ativação de células TH2, caracterizada pela produção de anticorpos da classe IgE e a ativação de eosinófilos.

• As respostas imunológicas aos fungos são frequentemente combinações das respostas a bactérias extracelulares e intracelulares. • A defesa de fungos extracelulares envolve as células do tipo TCD4+ TH17.

1 De acordo com as afirmativas a seguir sobre a resposta imunológica das

bactérias extracelulares, assinale a alternativa CORRETA: I- Na imunidade inata ocorre a ativação do sistema complemento pela via alternativa ou das lectinas, fagocitose e reação inflamatória, já na imunidade adquirida ocorre como principal resposta a imunidade humoral com o bloqueio da infecção através dos anticorpos, eliminação do microrganismo e neutralização das toxinas. PORQUE II- A reação dos neutrófilos e macrófagos pode levar a danos teciduais devido à intensa produção das células com as espécies reativas de oxigênio. Assinale a alternativa CORRETA: a) ( ) As duas afirmações são verdadeiras e a segunda justifica a primeira. b) ( ) As duas afirmações são verdadeiras e a segunda não justifica a primeira. c) ( ) A primeira afirmação é verdadeira e a segunda é falsa. d) ( ) A primeira afirmação é falsa e a segunda é verdadeira. e) ( ) As duas afirmações são falsas.

2 Resposta celular estimulada por bactérias intracelulares resistentes, que

infectam macrófagos é mediada por duas respostas: a) ( ) Resposta por macrófagos e células NK na imunidade inata; Resposta por CD4+ do Tipo TH1 e Resposta de Linfócitos TCD8+ na Imunidade Adquirida. b) ( ) Ativação do sistema complemento, fagocitose e inflamação na imunidade inata; Resposta TCD4+ do tipo TH2 na Imunidade Adquirida. c) ( ) Ativação do sistema complemento, fagocitose e inflamação na imunidade inata; Resposta por linfócitos TCD8+ na Imunidade adquirida. d) ( ) Resposta TCD4+  do tipo TH1 na Imunidade Inata e Resposta por macrófagos e células NK na Imunidade adquirida. e) ( ) Resposta mediada por células NK e IFNs do Tipo I na Imunidade Inata e Resposta por linfócitos TCD8+ na Imunidade adquirida.

3 As respostas celulares aos fungos desenvolvem uma resposta imunológica

inata e adquirida respectivamente. Assinale a alternativa CORRETA:

a) ( ) Mediada por neutrófilos e macrófagos na Imunidade Natural e Resposta por CD4+ do Tipo TH1 (protetora) e Resposta CD4+ do tipo TH17 (estimulam a inflamação e destroem os fungos), na imunidade adquirida. b) ( ) Ativação do sistema complemento, fagocitose e inflamação na imunidade inata; resposta TCD4+ do tipo TH1 na Imunidade Adquirida. c) ( ) Mediada por neutrófilos e macrófagos na Imunidade Natural e Resposta por macrófagos e células NK na Imunidade adquirida. d) ( ) Resposta mediada por células NK e IFNs do Tipo I na Imunidade Inata e Resposta por linfócitos TCD8+ na Imunidade adquirida.

4 Citocinas são proteínas de baixo peso molecular, que exercem suas ações

6 A imunidade inata contra os vírus é mediada pelos Interferons do Tipo

I e pelas células NK na Imunidade Inata, na Imunidade Adquirida são produzidos anticorpos antivirais. Quais são as funções dos Interferons do Tipo I e qual é a função dos anticorpos antivirais produzidos na Defesa Imunológica dos vírus?

7 Descreva a resposta imunológica adquirida estimulada por micro-

organismos parasitários helmínticos, citando as células e citocinas que são estimuladas na resposta.

TÓPICO 2

HIPERSENSIBILIDADE E DOENÇAS AUTOIMUNES

1 INTRODUÇÃO

2 DOENÇAS AUTOIMUNES: CONCEITOS

As doenças autoimunes se manifestam quando o nosso sistema imune ataca o nosso próprio corpo. Os anticorpos produzidos contra autoantígeno, são chamados de autoanticorpos e os linfócitos cujos receptores de antígenos são específicos para autoantígenos são chamados de células autorreativas. Quase todas as doenças autoimunes envolvem a produção de células TCD4+ autorreativas e, dependendo da doença, pode haver também a produção de células TCD8+ autorreativas e células B autorreativas (WOOD, 2013). As doenças autoimunes englobam um grupo distintos de doenças, cuja causas não são totalmente estabelecidas, podendo envolver fatores de vias moleculares ou celulares do organismo e o seu sistema imunológico. Alguns fatores têm sido descritos como gatilho das doenças autoimunes como fatores genéticos, status hormonal, exposição a xenobióticos, infecções por bactérias e vírus, fatores ambientais e estresse (COSTA; SILVA JÚNIOR; PINHEIRO, 2019).

2.1 CARACTERÍSTICAS IMUNOLÓGICAS DAS

TÓPICO 2 | HIPERSENSIBILIDADE E DOENÇAS AUTOIMUNES

TÓPICO 2 | HIPERSENSIBILIDADE E DOENÇAS AUTOIMUNES

Os tratamentos atuais das doenças autoimunes têm como objetivo reduzir a ativação imune e as consequências prejudiciais da reação autoimune. Os agentes farmacológicos incluem aqueles que bloqueiam a inflamação, tais como anticorpos contra citocinas e integrinas, e aqueles que bloqueiam a ativação de linfócitos ou os destroem. Um futuro objetivo da terapia é inibir as respostas de linfócitos específicos para antígenos próprios e induzir a tolerância dessas células (ABBAS, 2015).

