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pmid: "28845434"
title: "Fitoterapia e Suplementos Nutricionais no Câncer de Mama."
authors: "Lopes CM, Dourado A, Oliveira R"
journal: "BioMed research international"
pubdate: "2017"
doi: "10.1155/2017/7207983"
source: "PMC Full Text"

Fitoterapia e Suplementos Nutricionais no Câncer de Mama.

Autores

Lopes CM, Dourado A, Oliveira R

Periodico

BioMed research international (2017)

Conteudo

Fitoterapia e Suplementos Nutricionais no Câncer de Mama
O câncer de mama é o tipo mais frequente de neoplasia não cutânea entre as mulheres em todo o mundo. Em geral, as opções convencionais de tratamento do câncer (ou seja, cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia biológica e hormonioterapia) não são completamente eficazes. A recorrência e outras situações patológicas ainda são um problema em pacientes com câncer de mama devido aos efeitos colaterais, à toxicidade dos medicamentos em células normais e ao comportamento agressivo dos tumores. Desse ponto de vista, a terapia do câncer de mama e os métodos adjuvantes representam um campo promissor e desafiador para os pesquisadores. Nos últimos anos, o uso de alguns tipos de medicinas complementares por mulheres com histórico de câncer de mama aumentou significativamente, como produtos fitoterápicos e suplementos nutricionais. Apesar disso, o uso de tais abordagens em processos oncológicos pode ser problemático e podem surgir riscos à saúde do paciente, como interferência na eficácia do tratamento padrão do câncer. A presente revisão oferece uma visão geral dos produtos fitoterápicos e suplementos nutricionais mais comuns com aplicação em pacientes com câncer de mama como abordagem adjuvante. Independentemente dos resultados contraditórios das evidências científicas, demonstramos a necessidade de realizar investigações adicionais, principalmente ensaios clínicos bem delineados, a fim de estabelecer correlações e permitir resultados mais validados quanto à eficácia, segurança e recomendação baseada em evidências clínicas desses produtos.

1. Introdução
   O câncer de mama é um problema significativo de saúde pública tanto em países desenvolvidos quanto em desenvolvimento. Apesar das habilidades diagnósticas superiores e dos avanços valiosos em seu tratamento nas últimas décadas, o câncer de mama persiste como um dos tipos de câncer mais comumente diagnosticados e uma das principais causas de morte por câncer entre as mulheres em todo o mundo. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), estima-se que mundialmente mais de 508.000 mulheres morreram em 2011 devido ao câncer de mama. Os parâmetros epidemiológicos (p. ex., taxas de incidência, mortalidade e sobrevida) relacionados ao câncer de mama divergem significativamente entre países e regiões, o que pode ser atribuído a diversos fatores, como hábitos de saúde, mudanças no estilo de vida (p. ex., mudanças na dieta), exposição à radiação, histórico familiar, alterações relacionadas aos padrões do ciclo menstrual, detecção precoce e acesso ao conhecimento atual sobre o câncer de mama.
   O estágio do diagnóstico influencia tanto o prognóstico quanto as estratégias de tratamento para o câncer de mama. Atualmente, o protocolo padrão de tratamento combina uma abordagem multidisciplinar envolvendo diferentes terapias, como cirurgia, radiação e oncologia clínica (ou seja, quimioterapia, imunoterapia e hormonioterapia) para obter um efeito local (ou seja, remover ou destruir o câncer na mama) ou sistêmico (ou seja, destruir ou controlar as células cancerígenas em todo o corpo).
   Apesar da alta incidência, as sobreviventes de câncer de mama, que usam Medicinas Complementares e Alternativas (MCA), associadas à terapia padrão contra o câncer, ou seja, quimioterapia e radioterapia, estão aumentando. O uso de MCA está crescendo entre o público, até 65% da população europeia usa essa modalidade de medicina, e é comumente praticada entre pacientes com câncer. Alguns estudos associaram o aumento do uso de MCA a questões sociodemográficas, como sexo feminino, níveis mais altos de escolaridade, renda mais alta e seguro saúde, o que explica seu avanço em muitos países desenvolvidos.

A MCA é definida como um grupo de diferentes modalidades, incluindo diversos sistemas, produtos e práticas médicas e de saúde, que geralmente não são considerados parte dos tratamentos médicos padrão. Esse tipo de medicina pode ser usado junto com a medicina convencional e, assim, complementá-la, sendo chamado de medicina complementar (por exemplo, usar acupuntura para auxiliar nos efeitos colaterais do tratamento convencional contra o câncer) ou no lugar da medicina convencional (por exemplo, usar uma dieta especial para tratar o câncer em vez de um tratamento convencional contra o câncer). Embora a medicina alternativa seja baseada em hipóteses funcionais que muitas vezes entram em conflito com a medicina convencional, a medicina complementar utiliza a abordagem científica da medicina baseada em evidências para apoiar a medicina convencional. Atualmente, um termo adicional e promissor está surgindo nessa área, a “medicina integrativa”, que se baseia na integração das abordagens convencionais e complementares de forma coordenada, que foram confirmadas como seguras e eficazes. Na perspectiva da MCA, os pacientes são avaliados como um todo, com todas as suas complexidades e conexões, em vez de focar em processos patológicos isolados.

Produtos naturais, que incluem suplementos alimentares (por exemplo, vitaminas, minerais e probióticos) e produtos fitoterápicos.

