pmid: "21538855"
title: "Chá verde e câncer de mama."
authors: "Wu AH, Butler LM"
journal: "Molecular nutrition & food research"
pubdate: "2011 Jun"
doi: "10.1002/mnfr.201100006"
source: "PMC Full Text"

Chá verde e câncer de mama.

Autores

Wu AH, Butler LM

Periodico

Molecular nutrition & food research (2011 Jun)

Conteudo

Chá Verde e Câncer de Mama
A identificação de fatores de estilo de vida modificáveis que possam reduzir o risco de câncer de mama é uma prioridade de pesquisa. Apesar do enorme potencial quimiopreventivo do chá verde e das evidências convincentes de estudos em animais, seu papel no desenvolvimento do câncer de mama em humanos ainda não está claro. Parte da incerteza está relacionada ao número relativamente pequeno de estudos epidemiológicos sobre chá verde e câncer de mama e ao fato de que os resultados gerais de estudos caso-controle e estudos de coorte prospectivos são discordantes. Além disso, os mecanismos pelos quais a ingestão de chá verde pode influenciar o risco de câncer de mama em humanos permanecem pouco estudados. Revisamos os estudos em humanos que avaliaram a relação entre a ingestão de chá verde e quatro biomarcadores (hormônios esteroides sexuais, densidade mamográfica, fator de crescimento semelhante à insulina, adiponectina) que se acredita serem importantes no desenvolvimento do câncer de mama. Os resultados desses estudos de biomarcadores também são inconclusivos. As limitações dos estudos em humanos e áreas para investigações futuras são discutidas.

1. Introdução
   O chá verde representa aproximadamente 20% da produção mundial de chá; é a principal bebida de chá consumida no Japão e em partes da China, mas raramente é consumido na Europa e na América do Norte, onde o chá preto é a bebida comum. O câncer de mama é o câncer mais comum no mundo, com uma variação de 6 vezes na incidência entre regiões de alto risco (por exemplo, Europa e América do Norte) e baixo risco (por exemplo, Ásia). A ingestão de chá verde pode ser um fator relevante para a menor incidência de câncer de mama em populações asiáticas, pois não é apenas uma exposição comum, mas também possui muitas propriedades benéficas supostas; e há evidências de apoio de seus efeitos protetores em alguns estudos epidemiológicos. A ingestão de chá preto, por outro lado, parece não estar relacionada ao risco de câncer de mama em populações asiáticas e ocidentais. O chá verde é rico em catequinas do chá, nomeadamente epigalocatequina galato (EGCG), epigalocatequina (EGC), epicatequina (EC) e epicatequina galato (ECG), que possuem muitos atributos quimiopreventivos do câncer, incluindo antioxidante, anti-inflamatório, antiproliferativo e antiangiogênico. Além disso, foi descoberto que o EGCG exibe atividades de hormônios esteroides e pode influenciar o risco de câncer de mama por meio de vias mediadas por hormônios. Na primeira parte deste artigo, apresentamos uma atualização das evidências epidemiológicas sobre chá verde e câncer de mama. Em seguida, resumimos os estudos em humanos que avaliaram a relação entre a ingestão de chá verde e biomarcadores selecionados (hormônios esteroides sexuais, densidade mamográfica, fator de crescimento semelhante à insulina, adiponectina) que foram estabelecidos ou suspeita-se serem importantes no desenvolvimento do câncer de mama. Em terceiro lugar, fornecemos uma breve revisão dos estudos em animais sobre chá verde e câncer de mama.
2. Evidências epidemiológicas para chá verde e risco de câncer de mama
   Desde o início dos anos 2000, a ingestão de chá verde e o risco de câncer de mama foram investigados em três estudos de caso-controle. Dois estudos de base populacional realizados entre asiático-americanos no Condado de Los Angeles e em Xangai, China, e um estudo de base hospitalar foi realizado na Província de Zhejiang, China. Esses três estudos mostraram redução significativa do risco de câncer de mama com a ingestão regular de chá verde após ajuste para soja e outros potenciais fatores de confusão (Tabela 1). Em dois desses estudos de caso-controle, características detalhadas da ingestão de chá verde foram avaliadas, e a associação inversa foi observada com maior frequência e quantidade de ingestão de chá verde, bem como número de anos de consumo de chá verde. A razão de chances combinada (OR) desses estudos de caso-controle totalizando 5.602 casos e 5.483 controles é de 0,70 (IC 95% = 0,61–0,79) para mulheres que bebiam chá verde regularmente em comparação com não consumidoras de chá verde (Tabela 1).

A ingestão de chá verde e o risco de câncer de mama foram investigados em cinco estudos de coorte prospectivos realizados no Japão, Singapura e Xangai, China. A avaliação da ingestão de chá verde foi relativamente grosseira em três dos estudos, pois foi baseada apenas na frequência de ingestão no momento da inscrição no estudo. Uma avaliação mais completa foi utilizada no Japan Public Health Center-based Prospective Study (JPHCPS); ele perguntou sobre a frequência e a quantidade de ingestão de chá verde no início do estudo e, em seguida, reavaliou a ingestão dos dois principais tipos de chá verde consumidos no Japão no questionário de acompanhamento de cinco anos. No Shanghai Women’s Health Study (SWHS), foram obtidas informações sobre a quantidade de ingestão, idade de início e anos de consumo de chá verde. Esses estudos de coorte prospectivos totalizando 2.067 casos de câncer de mama não mostram associação entre risco de câncer de mama e ingestão de chá verde; a OR combinada é de 1,06 (IC 95% = 0,93–1,20) para mulheres que bebiam chá verde regularmente em comparação com não consumidoras de chá verde (Tabela 1).