3 HIPERSENSIBILIDADES: MECANISMOS E

CLASSIFICAÇÕES O termo hipersensibilidade surgiu da definição clínica de imunidade como uma sensibilidade. O conceito de sensibilidade baseia-se na observação de que um indivíduo que tenha sido exposto a um antígeno exibe uma reação detectável, ou torna-se sensível a encontros subsequentes com esse antígeno (memória imunológica) (ABBAS, 2015). Em situações normais as respostas imunes eliminam os agentes infecciosos sem provocar graves lesões aos tecidos do hospedeiro. Porém, essas respostas são, algumas vezes, controladas de maneira inadequada, inapropriadamente direcionadas aos tecidos do hospedeiro ou desencadeadas por micro-organismos comensais ou antígenos ambientais, os quais geralmente são inofensivos (ABBAS, 2015). Por exemplo, embora os anticorpos possam oferecer proteção contra algumas doenças, há situações em que a produção excessiva de anticorpos contra antígenos inofensivos acaba resultando em patologias. Esse fenômeno é conhecido como hipersensibilidade. Existem quatro tipos de hipersensibilidades: a hipersensibilidade do Tipo I é a mais comum e também é conhecida como alergia; a hipersensibilidade do Tipo II é causada por anticorpos citotóxicos contra componentes do tecido normal; a hipersensibilidade do Tipo III é causada pela deposição de complexos antígenosanticorpos em vasos sanguíneos de vários tecidos; e a hipersensibilidade do Tipo IV é uma resposta imunológica tardia e não envolve anticorpos, mas sim células T (WOOD, 2013). Em seguida, abordaremos, de maneira detalhada, cada um desses tipos de hipersensibilidade.

3.1 HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA: TIPO I

Podemos definir as reações de hipersensibilidade do Tipo I como reações alérgicas causadas pela produção de IgE contra antígenos inócuos. O anticorpo IgE é produzido pelas células plasmáticas (plasmócitos) localizadas nos linfonodos que drenam o sítio de entrada do antígeno, ou localmente, nos sítios de reações alérgicas (que em geral são tecidos de mucosa ou da derme) (MURPHY, 2014).

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A hipersensibilidade do Tipo I também é conhecida como hipersensibilidade imediata, porque ela começa rapidamente, poucos minutos após o contato com o alérgeno (antígeno estranho que causa alergia), e tem importantes consequências patológicas (hipersensibilidade). A resposta imediata que se caracteriza pela introdução do alérgeno, que estimula as células TCD4+TH2 a produzirem IL-4 e produção de IgE, após a resposta imediata ocorre o desenvolvimento mais lento do componente inflamatório chamado de reação de fase tardia, caracterizado pela acumulação de neutrófilos, eosinófilos e macrófagos (ABBAS, 2015). Todas as reações alérgicas compartilham características comuns, embora sejam diferentes nos tipos de antígenos que provocam essas reações e em suas manifestações clínicas e patológicas. Aprenderemos as bases imunológicas das alergias. O desenvolvimento da alergia ocorre em vários estágios, o primeiro é a sensibilização. A sensibilização ocorre na exposição ao alérgeno e envolve a produção do anticorpo IgE. A produção de anticorpos IgE ocorre através da ativação das células T CD4+, que se diferenciam em células TH2, células TFH (células T foliculares auxiliares) produtoras de IL-4, que, por sua vez, estimulará as células B a secretarem IgE (ABBAS, 2015; WOOD, 2013). Os anticorpos IgE produzidos ligam-se aos mastócitos através dos receptores Fc. Os mastócitos são encontrados na maioria dos tecidos e dois tipos de células podem ser identificados em humanos: os mastócitos de mucosas e os mastócitos de tecidos conjuntivos. A exposição inicial ao alérgeno não envolve normalmente sintoma, mas os anticorpos IgE permanecem ligados aos mastócitos por meses ou anos. Após uma nova exposição ao alérgeno, este se liga a IgE específica para o alérgeno unida ao Fc em mastócitos. Isso causará uma reação cruzada que resulta na ativação dos mastócitos. A Figura 14 demonstra os eventos das reações de hipersensibilidade do Tipo I (ou alergias) (ABBAS, 2015; WOOD, 2013). A consequência imediata da ativação dos mastócitos é a sua degranulação (liberação do conteúdo dos grânulos) e a liberação dos mediadores pré-formados dos grânulos de mastócitos (aminas vasoativas, mediadores lipídicos, citocinas). Observe o Quadro 6, sobre os mediadores inflamatórios liberados pelos mastócitos. Esses mediadores causam a vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, contração de músculos lisos e secreção de muco, assim como outros efeitos (WOOD, 2013).

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3.1.1 Doenças relacionadas com a

