# Unidade 3 - Citopatologia Cervicovaginal (Papanicolau), Sistema de Bethesda e Citologia Oncotica

Modulo de Formacao Tecnica e Fundamentacao Cientifica - Acervo Integrativia.

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Introducao Geral a Unidade

O estudo de Citopatologia Cervicovaginal (Papanicolau), Sistema de Bethesda e Citologia Oncotica na disciplina de Urinalise, Fluidos Corporais e Citopatologia Clinica estabelece as bases conceituais, metodologicas e praticas indispensaveis para a formacao e atuacao tecnica do profissional biomedico e de saude, integrando a fundamentacao cientifica aos protocolos laboratoriais, interpretacao analitica e conduta clinica integrada.

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1 INTRODUÇÃO

2 ANATOMIA DO TRATO GENITAL FEMININO

O trato genital feminino se diferencia substancialmente, uma vez que tem como função a produção dos óvulos e dar suporte a uma gravidez. Os órgãos envolvidos no trato genital feminino sofrem ação hormonal e se modificam conforme o ciclo menstrual, que, geralmente, tem duração de 28 dias. Compondo esse sistema, temos os ovários, as tubas uterinas, o útero e a vagina (MARIEB et al., 2012).

2.1 OVÁRIOS

2.2 TUBAS UTERINAS

As tubas uterinas recebem o óvulo produzido nos ovários, onde ocorre a fertilização (Figura 1). Essas tubas iniciam no ovário e terminam medialmente na parte semelhantes a franjas, que se abrem sobre ele (MARIEB et al., 2012). 2.3 ÚTERO O útero (Figura 3) é um órgão oco, posicionado anteriormente ao reto e supe­ rior à bexiga. Sua função principal é receber e nutrir o óvulo fecundado e dar suporte nutricional ao feto durante a gestação. É dividido em corpo e colo uterino. O corpo uterino é a porção principal do órgão, dividido em endométrio, que é a camada mais in­ terna, composta por epitélio colunar simples e responde ao estímulo hormonal do ciclo; miométrio, que corresponde à camada muscular do órgão, que, nesse caso, se trata de musculatura lisa; e, por último, e mais externamente, o perimétrio, que é a camada serosa (BRASIL, 2012; MARIEB et al., 2012). O colo uterino (Figura 3) liga-se ao canal vaginal, sendo delimitado pelo óstio interno, que se liga ao útero e ao óstio externo, o qual se liga com o canal vaginal. No colo uterino, encontramos os epitélios escamoso, na ectocérvice, e glandular, na endocérvice e no metaplásico, uma região conhecida como zona de transformação (Figura 4) (BRASIL, 2012).

3 FISIOLOGIA DO TRATO GENITAL FEMININO

O sistema reprodutor feminino sofre ação de uma sequência de hormônios hierarquicamente dispostos, ou seja, para que um seja secretado, deve ser estimulado por outro. Em primeira instância, temos a liberação de hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), pelo hipotálamo, em resposta ao GnRH; a hipófise secreta os hormônios folículo estimulante (FSH) e luteinizante (LH) e, por fim, sob a ação do FSH e LH, os ovários liberam estradiol (estrógeno) e progesterona (GUYTON; HALL, 2011). FIGURA 5 – EPITÉLIOS DO COLO UTERINO FONTE: http://anatpat.unicamp.br/Dscn5179++.jpg. Acesso em: 11 jul. 2021.

Durante o ciclo menstrual, esses hormônios são liberados em quantidades diferentes, conduzindo uma variação rítmica dos níveis hormonais (Figura 5). Esse ciclo dura normalmente 28 dias, porém, podem ocorrer variações drásticas de mulher para mulher (GUYTON; HALL, 2011). Os ovários respondem diretamente ao estímulo de FSH e LH, e, na ausência des­ ses hormônios, eles permanecem inativos, como acontece durante a infância. Poste­ riormente, entre 12 e 14 anos de idade, a hipófise passa a secretá-los, iniciando, então, a fase reprodutiva feminina, marcada pela menarca (primeira menstruação), o aumento das glândulas mamárias e o amadurecimento dos órgãos genitais (GUYTON; HALL, 2011). FIGURA 6 – DISTRIBUIÇÃO HORMONAL DURANTE O CICLO MENSTRUAL FONTE: Guyton; Hall (2011, p. 1049) Quando os ovários são estimulados pelos hormônios FSH e LH, passam a produzir e liberar estrógeno e progesterona, que influenciam diretamente na proliferação do epitélio endometrial (Figura 7), o qual pode ser dividido em três estágios: proliferação, alterações secretoras e descamação do endométrio. Mais externamente, na ectocérvice, o epitélio escamoso sofre maturação pela influência dos mesmos hormônios (GUYTON; HALL, 2011; GAMBONI, 2013).

4 COMPONENTES NORMAIS DO EXAME CITOPATOLÓGICO

DE COLO DE ÚTERO No contexto dos elementos que compõem um exame citológico do colo uterino, veremos os componentes celulares e microbiológicos presentes na rotina da citologia.

4.1 CÉLULAS EPITELIAIS

Compõe principalmente um esfregaço e são alvos da avaliação de células epi­ teliais descamadas por esfoliação durante a coleta. São divididas em células escamo­ sas, glandulares e metaplásicas, dispostas no colo uterino (como observado na Figura 5). Respondem ao estímulo de estrógenos (estradiol) e progesterona (BRASIL, 2012).

O colo uterino pode ser dividido em ectocérvice, no qual está presente o epitélio escamoso estratificado não queratinizado, e em endocérvice, que conta com a presença de epitélio colunar simples mucossecretor. Em determinado momento, de junção escamocolunar (JEC) (BRASIL, 2012; KOSS; GOMPEL, 2006).