Poucos estudos epidemiológicos investigaram a relação entre chá verde e risco de câncer de mama por status de receptor hormonal, embora estudos in vitro mostrem efeitos citotóxicos do EGCG em células de câncer de mama independentemente do status do receptor de estrogênio. No estudo de coorte de Iwasaki e colaboradores, a ingestão de chá verde não estava relacionada ao risco de câncer de mama, independentemente do status do receptor hormonal. Em contraste, resultados não publicados do nosso estudo de caso-controle de asiático-americanos no Condado de Los Angeles mostraram uma associação inversa com a ingestão de chá verde para cânceres de mama com status positivo para receptor de estrogênio/receptor de progesterona, bem como para cânceres negativos para ambos os receptores hormonais.
As razões para as diferenças nos resultados entre os estudos de caso-controle e de coorte não são aparentes. Embora não se possa descartar um viés de recordação seletiva entre os casos de câncer de mama nos estudos de caso-controle, acreditamos que essa explicação seja improvável, porque a associação entre chá e câncer de mama parecia específica para o chá verde, enquanto a ingestão de chá preto não estava relacionada ao risco de câncer de mama. Não há motivo para viés de recordação seletiva apenas da ingestão de chá verde, mas não de chá preto, em estudos de caso-controle, uma vez que há pouca consciência dos efeitos do chá relacionados à saúde sobre o câncer nas populações de estudo onde esses estudos foram realizados. A diferença na associação entre chá verde e câncer de mama de acordo com o status menopausal foi sugerida como uma possível explicação. Resultados de um estudo de caso-controle e de um estudo de coorte prospectivo de Xangai, China, mostraram que qualquer benefício do chá verde está presente apenas em mulheres na pré-menopausa. No entanto, dois outros estudos não mostraram diferenças nos resultados de acordo com o status menopausal. A ingestão de chá verde foi significativamente inversamente associada ao risco de câncer de mama em mulheres asiático-americanas tanto na pré quanto na pós-menopausa no Condado de Los Angeles. Em contraste, o chá verde não estava relacionado ao risco de câncer de mama em mulheres tanto na pré quanto na pós-menopausa no Japão. Dado que a proporção de mulheres na pós-menopausa é substancialmente maior nos estudos de coorte do que nos estudos de caso-controle, uma diferença na associação entre chá verde e câncer de mama de acordo com o status menopausal, se confirmada, pode ajudar a explicar o resultado nulo combinado nos estudos de coorte. É necessária uma investigação mais aprofundada da associação entre chá verde e câncer de mama em estudos prospectivos que tenham poder estatístico para avaliar a possível modificação do efeito pelo status menopausal.

Dois dos estudos prospectivos mencionados acima também utilizaram biomarcadores da ingestão de chá verde para complementar a avaliação autorrelatada do padrão de ingestão de chá verde. Esses pesquisadores conduziram estudos de caso-controle aninhados dentro de suas respectivas coortes para avaliar a relação entre os níveis circulantes de polifenóis do chá pré-diagnóstico e o risco de câncer de mama. No JPHCPS, os níveis plasmáticos de polifenóis foram comparados entre 144 pacientes recém-diagnosticadas com câncer de mama e 288 mulheres controle pareadas individualmente. O risco de câncer de mama não estava relacionado aos níveis de polifenóis individuais do chá (EGC, EC, EGCG e ECG) nem aos níveis plasmáticos totais de polifenóis do chá, que eram a soma dos quatro polifenóis do chá. Embora esses resultados baseados nos polifenóis plasmáticos do chá concordem com seus resultados anteriores baseados na ingestão autorrelatada de chá, os coeficientes de correlação entre os níveis plasmáticos e a ingestão de chá verde foram baixos, variando entre 0,16 para EC e 0,23 para EGC. Estudos anteriores encontraram baixa biodisponibilidade das catequinas do chá em humanos. Isso pode explicar, em parte, a baixa porcentagem de participantes no JPHCPS que apresentaram níveis plasmáticos detectáveis dos quatro polifenóis, quando 75% dos participantes da coorte relataram ser consumidores diários de chá verde e 54% bebiam pelo menos 3 ou mais xícaras de chá verde por dia.
No SWHS, as concentrações urinárias de polifenol total do chá (flavanol), bem como polifenóis individuais do chá (EGC, EC) e metabólitos de EC e EGC (metabólitos M4 e M6) foram comparadas entre 353 casos incidentes de câncer de mama e 701 mulheres controle pareadas individualmente. Embora os níveis de polifenóis totais e específicos do chá (EC, EGC) e metabólitos de EC [5-(3’,4’,5’-tri-hidróxi-fenil)--valerolactona (M4)] e de EGC [5-(3’,4’-di-hidróxi-fenil)-γ-valerolactona (M6)], e a forma metilada de EGC [4’-MeECG] fossem significativamente mais altos nos controles do que nos casos, não houve tendência significativa de diminuição do risco com o aumento do nível de qualquer um desses polifenóis e metabólitos. Além disso, enquanto a excreção urinária de polifenóis do chá (EC, EGC, EGC_4M, M4, M6) aumentou com o aumento da quantidade autorrelatada de chá consumido entre as mulheres controle, uma relação semelhante não foi observada entre as pacientes com câncer de mama. Assim, a incorporação de biomarcadores do chá verde em estudos epidemiológicos é claramente importante, mas nossa compreensão atual da relação entre a ingestão autorrelatada de chá verde e os níveis endógenos de chá verde (urina e plasma) em mulheres com câncer de mama e sem câncer de mama é incompleta. Esses resultados levantam a possibilidade de que a biodisponibilidade dos polifenóis do chá possa ser influenciada por outros fatores além da quantidade de chá verde consumido, como a variabilidade genética no metabolismo do chá verde.