Acadêmico, indicamos para leitura de apoio um estudo da asma e suas respostas imunológicas, o artigo “As células Th17 e seu papel na fisiopatologia da Asma”. Acesse o link: http://www.cnad.edu.br/revista-ciencia-atual/index.php/cafsj/article/view/329. DICAS A rinite alérgica, também conhecida como febre do feno, é uma reação do tipo imediata a alérgenos comuns, tais como: pólen de plantas, ácaros, pelos de animais, entre outros. Os sintomas são caracterizados por nariz bloqueado e com coriza (rinorreia), tosse, espirros e coceira nos olhos, o que é resultado da ativação de mastócitos no nariz e na conjuntiva do olho. A rinite alérgica é talvez a alergia mais comum dentro das reações alérgicas. Os anti-histamínicos são os medicamentos mais utilizados para o tratamento da rinite alérgica, que bloqueiam a ação da histamina (ABBAS, 2015; WOOD, 2013). As alergias alimentares também são reações alérgicas imediatas que se manifestam como coceiras, edema do tecido, peristaltismo reforçado intestinal, aumento da secreção de fluido epitelial, e sintomas associados ao inchaço da orofaringe, vômitos e diarreia. Os sintomas são decorrentes da ativação de mastócitos no intestino, o que causa as contrações da musculatura lisa intestinal. A inflamação da mucosa pode permitir que os alérgenos dos alimentos entrem na corrente sanguínea, podendo ativar mastócitos em outros locais e causar asma e alergias de pele (eczema). As reações alérgicas alimentares têm sido muito estudadas, mas já se sabe que determinadas classes de alimentos têm mais casos de alergias envolvidos, como é o caso dos amendoins, crustáceos e moluscos, leite, ovos, entre outros alimentos, porque esses alimentos podem possuir na sua composição múltiplas proteínas alergênicas. Os indivíduos podem ser suficientemente sensíveis a esses alérgenos de maneira que as reações sistêmicas graves podem ocorrer em resposta a até mesmo pequenas ingestões acidentais. Ocasionalmente pode ocorrer uma anafilaxia (forma grave de uma resposta alérgica sistêmica) devido uma alergia alimentar (ABBAS, 2015; WOOD, 2013). Sugerimos a leitura de um artigo sobre as alergias alimentares e o sistema imunológico “Alergia alimentar: sistema imunológico e principais alimentos envolvidos”. Acesse o link: http://formsus.datasus.gov.br/novoimgarq/16061/2420660_218117.pdf. DICAS

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As alergias de pele (urticárias ou dermatites de contato) são resultantes da ativação de mastócitos na pele, o que que resulta em vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. Isso causa aumento do fluxo sanguíneo e edema, desencadeando manchas vermelhas com coceiras que, em casos crônicos, podem causar erupções na pele (eczema), conforme mostra a Figura 16. As alergias de pele são um distúrbio comum da pele que pode ser causada por uma reação de fase tardia de um alérgeno na pele. Na reação de fase tardia cutânea, o TNF, a IL-4 e outras citocinas, provavelmente derivadas de células TH2 e mastócitos, agem sobre as células endoteliais para promover a inflamação (ABBAS, 2015; WOOD, 2013). Na figura 17, podemos observar as alergias e o seu tratamento. FIGURA 16 – ALERGIAS DE PELE FONTE: https://static.tuasaude.com/media/article/y2/3s/dermatite-de-contato_304_l.webp. Acesso em: 17 mar. 2020. As reações anafiláticas são as formas mais perigosas das alergias. Tratase do resultado de uma reação alérgica sistêmica e pode ser fatal. Pode causar sintomas similares aos vistos em reações alérgicas localizadas ou pode levar ao choque anafilático (edema laríngeo). As manifestações mais leves são as urticárias, as formas mais severas são o inchaço dos lábios, língua e laringe, náuseas, vômitos e asma. O choque anafilático causa um inchaço severo da laringe, asma severa e hipotensão severa pela perda massiva de fluido de sangue para os tecidos, que pode levar a um colapso circulatório (WOOD, 2013).

3.2 HIPERSENBILIDADE POR ANTICORPOS: TIPO II

A hipersensibilidade do Tipo II envolve a produção de anticorpos da classe IgG ou IgM que reagem com antígenos em células ou tecidos. Os anticorpos IgG e IgM podem causar lesão tecidual por meio da ativação do sistema complemento, recrutando células inflamatórias e interferindo nas funções celulares normais. Alguns desses anticorpos são específicos para antígenos de determinadas células ou da matriz extracelular e são encontrados ligados a essas células ou tecidos ou como anticorpos livres na circulação (ABBAS, 2015). Os mecanismos efetores das doenças causadas por anticorpos ocorrem em três etapas: 1) Opsonização e fagocitose: os anticorpos IgG ou IgM opsonizam as células e podem ativar o sistema complemento, gerando produtos do complemento que também opsonizam células, o que leva à fagocitose dessas células por meio dos receptores de Fc ou receptores para C3b nos fagócitos. 2) Inflamação: os anticorpos recrutam os leucócitos pela ligação aos receptores de Fc ou pela ativação do complemento e, então, liberam subprodutos que são quimiotáticos para leucócitos. Afastamento do alergênio mAb anti-IgE Hipossensibilização mAb anti-IgE Estimular a estabilização celular Antagonistas mediadores Inibidores da fase tardia Inflamação crônica Rinite alérgica Asma Eczema atópico Urticária Alergia a alimentos Anafilaxia local Histamina, leucotrienos etc. Ativação do mastócito Recrutamento de eosinófilos + células Th2 Leucotrienos, CLL5, CL11 etc. Ativação de macrófagos Síntese de IgE Alergênio Mecanismo Tratamento

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3. Funções celulares anormais: os anticorpos que se ligam a receptores celulares normais ou outras proteínas podem interferir nas funções destes receptores ou proteínas e causar doença sem inflamação ou dano tecidual (ABBAS, 2015). Observe a Figura 18: FIGURA 18 – MECANISMOS EFETORES DE DOENÇAS CAUSADAS POR ANTICORPOS FONTE: Abbas (2015, p. 918)
   