4.1.1 Células escamosas

4.1.2 Células glandulares endocervicais

4.1.3 Metaplasia escamosa

Gamboni (2013) explica que a metaplasia escamosa é o processo em que uma célula madura do tipo cilíndrico mucíparo (glandulares endocervicais) se transforma em outro tipo celular, também madura (escamoso estratificado). Segundo Os autores, este processo começa com a proliferação de células de reserva (Figura 13), as quais deslocam o epitélio cilíndrico para cima. Aos poucos, elas sofrem transformações que as diferenciam em metaplasia madura, em nada distintas das células escamosas. Portanto, metaplasia é um processo de adaptação do epitélio diante de agressões ou estados fisiológicos modificados, como o aumento do pH vaginal. As características que as diferem durante seu processo de maturação e que permitem identificá-las são (Figura 14): alta relação núcleo-citoplasma, núcleo amplo e cromatina frouxa e citoplasma basofílico denso com projeções – que alguns autores descrevem como “células aranha” (BRASIL, 2012). FIGURA 13 – LOCALIZAÇÃO DAS CÉLULAS DE RESERVA FONTE: https://bit.ly/3g0sHuH. Acesso em: 13 ago. 2021. FIGURA 14 – CÉLULAS METAPLÁSICAS FONTE: Os autores; adaptada de https://bit.ly/3jqRYzU. Acesso em: 29 ago. 2021.

4.1.4 Células endometriais

4.2 COMPONENTES NÃO EPITELIAIS

4.2.1 Hemácias

4.2.2 Leucócitos

Os leucócitos são as células de defesa do corpo que eliminam patógenos diretamente pela fagocitose ou produzindo anticorpos (por exemplo, IgM, IgG etc.). São células abundantes no sangue e presentes também nos tecidos, em maior ou menor quantidade, variando conforme a necessidade de uma resposta imunológica (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2015). Como é possível notar, são agentes importantes da fisiologia, estando, portanto, presentes também nos materiais de citologia do colo uterino.

4.2.3 Neutrófilos polimorfonucleares (PMN)

4.2.4 Linfócitos e histiócitos

RESUMO DO TÓPICO 1

Neste tópico, você aprendeu: • Anatomicamente, o sistema reprodutor feminino é dividido em ovários, tubas uterinas e útero. • O ciclo menstrual dura, em média, 28 dias e é regulado por uma série de hormônios que preparam o endométrio para a recepção de um óvulo fecundado. • Em um exame citopatológico de colo de útero, temos componentes epiteliais e não epiteliais. • Leucócitos estão presentes no exame, mas nem sempre estão relacionados com alguma doença ou processo inflamatório.

1 O sistema reprodutor feminino passa a ser maturado a partir da primeira menstrua­

ção, momento em que o ciclo hormonal ovariano passa a estar presente, permitindo que a mulher esteja preparada para uma gestação. Sobre os hormônios envolvidos nesse ciclo, assinale a alternativa CORRETA: a) ( ) GnRH em nível hipotalâmico, FSH e LH em nível hipofisário e estrógeno e progesterona em nível ovariano. b) ( ) GnRH (hipotálamo), estrógeno e progesterona (hipófise) e FSH (ovários). c) ( ) O ciclo é regido somente por hormônios secretados pelos ovários, sendo eles estrógeno e progesterona. d) ( ) O hormônio GnRH é responsável pela maturação do epitélio endometrial, sendo o alvo da maioria dos contraceptivos orais.

2 O útero é composto anatomicamente pelo corpo uterino, que se subdivide em

3 Ao avaliar um material oriundo do colo de útero, é possível deparar-se com inúmeros

componentes, alguns chamados epiteliais e outros não epiteliais. Assinale V para as verdadeiras e F para as falsas:

4 O ciclo menstrual é finamente regulado por uma sequência hormonal que, ao final,

resulta em descamação do endométrio, caso não haja implantação de um óvulo fecundado. Esses hormônios são produzidos e secretados por glândulas e órgãos específicos em uma sequência hierarquicamente disposta. Descreva o ciclo e os hormônios envolvidos.

5 A ectocérvice é composta por epitélio estratificado não queratinizado, que sofre ação

hormonal, induzindo sua maturação. Descreva os níveis de maturação celular e suas características.

CITOLOGIA INFLAMATÓRIA E MICROORGANISMOS

1 INTRODUÇÃO

TÓPICO 2 -

2 CITOLOGIA INFLAMATÓRIA

Kumar et al. (2010) descrevem o processo inflamatório como: Essencial para a sobrevivência dos organismos é sua habilidade para ficar livre dos tecidos danificados ou necróticos e invasores estranhos, tais como micro-organismos. A resposta do hospedeiro que executa fundamentalmente protetora, destinada a livrar os organismos da causa inicial da injúria celular (p. ex., micro-organismos, toxinas) quanto das consequências de tal injúria (p. ex., células e tecidos necróticos).

Essa resposta pode gerar um processo conhecido como retroplasia, ou seja, a redução dos processos metabólicos das células. Tais lesões também comprometem a troca de água entre as células e o meio em que vivem, ocasionando acúmulo de água intracelular. Esse acúmulo gera vacuolização no citoplasma. A diluição das proteínas pelo excesso de água gera palidez no citoplasma quando corado, perdendo a afinidade tintorial e, muitas vezes, assumindo tons acinzentados ou avermelhados (pseudoeosinofilia). Além disso, em alguns casos, ao redor dos núcleos, podem-se notar pequenos halos bem delimitados (BRASIL, 2012). No núcleo, podemos observar a diminuição do seu volume e pregueamento da membrana. Sua afinidade pelo corante também é alterada, devido à degeneração de proteínas ligadas ao DNA, resultando em hipercromasia ou hipocromasia. Também ocorre alteração na solubilidade das proteínas, levando a um aspecto borrado, pela perda de definição entre cromatina e para-cromatina (BRASIL, 2012).

2.1 VACUOLIZAÇÃO DO CITOPLASMA

Vacúolos indicam degeneração, que pode resultar de um processo inflamatório ou por apoptose. Para saber do que se trata, é necessário entender o contexto da lâmina. A Figura 18 demonstra vacuolização degenerativa inflamatória (KUMAR et al., 2010).

2.2 HALO PERINUCLEAR

Processos inflamatórios podem ocasionar retração do núcleo, devido ao desequilíbrio hidroeletrolítico, gerando pequenos halos (Figura 18). Devemos ficar atentos a essa formação para que não se faça confusão com os halos causados pelo papilomavírus humano (HPV) (BRASIL, 2012; GAMBONI, 2013). FIGURA 18 – VACÚOLOS CITOPLASMÁTICOS E HALO PERINUCLEAR INFLAMATÓRIO: VACÚOLOS CITOPLASMÁTICOS (A); HALOS PERINUCLEARES (B) FONTE: Os autores

2.3 PSEUDOEOSINOFILIA

A pseudoeosinofilia é uma característica em que o citoplasma das células se cora de laranja, devido a alterações bioquímicas. Na Figura 19, é possível observar nitidamente células escamosas superficiais que naturalmente se coram em azul, tingidas de laranja. O caso reforça nitidamente o contexto de inflamação, uma vez que reúne todos os critérios citados até o momento (BRASIL, 2012).