Variações em genes envolvidos no metabolismo das catequinas do chá podem modificar a associação chá verde-câncer de mama. A O-metilação pela catecol-O-metiltransferase (COMT) é uma reação de conjugação importante das catequinas do chá. Em nosso estudo sobre câncer de mama entre asiático-americanos no Condado de Los Angeles, descobrimos que o genótipo COMT rs4680 afetou a relação entre a ingestão de chá verde e o risco de câncer de mama. Especificamente, a associação inversa entre a ingestão de chá e o risco de câncer de mama foi observada apenas entre mulheres que possuíam pelo menos um alelo COMT de baixa atividade, enquanto o risco de câncer de mama não diferiu entre as consumidoras de chá e as não consumidoras que eram homozigóticas para o alelo COMT de alta atividade. No entanto, os resultados do Estudo de Câncer de Mama de Xangai não encontraram nenhuma evidência de que o genótipo COMT rs4680 tenha modificado a relação entre chá verde e câncer de mama. As propriedades antioxidantes dos polifenóis do chá verde também podem influenciar o risco de câncer de mama por meio de outras vias. Polimorfismos genéticos dos genes metilenotetra-hidrofolato redutase (MTHFR) e timidilato sintase (TYMS) na via do folato e da enzima conversora de angiotensina (ECA) na via da angiotensina-II foram encontrados para influenciar a associação entre chá verde e câncer de mama no Estudo de Saúde de Singapura entre Chineses. Esses resultados não foram confirmados em outros estudos sobre chá verde e câncer de mama.
Além dos estudos mencionados acima sobre chá verde e risco de desenvolvimento de câncer de mama, dois estudos realizados no Japão sugerem que consumidores de chá verde com câncer de mama em estágio I ou II apresentaram menor risco de recorrência do que mulheres com baixa ingestão diária de chá verde. No entanto, os níveis de ingestão foram uniformemente altos nesses dois estudos. Em um estudo, a comparação foi entre pacientes com câncer de mama que consumiam 5 ou mais xícaras por dia versus 4 ou menos xícaras diárias, enquanto a comparação foi entre aqueles que consumiam 3 ou mais xícaras por dia versus aqueles que consumiam 0–2 xícaras por dia em outro estudo. A relevância desses achados para populações com ingestão substancialmente menor de chá verde não é clara.
Não temos conhecimento de estudos de intervenção publicados que tenham investigado os efeitos do chá verde ou catequinas em desfechos estabelecidos relacionados ao câncer de mama, como níveis hormonais endógenos ou densidade mamográfica, embora existam alguns dados sobre essas relações a partir de estudos transversais (veja abaixo).
3. Chá verde e biomarcadores de risco de câncer de mama
Hormônios sexuais esteroides e densidade mamográfica e, mais recentemente, fator de crescimento semelhante à insulina e adiponectina, têm sido investigados como biomarcadores de risco de câncer de mama. Uma associação entre esses biomarcadores individuais e a ingestão de chá verde em uma direção semelhante à relação entre esses biomarcadores e o risco de câncer de mama fortaleceria as evidências do chá verde como um agente quimiopreventivo para o câncer de mama, ao fornecer uma base biológica para a associação entre a ingestão de chá verde e o risco de câncer de mama.
3.1 Estrogênios e androgênios circulantes
Um corpo substancial de evidências tem implicado os hormônios sexuais na etiologia do câncer de mama, mostrando que as concentrações circulantes de estrogênio e androgênio estão associadas ao risco de desenvolvimento de câncer de mama. Os polifenóis do chá têm atividades relacionadas a hormônios sexuais que incluem prevenir a ligação do estrogênio ao seu receptor nas células do câncer de mama, suprimir a expressão do receptor de androgênio no câncer de próstata, inibir fortemente a O-metilação mediada pela COMT de catecolestrogênios e inibir a aromatase, a enzima-chave que medeia a conversão de androgênios em estrogênios.
Dois estudos transversais sugerem que a ingestão de chá verde estava associada à redução dos níveis circulantes de estrogênio em mulheres pré-menopáusicas no Japão e em mulheres chinesas pós-menopáusicas em Cingapura. Não temos conhecimento de estudos publicados adicionais sobre chá verde e hormônios sexuais em mulheres desde nossa revisão deste tópico. Dados não publicados de um estudo transversal de mulheres americanas de ascendência asiática fornecem suporte adicional de que o consumo de chá verde pode influenciar as concentrações circulantes de hormônios. As participantes eram controles em um estudo caso-controle de câncer de mama em americanos de ascendência asiática no Condado de Los Angeles e doaram amostras de sangue ao final de sua entrevista presencial. A análise transversal foi conduzida em um grupo selecionado aleatoriamente de mulheres controle que relataram ter atingido a menopausa naturalmente e não fazer uso de hormônios menopáusicos no momento da doação de sangue. A Tabela 2 mostra que as concentrações médias geométricas ajustadas de estrona, estradiol, estradiol livre, androstenediona, testosterona e globulina de ligação a hormônios sexuais (SHBG) circulantes não diferiram significativamente de acordo com a ingestão de chá verde em mulheres americanas de ascendência asiática. Embora nossos resultados sugiram que as concentrações de testosterona livre diferiram significativamente de acordo com a ingestão de chá verde; mais altas entre as não consumidoras de chá verde, intermediárias entre aquelas que bebiam <1 xícara por dia e mais baixas entre aquelas que bebiam mais de uma xícara de chá verde por dia (P tendência = 0,04), essa associação enfraqueceu após ajuste adicional para paridade e índice de massa corporal (kg/m²) (P = 0,17). O consumo de chá preto não esteve relacionado às concentrações dos níveis de hormônios sexuais neste grupo de mulheres americanas de ascendência asiática (dados não mostrados). Infelizmente, o tamanho amostral deste e de estudos transversais anteriores sobre chá verde e níveis hormonais era pequeno. A confirmação desses achados sobre chá verde e efeitos nos níveis de estrogênio e andrógeno é necessária.