Práticas e manipulações mente-corpo, que incluem diferentes procedimentos ou técnicas como ioga, quiropraxia e manipulação osteopática, meditação, massoterapia, acupuntura, técnicas de relaxamento, tai chi, toque terapêutico, qi gong, hipnoterapia e terapias de movimento.

Outras abordagens complementares de saúde, que incluem algumas abordagens que podem não se encaixar perfeitamente em nenhum dos grupos anteriores, por exemplo, curandeiros tradicionais, Medicina Ayurvédica, Medicina Tradicional Chinesa, Homeopatia e Naturopatia.

Existem diferentes classificações das terapias de MCA, que variam principalmente com o tempo e as abordagens institucionais. De acordo com o National Centre for Complementary and Integrative Health, uma agência federal de referência dos EUA, as terapias de MCA podem ser divididas em três grandes categorias:
Na área da oncologia, as taxas de sobrevida dos pacientes aumentaram nos últimos anos, portanto a prática do cuidado integrativo, denominado oncologia integrativa (Figura 1()), torna viável a aceitação da abordagem holística do cuidado oncológico pelos profissionais médicos, uma vez que as modalidades de CAM podem atender diversas necessidades dos pacientes que vão além do simples alívio de efeitos colaterais graves dos tratamentos convencionais contra o câncer. Esse fato explica o uso de abordagens de CAM por uma grande proporção de pacientes oncológicos e, entre esses pacientes, as mulheres com câncer de mama continuam sendo as usuárias mais prováveis de alguma forma de modalidades de CAM, com uma taxa estimada de até 75%. Dobos et al. relataram a prática do conceito de oncologia integrativa para pacientes com câncer de mama por centros oncológicos alemães, como o Departamento de Medicina Interna e Integrativa, Kliniken Essen-Mitte, hospital universitário da Universidade de Duisburg-Essen, e o Centro de Mama do Kliniken Essen-Mitte.

As razões relatadas por pacientes com câncer de mama para o uso generalizado de CAM divergem e incluem ativar o sistema imunológico, curar o câncer, aliviar sintomas associados aos efeitos colaterais dos tratamentos convencionais contra o câncer, melhorar a qualidade de vida, aumentar a percepção de controle da doença, e prevenir recidivas e prolongar a sobrevida. Consequentemente, os pacientes tentam ser ativos e ganhar autonomia.
No entanto, o uso de certos métodos de CAM em processos oncológicos (ou seja, uma doença com risco de vida) pode se tornar problemático e vários riscos parcialmente substanciais para a saúde do paciente podem surgir, particularmente quando, como comumente acontece, os pacientes os utilizam arbitrariamente e não relatam essa informação aos seus oncologistas. Isso é verdade principalmente para recomendações ou tratamentos de CAM que interferem/interagem com quimioterapia ou abordagens de tratamento endócrino/hormonal, como produtos fitoterápicos e suplementos alimentares, ou que possuem toxicidade intrínseca ou outros efeitos negativos. Apesar de tais interações poderem ser benéficas, em algumas situações, o uso concomitante de abordagens de CAM e medicamentos convencionais pode comprometer ou entrar em conflito e aumentar a toxicidade do medicamento ou reduzir a eficácia. Um exemplo bem conhecido são os fitoestrógenos que podem neutralizar terapias endócrinas. Portanto, existem algumas modalidades de CAM que exigem um ajuste temporário de seu uso durante os períodos de tratamento convencional. Além disso, entre as modalidades de CAM, o consumo desses produtos naturais é o mais popular em pacientes com câncer de mama, provavelmente devido à suposição de que produtos "naturais" são menos tóxicos do que os medicamentos convencionais prescritos. Portanto, atendendo ao papel proativo que os pacientes têm hoje em relação à sua saúde, é crucial ter relatórios em medicina integrativa para orientar e apoiar clínicos e pacientes. O objetivo é melhorar os resultados clínicos/de saúde na combinação de CAM e cuidados convencionais e prevenir o uso indevido de métodos e preparações de CAM. O propósito também é prevenir interações prejudiciais e enriquecer o controle pessoal sobre a doença.

Com base na investigação intensiva de suplementos nutricionais e fitoquímicos como terapêuticas para o câncer de mama, o objetivo deste estudo é compilar e explorar as informações científicas disponíveis sobre os produtos fitoterápicos e suplementos nutricionais mais comuns usados em pacientes com câncer de mama. Portanto, estudos de evidências científicas recentes (por exemplo, revisões sistemáticas e estudos de investigação clínica) são consultados e os resultados clinicamente relevantes e validados relativos à eficácia, segurança e limitações dos dados clínicos são relatados.

2. Metodologia
   Para elaborar esta revisão, foram pesquisados PubMed (indexado para MEDLINE) e ISI Web of Science utilizando as seguintes palavras-chave: câncer de mama; fitoterapia; suplementos; CAM; medicina integrativa; Echinacea; Tabebuia impetiginosa; Salvia; Uncaria; Allium sativum L., Linum usitatissimum; Curcuma; Camellia sinensis; Ginseng; Cimicifuga racemosa; Viscum album; vitaminas; antioxidantes; vitamina A; β-caroteno; vitamina C; vitamina E; vitamina D; selênio, cálcio; complexo B; ômega 3. Para plantas, tanto as designações latinas quanto os nomes triviais comuns foram considerados para a estratégia de busca. Além disso, livros-texto foram explorados e listas de referências de revisões pertinentes foram examinadas. A busca na literatura foi limitada ao período entre 2000 e março de 2017. Revisões sistemáticas, meta-análises e estudos in vivo e relevantes com linhagens celulares foram considerados para esta revisão.