2.4 CERVICITE FOLICULAR E VAGINITE ATRÓFICA

O termo cervicite induz o entendimento de “inflamação da cérvice”, sendo uma das formas de inflamação a cervicite folicular ou linfocítica, que consiste na presença de numerosos linfócitos, em diferentes níveis de maturação e macrófagos no exame citológico (GAMBONI, 2013). Anteriormente, vimos a influência hormonal no epitélio da ectocérvice, maturando as células escamosas. Quando o ciclo hormonal é modificado ou interrompido, como ocorre na pós-menopausa, temos um quadro conhecido como atrofia (Figura 19). O epitélio atrofiado é mais fino, menos resistente e, ainda, contribui para a modificação da microbiota vaginal. Esse conjunto de situações permite uma maior susceptibilidade a processos inflamatórios. Quando ocorre inflamação em um quadro atrófico, temos a presença de vaginite atrófica (GAMBONI, 2013). Por ser um fenômeno natural do envelhecimento, é comum encontrar atrofia na prática da citologia. Nesses casos, é comum encontrar alterações regenerativas/ degenerativas, eosinofilia, alterações cromatínicas e, em alguns casos, nucléolos (GAMBONI, 2013). FIGURA 19 – VAGINITE ATRÓFICA: PRESENÇA DE CÉLULAS IMATURAS COM ALTA RELAÇÃO N/C, EVIDENCIANDO ATROFIA FONTE: Os autores

2.5 HIPERQUERATOSE E PARAQUERATOSE

3 REPARO TECIDUAL

Uma vez que o processo é essencialmente protetor (KUMAR et al., 2010), pre­ cisamos entender que essa proteção não é apenas voltada à eliminação de agentes patogênicos, mas que, findando o estímulo nocivo, há necessidade de reparar o tecido lesado, seja qual for o motivo da lesão. Nesse ponto, normalmente ao fim da cascata inflamatória.

Quando há perda de tecido, neutrófilos são recrutados ao local da injúria, em conjunto com macrófagos, com o objetivo de eliminar células mortas e demais detritos. A regeneração inicia quando ocorre no epitélio escamoso, com a proliferação de células basais, e, quando em endocérvice, ocorre a proliferação de células de reserva. Esse movimento tem a finalidade de cobrir o local da lesão, e essas células imaturas seguem se desenvolvendo até que alcancem a maturação (BRASIL, 2012). Ao mesmo passo, fibroblastos são recrutados e se proliferam, inicialmente, ao lado de células inflamatórias e próximo a novas formações vasculares. Conforme os fibroblastos se proliferam, o tecido novamente é reestruturado até que, ao final do processo, o estroma está regenerado e funcional (BRASIL, 2012; KUMAR et al., 2010). É possível observar, na Figura 21, as células envolvidas na regeneração, que têm como característica uma boa coesão (estão “juntas”), formando uma monocamada; os núcleos são de tamanho médio, podendo ou não conter nucléolos e todos eles parecem estar apontando para a mesma direção. A cromatina é granulosa e bem distribuída e o contorno nuclear (borda) é livre de endentamentos e discretamente espessado. O citoplasma é delicado e pálido (BRASIL, 2012). FIGURA 21 – CÉLULAS DE REPARO FONTE: https://bityli.com/1QBHI. Acesso em: 29 ago. 2021. Podemos observar que, apesar das semelhanças entre si, é possível diferenciar e precisar o sítio de cada tipo de epitélio. Cada um deles tem sua função e especificidade dentro do contexto fisiológico ao qual respondem; portanto, saber as características de cada tipo celular é fundamental para um bom desempenho na rotina laboratorial.

4 MICRO-ORGANISMOS

O contato com o exterior torna o canal cervicovaginal propício a infecções e agressões. Contudo, observa-se que há um complexo ecossistema, que atua de forma dinâmica – em outras palavras, ocorre um equilíbrio entre germes saprófitos e os mecanismos de defesa locais. A simples presença desses micro-organismos não constitui inflamação; para que ocorra um processo inflamatório, é necessária a presença de agentes patogênicos, como vírus, fungos, bactérias, protozoários e, raramente, parasitas oriundos de contaminação (GAMBONI, 2013; KOSS; GOMPEL, 2006). A anatomia da zona vulvar faz com que os pequenos lábios vaginais atuem como uma barreira física, impedindo a ascensão dos germes, auxiliando na manutenção da temperatura e do pH. A produção constante de muco forma uma barreira entre o canal cervical e o corpo uterino, ele também atua como fator umidificador, uma vez que na sua composição estão presentes água, mucopolissacarídeos, glicorinidases e eletrólitos. Tais elementos contribuem para o desenvolvimento da microbiota saprófita do local, principalmente os bacilos de Döderlein (lactobacilos acidófilos), que também atuam na manutenção do pH através da produção de ácido láctico (BRASIL, 2012; GAMBONI, 2013). Em um microssistema dinâmico, devemos entender que há presença de diversos micro-organismos convivendo em harmonia, portanto, é correto dizer que estamos diante de um poli microbiota, na qual, segundo Gamboni (2013), estão presentes: • Aeróbios Gram-positivos: lactobacilos, Corynebacterium, estreptococos não hemolíticos, enterococos, Staphylococcus epidermidis e Staphylococcus aureus. • Aeróbios Gram-negativos: Escherichia coli, Gardnerella vaginalis. • Anaeróbios: Clostridium, Peptostreptococcus, Bacteroides e Fusobacterium. A citologia não é o padrão-ouro para detecção dos micro-organismos patogê­ nicos, porém, em determinados casos, é possível determinar qual é o micro-organismo presente e que possa ser causador da doença, devido a seu aspecto morfológico.

4.1 BACTÉRIAS

Entre os micro-organismos patogênicos, a seguir, destacamos os principais tipos de bactérias.

