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pmid: "25136622"
title: "Efeitos pré-clínicos e clínicos do visco contra o câncer de mama."
authors: "Marvibaigi M, Supriyanto E, Amini N, Abdul Majid FA, Jaganathan SK"
journal: "BioMed research international"
pubdate: "2014"
doi: "10.1155/2014/785479"
source: "PMC Full Text"

Efeitos pré-clínicos e clínicos do visco contra o câncer de mama.

Autores

Marvibaigi M, Supriyanto E, Amini N, Abdul Majid FA, Jaganathan SK

Periodico

BioMed research international (2014)

Conteudo

Efeitos Pré-clínicos e Clínicos do Visco contra o Câncer de Mama

O câncer de mama está entre os tipos mais frequentes de câncer em mulheres em todo o mundo. As opções atuais de tratamento convencional são acompanhadas de efeitos colaterais. O visco está entre as importantes plantas medicinais tradicionalmente utilizadas como terapias complementares. Um número crescente de estudos tem relatado atividade anticancerígena de extratos de visco em células de câncer de mama e modelos animais. Algumas evidências recentes sugerem que a atividade citotóxica do visco pode ser mediada por diferentes mecanismos. Esses achados fornecem uma boa base para ensaios clínicos. Vários estudos sobre a terapia com visco para pacientes com câncer de mama revelaram achados semelhantes quanto aos possíveis benefícios no tempo de sobrevida, qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS), taxa de remissão e alívio das reações adversas à terapia convencional. Esta revisão fornece uma visão geral dos achados recentes de experimentos pré-clínicos e ensaios clínicos do visco quanto à sua atividade citotóxica e antitumoral e seu efeito na QVRS em pacientes com câncer de mama. Além disso, estudos que investigam os mecanismos moleculares e celulares subjacentes à atividade antitumoral do visco são discutidos neste artigo. Os ensaios analisados forneceram evidências de que pode haver uma combinação de aspectos farmacológicos e motivacionais mediados pela aplicação do extrato de visco que pode contribuir para o benefício clínico e desfecho positivo, como melhora da QVRS e autorregulação em pacientes com câncer de mama.

1. Introdução
   O câncer de mama é o tipo mais comum de neoplasia não cutânea entre as mulheres no mundo todo. Foi relatado que a incidência e a mortalidade do câncer de mama aumentaram durante as últimas duas décadas. Com base em estatísticas de 2006–2010, o número de mortes nos Estados Unidos foi de 22,6 por 100.000 mulheres por ano. Estima-se que aproximadamente 232.670 novos casos de câncer de mama e 40.000 mortes relacionadas ao câncer de mama ocorrerão entre mulheres em 2014 no mundo todo. Foi demonstrado que a progressão de tumores primários e secundários para proliferação ilimitada tem um papel vital na patogênese do câncer de mama. A progressão do câncer de mama varia significativamente em diferentes casos, devido ao fato de que as malignidades tumorais diferem em características moleculares, prognóstico e invasividade. O diagnóstico precoce do câncer de mama usando métodos atuais de detecção precoce permite um tratamento mais eficaz do câncer de mama. A mamografia, como a opção mais confiável, continua sendo o primeiro exame de rastreamento para detecção precoce do câncer de mama. Embora muitos métodos de tratamento estejam atualmente estabelecidos, incluindo cirurgia, radioterapia, terapia biológica, hormonioterapia e quimioterapia, essas terapias são menos eficazes e a recorrência ainda é um problema em pacientes com câncer de mama devido a efeitos colaterais, toxicidade dos medicamentos em células normais e comportamento agressivo dos tumores. Apesar de muitas melhorias no uso de terapias hormonais e citotóxicas adjuvantes para pacientes com câncer de mama, não houve redução considerável na mortalidade do câncer de mama atualmente. A taxa de sucesso do tratamento permanece insatisfatória, portanto, é essencial encontrar outros métodos adjuvantes para a terapia do câncer de mama. A medicina complementar e alternativa (MCA) como um dos principais aspectos da terapia do câncer foi desenvolvida nos últimos anos, a fim de aliviar os efeitos colaterais dos medicamentos e aliviar a dor em pacientes com câncer de mama. Vários estudos foram realizados para observar os efeitos da MCA em pacientes com câncer de mama. A MCA pode ser valiosa para otimizar a terapia convencional. As plantas medicinais podem ser usadas em combinação com a medicina convencional como terapia de suporte para melhorar a qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS). Foi demonstrado que o uso de alguns tipos de MCA em pacientes com câncer de mama aumentou dramaticamente e está ganhando popularidade.
2. Visco
   Como medicamento antroposófico, o visco é um dos medicamentos fitoterápicos mais importantes e é potencialmente eficaz contra o câncer. O uso do extrato de visco para terapia do câncer, especialmente câncer de mama, é recomendado devido aos seus mínimos efeitos colaterais e ao fato de que esses efeitos colaterais não são ameaçadores à vida. Alguns casos de reações alérgicas foram relatados. Rudolf Steiner, fundador do método médico antroposófico, introduziu o extrato de visco na oncologia como um meio não convencional de terapia para o câncer em 1920.
   2.1. Compostos Ativos do Visco
   O visco é um arbusto semiparasita perene (Figura 1) da família Viscaceae (Loranthaceae) com vários tipos que podem crescer nos ramos de diferentes árvores decíduas como chá, maçã, pinheiro, manga, lima, larício, pera, carvalho e algumas outras plantas. Mundialmente, aproximadamente 1500 espécies de visco foram identificadas. Como representado nas Figuras 2 e 3, vários tipos de visco foram selecionados por pesquisadores para estudar seu efeito anticancerígeno. O visco contém diferentes tipos de compostos biologicamente ativos, como carboidratos, gorduras, aminoácidos, oligossacarídeos, polissacarídeos, enzimas, flavonoides, glicoproteínas (lectina MLT), polipeptídeos (viscotoxina), vesículas e ácidos triterpênicos. A composição química do visco varia dependendo das técnicas de preparação do extrato, estação e época de colheita, produtor comercial, estágio de crescimento da planta, localização e espécie da árvore hospedeira. As lectinas (ML-I, ML-II e ML-III) são os principais constituintes do visco, responsáveis por seus efeitos antitumorais e imunomoduladores. Atualmente, a maioria dos pesquisadores focou seus estudos nas lectinas do visco, particularmente na lectina I do visco (ML-I). As lectinas do visco são glicoproteínas pertencentes à família das proteínas inativadoras de ribossomos tipo II. Elas consistem em uma cadeia A de 254 aminoácidos (PM 28.480 kDa) e uma cadeia B de 264 aminoácidos (PM 28.960 kDa) conectadas entre si por uma ponte dissulfeto.

O efeito anticancerígeno da ML-I depende das atividades exercidas tanto pela cadeia A quanto pela cadeia B. Carboidratos estão ligados à cadeia B, que medeia a captação celular da hololectina. A cadeia A citotóxica inibe a etapa de alongamento da biossíntese de proteínas ao catalisar a hidrólise da ligação N-glicosídica na adenina-4324 do RNA 28S da subunidade 60S dos ribossomos, resultando em morte celular por apoptose ou necrose. A atividade imunomoduladora da lectina do visco é atribuída à cadeia B, manifestada pelo aumento da secreção de citocinas e da atividade das células natural killer. Aumentos significativos de células natural killer e T auxiliares, que geralmente se acredita estarem envolvidos na atividade antitumoral, foram observados em 20 pacientes com carcinoma mamário que receberam ML-1 por injeções subcutâneas. Em um estudo recente de Maletzki et al. em 2013, foi afirmado que há uma grande semelhança entre a estrutura 3D da lectina do visco e a toxina Shiga de Shigella dysenteriae, o que representa a origem bacteriana desta proteína. Essa descoberta justifica a imunogenicidade significativa da lectina do visco. Além disso, os pesquisadores sugeriram combinar a lectina do visco com outras formas de substâncias ligantes de receptores de reconhecimento para aumentar o efeito imunoestimulador.
O potencial antimutagênico da lectina do visco (Viscum album L. var. coloratum agglutinin) foi avaliado por Hong e Lyu em 2012. Seus resultados mostraram capacidade protetora moderada a insignificante da VCA a vários mutágenos nas cepas TA100 e TA98 de S. typhimurium.