3.2.1 Doenças relacionadas à hipersensibilidade do Tipo II

Os anticorpos que causam doenças específicas de células ou de tecido geralmente são autoanticorpos produzidos como parte de uma reação autoimune, mas, algumas vezes, esses anticorpos são específicos para micro-organismos. No Quadro 7 estão listadas algumas doenças causadas por anticorpos específicos para células ou tecidos (ABBAS, 2015). QUADRO 7: DOENÇAS CAUSADAS POR ANTICORPOS ESPECÍFICOS PARA CÉLULAS OU TECIDOS Doença Antígeno-alvo Mecanismo da doença Manifestações clínicas Anemia Hemolítica autoimune Proteínas da membrana das hemácias Opsonização e fagocitose das hemácias, lise mediada pelo complemento Hemólise e anemia Púrpura trombocitopênica autoimune Proteínas da membrana de plaquetas Opsonização e fagocitose de plaquetas Sangramentos Febre reumática aguda Antígeno da parede celular de estreptococos; o anticorpo reage cruzadamente com o anticorpo miocárdico Inflamação e ativação de macrófagos Miocardite e artrite Miastenia Graves Receptor de acetilcolina Anticorpo inibe a ligação de acetilcolina, regulando negativamente os receptores Fraqueza muscular, paralisia Doença de Graves (hipertireoidismo) Receptor TSH Estimulação dos receptores TSH mediada por anticorpos Hipertireoidismo Diabetes insulinoresistentes Receptor de insulina Anticorpo inibe a ligação de insulina Diabete melito FONTE: Adaptado de Abbas (2015) Existem três grandes complicações associadas à hipersensibilidade do Tipo III: as reações por transfusões de sangue, doença hemolítica do recém-nascido e a hipersensibilidade induzida por fármacos. Reações transfusionais: se durante uma transfusão sanguínea alguém receber um tipo de sangue (grupo sanguíneo) incompatível com o seu, ele desenvolverá anticorpos que se ligam as hemácias transfundidas. O IgM é muito bom em fixar complemento e essa fixação resulta na ativação da via clássica de complemento e da lise de hemácias transfundidas. Isso pode resultar na liberação de grandes quantidades de hemoglobina, que pode ser metabolizada para bilirrubina no sangue (tóxica em altos níveis). Isso leva o indivíduo a ter sintomas de febre, calafrios, náuseas, vômitos, dores no peito e nas costas (WOOD, 2013).

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Na doença hemolítica do recém-nascido: a complicação está no antígeno Rhesus (Rh) presente nas hemácias, a maioria das pessoas são Rh+, mas existem pessoas que não têm esse antígeno e são Rh-. Durante o nascimento, o sangue fetal pode entrar em contato com a corrente sanguínea da mãe. Se a mãe for Rh() e tiver um bebê Rh(+), ela pode ser imunizada contra o antígeno Rh durante o nascimento da criança e produzir anticorpos IgG ao Rh. Se a mãe tiver outro bebê Rh(+) (segunda gestação), esses anticorpos IgG anti-Rh atravessam a placenta e ligam-se às hemácias do feto, que podem resultar em opsonização das hemácias e fagocitose, destruindo o baço e o fígado do feto (Figura 19). Em casos mais severos pode ser fatal (WOOD, 2013). A hipersensibilidade induzida por fármacos ocorre devido a algumas substâncias ou metabólitos poderem se ligar a hemácias ou plaquetas. Embora esses fármacos sejam muito pequenos para ativar uma resposta imune, eles podem se ligar a autoproteínas e criar um antígeno que parece estranho ao sistema imune. Em uma pequena parcela de pessoas, esse novo antígeno estimula a formação de anticorpos contra o fármaco. O fármaco penicilina, pode se ligar às hemácias, resultando em anemias, a quinidina pode se ligar às plaquetas e causar trombocitopenia. Normalmente, quando se retira o fármaco os sintomas desaparecem (WOOD, 2013). FIGURA 19 – DOENÇA HEMOLÍTICA DO RECÉM-NASCIDO Criança Rh+ 1ª GRAVIDEZ Mulher Rh-(rr) Organismo materno produz anticorpos anti-Rh Passagem de hemácias fetais (Rh+) para o sangue da mãe PARTO 2ª GRAVIDEZ Criança Rh+ Mulher sensibilizada produz grande quantidade de anticorpos anti-Rh Passagem de anticorpos anti-Rh para a circulação fetal FONTE: http://www.minutoenfermagem.com.br/uploads/posts/114/eritroblastose-fetal.jpg. Acesso em: 17 mar. 2020.

3.3 HIPERSENSIBILIDADE MEDIADA POR

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3.3.1 Doenças relacionadas com a

hipersensibilidade do Tipo III O exemplo histórico de uma doença por imunocomplexo é a doença do soro. O soro de alguns animais (por exemplo: cavalos, coelhos) foi usado como tratamento e produção de vacinas contra algumas doenças como difteria ou tétano. Com você viu na Unidade 2, o soro é produzido através da introdução de uma grande dose de antígenos específicos para determinadas doenças em animais; levando à formação de anticorpos contra esse antígeno. Quando a pessoa recebe uma dose dessa vacina, e pelo fato do soro vir de outra espécie, suas proteínas estimulam uma forte resposta de anticorpos, se a pessoa receber uma segunda dose desse soro, os anticorpos ligam-se a proteínas do soro, formando imunocomplexos, consequentemente, esses imunocomplexos se depositam nas paredes de vasos sanguíneos, especialmente nos rins, pele e articulações, onde ativam complemento, levando a uma forte resposta inflamatória (WOOD, 2013). Outro exemplo de hipersensibilidade do Tipo III é a doença de Arthus, uma forma localizada de vasculite experimental por imunocomplexos. Essa reação ocorre a partir da injeção de um antígeno em um animal imunizado. Os anticorpos circulantes ligam-se aos antígenos formando imunocomplexos que irão se depositar em pequenas artérias, levando a uma vasculite e até necrose tecidual. A relevância clínica dessa hipersensibilidade é limitada; pode ocorrer em um indivíduo que recebeu uma dose de reforço de uma vacina, podendo desenvolver uma inflamação no local da injeção, em decorrência do acúmulo local de imunocomplexos, como em uma reação de Arthus (ABBAS, 2015).