4.1.1 Bacilos de Döderlein (lactobacilos)

São os mais abundantes e não configuram infecção, ou seja, fazem parte da microbiota normal da vagina. São produtores de enzimas que causam a lise das células intermediárias, um processo chamado de citólise, o qual resulta na liberação

de glicogênio, metabolizado em ácido láctico. Esse processo é o mantenedor do pH vaginal, que gira em torno de 3 a 4,2. A citólise é reconhecida na lâmina pela presença de núcleos soltos (núcleos desnudos), que podem, clinicamente, estar relacionados com corrimento translúcido (BRASIL, 2012). Morfologicamente, são identificados pelo formado em bastão alongado de coloração azulada, devido ao tingimento pelo corante hematoxilina (Figura 22). FIGURA 22 – LACTOBACILOS. OBSERVA-SE O FORMATO ALONGADO EM FORMA DE “BASTÃO” FONTE: Os autores

4.1.2 Gardnerella vaginalis

4.1.3 Cocos e bacilos

Além dos micro-organismos vistos anteriormente, com frequência, também podemos encontrar na rotina uma microbiota composta, sobretudo, por cocos e bacilos (Figura 24). Nesse caso, chamamos de microbiota mista. A presença dessas bactérias pode ou não configurar um quadro patológico – caso ocorra esse padrão de microbiota em mulheres jovens, pode ser uma alteração patológica da microbiota, uma vez que, até os 45 anos de idade, esperamos a presença de lactobacilos (BRASIL, 2012). Contudo, se a presença desse padrão ocorre em mulheres com idade superior a 45 anos, pode-se entender como normal, devido à virada hormonal na pré-menopausa, menopausa e pós-menopausa, ao modificar o padrão celular, permite também a modificação da microbiota (GAMBONI, 2013). É importante atentar para uma diferença crucial entre a microbiota mista de cocos/bacilos, em que as bactérias permanecem ao “fundo da lâmina”, e a Gardnerella vaginalis, na qual as bactérias recobrem as células.

4.1.4 Actinomyces

Trata-se de uma bactéria filamentosa, Gram-negativa. Comum em esfregaços citológicos de mulheres usuárias de dispositivos intrauterinos (DIU), normalmente identificadas como estruturas condensadas no centro com as boras em aspecto filamentoso, vulgarmente conhecidos como cotton balls, ou bolas de algodão. Após

coradas, assumem tons que azulados. Sua presença causa processo inflamatório intenso, com leucócitos polimorfonucleares e vacúolos citoplasmáticos característicos (KOSS; GOMPEL, 2006) (Figura 24). FIGURA 24 – ACTINOMYCES FONTE: https://bit.ly/2Z95mlj. Acesso em: 29 ago. 2021.

4.2 MICOSES (FUNGOS)

Entre os micro-organismos patogênicos, a seguir, veremos alguns exemplos de fungos.

4.2.1 Candida sp

4.3 PROTOZOÁRIOS

Entre os micro-organismos patogênicos, mais especificamente os protozoários, destacamos o Trichomonas vaginalis, conforme descrito a seguir.

4.3.1 Trichomonas vaginalis

4.4 INFECÇÕES VIRAIS

Entre os micro-organismos patogênicos, também estão as infecções virais.

4.4.1 Herpes vírus

4.4.2 Papilomavírus humano (HPV)

RESUMO DO TÓPICO 2

Neste tópico, você aprendeu: • Os processos inflamatórios evidenciam características específicas nas células do colo uterino. • Além do estudo celular, a citopatologia do colo uterino diagnostica infecções por fungos, protozoários, vírus e bactérias. • O papilomavírus humano (HPV) é o principal causador isolado das lesões de colo uterino. • Existem vacinas profiláticas contra o HPV disponíveis no SUS.

1 Sabendo que o processo inflamatório faz parte do nosso sistema de defesa e que

2 O papilomavírus humano (HPV) é o principal agente isolado causador de câncer de

colo do útero e de lesões benignas da região anogenital. Constitui um risco presente na vida de homens e mulheres com vida sexual ativa, requerendo cuidados extensivos para reduzir sua disseminação e, consequentemente, evitar o aumento de cânceres de colo de útero. Sobre os fatores de risco e as medidas profiláticas contra o HPV, analise as sentenças a seguir: I- Uso de álcool e drogas psicotrópicas favorecem a infecção pelo HPV, devido ao tropismo desse vírus pelo neuroepitélio periférico. O uso dessas substâncias reduz a atividade metabólica dos neurônios, permitindo a entrada do vírus por pinocitose. II- Comportamento de risco como múltiplos parceiros sexuais e início precoce da vida sexual são os principais fatores de risco de infecção pelo HPV. Contudo, o uso de preservativos e a vacinação auxiliam na proteção contra esse agente patológico. III- A maioria das mulheres infectadas pelos subtipos HPV-6 e HPV-11, obrigatoriamen­ te, sofrerá a progressão da lesão para câncer, pois se trata de subtipos de alto risco oncogênico. Assinale a alternativa CORRETA: a) ( ) As sentenças I e II estão corretas. b) ( ) Somente a sentença II está correta. c) ( ) As sentenças I e III estão corretas. d) ( ) Somente a sentença III está correta.

3 Diversos micro-organismos causam doenças importantes na região genital, sendo

infecção pelo herpes vírus humano (HSV).

5 Existem mais de 100 tipos de HPVs, embora poucos subtipos estejam fortemente

ligados ao desenvolvimento das lesões e cânceres. Descreva brevemente os principais subtipos envolvidos e seu risco para o desenvolvimento de lesões.

TÓPICO 3 -

LESÕES PRÉ-NEOPLÁSICAS E MALIGNAS DE COLO DE ÚTERO

1 INTRODUÇÃO

2 ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS

O câncer de colo de útero é o mais incidente em escala global, sendo um importante fator de mortalidade e morbidade feminino, atrás apenas do câncer de mama. Nos países em desenvolvimento que não existem programas de rastreamento ou em que há baixo investimento, a incidência é sensivelmente mais alta, levando muitas mulheres à morte, que seria evitável se houvesse diagnóstico precoce e educação da população (BRASIL, 2012). No Brasil, em 2020, foram estimados cerca de 16.710 casos com mortalidade na faixa de 5,33 a cada 100 mil mulheres. Esses números colocam o país em um patamar melhor do que os países em desenvolvimento, porém ainda abaixo de países com programas de rastreamento bem estabelecidos (INCA, 2021). Quando estratificamos os dados por região, a maior taxa de mortalidade é vista na região Norte (26,24/100 mil), seguida das regiões Nordeste (16,10/100 mil) e CentroOeste (12,35/100 mil). A quarta e quinta taxas de mortalidade são encontradas no Sul (12,60/100 mil) e no Sudeste (8,61/100 mil), evidenciando uma melhor capacidade de detecção e tratamento (INCA, 2019).