O estudo espectroscópico de Bogoeva et al. em 2013 revelou uma nova propriedade da ML-I de se ligar a citocininas com alta afinidade. Seus achados sugeriram possível relação dessa proteína com o grupo de proteínas de ligação a fitormônios (citocininas).

Stauder e Kreuser revisaram os estudos pré-clínicos e ensaios clínicos em relação às lectinas do visco (ML-I) em populações oncológicas. Eles relataram efeitos imunoestimulantes e citotóxicos do extrato de visco em numerosos experimentos pré-clínicos. Além disso, sugeriram que mais ensaios clínicos randomizados de alta qualidade e bem planejados são necessários para verificar o efeito da ML I do visco na melhora da QVRS em pacientes com câncer.

Além das lectinas do visco, as viscotoxinas são as substâncias mais importantes do visco. As viscotoxinas são polipeptídeos constituídos por 46 aminoácidos e três pontes dissulfeto. É bem conhecido que elas têm efeitos imunogênicos.

Além da viscotoxina e das lectinas, o visco contém outros tipos de peptídeos conhecidos como peptídeos de Kuttan. Ele mostra alguns efeitos imunoestimulantes e citotóxicos contra células tumorais.

Viscum album (VA) é o tipo europeu de visco que tem sido amplamente estudado por pesquisadores. Numerosas preparações desta planta a partir de diferentes árvores hospedeiras como macieira, pinheiro, carvalho e outras têm sido utilizadas. Muitas preparações de extrato de visco estão disponíveis comercialmente, incluindo Isorel, Cefaleksin, Lektinol, Eurixor, Iscador, Helixor, Iscucin e Abnobaviscum, que são comercializadas como prescrições injetáveis e podem então ser usadas como terapia adjuvante para o tratamento do câncer.

Embora numerosos estudos sobre V. album tenham sido relatados, poucas investigações sobre V. cruciatum foram realizadas. Conforme recomendado por Lev et al. em 2011, direcionar pesquisas para esta planta seria benéfico no cuidado do câncer.