3.2 Densidade mamográfica
A densidade mamográfica é um fator de risco bem estabelecido para o câncer de mama. Evidências substanciais mostram que a densidade mamográfica é influenciada por marcadores de exposição a hormônios endógenos e pelo uso de hormônios exógenos. A alta densidade mamográfica pode refletir uma taxa aumentada de proliferação celular devido ao número aumentado de células epiteliais. Em um modelo tumoral espontâneo [modelo de camundongo C3)1)/SV40], a administração de chá verde (0,5% de Polyphenon E) mostrou efeitos antiproliferativos e antiangiogênicos tanto em células epiteliais ductais quanto estromais, sugerindo que a ingestão de chá verde pode influenciar a densidade do tecido mamário.
Wu e colegas conduziram um estudo transversal com 3.315 mulheres chinesas em Cingapura, participantes de dois estudos de coorte baseados na população, o Singapore Chinese Health Study (SCHS) e o Singapore Breast Screening Project (SBSP) em todo o país. Como parte do SCHS, mulheres de 45 a 74 anos foram inscritas entre 1993 e 1998 e completaram uma entrevista estruturada presencial, fornecendo informações sobre histórico médico e familiar, fatores menstruais e reprodutivos, outros fatores de estilo de vida, incluindo histórico detalhado da dieta por meio de um questionário de frequência alimentar validado. Mamografias do SBSP foram recuperadas e avaliadas quanto à densidade usando um método computadorizado altamente reprodutível. Em resumo, descobrimos que as consumidoras diárias de chá verde apresentaram porcentagem de densidade mamográfica (PMD) estatisticamente significativamente menor (19,5%) do que as não consumidoras de chá (21,7%, P=0,002) após ajuste para covariáveis, incluindo idade na mamografia, índice de massa corporal, escolaridade, status menopausal, paridade e calorias totais. Essa diferença na PMD entre consumidoras diárias de chá verde e não consumidoras de chá permaneceu estatisticamente significativa após ajuste adicional para consumo de soja. Embora nossos resultados sugiram que essa diferença na densidade mamográfica foi observada principalmente entre mulheres na pós-menopausa (PMD foi de 20,6% em não consumidoras de chá, 18,4% em consumidoras diárias de chá verde, P=0,003), tivemos capacidade limitada para estudar essa relação em mulheres na pré-menopausa, uma vez que representaram apenas 9% das participantes em nossa análise. O efeito do chá na densidade mamográfica foi específico para o chá verde, já que o consumo de chá preto não foi relacionado à PMD.
3.3 Fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF)
IGF-1 é um peptídeo que estimula a mitose e inibe a apoptose. Cerca de 99% do IGF-1 circula ligado a proteínas de ligação ao IGF, com a maior parte ligada à proteína de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina 3 (IGFBP-3). Há evidências crescentes de que os níveis circulantes pré-diagnósticos de IGF-1 e IGFBP3 podem influenciar o risco de desenvolvimento de câncer de mama. Em uma análise combinada de 17 estudos prospectivos, o IGF-1 foi significativamente associado positivamente ao risco de câncer de mama em mulheres tanto na pré quanto na pós-menopausa. Os níveis de IGFBP-3 também foram significativamente associados positivamente ao risco em mulheres na pós-menopausa, embora isso não tenha sido observado em mulheres na pré-menopausa. Em um estudo com camundongos SCID fêmeas, os níveis séricos de IGF-1 diminuíram 19% em associação com infusão de chá verde (1,5 g de folha/100 mL de água), sugerindo que o chá verde pode inibir o crescimento de tumores mamários em parte pela modulação da via de sinalização do IGF-1.
Maruyama e colaboradores avaliaram a relação entre os níveis circulantes de IGF e fatores dietéticos em um estudo transversal com 10.336 (4.961 mulheres, 5.385 homens) participantes do Japan Collaborative Cohort Study (JCCS). Nas análises ajustadas por idade, os níveis de IGF-1 foram associados à porcentagem de homens e mulheres que relataram ser consumidores ‘altos’ (5 vezes ou mais por semana) de chá verde: 59,3% dos homens no quartil mais baixo de IGF-1 (≤91 ng/ml) em comparação com 71,2%, 70,5% e 68,6% no segundo, terceiro e quarto quartis de IGF-1, respectivamente (P tendência=0,01) eram consumidores ‘altos’ de chá verde. Um padrão semelhante entre a porcentagem de consumidores ‘altos’ de chá verde e o nível de IGF-1 foi encontrado em mulheres (P tendência=0,04). Os níveis de IGFBP-3 não se relacionaram com a porcentagem de consumidores ‘altos’ de chá verde tanto em mulheres quanto em homens. Em contraste, a porcentagem de consumidores ‘altos’ de chá verde foi menor com o aumento dos níveis de IGF-II em homens (P tendência=0,02) e em mulheres (P tendência=0,12). Embora este estudo transversal tenha sido grande e tenha avaliado a relação entre muitos alimentos e nutrientes e os níveis circulantes de IGF, as análises foram ajustadas apenas por idade e não consideraram outros potenciais confundidores (ex.: altura, peso). Usar ‘5 vezes ou mais por semana’ para definir alto consumo de chá verde em uma população japonesa pode ser muito grosseiro, uma vez que mais de dois terços dos sujeitos foram classificados como consumidores ‘altos’ de chá verde.