3 LESÕES INTRAEPITELIAIS ESCAMOSAS DO COLO

UTERINO As lesões intraepiteliais escamosas do colo uterino correspondem a lesões proliferativas com perda de diferenciação em maior ou menor grau, as quais podem ou não substituir toda a extensão do epitélio escamoso presente na cérvice. Como já vimos anteriormente, o HPV é o principal agente na progressão das lesões, podendo evoluir para câncer (BRASIL, 2012; GAMBONI, 2013). Historicamente, a nomenclatura para as lesões pré-neoplásicas e malignas do colo uterino sofreu diversas alterações. Em 1943, George N. Papanicolaou descreveu um sistema de classes, que contava com uma graduação de I a V. Posteriormente e devido a confusões, a OMS lançou uma nova nomenclatura, proposta por Reagan, contemplando, de forma mais agrupada, as condições citológicas. Nessa nomenclatura, eram utilizados os termos displasia leve, displasia moderada e displasia acentuada/carcinoma in situ. Em 1967, Richart, estudando a história do câncer do colo uterino, desenvolveu um novo conceito: neoplasia intraepitelial cervical (NIC). Tal classificação se dá histologicamente em NIC I, II e III, que correspondem, na citologia, à displasia leve, moderada e acentuada, respectivamente (BRASIL, 2012). Já em 1988, vendo a disseminação do método de Papanicolaou para o rastreamento do câncer de colo uterino, houve a criação de um sistema de nomenclaturas, para servir de padrão internacional, nasceu o Sistema Bethesda de

terminologia e classificação diagnóstica para amostras citológicas cervicovaginais, tendo sido atualizado em 2014. Esse sistema determina que as displasias leves são agrupadas como lesões intraepiteliais de baixo grau (LSIL); as displasias moderadas em lesões intraepiteliais de alto grau (HSIL); e as displasias acentuadas como carcinomas in situ (BRASIL, 2012). QUADRO 1 – SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO DAS LESÕES PRÉ-NEOPLÁSICAS DO COLO UTERINO OMS (1974) Richart (histologia) Bethesda (citologia) Displasia leve NIC I Baixo grau Displasia moderada NIC 2 Alto grau Displasia acentuada/carcinoma in situ NIC 3 Alto grau FONTE: Adaptado de Brasil (2012) As graduações das lesões são baseadas em uma progressão histológica das lesões e sua perda de diferenciação, por exemplo, quando o estrato mais superior está acometido, temos uma lesão intraepitelial de baixo grau, uma vez que apenas células maduras estão acometidas pela lesão. Conforme essa lesão avança para os estratos mais próximos à lâmina basal e acomete células menos maduras, temos uma lesão intraepitelial de alto grau (BRASIL, 2012). Na Figura 30, podemos visualizar essa situação, que deve ser cuidadosamente analisada para esclarecer o processo de evolução de uma lesão pré-neoplásica até malignidade. FIGURA 30 – ILUSTRAÇÃO ESQUEMÁTICA DA EVOLUÇÃO DAS LESÕES PRÉ-NEOPLÁSICAS DE COLO UTERINO FONTE: Adaptada de Brasil (2012)

3.1.1 Conduta médica recomendada após resultado

Para cada categoria diagnóstica, há uma conduta médica sugerida pelo Ministério da Saúde. No caso de LSIL, as pacientes devem repetir o exame citológico após seis meses, porque a taxa de remissão da doença nessa idade é alta (INCA, 2016). Se a citologia de repetição for negativa por duas vezes consecutivas, a paciente volta ao rastreamento anual. Caso seja novamente positiva, ela é encaminhada para a unidade de referência para exame colposcópico e, se mostrar alterações no colo uterino de maiores graus, para biópsia (INCA, 2016).

3.2 CARACTERÍSTICAS CITOMORFOLÓGICAS DAS LESÕES

No caso de citologia positiva para HSIL, a paciente deve ser imediatamente encaminhada para a unidade de referência para colposcopia. É importante ressaltar que a repetição citológica é inaceitável como conduta primária. O exame colposcópico compatível com NIC II/II deve ser encaminhado para a biópsia; caso não seja compatível, repete-se o exame citológico (INCA, 2016).

3.3 ATIPIAS EM CÉLULAS ESCAMOSAS (ASC)

3.3.1 Atipias em células escamosas de significado

indeterminado: ASC-US Há uma terceira classe diagnóstica que envolve o epitélio escamoso: as ati­ pias em células escamosas (ASC, sigla do inglês: atypical squamous cells), divididas em atipias em células escamosas de significado indeterminado (ASC-US, sigla do inglês atypical squamous cells of undermined significance) e atipias em células escamosas não podendo afastar lesão de alto grau (ASC-H, sigla do inglês atypical squamous cells, cannot exclude a high-grade lesion) (GAMBONI, 2013). Principal diagnóstico diferencial com LSIL, o quadro de ASC-US é parte de uma classe diagnóstica de um processo incerto. Em outras palavras, temos alterações que variam entre inflamação e LSIL, porém sem características confirmatórias, mas suspeitas. É uma classe diagnóstica que deve ser evitada, uma vez que exprime incerteza quanto ao quadro. Elevadas taxas de diagnósticos de ASC podem expor fragilidade no conhecimento do citologista (BRASIL, 2012; GAMBONI, 2013). Com relação à conduta médica recomendada após resultado de ASC-US, se a paciente tiver idade abaixo de 24 anos de idade, pode-se repetir a citologia em três anos, entrando para condutas especiais apenas se o resultado se repetir positivo. Em pacientes maiores de 25 anos, a citologia deve ser repetida em um ano (BRASIL, 2016).

3.3.2 Atipias em células escamosas não podendo afastar

lesão de alto grau: ASC-H Também é usado em situações incertas, mas, dessa vez, oscilando acima da inflamação e próximo a HSIL; são alterações importantes em células metaplásicas ou escamosas imaturas, que conferem características comuns a lesões (Quadro 2), porém, são qualitativa e quantitativamente insuficientes. Esse quadro diagnóstico é delicado e deve ser relatado com cautela, mas jamais deve ser ignorado (BRASIL, 2012).