3. Estudos Pré-Clínicos

3.1. Estudos In Vitro
Vários estudos pré-clínicos e experimentos in vitro investigaram o efeito anticancerígeno do extrato de visco e seus compostos ativos no câncer de mama, relatando predominantemente seus efeitos antitumorais e citotóxicos em linhagens celulares cancerígenas (Tabela 1). Todos concordam que os extratos de visco exibem efeitos citotóxicos substanciais in vitro, e nenhum dos estudos relatou estimulação do crescimento ou proliferação de linhagens celulares tumorais. Viscum liquidambaricolum e Viscum coloratum são conhecidos como visco coreano, pertencentes à família Loranthaceae, e têm sido usados como medicina tradicional na Coreia. Foi demonstrado que triterpenoides isolados e saponinas triterpenoides de Viscum liquidambaricolum apresentam atividade citotóxica contra a linhagem celular MCF7. A atividade citotóxica dos compostos flavonoides pachypodol e ombuína isolados do visco chinês (Viscum coloratum Kom, Nakai) contra a linhagem celular MCF7 foi demonstrada in vitro usando o ensaio MTT. Pesquisadores africanos estudaram a atividade anticâncer de mama do visco camaronês usando a linhagem celular MB-MDA 435. Seus achados demonstraram redução significativa da viabilidade das células de câncer de mama após o tratamento com visco. Em outro estudo, pesquisadores iranianos investigaram o efeito citotóxico do visco iraniano na linhagem celular de câncer de mama MCF7 usando o ensaio MTT. Eles descobriram que as plantas de visco que crescem em carpa (Carpinus betulus) são eficazes contra a linhagem celular de câncer de mama MCF7. O suco da planta de visco ou o extrato hidroalcoólico apresentaram a maior atividade citotóxica na linhagem celular cancerígena.
A atividade citotóxica de Dendrophthoe falcata, conhecido como visco indiano, na linhagem celular MCF7 usando os bioensaios MTT, SRB e letalidade de artêmias foi estudada por pesquisadores indianos. A proliferação celular foi significativamente inibida após o tratamento com extratos etanólicos e aquosos de D. falcata. O extrato aquoso apresentou maior atividade citotóxica. Em experimentos com visco americano, investigadores isolaram quatro novas pequenas proteínas, foratoxinas ou ligatoxinas, do extrato de ácido acético do visco da Califórnia, Phoradendron tomentosum, que cresce em Populus fremontii S. Watson, por cromatografia de fase reversa. Além disso, as propriedades citotóxicas de P. tomentosum foram examinadas usando um ensaio citotóxico fluorométrico de microcultura in vitro. As proteínas isoladas exibiram citotoxicidade contra várias linhagens celulares. Células tumorais tratadas com foratoxina C exerceram maior atividade. A atividade da foratoxina C foi avaliada na cultura primária de células tumorais humanas de pacientes. A foratoxina C mostrou toxicidade notável contra o tumor sólido de carcinoma de mama. Em um estudo adicional, os efeitos anticancerígenos de outros tipos de visco americano, Phoradendron serotinum, na proliferação e apoptose da linhagem celular de câncer de mama humano foram investigados por cientistas mexicanos. Eles relataram que o extrato de P. serotinum exerceu atividade citotóxica na linhagem celular MCF7.
A maioria dos estudos que focam no visco como um candidato a medicamento complementar para a terapia do câncer foi realizada por cientistas europeus, especialmente pesquisadores na Alemanha que conduziram seus experimentos pré-clínicos e clínicos utilizando diferentes produtos comerciais e padronizados de V. album. O efeito citotóxico do extrato de visco com um conteúdo definido de lectina bioativa de visco em várias linhagens de células tumorais humanas e xenoenxertos foi relatado por Burger et al.. Em seu estudo, a atividade antiproliferativa foi comparada a agentes anticancerígenos clássicos e altas atividades citotóxicas foram observadas em células cancerígenas humanas. Nenhuma das linhagens de células tumorais testadas apresentou aumento na taxa de proliferação. Perfis antitumorais do visco foram considerados semelhantes aos da doxorrubicina, que é um agente anticancerígeno. Estudos adicionais in vitro conduzidos por Burger et al. em 2003 não registraram estimulação da proliferação de células MCF-7 usando extrato de visco com um conteúdo definido de lectina bioativa de visco. Os efeitos de diferentes extratos de visco Helixor, incluindo Helixor P, Helixor A e Helixor M, na proliferação e estimulação do crescimento de 38 linhagens de células cancerígenas humanas foram estudados por Kelter et al.. Eles usaram lectina de visco I juntamente com adriamicina e interleucina 6 (IL6) como compostos de referência e realizaram seus estudos utilizando várias linhagens de células de câncer de mama humano. Eles descobriram que diferentes extratos de Helixor têm atividade citotóxica em células tumorais e também sugeriram que não ocorreu estimulação do crescimento de linhagens de células cancerígenas humanas. Um estudo foi realizado por Maier e Fiebig em 2002 para investigar a atividade antitumoral e antimetastática do extrato aquoso de visco em um painel de 16 linhagens de células tumorais humanas. Eles concluíram de seu trabalho que todos os extratos de visco Iscador usados em seu experimento in vitro não mostraram proliferação tumoral e estimulação do crescimento em células cancerígenas. Eles também observaram que Iscador M spezial e Iscador QU spezial, que contêm altas quantidades de lectina, apresentaram atividade anticancerígena na linhagem de células de câncer de mama MAXF401 NL.
Utilizando abordagem in vitro, Knöpfl-Sidler et al. em 2005 mostraram que o tratamento das linhagens celulares MFM-223 e KPL-1 com Iscador M, Iscador Q e Abnobaviscum Fraxini-2 resultou na inibição da proliferação de células cancerígenas. Abnobaviscum Fraxini-2 exerceu fortes efeitos inibitórios de crescimento contra MFM-223. Em 2006, Beuth et al. estudaram a linhagem celular de carcinoma ductal mamário humano BT474 e comprovaram a eficácia antitumoral direta de Helixor M e Helixor A utilizando um ensaio calorimétrico in vitro. O fator de necrose tumoral alfa (TNFα) foi utilizado como composto de referência para testes citotóxicos in vitro. Seu trabalho demonstrou uma atividade antitumoral dose-dependente de todos os extratos de visco testados contra as células BT474. O visco padronizado apresentou citotoxicidade significativamente maior em comparação ao TNFα. Além disso, uma redução drástica do peso tumoral, bem como uma taxa de proliferação celular diminuída, foi relatada em seu estudo in vivo. Em estudos posteriores de Hugo et al. em 2007, a linhagem celular HER2 foi utilizada como modelo para câncer de mama maligno duplo positivo para EGFR/c-erb B-2, para análise anticancerígena. Seus achados mostraram que o Iscador M, que contém alta quantidade de lectina de visco, pode inibir a proliferação do fator de crescimento epidérmico da linhagem celular de câncer de mama humano. Além disso, seus resultados recomendaram os extratos de V. Album como fármaco antitumoral, especialmente para a terapia do câncer de mama. A atividade citotóxica de diferentes preparações de V. album em linhagens celulares de câncer de mama, utilizando ensaio calorimétrico, foi estudada por Eggenschwiler et al. em 2007. Eles compararam os efeitos anticancerígenos de VAP-M, VAP-Qu, VAP-P, VAP-A e lectina de visco purificada. Foi demonstrado em seu trabalho que cada uma das preparações de VA causou inibição da proliferação das linhagens celulares, mas que a extensão da inibição do crescimento diferiu de acordo com os tipos de preparações e linhagens celulares. Seus resultados fornecem evidência direta das propriedades antitumorais de diferentes preparações de Iscador contra várias linhagens celulares de câncer de mama. Eles também encontraram novas possibilidades para investigar o potencial terapêutico de VAP-A na terapia do câncer de mama, devido à existência de substâncias citotóxicas além da lectina de visco. A partir das investigações pré-clínicas discutidas acima, é evidente que vários extratos de visco de diferentes origens são capazes de induzir apoptose e morte celular em linhagens celulares de câncer de mama humano. A maioria dos estudos in vitro e pré-clínicos revelou que o visco pode ser um bom candidato para o desenvolvimento de um fármaco anticancerígeno.
3.2. Estudos in vivo
Além de investigações pré-clínicas in vitro, muitos experimentos in vivo utilizando diferentes modelos animais foram conduzidos por pesquisadores. A atividade citotóxica e antitumoral do visco, especialmente do visco europeu, contra uma variedade de ratos e camundongos foi demonstrada na maioria das investigações. Redução no tamanho e crescimento tumoral foi relatada em alguns dos estudos. O extrato de V. album foi aplicado por injeção subcutânea na maioria dos estudos relatados sobre o visco europeu; no entanto, outras vias de administração, como oral, intramuscular, intrapleural, intraperitoneal e intratumoral no local relevante, foram descritas nos experimentos. Drees et al. em 1996 relataram a redução da proliferação celular em MAXF 449, camundongos sc/Nude, utilizando Abnobaviscum M. Em 2006, Beuth et al. demonstraram a atividade antitumoral dose-dependente de Helixor usando um modelo de carcinoma ductal mamário BALB/c-camundongo/BT474. Em seu experimento in vivo, ME-A e ME-M foram aplicados intratumoralmente no modelo de carcinoma mamário. Em comparação com o grupo controle, o tumor tratado com Iscador apresentou uma redução notável no crescimento e proliferação celular, com diminuição do peso do tumor, bem como aumento da apoptose celular. Em contraste, nenhuma atividade antitumoral e citotóxica significativa foi observada com Iscador injetado subcutaneamente nos três modelos de tumor de transplante quimiossensíveis envolvendo 214 ratos e 93 camundongos. Investigações in vivo da capacidade do extrato de visco de melhorar a sobrevivência tumoral, induzir apoptose e necrose e inibir a proliferação de células cancerígenas em modelos animais produziram resultados inconsistentes. No entanto, alguns trabalhos de pesquisa mostraram diminuição na taxa de proliferação celular e melhora na sobrevivência tumoral.
A maioria dos pacientes com câncer de mama, especialmente mulheres na Europa, utiliza medicina adjuvante em adição à quimioterapia; no entanto, as evidências de sua eficácia na QVRS e na sobrevida dessas pacientes ainda são um tema controverso de discussão. A maioria dos pesquisadores empregou uma combinação da terapia com extrato de V. album e terapia convencional no tratamento de pacientes com câncer de mama após cirurgia e radioterapia. Melhora na QVRS, influência positiva na taxa de remissão e redução dos efeitos colaterais foram observadas na maioria dos estudos realizados com pacientes que receberam extrato de visco em adição à quimioterapia. A satisfação com a vida (SV) e a QVRS são dois fatores principais importantes que precisam ser levados em consideração para o tratamento de pacientes com câncer de mama. Revisões sistemáticas e relatos clínicos de vários estudos de coorte de braço único e séries de casos sobre a terapia com visco apareceram na literatura médica desde 1970. No geral, há evidências de que a terapia com visco pode aumentar a taxa de sobrevida, melhorar a QVRS e diminuir os efeitos colaterais da quimioterapia em pacientes com câncer de mama, conforme concluído em muitas revisões sistemáticas. Os pesquisadores testaram principalmente a eficácia do visco na QVRS, tempo de sobrevida, comportamento tumoral e efeitos colaterais da quimioterapia e radioterapia em mulheres com câncer de mama. Em contraste, a aplicação do extrato de visco adicional à terapia convencional mostra resultados fracos e inconsistentes no tempo de sobrevida de outros tipos de pacientes com câncer. As Tabelas 2 e 3 apresentam um resumo dos ensaios clínicos e revisões sistemáticas sobre os benefícios da terapia com visco em pacientes com câncer de mama realizados durante a última década. Um estudo multicêntrico de três braços com 643 mulheres com câncer de mama operado foi realizado por Gutsch et al. em 1988. As pacientes foram divididas em 3 grupos terapêuticos. O grupo de acompanhamento envolveu 274 pacientes, enquanto 192 pacientes do sexo feminino foram tratadas com Helixor e as 177 pacientes restantes receberam quimioterapia. Em comparação com o grupo controle não tratado, melhores taxas de sobrevida foram observadas nos dois braços de tratamento. Algumas evidências fracas fornecidas pelo estudo clínico randomizado de 2 braços de Heiny em 1991, com 46 pacientes com câncer de mama avançado, mostraram que o Eurixor pode ter efeitos positivos na QVRS durante a quimioterapia paliativa. Em outro pequeno ensaio clínico randomizado de 2 braços, Borrelli em 2001 avaliou a QVRS e a resposta tumoral em mulheres com câncer de mama metastático.