Entre as mulheres controle asiático-americanas no Condado de Los Angeles (Tabela 2), as concentrações circulantes de IGF-1 e IGFBP3 não se relacionaram com a ingestão de chá verde. Os níveis de IGF-1 foram 114,5, 112,3 e 117,6 (P tendência=0,67), respectivamente entre não consumidoras de chá verde, consumidoras de chá verde de <1 xícara por dia e consumidoras de chá verde de >1 xícara por dia. Os níveis correspondentes de IGFBP3 foram 4,1, 4,3 e 4,4 (P tendência=0,16). Esses resultados não se alteraram quando ajustamos adicionalmente para outras covariáveis, incluindo paridade e índice de massa corporal. A ingestão de chá preto não se relacionou com os níveis de IGF-1 e IGFBP3 em mulheres asiático-americanas (dados não mostrados). As concentrações de IGF-2 não foram medidas em nosso estudo transversal.

3.4 Níveis de adiponectina

A adiponectina é um hormônio secretado pelos adipócitos e tem sido associada ao desenvolvimento de diabetes tipo 2 e aterosclerose. A adiponectina foi considerada um fator de risco independente para câncer de mama, mas isso não é de forma alguma conclusivo. Os resultados do grande estudo caso-controle aninhado (1.477 casos de câncer de mama, 2.196 controles pareados) realizado no Nurses’ Health Study relataram alguma redução de risco (OR=0,73, IC 95%=0,55–0,98) comparando mulheres na pós-menopausa no quartil mais alto versus o mais baixo de níveis de adiponectina, mas esse resultado não foi confirmado em dois estudos caso-controle aninhados menores. Foi demonstrado que as catequinas do chá verde regulam positivamente a expressão de adiponectina em pré-adipócitos de camundongos.
Resultados sobre os níveis de adiponectina e a ingestão de chá verde estão disponíveis em um estudo clínico de curto prazo e dois estudos transversais. Em um ensaio clínico randomizado de homens e mulheres obesos com síndrome metabólica, não houve diferenças significativas nos níveis de adiponectina entre os indivíduos randomizados para bebida de chá verde (440 mg de EGCG) (n=11) ou extrato de chá verde (460 mg de EGCG) (n=7) em comparação com aqueles randomizados para nenhum tratamento com chá verde (n=11). No entanto, este estudo foi pequeno e a intervenção foi relativamente curta (8 semanas). A associação entre a ingestão de chá verde e os níveis de adiponectina foi avaliada em um estudo transversal com 665 funcionários homens no Japão que doaram amostras de sangue em seus exames de saúde anuais. Os níveis de adiponectina não diferiram conforme a ingestão de chá verde após ajuste para idade, tabagismo, índice de massa corporal e outras covariáveis: as concentrações foram 6,09, 5,82, 5,99 e 6,23 ug/mL (P tendência =0,55), respectivamente, para não consumidores de chá verde e consumidores de 1–5 vezes/semana, 1–3 xícaras/dia e 4+ xícaras/dia. Em contraste, em um estudo transversal realizado em mulheres asiático-americanas (ver Seção 3.1), consumidoras regulares semanais ou diárias de chá verde apresentaram níveis de adiponectina significativamente mais altos (13,7 ug/mL, DP 1,09) do que as não consumidoras de chá verde (11,0 ug/mL, DP 1,09) (P=0,03). Essa diferença permaneceu após ajuste para idade, etnia asiática, paridade, índice de massa corporal e outras covariáveis.

4. Evidências experimentais em modelos animais
   Numerosos estudos investigaram os efeitos do chá verde no câncer mamário usando diferentes modelos de roedores e uma variedade de produtos de chá verde, incluindo misturas de chá verde, bem como catequinas específicas (Tabela 3). O chá verde ou EGCG não tiveram efeitos significativos na incidência ou multiplicidade de tumores na carcinogênese mamária induzida por DMBA quando administrados na fase pós-iniciação, embora tenha havido alguma sugestão de redução da incidência quando o chá verde (0,01%, 0,1% e 1% de chá verde) foi administrado antes do carcinógeno. A administração oral de chá verde usando modelos de xenoenxerto em camundongos mostrou resultados benéficos, incluindo o atraso no início do tumor mamário, a redução da carga tumoral e a redução do número de tumores invasivos. Mais recentemente, Leong e colaboradores usaram o modelo de camundongo C3(1)/SV40 para avaliar os efeitos quimiopreventivos do chá verde; este modelo é considerado mais relevante para o desenvolvimento do câncer de mama humano.. Eles descobriram que a administração de 0,5% de Polyphenon E na água de beber atrasou significativamente o início do tumor e suprimiu o desenvolvimento do crescimento tumoral em 40% em comparação com animais alimentados com água da torneira. O chá verde foi encontrado para retardar significativamente a proliferação e aumentar a regressão ductal ao inibir a expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) tanto nas células tumorais ductais quanto nas células do estroma circundante neste estudo. Nenhum efeito colateral adverso foi encontrado.
   Uma das questões de preocupação é que as doses de chá verde ou EGCG usadas na maioria dos estudos em animais são muitas vezes maiores do que os níveis típicos de ingestão de chá verde em humanos (Tabela 3). Assim, estudos em modelos animais que usam níveis de chá verde consistentes com o consumo humano (doses de 0,05% a 0,3% de chá verde em animais são equivalentes a cerca de 3 a 18 xícaras de chá verde em humanos) podem ser particularmente informativos. Curiosamente, um estudo que usou uma dose baixa (0,05%) de chá verde no modelo de camundongo TAg relatou atraso na carcinogênese mamária. Em estudos com ratos Sprague-Dawley, todas as três doses de chá verde (0,01%, 0,1% ou 1%) administradas antes do tratamento com DMB (modelo de iniciação) foram associadas a menor incidência de tumores mamários (variação de 45–50%) e multiplicidade (variação de 1,4 a 1,6 tumores/rato) em comparação com ratos tratados com DMBA sem chá verde (incidência de tumores foi de 60%, multiplicidade foi de 2,6 tumores/rato). Estudos adicionais em animais que sejam conduzidos usando doses de chá verde ou EGCG compatíveis com os níveis de ingestão humana serão necessários.

5. Catequinas e tratamento do câncer de mama

Com base no fato de que o EGCG pode prevenir e inibir a tumorigênese mamária independentemente do status do receptor hormonal, uma promissora linha de pesquisa tem sido conduzida para examinar os efeitos do EGCG em combinação com tamoxifeno e em tumores que se tornaram resistentes ao tamoxifeno. Sartippour e colaboradores descobriram que a combinação de chá verde e tamoxifeno foi mais potente do que qualquer um dos agentes isoladamente na supressão do crescimento do câncer de mama em experimentos com camundongos. Além disso, descobriu-se que o EGCG aumentou a apoptose celular induzida por tamoxifeno em células MDA-MB-231 ERα-negativas. Estudos conduzidos por Eddy e colaboradores também mostraram que o EGCG inibiu a proliferação de células de câncer de mama humano resistentes ao trastuzumabe e sugeriram que o EGCG pode ser usado em combinação com trastuzumabe para tratar aquelas com câncer de mama com superexpressão de HER-2. Mais recentemente, descobriu-se que o EGCG reativa a expressão de ERα em células de câncer de mama MDA-MB-213 ERα-negativas por meio de mecanismos epigenéticos. Esse efeito pareceu ser potencializado quando o EGCG foi combinado com um inibidor de histona desacetilase (HDAC). Os resultados desses estudos mostram promessa de que uma melhor compreensão dos mecanismos anticancerígenos associados ao EGCG pode ajudar não apenas a reduzir o risco de desenvolvimento de câncer de mama, mas também a reduzir a mortalidade ao melhorar a eficácia dos tratamentos disponíveis para o câncer de mama.