3.2.1 Conduta médica recomendada após resultado

QUADRO 2 – DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENTRE REATIVIDADE, ASC E LESÕES INTRAEPITELIAIS FONTE: Adaptado de Gamboni (2013) Como podemos reparar no Quadro 2, as diferenças entre ASC-US e LSIL são sutis, assim como entre ASC-H e HSIL. Basicamente, devemos observar a qualidade da cromatina, a borda nuclear e a organização celular, cujas diferenças podem ser vistas na Figura 33. FIGURA 33 – DIFERENÇAS ENTRE ASC E LESÕES INTRAEPITELIAIS FONTE: Adaptada de IARC (2004) A conduta médica recomendada após o resultado de ASC-H é encaminhar a paciente para a unidade de referência para colposcopia, a fim de procurar indícios de lesões importantes do colo uterino. Se houver a presença de lesões sugestivas de HSIL ou outra lesão de alto grau, deve-se encaminhar a paciente para biópsia (INCA, 2016).

3.4 CARCINOMA ESCAMOSO

3.4.1 Características citológicas e subclassificação

Por ser uma progressão das HSIL, o carcinoma de colo uterino preserva a maioria das características, embora se apresentem de forma mais acentuada. As HSIL se limitam à porção epitelial, não ultrapassando a lâmina basal, e, para que isso ocorra, demanda-se muito tempo (GAMBONI, 2013). Em um esfregaço citológico (Figura 34), encontraremos células isoladas ou conglomerados frouxos, acentuada anisocitose acompanhada de alto grau de variabilidade na qualidade da cromatina e da morfologia nuclear, bem como hipercromasia acentuada e irregularidade na membrana nuclear, que podem estar presentes nucléolos proeminentes de tamanhos irregulares, múltiplos ou únicos, alterações queratóticas, como hiper ou paraqueratose, e, por fim, uma condição conhecida como diátese tumoral (BRASIL, 2012; GAMBONI, 2013). A diátese tumoral representa a resposta do hospedeiro. Trata-se de detritos celulares oriundos da inflamação causada pelo tumor e é uma das chaves para o diagnóstico de carcinoma, uma vez que dificilmente os materiais citológicos, nesses casos, será de fundo limpo (GAMBONI, 2013). Quanto à classificação dos carcinomas de colo uterino podem ser: não queratinizantes, queratinizantes, verrucosos, adenoescamoso e carcinoma pouco diferenciado de pequenas células. No Sistema Bethesda, não há a necessidade de diferenciar os tipos de carcinomas no laudo (BRASIL, 2012).

3.5 TUMORES MENOS FREQUENTES

4 LESÕES GLANDULARES DO COLO UTERINO

Até o momento, falamos exclusivamente de lesões que acometem o epitélio escamoso do colo uterino e, relembrando a anatomia, temos também, no canal endocervical, células glandulares mucossecretoras, que também são acometidas pelo HPV e evoluem para lesões cancerosas.

4.1 ASPECTOS GERAIS

(AGC), que, por sua vez, é subagrupado em atipia sem outras especificações (SOE/ NOS), atipia favorecendo neoplasia (AGC-NEO), além de adenocarcinoma in situ e adenocarcinoma invasor (BRASIL, 2012; GAMBONI, 2013; MIRANDA et al., 2020).

4.1.1 Atipia em células glandulares: AGC

4.2 ADENOCARCINOMA IN SITU (AIS)

O adenocarcinoma de colo uterino é dificilmente diagnosticado na citologia oncótica, em um primeiro momento, pela sua raridade, representando apenas 1% das neoplasias malignas do colo uterino e pelo difícil diagnóstico citológico. Contudo, suas características estruturais e citológicas já são bem estabelecidas (GAMBONI, 2013). No AIS, ocorre descamação em grandes grupos celulares, tiras pseudoestratifi­ cadas, plumagem, rosetas, núcleos alongados “em charuto”, cromatina bem distribuída, citoplasma delicado e ausência de diátese tumoral (Figura 38). A chave para o diagnós­ tico das lesões glandulares é saber identificar esses critérios (GAMBONI, 2013).

4.3 ADENOCARCINOMA INVASIVO

FONTE: Adaptada de https://bit.ly/3aZIHKj. Acesso em: 29 ago. 2021. Toda paciente com diagnóstico citológico positivo para AIS ou adenocarcinoma invasivo deve ser encaminhada para colposcopia e biópsia. Como é possível notar, o estudo do diagnóstico citopatológico das lesões préneoplásicas e malignas do colo de útero se baseia em observação e aplicação de critérios citomorfológicos. Entretanto, é interessante saber correlacionar esses achados com as informações clínicas da paciente, a fim de direcionar o clínico da melhor forma possível. É importante lembrar que se deve atuar em prol da saúde humana e as atitudes do citologista devem ser criticamente pensadas nesse sentido. A seguir, falaremos sobre a estrutura do laudo citopatológico e a padronização da comunicação.

4.4 LAUDO CITOPATOLÓGICO DO COLO DE ÚTERO

Para aprofundar seus conhecimentos sobre os seguimentos clínicos para pacientes com laudos positivos, acesse: https://bit.ly/3b6d0io. DICAS Após a finalização da leitura da lâmina, o citologista deve emitir um laudo con­ tendo todas as informações daquela amostra. Para que não haja confusão ou falha na comunicação, foi criado um sistema para relatos, conhecido como Bethesda, que leva esse nome por ter sido desenvolvido em uma convenção na cidade de Bethesda, nos Estados Unidos (KOSS; GOMPEL, 2006). Trata-se de uma padronização internacional de termos, que são padrões de uso obrigatório, embora seja um guia para montagem da estrutura do laudo, e não uma obrigatoriedade. No SUS, a estrutura do laudo (Figura 40) é baseada na versão Bethesda de 2011, apesar de, em 2015, ter sido publicada uma revi­

são do sistema, algumas entidades brasileiras já se posicionaram sugerindo a alteração aos laboratórios particulares. Quanto à atualização dos laudos no SUS, em 2020, o Ins­ tituto Nacional de Câncer (Inca) fez uma consulta pública acerca da mudança proposta, seguindo, então, para a implementação do novo layout. FIGURA 40 – LAUDO CITOPATOLÓGICO DE COLO DE ÚTERO FONTE: https://bit.ly/3C5BfZX. Acesso em: 29 ago. 2021.