No geral, 30 pacientes com câncer de mama foram randomicamente designadas para receber extrato de visco ou placebo. Os extratos de visco foram administrados por via subcutânea. Os pesquisadores avaliaram a HRQoL com o QLI de Spitzer. O autor afirmou benefícios especiais na medição da HRQoL, bem como uma influência na resposta tumoral em pacientes com câncer de mama tratadas com extrato de visco. Em 2001, Grossarth-Maticek et al. realizaram um estudo epidemiológico prospectivo de longo prazo multicâncer sobre a eficácia e efetividade do Iscador nos tempos de sobrevida, incluindo 10.226 pacientes com diferentes tipos de malignidade. Os tempos de sobrevida do grupo de pacientes tratadas com Iscador foram superiores aos do grupo controle. Os autores encontraram evidências suficientes para recomendar o uso de Iscador para o tratamento de câncer em pacientes com câncer de mama, com ou sem metástases axilares. Em 2002, Kröz et al. relataram alguns benefícios da terapia com visco na sobrevida e redução tumoral em mulheres com câncer de mama metastático. Eles aplicaram abnoba-Viscum(r) combinado intra, peritumoral e subcutâneo com ácido pamitrônico concomitante em pacientes com câncer de mama. Melhora na HRQoL foi observada em mulheres de 80 anos que receberam a terapia com visco por via subcutânea.
Um estudo de coorte retroletivo multicêntrico foi desenhado por Schumacher et al. em 2003, para investigar o efeito do extrato de visco padronizado por lectina na QVRS em 1248 pacientes com câncer de mama. 689 pacientes submetidos à análise final receberam terapia convencional padrão e foram divididos em dois grupos: um grupo de terapia incluindo 219 pacientes com terapia complementar adicional e um grupo controle com 470 pacientes que não receberam tratamento complementar adicional. Uma avaliação do tratamento livre de recidiva e da QVRS foi realizada após tempos de seguimento de 284 e 285 dias para os grupos de tratamento e controle, respectivamente. A análise dos dados dos pacientes nos grupos de terapia mostrou melhora na QVRS, prolongamento dos intervalos de recidiva e redução dos efeitos colaterais causados por terapias destrutivas de tumores.
O aumento do tempo de sobrevida e a melhora na QVRS foram avaliados em um estudo de coorte farmacoepidemiológico retroletivo com Iscador por Bock et al. em 2004. De um total de 1442 pacientes com carcinoma primário de mama não metastatizado, 710 pacientes receberam tratamento com visco e 732 pacientes foram considerados como grupo controle. QVRS satisfatória e reações adversas significativamente menores aos tratamentos oncológicos adjuvantes foram observadas em pacientes que receberam terapia com visco. Um ensaio clínico prospectivo randomizado aprovado foi realizado por Piao et al. em 2004, para chineses. Um total de 68 pacientes com câncer de mama submetidos a terapias convencionais padrão foram incluídos neste estudo. Helixor A foi administrado por via subcutânea aos pacientes do grupo de tratamento, enquanto o grupo controle recebeu Lentinan por via intramuscular. A QVRS foi medida por questionário aprovado incluindo medicina tradicional chinesa (MTC) e índice de vida funcional (FLIC). A análise dos resultados demonstrou que a terapia complementar com visco poderia melhorar a QVRS e reduzir as reações adversas da terapia padrão.
Outro ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico e controlado por placebo foi realizado por Semiglasov et al. em 2004. Um total de 272 mulheres com câncer de mama operável foram selecionadas de 9 centros na Rússia, Bulgária e Ucrânia. Todas as pacientes com câncer de mama recebendo quimioterapia (ciclofosfamida-metotrexato-fluorouracil) foram randomizadas para grupos de placebo ou visco padronizado PS76A2. Os pesquisadores deste estudo compararam diferentes doses da preparação de extrato de visco com um tratamento placebo. Seus resultados revelaram que o PS76A2 é eficaz na melhora da QVRS em pacientes com câncer de mama recebendo quimioterapia adjuvante.
Uma investigação adicional foi realizada por Semiglazov et al. em 2006. Eles conduziram um estudo prospectivo, multicêntrico e duplo-cego com um protocolo de ensaio semelhante, a fim de confirmar seus próprios achados anteriores com o PS76A2. O resultado mostrou que o PS76A2 levou a uma melhora significativa na QVRS em mulheres com câncer de mama durante a quimioterapia e no acompanhamento sem quimioterapia. Conforme mencionado acima, Semiglazov obteve resultados semelhantes em estudos clínicos que realizaram em 2004 e 2006. Por outro lado, resultados obtidos em um estudo duplo-cego de Auerbach et al. em 2005, em pacientes com câncer de mama em estágio inicial recebendo radioquimioterapia, não mostraram efeito significativo da terapia adjuvante com Helixor A na QVRS. Em um ensaio clínico com desenho de pares pareados, incluindo 84 pares de pacientes com câncer de mama não randomizados e 38 pares randomizados em 2006, o efeito do Iscador na autorregulação e no tempo de sobrevida foi estudado por Grossarth-Maticek e Ziegler. Um benefício significativo da terapia de longo prazo com Iscador em relação ao tempo médio de sobrevida e melhora na autorregulação foi relatado em pacientes que receberam Iscador. Em um ensaio clínico multicêntrico e comparativo conduzido por Beuth et al. em 2008, a população do estudo foi extraída de 741 mulheres com câncer de mama primário que participaram de um estudo de coorte epidemiológico sobre a influência do tratamento complementar com Helixor na QVRS. Entre o grupo de estudo, 167 pacientes foram tratadas com Helixor e outras 514 pacientes permaneceram como grupo controle. Segurança e eficácia foram definidas como desfechos nesta investigação clínica. Uma redução significativa nos sintomas persistentes da doença e do tratamento, bem como melhora na QVRS, foi observada durante o acompanhamento em pacientes que receberam extrato de visco. Büssing et al. em 2008 realizaram um estudo clínico no qual Iscador M Spezial foi administrado por via intravenosa a 65 pacientes com câncer de mama. A tolerabilidade do V. album administrado por via intravenosa foi boa em concentrações entre 1 e 8 mg. A análise dos resultados de todos os pacientes no grupo de tratamento mostrou um impacto positivo significativo nos efeitos colaterais da quimioterapia, como náusea, constipação, estomatite e dor. No entanto, nenhum efeito significativo na melhora da QVRS foi observado no grupo de tratamento.
Outro ensaio clínico não randomizado de dois braços envolvendo 33 pacientes com câncer de mama foi realizado por Loewe-Mesch et al. em 2008. O grupo de pacientes que recebeu terapia com visco Iscador M spezial apresentou menos efeitos colaterais em relação à terapia convencional. Outro resultado positivo com a terapia com visco foi relatado em pacientes do sexo feminino com câncer de mama em estágio inicial por Tröger et al. em 2009. Neste ensaio clínico piloto aberto e randomizado, as pacientes foram estratificadas em 3 grupos que receberam quimioterapia CAF. As pacientes de ambos os estratos foram então submetidas ao extrato Iscador M Spezial ou a outras preparações de visco. As pacientes do terceiro estrato não receberam terapia adicional, servindo como grupo controle. A QVRS e a fadiga como desfechos foram avaliadas pelo EORTC-QLQ-C30. Os resultados da pesquisa demonstraram uma tendência à redução da neutropenia e melhora da QVRS em pacientes com câncer de mama tratadas com IMS adicional à CAF. De acordo com o comentário do autor, o tamanho amostral limitado foi a desvantagem deste estudo e estudos adicionais com amostras grandes eram necessários para comprovar os resultados.
A fadiga relacionada ao câncer (FRC) é o sintoma não aliviado e efeito colateral mais comum da quimioterapia, radioterapia e bioterapia, que prejudica a QVRS dos pacientes de forma significativa e mais ampla do que outros sintomas. O impacto do Iscador M na FRC foi estudado em uma paciente de 36 anos com histórico de 10 anos de câncer de mama recorrente. Foi observado benefício dose-dependente na redução da fadiga durante dois anos e meio de tratamento com extratos de visco. Um relato de um estudo observacional multicêntrico foi publicado por Eisenbraun et al. em 2011, incluindo 270 pacientes com câncer de mama estádios I–III. O estudo investigou a eficácia do abnoba-Viscum M na QVRS. Os pesquisadores mediram a eficácia e tolerabilidade da terapia com visco adicional à quimioterapia nas condições da prática diária. Este ensaio clínico não intervencionista mostrou melhora na QVRS. Em um estudo adicional, Tröger em 2011 investigou a conexão entre neutropenia e QVRS em 95 pacientes com câncer de mama. Uma tendência à redução da neutropenia e melhor QVRS foi observada no grupo que recebeu Iscador M spezial adicional à quimioterapia. Esses resultados obtidos foram semelhantes aos seus achados anteriores mencionados. Werner et al. em 2011 conduziram um estudo multicêntrico, controlado e retroletivo, incluindo 3376 pacientes diagnosticados com vários tipos de câncer, incluindo câncer de mama. Eles avaliaram a eficácia terapêutica e tolerância do Iscador P, Qut e M aplicados adicionalmente à terapia paliativa convencional em pacientes. Todos os tipos de Iscador foram considerados eficazes. Redução significativa nos sintomas relacionados ao tumor e sobrevida global prolongada foram observadas no grupo que recebeu extratos de visco como terapia de suporte. Uma investigação clínica de coorte exploratória foi conduzida por Brandenberger et al. em 2012, onde a eficácia de Isorel, Iscador e abnoba-Viscum em pacientes com vários tipos de câncer, incluindo 4 casos de câncer de mama, foi estudada. A análise combinada do questionário EORTC QLQ-C30 e do conteúdo das entrevistas sugeriu que a terapia adjuvante de três meses com V. album está associada a uma diminuição da FRC e melhor QVRS em pacientes com câncer. Em um estudo recente, um ensaio clínico prospectivo de acompanhamento de cinco anos foi desenhado para investigar a influência da terapia com visco em combinação com quimioterapia na recidiva e no tempo de sobrevida global. Um exame da recidiva e do tempo de sobrevida foi realizado após um período de acompanhamento de cinco anos.
A análise dos resultados de todas as pacientes com câncer de mama inicial no grupo de tratamento que recebeu Iscador M spezial mostrou um aumento na QVRS das pacientes. Não houve relato de impactos negativos da terapia adjuvante com visco na eficácia da quimioterapia. Em um estudo piloto randomizado recente, Tröger et al. (2014) obtiveram achados consistentes com os encontrados por Piao et al., nos quais pacientes com câncer de mama que receberam Helixor A além da quimioterapia adjuvante com CAF apresentaram melhoras notáveis na QVRS.
Apesar das diferenças nos critérios de exclusão e inclusão, na classificação de qualidade e nas preparações de visco, numerosos ensaios clínicos sobre a terapia com visco para pacientes com câncer de mama mostram achados semelhantes em relação aos possíveis benefícios no tempo de sobrevida, na QVRS e na redução das reações adversas das terapias padrão (Tabelas 2 e 3). A maioria dos estudos clínicos sobre a eficácia do extrato de visco na QVRS e no tempo de sobrevida foi realizada na Alemanha e alguns na Suíça, Rússia, Sérvia e Ucrânia.
4.1. Limitações dos Ensaios Clínicos
O registro de um pequeno número de pacientes com câncer de mama é a principal limitação dos ensaios clínicos. A falta de grupo de controle é outra fragilidade desses ensaios. Estudos farmacêuticos cegos podem apresentar problemas de confusão que limitam esses ensaios. No entanto, os achados obtidos nos estudos de Semiglasov verificaram que o cegamento pode não ter necessariamente efeitos relevantes nos resultados dos estudos com visco.