Vale relembrar a diferença entre soro e vacina – aprendemos sobre a Imunidade Ativa e Passiva na Unidade 2. VACINA VS SORO DICAS FONTE: A autora (2019) O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune em que os imunocomplexos de antígenos e anticorpos nucleares (anticorpos contra ácidos nucleicos e nucleoproteínas) depositam-se nos rins, nos vasos sanguíneos, na pele e em outros tecidos. Os anticorpos nucleares, também conhecidos como fator antinuclear, são anticorpos que estão mais elevados em pessoas com doenças autoimunes. O antígeno alvo do LES é o DNA e as nucleoproteínas. A doença pode causar erupções na pele, nefrite, artrite, vasculite, glomerulonefrite e os outros sintomas. Existe a teoria de que no LES ocorre uma falha na tolerância central e periférica de linfócitos; e a patogenia pode estar relacionada às células apoptóticas (que sofrem apoptose – morte programada) não serem removidas eficientemente (ABBAS, 2015; ROITT, 2013).

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3.4 HIPERSENSIBILIDADE POR CÉLULAS T: TIPO IV

A hipersensibilidade do Tipo IV, também conhecida como hipersensibilidade tardia, é encontrada em muitas reações alérgicas a agentes infecciosos, na dermatite de contato resultante de sensibilização a determinadas substâncias químicas simples e na rejeição a transplantes (ROITT, 2013). As hipersensibilidades do Tipo IV são mediadas por linfócitos T que induzem inflamação e matam diretamente as células-alvo, causando lesão no tecido. O principal tipo de linfócito T ativado nas reações de hipersensibilidades do Tipo IV são as células auxiliares CD4+, as quais secretam citocinas que promovem a inflamação e ativam leucócitos, especialmente neutrófilos e macrófagos. As células T auxiliares também estimulam a produção de anticorpos que danificam os tecidos e induzem a inflamação, observado na Figura 22 (A). Os CTLs (citotóxicas) contribuem para a lesão de tecidos em determinadas doenças, observados na Figura 22 (B) (ABBAS, 2015).

3.4.1 Doenças relacionadas com a

hipersensibilidade do Tipo IV Acredita-se que muitas doenças autoimunes são específicas de órgãos, causadas pela interação de células T autorreativas com autoantígenos, o que leva à liberação de citocinas e inflamação. Este pode ser o mecanismo de base da artrite reumatoide (AR), da esclerose múltipla, do diabetes melito do Tipo 1, da psoríase e de outras doenças autoimunes (ABBAS, 2015). No Quadro 8, podemos observar algumas doenças mediadas por células T.

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QUADRO 8 – DOENÇAS MEDIADAS POR CÉLULAS T Doença Patologia Especificidade das células T Mecanismos principais de lesão tecidual Artrite reumatoide Doença sistêmica que afeta pequenas circulações Pode estar relacionado ao colágeno ou proteínas próprias citrulinadas Inflamação mediada por citocinas produzidas pelas células Th1 e Th17 Esclerose múltipla Doença autoimune do SNC Antígenos proteicos na mielina (neurônios) Inflamação mediada por citocinas produzidas pelas células Th1 e Th17. Destruição da bainha de mielina nos neurônios por macrófagos ativados Diabete Melitos do Tipo 1 Doença crônica em que o pâncreas produz pouca ou nenhuma insulina. Antígenos das células β das ilhotas pancreáticas (insulina, descarboxilase do ácido glutâmico, outros) Inflamação por células T Destruição das células das ilhotas por CTLs Doença intestinal inflamatória Doença de Crohn e a colite ulcerativa Bactérias entéricas Antígenos próprios? (Não se sabe ainda) Inflamação mediada pelas citocinas TH1 e TH17 Psoríase Doença cutânea Antígenos cutâneos desconhecidos Inflamação mediada por citocinas derivadas de células T FONTE: Adaptado de Abbas (2015) e Roitt (2013)

RESUMO DO TÓPICO 2 Neste tópico, você aprendeu que: • As doenças autoimunes se manifestam quando o nosso sistema imune ataca o nosso próprio corpo. • As doenças autoimunes englobam um grupo distintos de doenças, cujas causas não são totalmente estabelecidas, podendo envolver fatores de vias moleculares ou celulares do organismo e o seu sistema imunológico. • Alguns fatores têm sido descritos como gatilho das doenças autoimunes como fatores genéticos, status hormonal, exposição a xenobióticos, infecções por bactérias e vírus, fatores ambientais e estresse. • Tolerância imunológica: quando o meu organismo não deve reagir contra antígenos do próprio indivíduo. • Autotolerância: não responsividade a antígenos próprios. • Hipersensibilidade: o termo surgiu da definição clínica de imunidade como uma sensibilidade. • Existem quatro tipos de hipersensibilidades: a hipersensibilidade do Tipo I é a mais comum e também é conhecida como alergia; a hipersensibilidade do Tipo II é causada por anticorpos citotóxicos contra componentes do tecido normal; a hipersensibilidade do Tipo III é causada pela deposição de complexos antígenosanticorpos em vasos sanguíneos de vários tecidos; e a hipersensibilidade do Tipo IV é uma resposta imunológica tardia e não envolve anticorpos, mas sim células T. • A hipersensibilidade do Tipo I também é conhecida como hipersensibilidade imediata, porque ela começa rapidamente, poucos minutos após o contato com o alérgeno. • As reações anafiláticas são as formas mais perigosas das alergias. Trata-se do resultado de uma reação alérgica sistêmica e pode ser fatal.

1 As doenças por hipersensibilidades são comumente classificadas de acordo

com o tipo de resposta imunológica e o mecanismo efetor responsável pela a) ( ) Hipersensibilidade imediata. b) ( ) Hipersensibilidade mediada por anticorpos. c) ( ) Hipersensibilidade mediada por linfócitos T. d) ( ) Hipersensibilidade mediada por imunocomplexos. e) ( ) Hipersensibilidade mediada pelo complemento.