Utilizaremos o laudo SUS (Figura 40) como base para a explicação das seções necessárias na avaliação, uma vez que cada laboratório pode personalizar seus laudos particulares, porém o laudo proposto pelo SUS é de uso obrigatório e padrão de todos os prestadores de serviço.

4.4.1 Avaliação pré-analítica

Nessa parte do laudo, marcamos os motivos pelos quais a amostra foi rejeitada pelo laboratório. Por exemplo, uma lâmina pode não conter uma requisição, o que é um bom motivo para que o laboratório não dê seguimento ao processamento da amostra. Portanto, nesse campo, deve ser informada a rejeição da amostra por parte do laboratório. Entre as possibilidades de rejeição, temos: • ausência ou erro na identificação da lâmina, frasco ou formulário; • lâmina danificada ou ausente; • causa alheias ao laboratório (por exemplo, perda do material no transporte); • outras causas. No entanto, se não houver nenhuma intercorrência pré-analítica, essa seção não deve ser preenchida.

4.4.2 Adequabilidade do material

Deve-se informar se o material coletado estava apto para a produção de um laudo fidedigno; caso tenha havido algum impedimento para a leitura do material citológico, devemos preencher após análise microscópica: • Satisfatório: deve sempre ser marcada se foi possível realizar a análise. • Alguns motivos de insatisfatoriedade são: ◦ Material acelular ou hipocelular em menos de 75% do esfregaço: marca-se essa opção caso a quantidade de células presentes na lâmina não era representativa. ◦ Sangue, piócitos, artefatos de dessecamento, contaminantes ou sobreposição celular em mais de 75% da lâmina. ◦ Outros: qualquer outro motivo que tenha impedido a avaliação do material.

4.4.3 Epitélios representados na amostra

Nesse campo, deve-se marcar quais epitélios estavam presentes na amostra: • escamoso; • glandular; • metaplásico.

É considerada satisfatória a amostra que contenha apenas epitélio escamoso, mas insatisfatória uma amostra composta apenas por epitélio glandular.

4.4.4 Dentro dos limites da normalidade

As opções dessa seção são apenas “sim” e “não”. Marcando “sim”, confirmase que não havia alterações dignas de nota, restringindo-se ao que é normal do sítio anatômico. Ao marcar “não”, deve-se informar o que estava fora da normalidade no material examinado. Ao marcar a opção “não” na normalidade do material, é preciso informar as situações averiguadas, sendo elas: • inflamação; • metaplasia escamosa imatura; • reparação; • atrofia com inflamação; • radiação; • outros.

4.4.5 Microbiologia

Como vimos anteriormente, a citologia do colo uterino auxilia na descrição da microbiota vaginal, relatando qual ou quais micro-organismos estavam presentes na amostra. É necessário um cuidado especial no tocante às bactérias e, sabendo que a microbiota vaginal é polimicrobiana, deve-se informar no laudo aquela que está em maior quantidade. Por exemplo, é possível observar a presença de lactobacilos junto a cocos, descrevendo-se a predominante. As opções são: • Lactobacillus sp. • Cocos. • Sugestivo de Chlamydia sp. • Actinomyces sp. • Candida sp. • Trichomonas vaginalis. • Efeito citopático compatível com vírus do grupo herpes. • Bacilos supracitoplasmáticos (Gardnerella vaginalis, Mobiluncus sp). • Outros bacilos. • Outros: especificar e descrever parasitas.

4.4.6 Alterações celulares

O próximo passo do laudo é descrever se havia alguma lesão escamosa ou glandular, informando ao médico a presença de: • ASC-US. • ASC-H. • LSIL. • HSIL. • Carcinoma. • Adenocarcinoma. • AGCs. Há também um campo para informar a presença de atipias em células de origem indefinida e se são ou não neoplásicas.

4.4.7 Observações

O laudo conta com um campo aberto para comunicação do citologista com o clínico. Podem ser descritas informações importantes, notas educativas ou solicitações, embora seja um capo que deve ser utilizado com moderação e critério, para que ele não seja banalizado. A Sociedade Brasileira de Citopatologia publicou o seguinte material que contém a atualização da nomenclatura brasileira para laudos de citopatológicos do colo uterino: https://bit.ly/3B74dYn. DICAS

SEGUIMENTO DAS ATIPIAS ESCAMOSAS E AVALIAÇÃO DAS CONDUTAS SEGUNDO AS RECOMENDAÇÕES DO MINISTÉRIO DA SAÚDE Mateus F. Delabeneta Dayane B. Costa Jacqueline Plewka Maiara Aline Santos Maurício Turkiewicz INTRODUÇÃO O câncer de colo do útero (ou câncer cervical) é considerado um problema de saúde pública, pois é o quarto tipo de câncer mais frequente nas mulheres em todo o mundo; 570 mil novos casos foram diagnosticados em 2018, representando 3,2% de todos os cânceres – 85% desses casos ocorrem em países em desenvolvimento. No Brasil, é o terceiro tipo de câncer mais incidente na população, sendo o segundo entre as mulheres, com estimativa de 16.590 casos para o triênio 2020-2022, com risco estimado 15,43 casos para cada 100 mil mulheres. No Estado do Paraná, para o ano de 2020, a estimativa era de 990 casos. As Diretrizes para a Detecção Precoce do Câncer do Colo do Útero (2016) recomendam as condutas diante das alterações citológicas, colposcópicas e histopatológicas detectadas no processo de rastreamento dessa neoplasia, aumentando assim a eficiência do processo de prevenção do câncer do colo do útero no SUS. Segundo a Nomenclatura Brasileira para Laudos Citopatológicos (NBLC, 2012), as alterações no epitélio escamoso podem ser classificadas como células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASC-US); células escamosas atípicas não podendo afastar lesão de alto grau (ASC-H); lesão intraepitelial de baixo grau (LSIL); lesão intraepitelial de alto grau (HSIL); lesão intraepitelial de alto grau não podendo excluir microinvasão (HSIL-micro); e carcinoma epidermoide invasor (carcinoma). ASC-US e ASC-H são as alterações mais comuns no exame citopatológico do colo do útero. No Brasil, em 2019, elas representaram 45,9% e 11,7% das incidências, e no Paraná, 46,7% e 12,8%, respectivamente. Essas categorias abrangem critérios citológicos com alterações citomorfológicas mais significativas do que as observadas em processos inflamatórios, porém insuficientes para o diagnóstico de lesão intraepitelial, por isso a concordância entre citologistas nessas alterações fica em torno de 35% a 45%. LEITURA COMPLEMENTAR