5. Mecanismos Envolvidos na Atividade Antitumoral do Visco contra Células de Câncer de Mama
5.1. Indução de Apoptose
Algumas evidências recentes obtidas em experimentos com culturas de células e modelos animais sugerem que as atividades citotóxicas e antitumorais do visco podem ser mediadas por diferentes mecanismos, incluindo indução de apoptose e necrose, inibição da progressão do ciclo celular, ativação do sistema imunológico específico ou inespecífico e liberação de beta-endorfina no plasma. No entanto, os mecanismos celulares e moleculares precisos e as vias de transdução de sinal subjacentes à questão de como os extratos de visco induzem a apoptose não foram completamente revelados.
Os efeitos das lectinas citotóxicas isoladas do visco coreano (KML-C) na proliferação e apoptose de várias células tumorais humanas e murinas foram investigados por Yoon e colegas pesquisadores em 1999. Foi realizado um estudo comparativo sobre as propriedades biológicas e químicas da KML-C e da lectina do visco europeu (EML-1). Eles observaram que a atividade citotóxica da KML-C contra diferentes células tumorais era mais forte que a da EML-1. A indução de apoptose caracterizada por alterações morfológicas dos núcleos apoptóticos e fragmentação do DNA foi relatada em células tumorais incubadas com KML-C. Seus achados mostraram que a adição de Zn2+ bloqueia significativamente a atividade indutora de apoptose da KML-C de forma dose-dependente. Esses resultados sugerem atividade antitumoral da KML-C resultante de endonucleases dependentes de Ca2+ e Mg2+ e consequente indução de apoptose. Em 2006, Harmsma e colaboradores examinaram os efeitos de diferentes concentrações de Iscador M e Iscador Q em nove linhagens diferentes de células tumorais humanas quanto à indução de apoptose e mecanismo de ação. Os dados mostraram que o Iscador causou regressão precoce do ciclo celular seguida de indução de apoptose de forma dose-dependente em linhagem de células de câncer de mama. Além disso, os resultados representaram que o Iscador Q induz apoptose pela via mitocondrial, enquanto o Iscador M induz apoptose ativando a via do receptor de morte.
Em experimentos utilizando Iscador Q, Iscador M e Iscador P, Ramaekers et al. em 2007 indicaram que diferentes preparações de Iscador podem induzir inibição do ciclo celular e regressão de células tumorais. Eles observaram inibição dose-dependente na maquinaria do ciclo celular, particularmente inibição completa da progressão da fase S na linhagem de células de câncer de mama MCF7. O efeito citostático ocorreu de forma dose-dependente. Além disso, eles investigaram o mecanismo da atividade antimetastática e anticancerígena do Iscador em nível molecular e celular. Para detectar as vias apoptóticas envolvidas na morte celular programada induzida por Iscador, as células foram coradas para vários componentes pró-apoptóticos relacionados. A imunocoloração de proteínas específicas pró-apoptóticas em células tratadas com Iscador Q indicou envolvimento da via mitocondrial, enquanto as células tratadas com Iscador M revelaram envolvimento tanto da via mitocondrial quanto da via do receptor de morte. Além disso, demonstrou-se que o Iscador P era menos eficaz na indução de apoptose e mais eficaz na indução de necrose, provavelmente devido à presença de viscotoxinas. O extrato de visco parece induzir apoptose via ativação de vias de morte, possivelmente através da ativação da caspase 8 e, subsequentemente, ativação de outras cascatas de caspases no processo apoptótico e pela perda de potencial mitocondrial que, por sua vez, libera citocromo C no citosol e ativa a caspase 9.
5.2. Modulação do Sistema Imunológico
Numerosos estudos científicos confirmaram que os extratos de visco são capazes de estimular o sistema imunológico, o que pode potencializar a destruição ou redução de tumores. Várias pesquisas foram realizadas para obter uma melhor compreensão do mecanismo de ação dos extratos de visco sobre o sistema imunológico, que ainda permanece elusivo. Um ensaio clínico bicêntrico controlado com 105 pacientes com câncer de mama foi conduzido por Büssing em 2006. Observou-se supressão imunológica minimizada em pacientes que receberam Iscador M spezial por via intravenosa. Em uma investigação dos efeitos imunomoduladores do Iscador, Hajto em 1986 avaliou vários parâmetros imunológicos no sangue periférico de pacientes com câncer de mama. Seis horas após uma única aplicação intravenosa de VA-E, foi registrado um aumento significativo na função e no número de granulócitos. Dentro de 24 horas, foram observados um aumento notável na citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC) e nas atividades das células natural killer, bem como um aumento na captação de [3H]-timidina no DNA de linfócitos estimulados por mitógenos. Beuth et al. em 1992 investigaram a capacidade imunomoduladora da lectina específica para galactosídeo do visco em 10 pacientes com câncer de mama que haviam recebido terapia convencional. Eles analisaram o comportamento de várias subpopulações de linfócitos, células NK e o nível de expressão de marcadores de ativação após administração subcutânea de doses ótimas de ML-1 nos pacientes. A injeção subcutânea de ML-1 resultou em uma liberação altamente pronunciada de subpopulações de linfócitos no sangue de muitos pacientes. Contagens aumentadas de células pan T, células NK e células T auxiliares envolvidas na imunidade antitumoral foram relatadas na maioria dos pacientes. Além disso, utilizando ensaio in vitro, revelou-se que a exposição de linfócitos humanos a várias concentrações de ML-1 induziu uma expressão aumentada dos antígenos HLA-DQ e dos receptores de IL-2. Estudos adicionais foram realizados por Beuth et al., examinando a atividade imunomoduladora de ML-1 em pacientes com carcinoma mamário. Uma concentração aumentada de proteínas de fase aguda e do fator C3 do complemento, bem como uma expressão aumentada de receptores de IL-2 em células linfáticas, foram observadas durante a imunoterapia de pacientes com câncer com diferentes concentrações de ML-1. Foi estabelecido que existe uma correlação entre a QVRS e as respostas dos parâmetros celulares do sistema imunológico em pacientes com câncer.
Heiny e Beuth, em 1994, demonstraram correlação significativa entre a melhora da QVRS e o aumento do nível plasmático de beta-endorfina em pacientes com câncer de mama. A administração subcutânea regular de ML-1 em 36 pacientes com câncer de mama aumentou significativamente o nível plasmático de beta-endorfina e a liberação in vitro de citocinas. Heiny et al., em 1998, estudaram a correlação entre parâmetros celulares do sistema imunológico e do sistema neuroendócrino em pacientes com câncer de mama. Aumento da atividade das células natural killer (NK) do sangue periférico e linfócitos T, bem como níveis plasmáticos elevados de β-endorfina, foram relatados após terapia com lectina de visco. As lectinas de visco obtidas de visco coreano ou europeu foram investigadas quanto à sua modulação da sensibilidade das células tumorais ao TNFα por Pae et al., em 2000. Eles descobriram que a lectina de visco aumenta a sensibilidade das células MCF-7 à apoptose induzida por TNFα. A inibição da síntese proteica é talvez o mecanismo pelo qual as lectinas amplificam o efeito do TNFα. Em um estudo piloto em 2000, Kovacs demonstrou que o extrato de V. album como imunomodulador poderia resultar em melhora da imunidade celular. O estudo foi realizado para avaliar o efeito da terapia com VA no nível sérico e na produção de citocinas em células mononucleares do sangue periférico em mulheres com câncer de mama. A medição do nível sérico de parâmetros imunológicos revelou que as pacientes que receberam terapia com VA apresentaram um aumento significativo nas citocinas Th1, como IL-2 e IFN gama. Além disso, o tratamento com VA levou a um aumento no nível sérico de IL-12. O nível de IL-4 e o número de células NK e células T indutoras não foram alterados durante a injeção subcutânea de VAE.
Os efeitos de uma única aplicação intravenosa perioperatória de uma viscotoxina contendo VA-E na atividade dos granulócitos foram estudados por Büssing et al. em 2005. Um total de 105 pacientes com câncer de mama foram incluídos em seus ensaios clínicos prospectivos, bicêntricos e não randomizados. Os pacientes foram divididos em dois grupos, um grupo de tratamento recebendo uma infusão perioperatória de Iscador M spezial incluindo 53 pacientes e um grupo de controle com 52 pacientes. Os resultados da pesquisa demonstraram que o Iscador M é capaz de prevenir a supressão da atividade de explosão dos granulócitos desencadeada pelo estresse cirúrgico em pacientes com câncer de mama. Além disso, o nível de proteína C reativa não foi alterado no grupo de tratamento. Em 2007, Büssing et al. levantaram a hipótese de que a escalada rápida de alta concentração de VA-E pode prejudicar a função de competência dos linfócitos T em pacientes com câncer. O curso da função das células T foi estável em 36 pacientes com câncer de mama que receberam concentrações médias moderadas de VA-E, enquanto outros pacientes apresentaram um declínio na função estimulada das células T. Um estudo observacional adicional foi realizado por Büssing et al. em 2008, planejado como seu ensaio anterior. Eles avaliaram a QVRS (qualidade de vida relacionada à saúde) e o curso dos subconjuntos de linfócitos periféricos em pacientes com câncer. Eles concluíram a partir de seu trabalho que a indução de reações locais moderadas pode estar associada a melhor QVRS e função das células T. Em um estudo em 2006, Heinzerling et al. investigaram os efeitos imunológicos do curso de terapia com Iscador Qu spezial e avaliaram o mecanismo responsável pelas observações clínicas de desaparecimento de efeitos colaterais em um grupo de pacientes com câncer. Eles indicaram que a terapia com visco ativou a imunidade inata via CD14, que é mediada pela ativação de monócitos. Além disso, a terapia de longo prazo com Iscador induziu uma resposta Th1 ao visco. A resposta Th1 específica foi associada a uma forte ativação de espectadores, resultando na indução de células T de memória que podem mediar a atividade anti-infecciosa e anticancerígena in vivo. Em um estudo de série de 4 casos em 2009, Gardin conduziu um pequeno ensaio sobre a eficácia da terapia com Quercus na estimulação imunológica para pacientes com câncer que apresentavam comprometimento imunológico, incluindo uma mulher de 44 anos com câncer de mama. Melhorias em muitos parâmetros humorais e celulares foram observadas em pacientes que receberam 20 mg de extrato de VA por administração subcutânea duas vezes por semana.
Os resultados confirmaram que a VA tem a capacidade de melhorar as respostas imunes humoral e celular em pacientes com câncer. Son et al. em 2010 forneceram evidências de que o Helixor apresentou efeitos imunoestimulantes em pacientes com câncer de mama. Eles examinaram os efeitos imunológicos do VAE após cirurgia seguida de terapia convencional padrão em 20 pacientes com câncer de mama primário em estágio Ι ou ΙΙ. O grupo teste recebeu VAE por injeção subcutânea. Medições de várias citocinas foram realizadas usando o sistema ELISA. A análise dos resultados mostrou que a concentração de IL-6 e IFN-gama no sangue periférico aumentou notavelmente no grupo teste após a terapia com VAE. Hagens et al. em 2011 investigaram a influência do Iscador P na expressão das cadeias zeta do receptor de células T em células T e NK em 48 pacientes com câncer de mama inicial e avançado. O achado revelou nenhuma alteração consistente na expressão das cadeias zeta em linfócitos CD4+, CD8+ e células NK em pacientes submetidos à terapia com visco.
Coletar e combinar os resultados da maioria dos estudos fornece uma grande quantidade de evidências demonstrando claramente que o visco de várias origens, particularmente o visco europeu, é capaz de melhorar as respostas imunes humoral e celular em pacientes com câncer de mama que recebem tratamento com VAE pela via subcutânea.