6. Conclusões
   Evidências de modelos animais fornecem efeitos convincentes de redução de risco do chá verde contra tumores mamários. Dados gerais derivados de estudos caso-controle também mostram uma associação dose-dependente, estatisticamente significativa, entre o consumo de chá verde e a redução do risco de câncer de mama. No entanto, faltam evidências de apoio de estudos de coorte prospectivos. Diferenças na associação entre chá verde e câncer de mama de acordo com o estado menopausal (um efeito benéfico principalmente em mulheres na pré-menopausa) foi sugerida em alguns estudos, e a predominância de mulheres na pós-menopausa em estudos de coorte pode ter contribuído, em parte, para as diferenças nos resultados de acordo com o desenho do estudo. É necessário um melhor entendimento dos mecanismos pelos quais o chá verde influencia o risco de câncer de mama; isso pode ajudar a resolver diferenças nos achados por estado menopausal, o que também pode explicar algumas das diferenças nos resultados entre estudos caso-controle e de coorte. Estudos prospectivos adicionais que tenham informações sobre o consumo de chá verde, bem como medições pré-diagnósticas de polifenóis do chá circulantes, serão necessários. Esses estudos permitirão esclarecer possíveis diferenças na biodisponibilidade e/ou metabolismo do chá verde entre mulheres que desenvolvem câncer de mama e aquelas que não desenvolvem, bem como possíveis efeitos modificadores pelo estado menopausal. Vários biomarcadores (densidade mamográfica, hormônios sexuais circulantes, fatores de crescimento de insulina e concentrações de adiponectina) foram avaliados em associação com o consumo de chá verde em estudos transversais. Embora achados intrigantes tenham sido relatados nesses estudos, as evidências também são inconclusivas e requerem confirmação em estudos maiores, bem como em desenhos de estudos de ensaios clínicos controlados.

Conflito de Interesses

Não há conflito de interesses a declarar para a Dra. Anna H. Wu e a Dra. Lesley Butler.