recomendações do MS para essa faixa etária. Para mulheres acima dos 30 anos, 42,8% realizaram o exame após seis meses do resultado inicial de ASC-US; nessas pacientes as chances de HSIL é maior, e, se a lesão não for identificada a tempo, pode evoluir para quadros mais graves. Em nossa casuística, verificamos que 53,3% das mulheres com resultado de ASC-US realizaram o exame histopatológico, resultado superior ao observado por Rosendo et al. (2018), de 28,8%. A maioria das pacientes (75,8%) com resultado citológico de ASC-US apresentou exame histopatológico NIC I, conforme dados da literatura. Esse tipo de alteração representa a expressão citomorfológica de infecção transitória produzida pelo papilomavírus humano (HPV) e possui alta probabilidade de regressão; não é considerada uma lesão precursora do câncer cervical. Destacamos também o achado de 9% de ASC-US com posterior exame histopatológico de NIC II/III. Na literatura, as prevalências variam de 0,8% a 49,9%. Essas lesões precursoras (NIC II/III) normalmente são assintomáticas e curáveis na maioria dos casos quando tratadas adequadamente. Verificamos a presença de carcinoma em 0,1% dos exames citológicos alterados. As diretrizes alertam para a presença de câncer em 0,1% a 0,2% das mulheres com resultado citológico de ASC-US. Alguns autores esperam encontrar maior probabilidade de lesão precursora do câncer cervical nas pacientes com resultado de ASC-H. Em no nosso estudo, 51,8% das mulheres com ASC-H realizaram o exame histopatológico, enquanto 37,7% repetiram o exame citopatológico. A repetição do exame citopatológico acarreta atraso na confirmação do diagnóstico e, conse­quentemente, no tratamento, além de gerar gastos desnecessários com a realização da citopatologia de seguimento, já que o recomendado pelo MS é a colposcopia. Das mulheres com ASC-H que realizaram o histopatológico, 51,8% delas tiveram resultado NIC II/III, fato também observado em outros estudos, em que as prevalências variaram de 12,2% a 68%. Detectamos a presença de um carcinoma entre os exames histopatológicos (1,7%), resultado consistente com estudos que demonstram câncer entre 1,3% e 3% nas mulheres com citologia de ASC-H. Os exames citopatológicos devem ser realizados por profissionais habilitados, qualificados e capacitados. Os resultados falso negativos variam de 6% a 56% e ocorrem na fase pré-analítica e analítica. Com o objetivo de reduzir os vieses da metodologia, programas de controle de qualidade devem ser implementados, como o MIQ e MEQ, visando à diminuição e à correção de erros no processo analítico. Verificamos que todos os indicadores de qualidade avaliados do laboratório prestador de serviço para o SUS estavam dentro dos valores referenciais propostos pelo MS/MGQ. Damos destaque

RESUMO DO TÓPICO 3

Neste tópico, você aprendeu: • Historicamente, houve alterações na nomenclatura das lesões pré-neoplásicas e neoplásicas do colo uterino. • Existem situações que precedem o câncer de colo uterino, que podem ser identifica­ das no exame de Papanicolaou. Para cada uma delas, existe uma conduta de segui­ mento preestabelecida pelo Ministério da Saúde. • As lesões presentes podem ser a nível de epitélio escamoso ou glandular e quase a totalidade delas é induzida pelo HPV. • O profissional deve seguir um padrão de laudo, para que não haja falhas na comunicação entre o laboratório e o clínico.

1 Em um laboratório especializado citopatologia, um profissional se deparou com

células de citoplasma amplo e poligonal, núcleo aumentado de tamanho em três vezes, discretamente hipercromático e com uma área bem delimitada e transparente ao redor do núcleo, se assemelhando a uma cavitação. Diante dessas características, assinale a alternativa CORRETA: a) ( ) O profissional estava diante de células imaturas displásicas, portanto sua conclusão foi favorável para HSIL. b) ( ) Trata-se apenas uma condição inflamatória, sem alterações dignas de nota. c) ( ) As características encontradas eram fortemente sugestivas de displasia em células maduras com presença do HPV, portanto, o profissional concluiu que se tratava de uma LSIL. d) ( ) Havia presença uma possível lesão em células do tipo glandular, sugerindo um adenocarcinoma in situ.

2 Segundo estudos epidemiológicos e testes laboratoriais baseados em hibridização,

ficou constatado que o HPV é o principal causador das neoplasias malignas do colo uterino. Também é demonstrado que, apesar de existirem vários subtipos virais, apenas alguns têm risco para o desenvolvimento das lesões. Analise as sentenças a seguir: I- Os HPV-6 e HPV-11 não estão envolvidos com a progressão para câncer. A maioria dos casos envolve apenas a presença de condilomas e alterações celulares reversíveis. II- Nos adenocarcinomas, há intensa presença do subtipo HPV-18. III- Apenas a presença do HPV não é fator predisponente ao desenvolvimento de câncer, portanto, é possível que uma mulher adquira o vírus e jamais ocorra qualquer tipo de complicação. Assinale a alternativa CORRETA: a) ( ) Todas as sentenças estão corretas. b) ( ) Somente a sentença II está correta. c) ( ) As sentenças I e III estão corretas. d) ( ) Somente a sentença III está correta.

3 Existe, na nomenclatura padrão para laudos citopatológicos do colo uterino, uma

classe diagnóstica para alterações suspeitas. Com base em quando essa classe deve ser usada, classifique V para as sentenças verdadeiras e F para as falsas:

4 O exame citopatológico do colo uterino se baseia em descamação das células, por

meio da abrasão feita por espátula e escova especiais. Após a coleta, o material é disposto em uma lâmina de vidro, fixado e enviado ao laboratório. Sabendo da anatomia do colo uterino e a disposição do epitélio, explique porque o exame de Papanicolaou tem baixa eficácia do rastreamento das lesões do epitélio endocervical.

5 Cada classe diagnóstica gera uma conduta médica, por isso o citologista deve

ter certeza do que está liberando em cada resultado. Sabendo disso, descreva brevemente quais são as condutas tomadas após laudos positivos para ASC-US, LSIL, HSIL e carcinoma.

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