6. Conclusões e Perspectivas Futuras

Este artigo resume as evidências in vitro, in vivo e clínicas disponíveis sobre a eficácia do visco contra o câncer de mama. Atualmente, o visco, especialmente o V. album, tem despertado interesse especial devido ao seu papel vital como um dos principais remédios na terapia do câncer. A eficácia citotóxica dos extratos de visco contra células cancerígenas foi avaliada em inúmeras pesquisas baseadas em evidências, bem como em experimentos laboratoriais in vitro e in vivo, e atividades antitumorais predominantemente positivas foram relatadas. Estudos laboratoriais indicam que as propriedades citotóxicas e a atividade indutora de apoptose celular do visco dependem de suas substâncias biologicamente ativas, que podem ser diferentes em várias regiões geográficas e árvores hospedeiras. A maioria dos ensaios clínicos incluídos sugeriu um efeito benéfico com boas evidências em relação à sobrevida, qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL), taxa de remissão positiva e redução de efeitos colaterais causados pela quimioterapia em pacientes com câncer de mama tratadas com extratos de visco. No entanto, alguns dos estudos clínicos não parecem ser suficientemente confiáveis devido a pequenas fragilidades dos estudos. Está bem estabelecido que os mecanismos subjacentes à atividade anticancerígena do visco envolvem apoptose e imunomodulação/estimulação de citocinas pró-inflamatórias, que apontam para um melhor equilíbrio do sistema imunológico inato. Além disso, tanto as atividades imunomoduladoras quanto as apoptóticas/citotóxicas do visco podem contribuir para o resultado positivo e o benefício clínico em pacientes com câncer de mama.