3. Fitoterapia

Entre as CAM usadas em pacientes com câncer, as preparações fitoterápicas ou fitoterapia são o grupo de tratamento mais comumente e mais antigo utilizado. Na maioria das vezes, os pacientes usam produtos vegetais para automedicação. Utiliza produtos derivados de todas ou partes de plantas e é uma prática comum em todas as civilizações ao redor do mundo, incluindo Ásia, África, Europa e América. As preparações fitoterápicas podem ter risco superior de efeitos adversos e interações terapêuticas do que outras terapias complementares devido aos potenciais ingredientes ativos de várias plantas. Apesar disso, os produtos fitoterápicos não são testados com o rigor científico exigido dos medicamentos convencionais, nem são controlados por qualquer certificado de pureza e potência.

O reconhecimento das plantas medicinais como fontes eficazes e baratas de novos compostos quimioterápicos sintéticos está aumentando nas últimas décadas e muitos pesquisadores focam suas pesquisas nesta área promissora. No domínio do câncer, os efeitos biológicos dos produtos fitoterápicos podem ser diversos, como defesa contra malignidade aumentando a desintoxicação ou limpeza, modificação da ação de alguns hormônios e enzimas, redução dos efeitos colaterais e complicações da quimioterapia e radioterapia, e melhora da função das células imunológicas do corpo (ou seja, estimula a produção de citocinas incluindo interleucina, interferon, fator de necrose tumoral e fator estimulante de colônias).

As razões para o uso de produtos fitoterápicos incluem aliviar os sintomas da doença e prevenir a doença (por exemplo, o alho contém altos níveis de compostos organossulfurados que foram comprovados experimentalmente para prevenir o câncer em animais).
Em um estudo prospectivo utilizando uma análise exploratória, os autores encontraram algumas evidências de que o uso de produtos fitoterápicos entre sobreviventes de câncer de mama de longo prazo (por pelo menos 10 anos) foi associado a taxas de sobrevida inferiores e um pior escore do componente físico. Os produtos fitoterápicos mais frequentes usados entre as sobreviventes de câncer de mama de longo prazo (pelo menos 10 anos) que participaram deste estudo foram Echinacea, chás de ervas e Ginkgo biloba. Os autores relataram limitações no estudo, como poucas mortes para análise de mortalidade e falta de informação sobre quando o uso de fitoterápicos foi iniciado, duração ou aplicação. Em outro estudo, McLay et al. relataram que 38% das pacientes tratadas com câncer de mama (em um total de 360 questionários) usam preparações à base de ervas (Echinacea, romã, hortelã-pimenta, camomila, toranja, alho e ginseng) que têm potencial para interagir com terapias endócrinas adjuvantes (por exemplo, tamoxifeno, anastrozol, letrozol e exemestano). Alho, ginkgo e Echinacea foram os produtos fitoterápicos mais frequentes entre afro-americanas (Estudo de Saúde da Mulher Negra).
3.1. Echinacea
Echinacea, um membro da família Asteraceae, tem uma longa história de uso medicinal. É endêmica do leste e centro da América do Norte e também é cultivada na Europa. Três espécies diferentes de Echinacea podem ser usadas como produtos fitoterápicos: Echinacea purpurea, Echinacea angustifolia e Echinacea pallida.
Embora estudos indiquem o uso de Echinacea entre pacientes com câncer de mama, não há muitos estudos, mesmo in vitro, que tenham demonstrado seus efeitos nesse tipo de câncer. Driggins et al. verificaram que, apesar de Echinacea pallida diminuir a taxa de crescimento de células de câncer de mama BT-549, seu efeito foi significativamente menor em comparação com Echinacea purpurea. Huntimer e colaboradores utilizaram raízes de Echinacea angustifolia e avaliaram sua atividade quando combinada com doxorrubicina (agente citotóxico) na linhagem celular de câncer de mama humano MCF-7. Este estudo mostrou que diferentes constituintes de Echinacea podem ter efeitos distintos na proliferação de células MCF-7 e podem interferir em células tratadas com drogas anticancerígenas, afetando a proliferação celular apesar da presença de doxorrubicina (ou seja, neutralizando a atividade de morte celular da doxorrubicina). Com base nesse efeito, os autores sugerem que medicamentos fitoterápicos precisam ser examinados mais a fundo quanto a interações com outros agentes quimioterápicos. A Echinacea induz o sistema de isoenzimas do citocromo P450 3A4 tanto in vitro quanto em humanos. Esse sistema enzimático participa do metabolismo de muitos agentes quimioterápicos. Goey et al. demonstraram que a dose e o esquema recomendados de um extrato comercial de Echinacea purpurea (A. Vogel Echinaforce®, Biohorma BV, Elburg, Países Baixos) não interagiram com a farmacocinética do docetaxel e que essa combinação pode ser usada com segurança. Entre outras indicações terapêuticas, o docetaxel é aprovado para o tratamento de câncer de mama localmente avançado ou metastático. Os benefícios do uso de Echinacea para reduzir efeitos indesejados da radioterapia (ex.: leucopenia) não são claros. Portanto, mais evidências clínicas são importantes para apoiar ou refutar as recomendações sobre Echinacea no manejo do câncer.
Embora a Echinacea pareça relativamente segura, ela pode causar danos ao fígado ou suprimir o sistema imunológico se usada por um período prolongado sem pausa (ou seja, mais de 8 semanas). Portanto, um paciente com alteração hepática ou que esteja tomando medicamentos que potencialmente causam toxicidade no fígado (ex.: alguns agentes quimioterápicos) deve evitar o uso de Echinacea.
3.2. Lapacho
A árvore lapacho ou pau d'arco é o nome comum da espécie Tabebuia impetiginosa Martius ex DC, da família Bignoniaceae. É uma árvore nativa da floresta amazônica e de outras regiões da América do Sul e América Latina. O pau d'arco tem sido usado na medicina tradicional por muitos séculos devido aos seus diferentes efeitos fisiológicos, como fungicida, antibacteriano, antiviral, anti-inflamatório e anticancerígeno. Acima de tudo, atenção especial tem sido dada à atividade antitumoral da β-lapachona (um constituinte do lapacho) contra muitas linhagens celulares cancerígenas in vitro, incluindo o câncer de mama, devido à sua ação no fortalecimento do sistema imunológico.
As evidências clínicas dos benefícios à saúde do lapacho estão restritas a estudos relacionados aos seus potenciais efeitos anticancerígenos em ensaios clínicos de fase I e II. No entanto, esse efeito não foi confirmado por ensaios clínicos. A Food and Drug Administration (FDA) o registrou como suplemento dietético com a seguinte recomendação: “para aliviar condições e sintomas de câncer”.