Referências

Estatísticas mundiais de câncer, 2002
Consumo de chá verde e risco ou recorrência de câncer de mama: uma meta-análise
Os efeitos do consumo de chá verde na incidência de câncer de mama e recorrência de câncer de mama: uma revisão sistemática e meta-análise
Chá verde, chá preto e risco de câncer de mama: uma meta-análise de estudos epidemiológicos
Prevenção do câncer pelo chá: estudos em animais, mecanismos moleculares e relevância humana
Inibição da atividade da aromatase por catequinas do extrato de chá verde e seus efeitos endocrinológicos da administração oral em ratos
Galato de epigalocatequina modula isoformas de CYP450 em camundongos fêmeas Swiss-Webster
Modulação de sistemas endócrinos e ingestão alimentar pelo galato de epigalocatequina do chá verde
Beber chá verde reduz modestamente o risco de câncer de mama
Chá verde e risco de câncer de mama em asiático-americanos
Chá verde e a prevenção do câncer de mama: um estudo caso-controle no sudeste da China
Tamanho corporal, terapia hormonal e risco de câncer de mama em mulheres asiático-americanas
O consumo de chá verde e o risco subsequente de câncer de mama em uma coorte baseada na população de mulheres japonesas
Um estudo prospectivo do consumo de chá verde e incidência de câncer, Hiroshima e Nagasaki (Japão)
Chá verde e risco de câncer de mama: análise combinada de dois estudos prospectivos no Japão
Consumo de chá verde, polimorfismo do gene ACE e risco de câncer de mama em mulheres chinesas em Singapura
Consumo de chá verde, genótipo MTHFR/TYMS e risco de câncer de mama: o Singapore Chinese Health Study
O consumo de chá verde está associado a um início mais tardio do câncer de mama?
Papel do epigalocatequina galato (EGCG) no tratamento do câncer de mama e próstata
Níveis plasmáticos de polifenóis do chá e risco subsequente de câncer de mama em mulheres japonesas: um estudo de caso-controle aninhado
Farmacocinética e segurança dos polifenóis do chá verde após administração de múltiplas doses de epigalocatequina galato e Polyphenon E em indivíduos saudáveis
Farmacocinética das catequinas do chá após ingestão de chá verde e (−)-epigalocatequina-3-galato por humanos: formação de diferentes metabólitos e variabilidade individual
Biodisponibilidade e atividade antioxidante dos flavanóis do chá após consumo de chá verde, chá preto ou suplemento de extrato de chá verde
Polifenóis urinários e risco de câncer de mama: resultados do Shanghai Women's Health Study
O-Metilação de polifenóis do chá catalisada pela catecol-O-metiltransferase citosólica placentária humana
Conversão rápida de catequinas do chá em produtos monometilados pela catecol-O-metiltransferase citosólica do fígado de rato
Consumo de chá, genótipo COMT e câncer de mama em mulheres asiático-americanas
Influência do consumo de chá verde na malignidade do câncer de mama em pacientes japonesas
Consumo regular de chá verde e risco de recorrência do câncer de mama: estudo de acompanhamento do Hospital-based Epidemiologic Research Program at Aichi Cancer Center (HERPACC), Japão
Hormônios sexuais endógenos e câncer de mama em mulheres na pós-menopausa: reanálise de nove estudos prospectivos
Índice de massa corporal, hormônios sexuais séricos e risco de câncer de mama em mulheres na pós-menopausa
Níveis endógenos de estrogênio, testosterona e progesterona em relação ao risco de câncer de mama
Estudo prospectivo de caso-controle dos níveis séricos de estradiol e testosterona na pré-menopausa e risco de câncer de mama
O (−)-Epigalocatequina-3-galato regula negativamente a função do receptor alfa de estrogênio em células de carcinoma de mama MCF-7
Atividade anticarcinogênica dos polifenóis do chá verde
Os polifenóis do chá regulam negativamente a expressão do receptor de andrógeno em células de câncer de próstata LNCaP
Efeitos inibitórios fortes de catequinas comuns do chá e bioflavonoides na o-metilação de catecol estrogênios catalisada pela catecol-o-metiltransferase citosólica do fígado humano
Associação do consumo de café, chá verde e cafeína com as concentrações séricas de estradiol e globulina ligadora de hormônios sexuais em mulheres japonesas na pré-menopausa
Chá e níveis circulantes de estrogênio em mulheres chinesas na pós-menopausa em Singapura
Chá, cânceres relacionados a hormônios e níveis hormonais endógenos
Padrões alimentares e risco de câncer de mama em mulheres asiático-americanas
Densidades mamográficas e risco de câncer de mama
Densidade mamográfica da mama como fenótipo intermediário para o câncer de mama
O tecido estromal mamário denso mostra concentração muito aumentada de epitélio mamário, mas nenhum aumento em sua atividade proliferativa
Inibição da tumorigênese mamária no modelo de camundongo C3(1)/SV40 pelo chá verde
Chá verde, soja e densidade mamográfica em mulheres chinesas de Singapura
Estudo de Saúde de Chineses de Singapura: desenvolvimento, validação e calibração do questionário quantitativo de frequência alimentar
Fatores de crescimento semelhantes à insulina e neoplasia
Fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1), proteína de ligação ao IGF 3 (IGFBP3) e risco de câncer de mama: análise combinada de dados individuais de 17 estudos prospectivos
Inibição combinada do carcinoma mamário humano dependente de estrogênio por componentes bioativos da soja e do chá em camundongos
Associações entre ingestão de alimentos e nutrientes e níveis séricos de IGF-I, IGF-II, IGFBP-3, TGF-b1, atividade total de SOD e níveis de sFas em japoneses de meia-idade: o estudo Japan Collaborative Cohort
Regulação fisiológica, farmacológica e nutricional das concentrações circulantes de adiponectina em humanos
Adiponectina em relação a malignidades: uma revisão da pesquisa básica e evidências clínicas existentes
Concentrações plasmáticas de adiponectina e risco de câncer de mama incidente
As adipocinas estão subjacentes à associação entre fatores de risco conhecidos e câncer de mama em uma coorte de mulheres dos Estados Unidos?
A influência do excesso de peso e da resistência à insulina no risco de câncer de mama e no estágio tumoral ao diagnóstico: um estudo prospectivo
(−)-Catequina suprime a expressão do fator Kruppel-like 7 e aumenta a expressão e secreção da proteína adiponectina em células 3T3-L1
O chá verde afeta minimamente biomarcadores de inflamação em indivíduos obesos com síndrome metabólica
O consumo de café, mas não o consumo de chá verde, está associado aos níveis de adiponectina em homens japoneses
Correlatos antropométricos, dietéticos e hormonais da adiponectina sérica em mulheres asiático-americanas