Estudos pré-clínicos futuros são necessários para investigar um mecanismo preciso da atividade antitumoral do visco em linhagens celulares de câncer. A heterogeneidade dos modelos animais testados e o tamanho da amostra frequentemente dão origem a resultados inconsistentes. Para obter resultados confiáveis, é necessária a padronização da dosagem. A aplicação de visco padronizado e otimizado pode ser útil para prolongar o tempo de sobrevida e aumentar a HRQoL. A aplicação subcutânea de extratos de visco em pacientes com câncer de mama pode estar associada a efeitos colaterais imunológicos na pele. Levando em consideração os efeitos colaterais da administração subcutânea, a administração oral de preparações de visco, com aparente ausência de reações adversas, pode ser uma terapia adjuvante alternativa promissora para pacientes com câncer de mama. Futuros ensaios clínicos qualitativos que avaliem o efeito do visco em pacientes com câncer de mama devem abordar parâmetros de segurança, dosagem padrão e medidas de desfecho apropriadas. Esses estudos devem levar em consideração o tamanho da amostra, o tempo de acompanhamento e a limitação do desenho metodológico de ensaios anteriores com visco.
Conflito de Interesses
Os autores declaram que não têm conflito de interesses em relação à publicação deste artigo.
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Atividade citotóxica e ausência de estimulação do crescimento tumoral de extratos padronizados de visco em modelos de tumores humanos in vitro
Ausência de estimulação do crescimento tumoral em um painel de 16 linhagens de células tumorais humanas por extratos de visco in vitro
Células de câncer humano exibem receptividade individual in vitro a diferentes extratos de visco
Aplicação intratumoral de extratos padronizados de visco reduz o peso tumoral por meio da diminuição da proliferação celular, aumento da apoptose e necrose em um modelo murino
Os extratos de Viscum album Iscador P e Iscador M neutralizam os efeitos induzidos por fatores de crescimento em células de linfoma B-NHL folicular humano e células de câncer de mama
A lectina do visco não é o único componente citotóxico em preparações fermentadas de Viscum album de abeto branco (Abies pectinata)
Atividade antiproliferativa de um extrato aquoso de visco em linhagens de células tumorais humanas e xenoenxertos in vitro
Nenhuma evidência de estimulação da proliferação de células tumorais humanas por um extrato aquoso padronizado de visco in vitro
Extratos de visco (Viscum album L.) Iscador interagem com a maquinaria do ciclo celular e visam mecanismos de sobrevivência em células cancerígenas
Estudos sobre a eficácia inibidora de tumores do iscador em tumores experimentais em animais
Efeitos citotóxicos diretos de preparações usadas como métodos não convencionais na terapia do câncer em xenoenxertos de tumores humanos no ensaio clonogênico e em camundongos nus
Eficácia e segurança do tratamento complementar de longo prazo com extrato padronizado de visco europeu (Viscum album L.) em adição à terapia oncológica adjuvante convencional em pacientes com carcinoma mamário primário não metastatizado / resultados de um estudo multicêntrico, comparativo e epidemiológico de coorte na Alemanha e Suíça

Impacto do tratamento complementar com extrato de visco na qualidade de vida em pacientes com câncer de mama, ovário e pulmão de células não pequenas. Um ensaio clínico prospectivo randomizado controlado

A qualidade de vida é melhorada em pacientes com câncer de mama pelo extrato padronizado de visco PS76A2 durante a quimioterapia e acompanhamento: um estudo randomizado controlado por placebo

Impacto do tratamento complementar de pacientes com câncer de mama com extrato padronizado de visco durante o acompanhamento: um estudo multicêntrico controlado comparativo epidemiológico de coorte

Modulação da imunossupressão associada à quimioterapia pela aplicação intravenosa de extrato de Viscum album L. (Iscador): um estudo randomizado de fase II

Qualidade de vida e neutropenia em pacientes com câncer de mama em estágio inicial: um estudo piloto randomizado comparando tratamento adicional com extrato de visco à quimioterapia isolada

Qualidade de vida em pacientes com câncer de mama durante quimioterapia e terapia concomitante com extrato de visco

Acompanhamento de cinco anos de pacientes com câncer de mama em estágio inicial após um estudo randomizado comparando tratamento adicional com extrato de Viscum album (L.) à quimioterapia isolada

Tratamentos com visco para minimizar efeitos colaterais da quimioterapia anticancerígena

Terapia complementar do câncer: uma revisão sistemática de ensaios clínicos prospectivos sobre extratos antroposóficos de visco

Terapia com visco em oncologia

Metanálise de dados individuais de pacientes sobre sobrevida e autorregulação psicossomática a partir de estudos de coorte prospectivos controlados publicados para terapia de longo prazo de pacientes com câncer de mama com uma preparação de visco (Iscador)

Eficácia e segurança de preparações de visco (Viscum album) para pacientes com doenças oncológicas

Influência de extratos de Viscum album L. (visco europeu) na qualidade de vida em pacientes com câncer: uma revisão sistemática de estudos clínicos controlados

Visco no câncer - uma revisão sistemática sobre ensaios clínicos controlados

Sobrevida de pacientes com câncer tratados com extrato de visco (Iscador): uma revisão sistemática da literatura

Extratos de Viscum album L. em câncer de mama e ginecológicos: uma revisão sistemática da pesquisa clínica e pré-clínica

Qualidade de vida e dimensões relacionadas em pacientes com câncer tratados com extrato de visco (Iscador): uma metanálise

Estudos retroletivos sobre a sobrevida de pacientes com câncer tratados com extratos de visco: uma metanálise