Apesar de o mecanismo subjacente estar sob investigação, os efeitos citotóxicos em algumas células cancerígenas, incluindo linhagens de células de câncer de mama, são confirmados. A β-lapachona também sensibiliza a resposta de diferentes linhagens de células cancerígenas à radiação ionizante, interagindo sinergicamente com essa terapia convencional contra o câncer. Bey e colaboradores mostraram que a combinação de β-lapachona e radiação exerce efeitos sinérgicos contra células epiteliais mamárias humanas (HMEC 1585), na qual a β-lapachona sensibiliza as células à radiação ao inibir o reparo do DNA, e a radiação sensibiliza as células à β-lapachona ao aumentar a enzima oxidoredutase, que reduz a β-lapachona a um nível instável de semiquinona, nas células tumorais.

Em relação às questões de toxicidade do lapacho, dados limitados estão disponíveis e mais ensaios clínicos são necessários para avaliar a toxicidade da β-lapachona em relação ao tecido humano normal e para estabelecer a melhor faixa de dosagem. O chá de Tabebuia impetiginosa surge como geralmente seguro e possui uma classificação regulatória da FDA de status "geralmente reconhecido como seguro" (GRAS). Recentemente, Lemos et al. demonstraram efeitos genotóxicos em ratos em uma faixa de dose comparativamente alta. A interação mais importante deste produto botânico refere-se à interferência no ciclo biológico da vitamina K. Também é importante atentar para a qualidade e composição variáveis dos produtos fitoterápicos disponíveis comercialmente.