2 As hipersensibilidades são distúrbios causados por respostas imunológicas.

Existem quatro tipos de hipersensibilidades, de acordo com os tipos, assinale a alternativa INCORRETA: a) ( ) Hipersensibilidade do Tipo I é mediada por mastócitos e anticorpos do tipo IgE. b) ( ) Hipersensibilidade do tipo III, é mediada por anticorpos do tipo IgG e IgM, contra antígenos de superfície e recrutando e ativando leucócitos. c) ( ) Hipersensibilidade do tipo II, é mediada por anticorpos do tipo IgG e IgM, contra antígenos de superfície e recrutando e ativando leucócitos. d) ( ) Hipersensibilidade do tipo III, é mediada por imunocomplexos autoimunes. e) ( ) Hipersensibilidade do Tipo IV trata-se de uma hipersensibilidade tardia, mediada pelas células T, ocorrendo a ativação de macrófagos e destruição direta de células-alvo.

3 A autoimunidade é característica de falha de qual mecanismo imunológico?

4 Fred tem febre do feno ou rinite alérgica, que piora em setembro (primavera).

O que isso sugere em relação à causa provável do sintoma e como você tentaria identificar ao que Fred é alérgico?

5 Quais são as características principais que distinguem hipersensibilidade

do Tipo II de tipo III?

TÓPICO 3

IMUNOLOGIA E TRANSPLANTES

1 INTRODUÇÃO

Acadêmico, para finalizar esse livro didático, aprenderemos sobre o papel do sistema imunológico envolvendo os transplantes. O principal motivo da importância de se compreender como o sistema imunológico funciona tem a ver com sua aplicação prática no desenvolvimento de tratamentos e formas de prevenção de doenças. Uma dessas formas de tratamento que envolve a manipulação do sistema imune são os transplantes. No ano de 1933, foi realizado o primeiro transplante no mundo e, em 1964, esse tipo de procedimento foi inaugurado no Brasil com um transplante renal realizado no Hospital dos Servidores do Estado do Rio de Janeiro. As técnicas de transplantação e fármacos imunossupressoras evoluíram muito desde então, a fim de que se possa dar uma melhor qualidade de vida ao transplantado. O transplante clínico para tratar doenças humanas tem aumentado continuamente durante os últimos 45 anos. O transplante de células células-tronco hematopoiéticas, rins, fígados e corações é muito utilizado atualmente e o transplante de outros órgãos, como pulmão e pâncreas está se tornando mais frequente (ABBAS, 2015). Por outro lado, a demanda de órgãos para transplante não para de crescer e a relação entre a quantidade de pacientes que ingressam na lista de espera e os órgãos disponibilizados é cada vez mais desproporcional (COELHO, BONELLA, 2019). Segundo a Associação Brasileira de transplantes de órgãos (ABTO), de janeiro a setembro de 2019 houve uma melhora nas taxas de doações e de transplantes de alguns órgãos, mas ainda não é o ideal para tratar todos os doentes da fila de espera (RBT, 2019). Nesse tópico, iremos aprender como o sistema imune age, para prevenir a rejeição aos enxertos; também abordaremos os tipos de transplantes e abordagens terapêuticas. Vamos lá!

2 TRANSPLANTES

O transplante de órgãos envolve a transferência de tecidos, células ou órgãos que podemos chamar de enxerto; de um local anatômico para outro, podendo ser na mesma pessoa ou entre pessoas diferentes (WOOD, 2013). O indivíduo que fornece o enxerto, é denominado de doador, e o indivíduo que recebe o enxerto é chamado de receptor. No caso da transferência de células do sangue circulante ou plasma de um indivíduo para outro, podemos chamar de transfusão (ABBAS, 2015).

O transplante de órgãos constitui um procedimento para tratar uma variedade de doenças. No Quadro 9 podemos observar os tipos de transplantes clínicos e as principais doenças tratadas (WOOD, 2013). QUADRO 9 – TIPOS DE TRANSPLANTES CLÍNICOS Transplante Doença tratada Rim Nefrite, complicações de diabetes Coração Insuficiência cardíaca Pulmão/coração+pulmão Fibrose cística Pâncreas Diabetes mellitus dependente de insulina Fígado Defeitos congênitos do fígado, hepatite, cirrose Córnea Catarata Pele Queimaduras Medula óssea Defeitos hematopoiéticos congênitos Rosto Ataques de animais, câncer FONTE: Adaptado de Wood (2013) Sabemos que nem todos os transplantes têm sucesso, apesar de o transplante clínico envolver uma série de testes e preparações entre o doador e o receptor. A falha de um transplante ocorre principalmente devido ao risco de uma rejeição ao enxerto. O termo rejeição foi descrito por Peter Medawar e outros pesquisadores que estudavam um modelo de transplante de pele em animais. Eles evidenciaram nas suas pesquisas uma falha no enxerto de pele causada por uma forte resposta inflamatória, a qual denominaram de rejeição. Os pesquisadores puderam concluir que a rejeição ao enxerto é o resultado de uma resposta imunológica adaptativa envolvendo a memória e especificidade dos linfócitos (ABBAS, 2015). Para saber mais sobre os transplantes no Brasil, visite o site da Associação Brasileira de transplantes de órgãos: http://www.abto.org.br. DICAS

2.1 TIPOS DE TRANSPLANTES

Para começar a falar sobre como o sistema imune age nos transplantes precisamos entender que eles são divididos em diferentes categorias ou tipos, podendo ser entre indivíduos e entre espécies. Podemos definir os transplantes em quatro tipos: autoenxerto, isoenxerto, aloenxerto e xenoenxerto (ROITT, 2013). Agora, descreveremos cada um desses tipos.