Documentação de ensaios clínicos publicados e estudos observacionais com Iscador

Um estudo prospectivo de carcinoma mamário radicalmente operado com poliquimioterapia, Helixor e controles não tratados
Terapia aditiva com extrato padronizado de visco reduz a leucopenia e melhora a qualidade de vida de pacientes com carcinoma mamário avançado sob quimioterapia paliativa (esquema VEC)
Avaliação da qualidade de vida em pacientes com câncer de mama submetidas à terapia padronizada com lectina de visco
Uso de iscador, um extrato de visco europeu (Viscum Album), no tratamento do câncer: estudos prospectivos não randomizados e pareados randomizados aninhados em um estudo de coorte
Eosinofilia sanguínea e tecidual, anticorpos anti-lectina de visco e qualidade de vida em uma paciente com carcinoma mamário sob terapia intratumoral e subcutânea com visco
Influência do tratamento complementar pós-operatório com extrato de visco padronizado por lectina em pacientes com câncer de mama
O extrato padronizado de visco PS76A2 melhora a QV em pacientes com câncer de mama recebendo quimioterapia adjuvante CMF: um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, multicêntrico
Proporção significativamente maior de células NK ativadas por terapia aditiva com visco em pacientes com carcinoma mamário quimioterapêuticas em um estudo randomizado prospectivo duplo-cego
Estudos prospectivos controlados de coorte sobre terapia de longo prazo de pacientes com câncer de mama com uma preparação de visco (Iscador)
Tratamento adjuvante simultâneo com visco durante a quimioterapia para câncer de mama — influência nos parâmetros imunes, qualidade de vida e tolerabilidade
Tratamento com visco na fadiga relacionada ao câncer: um relato de caso
Relação entre qualidade de vida e neutropenia em pacientes com câncer de mama tratadas apenas com quimioterapia ou adicionalmente com terapia com visco: resultados de um estudo randomizado
Terapia de suporte com extrato de visco em pacientes tumorais, resultados de quatro estudos de coorte farmacoepidemiológicos controlados como base para estudos prospectivos (relato clínico)
Um estudo exploratório sobre a qualidade de vida e o enfrentamento individual de pacientes oncológicos durante a terapia com visco
Terapia adicional com um produto de visco durante a quimioterapia adjuvante de pacientes com câncer de mama melhora a qualidade de vida: um ensaio clínico piloto randomizado aberto
Lectinas isoladas do visco coreano (Viscum album coloratum) induzem apoptose em células tumorais
Efeitos dos extratos de visco (Viscum album L.) Iscador no ciclo celular e sobrevivência de células tumorais
Modulação imune usando extratos de visco (Viscum album L.) Iscador
Efeitos imunomoduladores do iscador: uma preparação de Viscum album
Comportamento de subpopulações linfocitárias e expressão de marcadores de ativação em resposta à imunoterapia com lectina específica para galactosídeo do visco em pacientes com câncer de mama
Estudos comparativos sobre a potência imunoativa da lectina específica para galactosídeo do visco/substância pura contra extrato padronizado
Influência da administração de lectina de visco sobre reatantes de fase aguda definidos em pacientes oncológicos
Extrato de visco padronizado para a lectina específica de galactosídeo (ML-1) induz liberação de β-endorfina e imunopotenciação em pacientes com câncer de mama
Correlação das atividades das células imunes e liberação de β-endorfina em pacientes com carcinoma de mama tratados com extrato de visco padronizado para lectina específica de galactose
Potenciação da apoptose induzida pelo fator de necrose tumoral-α pela lectina do visco
Níveis séricos de IL-12 e produção de IFN-gama, IL-2 e IL-4 por células mononucleares do sangue periférico (PBMC) em pacientes com câncer tratados com extrato de Viscum album
Prevenção da supressão da função granulocítica induzida por cirurgia pela aplicação intravenosa de um extrato fermentado de Viscum album L. em pacientes com câncer de mama
Curso de linfócitos T estimulados por mitógeno em pacientes com câncer tratados com extratos de Viscum album
Reações locais a tratamentos com extratos de Viscum album L. e sua associação com subconjuntos de linfócitos T e qualidade de vida
Mecanismos efetores imunológicos de um extrato padronizado de visco na função de monócitos e linfócitos humanos in vitro, ex vivo e in vivo
Resposta imunológica ao visco (Viscum album L.) em pacientes com câncer: uma série de quatro casos
Resposta imunológica ao extrato de visco (Viscum album L.) após tratamento convencional em pacientes com câncer de mama operável
O tratamento com Viscum album (Iscador [R] P) em pacientes com câncer de mama influencia a expressão das cadeias zeta do receptor de células T (TCR) de células T e NK? (Relatório)
Visco na árvore hospedeira.
Localização de crescimento e nomes científicos de visgos pertencentes à família Loranthaceae.
Localização de crescimento e nomes científicos de visgos pertencentes à família Viscaceae.
Resumo de estudos in vitro e in vivo de extratos de visco em células de câncer de mama e pacientes com câncer de mama.
Preparações de visco testadas Linhagem celular/modelo animal utilizado Principais descobertas Referência Triterpenoides e saponina triterpenoide de Viscum liquidambaricolum MCF-7 Efeito citotóxico positivo Pachypodol e ombuína de Viscum coloratumKom. nakai MCF-7 Efeito citotóxico positivo Viscum album (árvore hospedeira não identificada) MDA-MB 435 A viabilidade celular foi reduzida significativamente. Extrato hidroalcoólico de V. album L. de carpa (Carpinus betulus) MCF7 Efeito citotóxico positivo Extrato etanólico do caule de Dendrophthoe falcate (árvore hospedeira não identificada) MCF7 A atividade citotóxica aumentou significativamente Phoradendron serotinum MCF-7 Efeito citotóxico positivo Extrato aquoso de visco com conteúdo definido de lectina bioativa de visco MCF-7 Atividade citotóxica positiva, nenhuma estimulação da proliferação de células tumorais foi observada Helixor A, Helixor P e Helixor M MCF7, MACLMDA-MB231, MACL MDA-MB648 Atividade citotóxica em células tumorais foi encontrada Iscador M spezial e Iscador QU spezial MAXF401 NL Atividade anticancerígena positiva Iscador M, Iscador Q e Abnobaviscum Fraxini-2 MFM-223, KPL-1 A proliferação das células foi fortemente inibida VAP-QU, VAP-M, VAP-A, VAP-P e lectina purificada MFM-223, MCF-7 O crescimento celular foi reduzido Iscador M, Iscador Q, Iscador P MCF7 Indução de apoptose ME-M (Helixor M) e ME-A (Helixor A) BT474, camundongo BALB/c Efeito citotóxico dose-dependente juntamente com diminuição do peso do tumor foi observado Iscador M MDA-MB-468-HER2 Inibição da proliferação de células induzida pelo fator de crescimento epidermal Foratoxina de Phoradendron tomentosum crescendo em Populus fremontii S. Wats cultura primária de células tumorais humanas de pacientes Toxicidade significativa em células tumorais foi observada Iscador M cum argento Modelo de tumores de transplante quimiossensíveis/Ratos Nenhuma atividade antitumoral e citotóxica significativa foi encontrada Abnoba-Viscum M MAXF 449, camundongos sc/Nude A proliferação celular foi reduzida
Resumo dos ensaios clínicos sobre a eficácia da terapia com visco em pacientes com câncer de mama.
Produto testado Desenho do estudo Nº de pacientes Principal descoberta Referência Iscador M, Iscador Q e Iscador P Ensaio prospectivo não randomizado e randomizado de pares pareados 91 pares A autorregulação dos pacientes foi melhorada Abnoba-Viscum (r) Estudo de coorte retroletivo 689 A QVRS foi melhorada Extrato de visco padronizado em lectina (sME) Estudo de coorte 1248 A QVRS foi melhorada, o intervalo livre de recidiva foi prolongado Viscum album L., Iscador Estudo de coorte comparativo e randomizado 1442 Os efeitos colaterais causados pela quimioterapia foram reduzidos. A sobrevivência foi melhorada Helixor A Ensaio multicêntrico randomizado 68 Os efeitos colaterais da quimioterapia foram aliviados Extrato de visco padronizado PS76A2 (Lektinol) Ensaio randomizado e duplo-cego 272 A QVRS foi afetada positivamente Extrato de visco padronizado PS76A2 (Lektinol) Ensaio randomizado, duplo-cego 352 O tempo de sobrevivência foi prolongado durante e após a quimioterapia Helixor A Ensaio controlado duplo-cego 23 Não foi observada diferença na QVRS entre os grupos tratados com placebo e Helixor A Iscador Controlado randomizado e não randomizado 122 pares O tempo de sobrevivência foi significativamente melhorado Helixor Estudo de coorte epidemiológico comparativo 741 A QVRS foi melhorada; os efeitos colaterais da quimioterapia foram reduzidos Iscador M spezial Ensaios clínicos randomizados controlados 65 Não foi observado efeito na QVRS; a reação adversa à quimioterapia foi reduzida Iscador M spezial Ensaio prospectivo aberto de 2 braços não randomizado 33 Foi observada menor incidência de náusea; a QVRS foi melhorada Iscador M spezial Ensaio randomizado aberto 95 Melhor QVRS foi desenvolvida, tendência de redução da neutropenia foi observada Iscador M Estudo de caso 1 Benefícios dependentes da dose foram obtidos na redução da fadiga Abnoba-Viscum Mali Um ensaio não intervencional e prospectivo 270 As reações adversas à quimioterapia foram reduzidas. A QVRS foi melhorada Iscador M spezial Ensaio clínico randomizado 95 A QVRS foi melhorada Iscador P, Qut e M Multicêntrico, controlado e retroletivo 3376 Os sintomas relacionados ao tumor diminuíram significativamente e a sobrevivência global foi prolongada Isorel, Iscador Qu, M ou P, abnoba-Viscum Qu ou A Estudo de coorte multicâncer 4 A QVRS foi melhorada Iscador M spezial Ensaio de acompanhamento não intervencional 57 A QVRS foi melhorada; a neutropenia foi prevenida Helixor A prospectivo randomizado aberto 95 A QVRS melhorou significativamente
Uma lista de revisões sistemáticas e meta-análises incluindo ensaios clínicos randomizados controlados, não randomizados e de pares pareados sobre diferentes aspectos da QVRS em pacientes com câncer de mama.
Foco principal Principais descobertas Referência Efeito da terapia com visco na redução de reações adversas à quimioterapia A QVRS melhorou em pacientes com câncer de mama Avaliar a eficácia do visco no câncer Os efeitos colaterais da quimioterapia foram reduzidos e a QVRS foi melhorada Analisar a segurança e eficácia do visco em pacientes com câncer Foi observada evidência fraca de efeito positivo na sobrevida de pacientes com câncer; foram encontradas algumas evidências de melhora da QVRS em pacientes com câncer de mama Avaliar a influência do tratamento complementar com visco na QVRS e na sobrevida de pacientes com câncer de mama A terapia com Iscador em adição à quimioterapia pode prolongar a sobrevida e a QVRS Efetividade do visco em pacientes com câncer em relação a medidas associadas à QVRS A maioria dos estudos mostrou melhora na QVRS; quatro estudos não mostraram diferenças Investigar a efetividade do visco no câncer A maioria dos ensaios apresentou efeitos benéficos; três não mostraram efeito; um indicou efeito negativo Determinar o impacto do Iscador nas taxas de sobrevida de pacientes com câncer As taxas de sobrevida foram melhoradas Analisar ensaios pré-clínicos e clínicos sobre a eficácia de V.album no câncer Impactos positivos foram observados Eficácia do Iscador na QVRS em pacientes com câncer Alguma evidência de efeito positivo foi encontrada Retrospectivo sobre a efetividade do visco em pacientes com câncer Efeitos positivos foram encontrados; o desenho do estudo retrospectivo foi limitado Documentação de estudos observacionais e ensaios clínicos com Iscador As taxas de sobrevida foram melhoradas; o tumor em pacientes com câncer de mama que receberam Iscador foi completamente ou parcialmente remitido