3.3. Salvia
A Salvia é o maior e o mais importante gênero da família Labiatae. Este gênero inclui espécies de crescimento selvagem e cultivadas de valor medicinal (por exemplo, Salvia bracteata e Salvia rubifolia), bem como ornamentais. As espécies de Salvia apresentam uma alta diversidade em seus metabólitos secundários (por exemplo, flavonoides, diterpenoides, óleos voláteis e taninos), o que justifica os múltiplos efeitos farmacológicos relatados na literatura.
No câncer de mama, diferentes espécies foram investigadas quanto à sua atividade antiproliferativa in vitro.
Abu-Dahab et al. demonstraram que o extrato etanólico de três espécies, a saber, S. syriaca, S. fruticosa e S. horminum, apresentou atividade antiproliferativa seletiva contra linhagens celulares de câncer de mama positivas para receptor de estrogênio (ER) com toxicidade mínima contra fibroblastos periodontais humanos normais.
Com base em seus efeitos seguros e seletivos, os autores sugeriram o uso dessas espécies de Salvia como agentes anticancerígenos promissores de origem vegetal.
Outras espécies também mostraram resultados promissores.
Os extratos etanólicos de S. triloba e S. dominica mostraram efeitos antiproliferativos na linhagem celular de adenocarcinoma de mama (MCF7, receptor de estrogênio positivo) e na linhagem celular de tumor epitelial ductal mamário humano (T47D) por meio de mecanismos citotóxicos pró-apoptóticos.
S. miltiorrhiza (ou seja, Danshen, amplamente utilizada na medicina tradicional chinesa) exibiu um forte efeito inibitório na proliferação da linhagem celular de mama MCF-7 e induziu atraso no ciclo celular na fase G1 via modulação da fosforilação de Akt e do nível de p27.
Os autores também usaram a linhagem celular MCF-7 HER2, que superexpressa HER2.
HER2 (ou seja, receptor de fator de crescimento epidérmico humano tipo 2) é uma tirosina quinase receptora e está envolvida em vias de transdução de sinal que levam à proliferação de células tumorais.
O HER2 é superexpresso em uma alta porcentagem de câncer de mama (25–30%) e sua superexpressão está associada a tumores agressivos, alta taxa de metástase e recidiva, mau prognóstico e limitação no tratamento (na maioria dos casos, torna-se resistente à terapia endócrina, como tamoxifeno).
As células MCF-7 HER2 foram mais resistentes às ações do Danshen.
Os extratos de Danshen contêm derivados de diterpeno quinona e ácido fenólico, como tanshinona (I, IIA e IIB), criptotanshinona, isocriptotanshinona, miltirona, tanshinol (I e II) e salviol. Esses compostos são agentes antioxidantes e protegem contra a peroxidação lipídica. Alguns desses compostos foram isolados de Danshen, às vezes sintetizados, e sua atividade citotóxica in vitro foi testada contra diversas linhagens de células cancerígenas, incluindo câncer de mama. Além da inibição in vitro de linhagens de células cancerígenas humanas RE-positivas, Wang e colaboradores também provaram que a neotanshinlactona era mais potente e mais seletiva que o citrato de tamoxifeno. Nessa área, apenas um estudo in vivo relatou atividade anticancerígena em camundongos portadores de carcinoma ductal infiltrante de mama humano implantado ortotopicamente, onde o composto tanshinona II A inibiu fortemente a proliferação in vitro de células de câncer de mama RE-positivas e inibiu o crescimento in vivo de câncer de mama RE-negativo. A inibição da proliferação e indução de apoptose de células cancerígenas por meio da regulação positiva e negativa de múltiplos genes envolvidos na regulação do ciclo celular, proliferação celular, apoptose, transdução de sinal, regulação transcricional, angiogênese, potencial invasivo e potencial metastático de células cancerígenas pode explicar em parte o efeito anticancerígeno desse composto. A resistência à quimioterapia é um problema significativo na terapia do câncer de mama. Cai et al. relataram o mecanismo de reversão do ácido salvianólico A (ou seja, um composto fenólico ativo extraído de Salvia miltiorrhiza) em linhagem celular de câncer de mama humana resistente ao paclitaxel, facilitando a sensibilidade aos agentes quimioterápicos. Em outro estudo, os autores demonstraram que a tanshinona II A melhorou a resistência à quimioterapia induzida por hipóxia à doxorrubicina e a transição epitélio-mesenquimal em linhagens de células de câncer de mama por meio da regulação negativa da expressão do fator 1α induzido por hipóxia. No entanto, estudos in vivo são necessários para apoiar essas conquistas.
Wong et al. realizaram um ensaio clínico e concluíram que a coadministração de Coriolus versicolor (Yunzhi, 50 mg/kg de peso corporal, 100% polissacaropeptídeo) e Salvia miltiorrhiza (Danshen, 20 mg/kg de peso corporal) poderia ser uma abordagem promissora para melhorar a função imunológica em pacientes pós-tratamento de câncer de mama. Pacientes suplementados por 6 meses apresentaram valores significativamente elevados de contagens absolutas de linfócitos T auxiliares, razão de linfócitos T auxiliares/T supressores e citotóxicos, e porcentagem e contagens absolutas de linfócitos B, e valores diminuídos da concentração plasmática de sIL-2R. Em outro estudo clínico, a administração intravenosa de extrato de Salvia miltiorrhiza foi capaz de reduzir a isquemia e necrose de retalhos cutâneos após mastectomia, assim como a administração de anisodamina, mas sem efeitos adversos.
3.4. Uncaria
Duas espécies de Uncaria, comumente conhecidas como unha de gato, Uncaria guianensis e Uncaria tomentosa, encontradas nas regiões do norte da América do Sul e pertencentes à família Rubiaceae, também apresentam resultados medicinais promissores, inclusive em pacientes com câncer de mama, devido às suas propriedades imunoestimulantes e antioxidantes. Este produto botânico contém uma combinação complexa de fitoquímicos, incluindo glicosídeos, taninos, flavonoides e frações de esteróis que podem ser complementares e/ou sinérgicas em suas ações farmacológicas. Alguns desses constituintes podem apresentar efeitos citostáticos/citotóxicos seletivos para algumas células cancerígenas, como os alcaloides oxindólicos pentacíclicos.

Embora alguns estudos tenham revelado a eficácia in vitro da unha de gato em linhagens celulares de mama, não há ensaios clínicos disponíveis investigando espécies de Uncaria como agente anticancerígeno. É fundamental que mais pesquisas sejam realizadas em modelos animais e principalmente em humanos antes que quaisquer conclusões possam ser tiradas sobre este tópico.

A utilização de Uncaria tomentosa parece ser uma abordagem benéfica para minimizar os efeitos adversos associados às terapias tradicionais contra o câncer, nomeadamente, no caso da quimioterapia. O uso desta espécie de Uncaria pode estimular a restauração do DNA, prevenindo mutações e danos celulares causados por agentes quimioterápicos, e a mielopoiese. Extratos aquosos de U. tomentosa também demonstraram melhorar as contagens de leucócitos durante um período de oito semanas em animais saudáveis e após dez dias de neutropenia induzida por doxorrubicina. Além disso, extratos ou frações de unha de gato modulam a atividade do sistema imunológico. Esses dados pré-clínicos foram comprovados em um ensaio clínico randomizado. Santos Araujo Mdo et al. utilizaram 300 mg por dia de extrato etanólico seco de U. tomentosa em pacientes diagnosticados com Carcinoma Ductal Invasivo Estádio II, submetidos a um regime de tratamento conhecido como FAC (Fluorouracil, Doxorrubicina e Ciclofosfamida). Este tratamento adjuvante para pacientes com câncer de mama foi seguro e eficaz na recuperação da neutropenia induzida pela quimioterapia oncológica. A dose utilizada neste ensaio foi empírica e baseou-se na dose administrada em outros ensaios clínicos (não relacionados ao câncer) onde os autores utilizaram diferentes extratos solventes e, consequentemente, diferentes fitoquímicos. Portanto, mais ensaios clínicos devem identificar a melhor faixa posológica para o uso da unha de gato como agente adjuvante da quimioterapia.