TÓPICO 3 | IMUNOLOGIA E TRANSPLANTES

2.2 IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES

Estudaremos, a partir de agora, como o nosso sistema imune se comporta diante de um enxerto. Discutiremos os mecanismos moleculares e celulares de alorreconhecimento, com ênfase sobre a natureza dos antígenos do enxerto que estimulam respostas alogênicas e as propriedades da resposta dos linfócitos. Os aloantígenos provocam tanto respostas imunológicas celulares quanto humorais. Os antígenos que estimulam a resposta imunológica adaptativa contra aloenxertos são proteínas de histocompatibilidade (MHC), codificadas por genes polimórficos que diferem entre os indivíduos (ABBAS, 2015), estudamos sobre essas proteínas na Unidade 2. No transplante de tecidos que contêm células nucleadas, as respostas das células T às moléculas do MHC altamente polimórficas quase sempre disparam uma resposta contra o órgão enxertado. A compatibilidade entre o tipo de MHC do doador e do receptor aumenta o índice de sucesso dos enxertos; porém, a identidade perfeita só é possível quando o doador e o receptor são gêmeos idênticos e, nesses casos, o risco de rejeição é muito menor (MURPHY, 2014).

TÓPICO 3 | IMUNOLOGIA E TRANSPLANTES

Após a ativação dos linfócitos, cada célula irá desempenhar uma função na rejeição contra o enxerto. As células T alorreativas CD4+ se diferenciam em células efetoras produtoras de citocinas que danificam o enxerto por meio de inflamação mediado por citocinas. Já as células T alorreativas CD8+ se diferenciam em células T citotóxicas (CTLs), que são responsáveis por matar células nucleadas no enxerto. Enquanto isso, as células B alorreativas são ativadas para a produção de aloanticorpos contra aloantígenos (ABBAS, 2015).

2.3 REJEIÇÃO: TIPOS DE REJEIÇÃO E TRATAMENTOS

As respostas de rejeições de enxertos têm sido classificadas em três tipos principais: hiperaguda, agudas e crônicas (WOOD, 2013). Podemos observar no Quadro 10, as características de cada tipo de rejeição.

TÓPICO 3 | IMUNOLOGIA E TRANSPLANTES

Tipo de Rejeição Evolução temporal Causa Caraterísticas Hiperaguda Minutos O receptor tem anticorpos preexistentes contra o enxerto. Os anticorpos ligam-se ao endotélio dos vasos sanguíneos do enxerto e provocam ativação do complemento, recrutamento dos neutrófilos, agregação das plaquetas e coagulação do sangue. A rejeição deve ser prevenida por compatibilidade Aguda Vários dias Ativação dos linfócitos (equivalente a resposta imune primária dos linfócitos). As células T citotóxicas atacam as células do doador que expressam o MHC estranho. As células T auxiliares e os linfócitos B colaboram com a produção de anticorpos contra os aloantígenos. Sem a imunossupressão o enxerto será rejeitado em 7 a 20 dias. Crônica Meses a anos Vários mecanismos imunes ou recidiva da doença original. Os mecanismos não estão totalmente esclarecidos. Podem envolver linfócitos, fagócitos, anticorpo e complemento. Uma das principais mudanças patológicas é o espessamento das paredes arteriais do enxerto, o que pode levar a oclusão da artéria e isquemia, por fim grande parte do enxerto fica sem suprimento e para de funcionar. Sinais de perigo após os transplantes: febre, hipertensão, edema, aumento súbito de peso, mudança de ritmo cardíaco e dor no local do transplante. QUADRO 10 – TIPOS DE REJEIÇÕES FONTE: Adaptado de Abbas (2015), Roitt (2014) e Wood (2013) Existem três maneiras que devem ser tomadas para prevenir a rejeição de um enxerto. Primeiramente, o doador e o receptor precisam ter o tipo sanguíneo compatível, para que não ocorra complicação de compatibilidade sanguínea. Em seguida são realizados testes de pesquisa de anticorpos irregulares no soro do receptor para verificar se o receptor possui anticorpos preexistentes contra o doador. A segunda etapa para aumentar o sucesso de um transplante é correlacionar o HLA do receptor e doador através de uma tipagem tecidual. Quanto mais correlações houver de HLA, mais chance o transplante tem de ser bem-sucedido. Na Unidade 2, estudamos o HLA humano. A terceira etapa na prevenção à rejeição aos enxertos é o uso de fármacos imunossupressores, que envolvem o emprego de fármacos ou anticorpos que inibem a resposta imune dos linfócitos T contra o enxerto. Embora esses fármacos inibam a rejeição dos enxertos, eles também inibem a resposta aos patógenos; isso faz com que pessoas transplantadas apresentem um maior risco de infecções e o desenvolvimento de tumores (WOOD, 2013).

Apesar das pesquisas em transplantes avançarem na atualidade, ainda existem limitações envolvendo o seu sucesso. Os estudos requerem o desenvolvimento de aperfeiçoamento das técnicas cirúrgicas, o aprimoramento de uma equipe de transplante multidisciplinar e bem treinada; precisa-se do desenvolvimento de melhores imunossupressores, e ainda se precisa trabalhar com a diminuição das taxas de rejeição dos tecidos transplantados e aumento da sobrevida dos enxertos (ABBAS, 2015).

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LEITURA COMPLEMENTAR MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DO LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO (LES) Daiane Caroline Enderle Daniela Silva Machado Karla Nunes Mendes Fabricio Moreira Costa Ana Claudia Guilhen Carvalho

1 INTRODUÇÃO

2 METODOLOGIA

O trabalho foi desenvolvido como uma revisão bibliográfica da literatura sobre o Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES). As bases de dados foram Google Acadêmico, Lilacs, Scielo, EBSCO, Leis e Portarias vigentes no país, utilizando livros, artigos, teses, encartes e sites do ano de 2007 até o ano de 2017. Os materiais utilizados foram nacionais e internacionais, levantando informações sobre manifestações clínicas, diagnóstico, tratamentos e quais as complicações que podem agravar a situação do LES.