Uma revisão dos efeitos das catequinas do chá verde na saúde em modelos animais in vivo
Efeitos das catequinas do chá verde na progressão ou estágio de promoção tardia da carcinogênese mamária em ratas Sprague-Dawley pré-tratadas com 7,12-dimetilbenz(a)antraceno
Efeitos inibitórios pós-iniciação das catequinas do chá verde na carcinogênese mamária induzida por 7,12-dimetilbenz[a]antraceno em ratas Sprague-Dawley
Efeitos inibitórios do crescimento e antimetastáticos dos polifenóis do chá verde em células de carcinoma mamário de camundongo específicas para metástase 4T1 em sistemas in vitro e in vivo
Prevenção do câncer de mama por catequinas do chá verde e teaflavinas do chá preto no modelo de camundongo transgênico C3(1) SV40 T, t antígeno é acompanhada por aumento da apoptose e diminuição dos adutos de DNA oxidativo
Inibição do crescimento e regressão de tumores de próstata e mama humanos em camundongos atímicos por epigalocatequina galato do chá
O chá verde inibe a indução do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) em células de câncer de mama humano
Os polifenóis do chá verde e seu constituinte epigalocatequina galato inibem a proliferação de células de câncer de mama humano in vitro e in vivo
A combinação de chá verde e tamoxifeno é eficaz contra o câncer de mama
Tamoxifeno e epigalocatequina galato são citotóxicos sinergicamente para as células de câncer de mama humano MDA-MB-231
Células de câncer de mama HER2-positivo resistentes ao trastuzumabe são sensíveis ao epigalocatequina-3 galato
Reativação epigenética sinérgica do receptor de estrogênio-alfa (ERalfa) pela combinação de polifenol do chá verde e inibidor de histona desacetilase em células de câncer de mama ERalfa-negativas
Quimioprevenção de tumores mamários induzidos por vírus do tumor mamário e carcinógeno químico em roedores por produtos naturais de plantas
Extratos de chá verde diminuem a carga tumoral mamária induzida por carcinógeno em ratos e a taxa de proliferação de células de câncer de mama em cultura
Características de estudos epidemiológicos sobre chá verde e câncer de mama
Estudo # casos/controles #níveis Menor/Maior exposição Percentual na menor vs maior exposição RR (IC 95%) Estudos caso-controle (5.602 casos, 5.483 controles) OR combinado = 0,70 (IC 95% = 0,61–0,79) Wu Los Angeles 1277/1160 4 Não regularmente vs >240 ml/dia 43% vs 12% 0,60 (0,44–0,81) Zhang Zhejiang, China 954/943 5 Nunca ou raramente vs 2+/dia 37% vs 35% 0,57 (0,47–0,69) Shrubsole Xangai, China 3371/3380 5 Nunca regular vs regular por ≥23 anos 68% vs 8% 0,86 (0,71–1,01) Estudos de coorte ou caso-controle aninhados (n-2.067 casos): OR combinado = 1,06 (IC 95% = 0,93–1,20) Nagano Hiroshima, Japão 270 3 0–1 vez/dia vs 5+ vezes/dia 14% vs 27% 1,0 (0,67–1,6) Suzuki Japão 222 5 <1 xícara/dia vs 5+ xícaras/dia 24% vs 34% 0,87 (0,59–1,28) Inoue Cingapura 380/662 3 Nenhum ou < semanal vs Diariamente 71% vs 12% 1,00 (0,82–1,22) Dai Xangai, China 614 5 Não regular vs regular por ≥23 anos 70% vs 8% 1,25 (0,96–1,62) Iwasaki Japão 581 5 <1 xícara/semana vs 5+ xícaras/dia 12% vs 27% 1,12 (0,81–1,56)
Concentração geométrica média ajustada de biomarcadores circulantes por consumo de chá verde e em mulheres controle asiático-americanas no Condado de Los Angeles
Chá verde 0 <=120 ml/dia (<1 xícara/d) >120 ml/dia (>1 xícara/d) P tendência N=98 N=53 N=68 Estrona (pg/mL) Modelo 1a 35,3 39,1 36,3 0,76 Modelo 2b 34,9 39,1 36,5 0,65 Estradiol (pg/mL) Modelo 1 10,6 11,2 10,7 0,89 Modelo 2 10,4 11,0 10,7 0,74 Estradiol livre (pg/mL) Modelo 1 0,32 0,32 0,30 0,58 Modelo 2 0,31 0,31 0,30 0,81 Testosterona (ng/dL) Modelo 1 19,1 19,6 17,4 0,32 Modelo 2 18,3 18,7 17,2 0,50 Testosterona livre (pg/mL) Modelo 1 4,4 4,1 3,4 0,04 Modelo 2 4,0 3,7 3,4 0,17 Androstenediona (pg/mL) Modelo 1 472,2 532,9 479,4 0,85 Modelo 2 451,1 515,4 472,9 0,57 Globulina de ligação de hormônios sexuais (nmol/L) Modelo 1 42,2 42,8 43,5 0,77 Modelo 2 44,2 45,1 42,9 0,78 IGF-1 (ng/mL) Modelo 1 114,5 112,3 117,6 0,67 Modelo 2 111,8 111,0 116,0 0,52 IGFBP3 (µg/mL) Modelo 1 4,1 4,3 4,4 0,16 Modelo 2 4,1 4,3 4,4 0,52
Model 1: Todos os valores são médias de quadrados mínimos ajustadas - modelo ajustado para idade, etnia asiática, local de nascimento e idade na menopausa
Model 2: Como no modelo 1 e adicionalmente ajustado para número de partos e índice de massa corporal.
Estudos sobre catequinas do chá verde em tumores mamários em modelos animais
Estudo Dose de chá verde/ocasião diária do GT Espécie, N/grupo Efeito na incidência (INC) de tumor (T), tamanho e outros fatores - chá verde comparado ao controlo Incidência/latência Tamanho/cargaPeso/Volume Proliferação/Apoptose Outros Bhide 1994 Catequina 2,5 mg/dia/5 ml água - iniciado aos 8 meses de idade Camundongos C3H(Jax) ↓INC ↓carga NA NA Liao 1995 1 mg de EGCG em 0,1 água; injeção intraperitoneal Camundongos nus BALB/c (fêmea), 3–4/grupo NA ↓tamanho NA NA Hirose 1997 0,5% de PPE, 0,5% de EGCG-80; iniciado 13 semanas após DMBA (50 mg/kg) às 7 semanas Ratas Sprague-Dawley (fêmea)28/grupo Sem diferença Sem diferença NA NA Tanaka 1997 Modelo de iniciação: GTE (1, 0,1, 0,01%) às 6 semanas por 2 semanas; DMBA 1 semana após o início do GTE Modelo pós-iniciação: DMBA 1 semana, GTE (1, 0,1, 0,01%) Ratas Sprague-Dawley (fêmea) 20/grupo ↓INC e multiplicidade no modelo de iniciação Sem diferença NA NA Kavanagh 2001 0,3% de GT por volta da 4ª semana de idade; DMBA (15 mg/kg) na 8ª semana de idade Ratas Sprague-Dawley (fêmea) 15/grupo ↓INC↑latência ↓peso NA NA Sartippour 2001 Pharmanex GTX (47% EGCG, 14% ECG) Camundongos SCID (fêmea) 12/grupo NA ↓volume ↓proliferação ↓densidade de vasos tumorais Zhou 2004 GT (1,5%) 2 semanas, então implante de 17β-estradiol (0,72 mg, liberação de 90 dias) Camundongos SCID (fêmea) 12/grupo NA ↓peso ↓proliferação↑apoptose ↓densidade de vasos tumorais Baliga 2005 GT (0,2%, 0,5% p/v) - iniciado 7 dias antes da inoculação de células tumorais Camundongos BALB/c (fêmea) 10/grupo NA ↓volume ↓proliferação ↑apoptose ↓expressão de Bcl-2 Thangapazham 2007 GT (1% em água) EGCG (1 mg/camundongo por gavagem oral) Camundongos nus atímicos MDA-MB-231 ↑latência ↓carga ↓proliferação ↑apoptose NA Kaur 2007 GT (0,01%, 0,05%), a partir de 4 semanas de idade Camundongo C3(1) SV4010 por grupo ↑sobrevida ↓tamanho ↑apoptose NA Leong 2008 0,1%, 0,3% ou 0,5% de PPE em água (65% EGCG, 10% EC, 5% EGC, 5% ECG) Camundongo C3(1)/SV4020 por grupo ↑latência ↓volume ↓proliferação ↓angiogênese
GT = chá verde, GTE (GTC)= extrato de chá verde, PPE= Polyphenon E, DMBA=7,12-dimetilbenz[a]antraceno; SCID= imunodeficiência combinada grave, NA= não disponível