Budán et al. indicaram que a combinação de diferentes fitoterápicos (por exemplo, chá Clae of Dragon contendo a casca de Uncaria guianensis, Uncaria tomentosa e Tabebuia avellanedae) em um modelo animal experimental de longo prazo atuou como agente quimiopreventivo.

Em relação à sua segurança, ensaios clínicos com voluntários humanos não relataram toxicidade associada ao uso de um extrato aquoso comercialmente disponível de U. tomentosa denominado C-Med-100. A dose de Uncaria foi diferente nos ensaios, utilizando 250 mg ou 350 mg/dia durante 8 semanas e 2 × 350 mg diariamente por 2 meses.
A unha-de-gato pode provocar efeitos adversos, incluindo diarreia ou fezes amolecidas e redução da pressão arterial, que tendem a diminuir com o uso contínuo. No entanto, alguma literatura relatou que a unha-de-gato pode interagir com medicamentos destinados a suprimir o sistema imunológico (por exemplo, ciclosporina) ou outros medicamentos prescritos após um transplante de órgão; essas informações ainda precisam ser comprovadas cientificamente. Estudos in vivo em ratos demonstraram que a unha-de-gato pode proteger contra lesões gastrointestinais atribuídas aos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e pode diminuir a agregação plaquetária e aumentar o efeito de anticoagulantes.
3.5. Allium sativum L
Allium sativum, comumente conhecido como alho, apresenta diferentes metabólitos secundários biologicamente úteis com alto teor de enxofre, como S-alil-cisteína, dissulfeto de dialila, trissulfeto de dialila e trissulfeto de metil alila. O alho também contém outros compostos benéficos, como arginina, oligossacarídeos, flavonoides e selênio (ou seja, antioxidantes celulares). Os principais ingredientes ativos do alho, os compostos orgânicos de enxofre, têm atraído grande atenção como agentes de prevenção e tratamento do câncer de mama. Entre esses constituintes derivados do alho, os compostos solúveis em óleo são mais eficazes do que os compostos solúveis em água na supressão do câncer de mama. Os mecanismos envolvidos no efeito anticancerígeno dos compostos do alho incluem ativação de enzimas metabolizadoras que desintoxicam carcinógenos químicos, inibição da formação de adutos de DNA, supressão da produção de espécies reativas de oxigênio, indução de apoptose e regulação da progressão do ciclo celular e modificação da transdução de sinal. Todos os estudos referidos utilizaram linhagens celulares experimentais de câncer de mama; outros estudos estenderam suas evidências anticancerígenas para modelos in vivo, e não há ensaios clínicos disponíveis na literatura. Por exemplo, Liu et al. demonstraram que o trissulfeto de dialila, um composto organossulfúrico natural com o maior número de átomos de enxofre encontrado no alho, suprimiu a migração e invasão de linhagens celulares de câncer de mama (células MDA-MB-231 e células HS 578t) e sugeriram que os efeitos inibitórios estão associados à regulação negativa das atividades transcricionais do fator nuclear kappa (NF-κB, um fator de transcrição que regula a expressão de proteínas antiapoptóticas) e das vias de sinalização ERK/MAPK (ou seja, principais quinases envolvidas na sobrevivência celular). Em muitos tumores malignos, ocorre ativação constitutiva de NF-κB e, consequentemente, inflamação, proliferação, resistência à apoptose, invasão, entre outros. Esses autores relataram que uma concentração de trissulfeto de dialila igual a 10 µM deve ser alcançada in vivo para prevenir ou tratar o câncer de mama. Chandra-Kuntal e colaboradores estabeleceram o papel crítico das espécies reativas de oxigênio nos efeitos anticancerígenos do composto trissulfeto de dialila usando células humanas de câncer de mama (MCF-7 e MDA-MB-231). Usando uma linhagem celular de câncer de mama humano negativa para receptor de estrogênio (MDA-MB-231), Nakagawa et al. relataram que o dissulfeto de dialila potencializa o efeito do ácido eicosapentaenoico, um supressor do câncer de mama, e antagoniza o efeito do ácido linoleico, um potente estimulador do câncer de mama. O trissulfeto de dialila inibe a expressão de ADAM10 e ADAM17 (proteases com papel no metabolismo de células anormais e cuja alta expressão está associada a uma menor sobrevida livre de doença em pacientes com câncer de mama) em células de câncer de mama independentes de estrogênio (MDA-MB-231) e dependentes de estrogênio (MCF-7) e parece promover a inibição do crescimento de células de câncer de mama.
Em termos de prevenção do câncer, Wargovich et al. demonstraram uma ação quimiopreventiva robusta dos constituintes do alho contra o câncer induzido experimentalmente, incluindo a glândula mamária.
Apesar de o alho afetar a atividade do citocromo P450 3A4, Cox et al. mostraram que a suplementação de alho não afeta significativamente a disposição do docetaxel, mas pode diminuir a depuração do docetaxel em pacientes portadores do alelo CYP3A5∗1A (presente em todos os afro-americanos).
Um estudo caso-controle realizado no noroeste do Irã teve como objetivo encontrar a associação entre o consumo alimentar de Allium e o risco de câncer de mama. O estudo incluiu 285 mulheres (25–65 anos de idade) diagnosticadas com câncer de mama confirmado histopatologicamente (grau II ou III ou estágio clínico II ou III) que preencheram um questionário de frequência alimentar validado. Foi encontrado um risco reduzido de câncer de mama associado ao maior consumo de alho e alho-poró e um risco aumentado associado ao alto consumo de cebola cozida.
Nenhuma interação é relatada. Teoricamente, o alho pode aumentar o sangramento com anticoagulantes, aspirina e medicamentos antiplaquetários.
3.6. Linum usitatissimum
Linum usitatissimum (linhaça) é conhecida por seu conteúdo de lignanas fitoestrogênicas, nomeadamente o diglicosídeo de secoisolariciresinol, que são convertidas em lignanas mamárias (enterolactona e enterodiol) por fermentação bacteriana no cólon. Essa conversão bacteriana influencia beneficamente os efeitos anticancerígenos da linhaça. Com base em sua semelhança estrutural com os estrogênios, os metabólitos das lignanas mamárias podem se ligar aos receptores de estrogênio e inibir o crescimento do câncer de mama estimulado por estrogênio. A linhaça pode modular o metabolismo do estrogênio e as vias de sinalização do receptor de estrogênio e do receptor do fator de crescimento epidérmico. A linhaça também contém até 40% de óleo, que é principalmente rico em óleo com ácido α-linolênico (ou seja, ácido graxo poli-insaturado n-3).
No entanto, algumas questões permanecem e são discutidas, como se a linhaça e seus compostos são eficazes na redução do risco de câncer de mama, apresentam propriedades antiproliferativas e podem interagir beneficamente com a terapia convencional do câncer.
Em 2013, um estudo canadense revelou que a ingestão de linhaça isoladamente está associada à prevenção do câncer de mama.
Estudos in vitro mostraram que a linhaça induz apoptose e inibe a proliferação de células de câncer de mama humano. Modelos animais mostraram que a linhaça, o diglicosídeo de secoisolariciresinol e o óleo de linhaça podem reduzir o crescimento do câncer de mama. Além disso, estudos experimentais usando roedores demonstraram que a inclusão dietética de linhaça tem efeito antiproliferativo em diferentes carcinomas mamários heterotransplantados em camundongos. Por exemplo, Chen et al. provaram que a dieta com linhaça em um modelo de camundongo tem uma inibição dose-dependente do crescimento do tumor mamário. Além disso, a linhaça também contribuiu para a diminuição da metástase e da angiogênese tumoral.
Embora vários estudos experimentais utilizando modelos animais estejam disponíveis na literatura, há poucos estudos sobre a influência da linhaça em carcinomas de mama em humanos e mais ensaios clínicos são necessários para avaliar se a linhaça possui propriedades anticancerígenas em humanos. Nenhum estudo revela que a linhaça tenha um efeito negativo. Por exemplo, em um ensaio clínico randomizado controlado duplo-cego, a linhaça dietética demonstrou proteção notável com redução do crescimento tumoral e alteração de marcadores biológicos tumorais em pacientes pós-menopáusicas com câncer de mama. Buck e colaboradores também relataram o efeito benéfico da ingestão de linhaça e altos níveis séricos de lignanas na taxa de sobrevida de pacientes pós-menopáusicas com câncer de mama.