3 DESENVOLVIMENTO

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3.1 DIAGNÓSTICO

3.2 TRATAMENTO

4 CONSIDERAÇÕES FINAIS

O LES é uma doença grave que não tem cura, que requer muitos cuidados e tratamento adequado. Por ser uma doença multissistêmica, atinge diversos órgãos e contribui para o desenvolvimento de outras complicações. É uma patologia que não tem causa específica, apenas alguns fatores que contribuem para o seu desencadeamento.

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Apesar de ser uma doença não muito conhecida, ela pode levar o paciente à morte, se não for descoberta a tempo ou se o paciente não fizer o tratamento corretamente. A preparação dos profissionais da área da saúde para fornecer o cuidado e as informações adequadas para o paciente é fundamental para que ele realize os exames necessários e o tratamento de forma correta, buscando proporcionar para esses pacientes melhora na qualidade de vida, e menores efeitos ocasionados pela imunossupressão crônica. FONTE: ENDERLE, D. C. et al. Manifestações clínicas do lúpus eritematoso sistêmico (LES). Facider Rerista Científica, Colider, n. 12, 2019. Disponível em: <http://sei-cesucol.edu.br/revista/ index.php/facider/article/view/182/210>. Acesso em: 26 jan. 2020.

RESUMO DO TÓPICO 3 Neste tópico, você aprendeu que: • O transplante de órgãos envolve a transferência de tecidos, células ou órgãos que podemos chamar de enxerto; de um local anatômico para outro, podendo ser na mesma pessoa ou entre pessoas diferentes. • O indivíduo que fornece o enxerto é denominado de doador, e o indivíduo que recebe o enxerto é chamado de receptor. • A falha de um transplante ocorre principalmente devido ao risco de uma rejeição ao enxerto. • Podemos definir os transplantes em quatro tipos: autoenxerto, isoenxerto, aloenxerto e xenoenxerto. • Os antígenos que estimulam a resposta imunológica adaptativa contra aloenxertos são proteínas de histocompatibilidade (MHC), codificadas por genes polimórficos que diferem entre os indivíduos. • A compatibilidade entre o tipo de MHC do doador e do receptor aumenta o índice de sucesso dos enxertos. • A resposta imune aos aloenxertos ocorre primeiramente pelo reconhecimento dos aloantígenos pelas células T. • Existem três tipos principais de rejeição: hiperaguda, agudas e crônicas. • Sinais de alerta após os transplantes: febre, hipertensão, edema, aumento súbito de peso, mudança de ritmo cardíaco e dor no local do transplante. • A prevenção à rejeição aos enxertos é o uso de fármacos imunossupressoras, que envolve o emprego de fármacos ou anticorpos que inibem a resposta imune dos linfócitos T contra o enxerto. Ficou alguma dúvida? Construímos uma trilha de aprendizagem AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo.

1 Os transplantes são métodos de tratamento usado amplamente para a

substituição de órgãos e tecidos que não funcionam por órgãos e tecidos saudáveis. Sobre a resposta imunológica aos enxertos, classifique (V) para sentenças verdadeiras e (F) para as falsas: ( ) Rejeição: é a resposta imunológica aumentada (inicialmente local) envolvendo, na maioria das vezes, os antígenos HLA do órgão transplantado, tendo como consequência uma reação inflamatória contra o enxerto. ( ) A forma mais comum de transplantes é o aloenxerto, que ocorre entre dois indivíduos não geneticamente idênticos, mas da mesma espécie, não há desenvolvimento da resposta imunológica, ou seja, não há rejeição. ( ) A rejeição do enxerto é prevenida por drogas imunossupressoras, que são eficientes, mas podem permitir que o receptor apresente maior risco de infecção. ( ) Xenoenxerto: trata-se dos transplantes entre indivíduos de espécies diferentes, o enxerto é fortemente rejeitado. ( ) A rejeição hiperaguda é um processo de lesão do parênquima do enxerto e dos vasos sanguíneos mediada por células T alorreativas e anticorpos, pode ocorrer dias ou meses após o transplante; Assinale a sequência CORRETA: a) ( ) V – V – V – F – F. b) ( ) V – F – V – F – F. c) ( ) V – F – V – V – V. d) ( ) V – F – V – V – F. e) ( ) F – F – F – F – V. 2 É um tipo de resposta ao enxerto, pode ocorrer por vários dias e envolve ativação dos linfócitos (equivalente a resposta imune primária dos linfócitos). As células T citotóxicas atacam as células do doador que expressam o MHC estranho. As células T auxiliares e os linfócitos B colaboram com a produção de anticorpos contra os aloantígenos. Esse tipo de rejeição é chamado de: a) ( ) Hiperaguda. b) ( ) Aguda. c) ( ) Crônica.

3 Em geral, a rejeição do enxerto envolve qual tipo de componente do sistema

imunológico? a) ( ) Sistema complemento. b) ( ) Sistema de coagulação. c) ( ) Neutrófilos. d) ( ) Linfócitos T.

4 Quais são os sinais clínicos nos quais o paciente e o médico devem ficar

atentos após um transplante?

5 Homem, 33 anos, fez um transplante renal há quatro anos, no entanto, o rim

transplantado apresentou fibrose e o processo de rejeição foi aumentando. Um novo transplante foi realizado e o doador foi seu primo de primeiro grau. Duas horas depois da cirurgia, o paciente apresentou febre e dores abdominais intensas. A partir desses sintomas, podemos suspeitar que:

6 O que são fármacos imunossupressores?

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