Levando em consideração a interação da linhaça na quimioterapia, Chen et al. demonstraram que a fração cotiledonar de linhaça rica em ácidos graxos n-3 reduziu o crescimento de tumores de mama humanos ER-positivos, isoladamente e em combinação com tamoxifeno, aumentando a eficácia desse agente quimioterápico. Alguns estudos relataram diminuição da angiogênese tumoral com a associação de linhaça e tamoxifeno e apoptose de células tumorais com linhaça e doxorrubicina. Em um estudo recente, Manson et al. relataram que a linhaça dietética apresentou efeito mínimo de redução tumoral, não interferiu na ação do trastuzumabe (um anticorpo monoclonal humanizado recombinante usado como terapia de primeira linha no câncer de mama com superexpressão de HER2), mas aumentou a sobrevida em camundongos atímicos com tumores de mama humanos estabelecidos com superexpressão de HER2. No entanto, o uso de óleo de linhaça combinado com trastuzumabe aumentou a eficácia de doses baixas desse anticorpo monoclonal, ou seja, reduziu o tamanho do tumor e a proliferação celular e aumentou a apoptose em tumores de mama com superexpressão de HER2 (BT-474) em camundongos atímicos em comparação com trastuzumabe isolado. O autor sugere o uso potencial do óleo de linhaça como tratamento complementar para mulheres na pré-menopausa submetidas ao tratamento com trastuzumabe, reduzindo a dose e, portanto, diminuindo os efeitos colaterais e potencialmente aumentando as taxas de sobrevida. No entanto, essas recomendações devem ser confirmadas por meio de ensaios clínicos. O uso de linhaça e inibidor de aromatase (usando anastrozol como fármaco modelo) também foi estudado por MaCann e colaboradores usando amostras de biópsia e ressecção de mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama receptor de estrogênio positivo. No entanto, os resultados não apoiaram efeitos fortes na atividade do inibidor de aromatase, mas sugeriram que o anastrozol pode reduzir os efeitos benéficos da linhaça.

Além disso, Chen et al. verificaram que os componentes da linhaça (diglicosídeo de secoisolariciresinol e óleo) não atenuaram os efeitos positivos na saúde óssea induzidos pelo tamoxifeno (ou seja, aumento do conteúdo e densidade mineral óssea) em pacientes com câncer de mama.
Com base nas evidências atuais, a linhaça e seus componentes são seguros e eficazes na redução do risco e no tratamento do câncer de mama. Apesar disso, o uso da linhaça está associado a obstrução intestinal e distúrbios hemorrágicos.
3.7. Curcuma longa
A planta de cúrcuma (Curcuma longa) é amplamente utilizada na alimentação como tempero dietético e na medicina tradicional como remédio para diferentes doenças, incluindo diabetes e distúrbios hepáticos. A curcumina, composto ativo da cúrcuma, tem efeitos antioxidantes e demonstrou ser um agente promissor na oncologia clínica devido aos seus efeitos quimiopreventivos, antiproliferativos e de apoptose.
A curcumina pode modular múltiplas vias biológicas envolvidas na mutagênese, expressão de oncogenes, regulação do ciclo celular, apoptose, angiogênese, tumorigênese e metástase, o que poderia justificar seu efeito anticâncer.
Vários estudos pré-clínicos focados na eficácia anticancerígena da curcumina foram testados em alguns modelos de câncer, incluindo o câncer de mama. O efeito inibitório da curcumina isolada ou em combinação com agentes quimioterápicos em linhagens de células de câncer de mama humano in vitro foi comprovado. Os mesmos efeitos também foram observados em modelos animais. Zhan e colaboradores demonstraram o aumento da eficácia antitumoral em modelos de camundongos ao combinar paclitaxel com curcumina e sugeriram o potencial terapêutico promissor e os mecanismos subjacentes dessa associação terapêutica no tratamento do câncer de mama. Ferreira et al. relataram a eficácia na redução do crescimento tumoral e da proliferação celular, bem como na supressão da angiogênese, utilizando administração intraperitoneal de curcumina em um modelo de xenoenxerto de câncer de mama. Estudos de pesquisa referiram-se a diferentes mecanismos moleculares subjacentes à atividade antitumoral da curcumina em células de câncer de mama, como a modulação da via de sinalização NF-ƙB, a diminuição da expressão da oncoproteína HER2, a fosforilação de Akt, MAPK, a expressão de NF-ƙB em ambas as células BT-474 e SK-BR-3-HR (ou seja, uma cepa resistente à herceptina derivada de SK-BR-3) e a indução de apoptose pela inibição da sintase de ácidos graxos. Além disso, alguns autores descobriram que a curcumina suprimiu a angiogênese do tumor de mama através da ab-rogação da expressão de VEGF induzida por osteopontina ou acetato de medroxiprogesterona. Soung e Chung mostraram que a associação de epigalocatequina galato e curcumina tem um resultado de eficácia em modelos in vitro e in vivo de câncer de mama ERα-negativo através da regulação da expressão do receptor do fator de crescimento epidérmico.
A curcumina é um composto lipossolúvel com biodisponibilidade limitada e metabolização extensa. Alguns pesquisadores usaram diferentes estratégias tecnológicas para sustentar a liberação da curcumina e superar a biodisponibilidade intrinsecamente baixa, como nanotecnologia e formulações lipossomais e análogos sintéticos da curcumina. Os resultados desses estudos demonstraram desfechos promissores para a transposição clínica.
A maioria dos ensaios clínicos que avaliaram a curcumina usada no tratamento do câncer refere-se aos cânceres colorretal e pancreático. Bayet-Robert et al. realizaram um ensaio clínico de escalonamento de dose de fase I da combinação de quimioterapia com docetaxel e curcumina em pacientes com câncer de mama avançado e metastático. Os autores confirmaram o perfil de segurança dessa terapia combinada, que foi consistente com o observado na monoterapia com docetaxel. Adicionalmente, a combinação curcumina/docetaxel demonstrou atividade antitumoral e uma taxa de resposta superior em comparação ao docetaxel em monoterapia. A dose recomendada de curcumina é de 6,0 g/dia por sete dias consecutivos a cada 3 semanas, em combinação com uma dose padrão de docetaxel, o que comprovou sua viabilidade, segurança e tolerabilidade. No entanto, algumas evidências científicas demonstraram que a curcumina dietética pode inibir a apoptose induzida por quimioterapia em modelos de linhagens de câncer de mama humano (MCF-7, MDA-MB-231 e BT-474). Os agentes quimioterápicos avaliados foram a apoptose induzida por camptotecina, mecloretamina e doxorrubicina. Em conclusão, são necessários estudos clínicos adicionais para demonstrar a evitação da curcumina (tanto em suplementos quanto em alimentos que contêm cúrcuma) em pacientes com câncer de mama submetidas à quimioterapia.
Além disso, este agente fitoterápico é bem tolerado em seres humanos. Portanto, a curcumina poderia ser considerada um agente alternativo não tóxico no tratamento de um dos cânceres de mama mais agressivos, ou seja, o câncer de mama triplo negativo (RE-negativo, RP-negativo e HER2/neu não superexpresso). Este câncer de mama continua sendo o fator mais desafiador no tratamento do câncer.
3.8. Chá Verde
O extrato de chá verde é preparado a partir das folhas cozidas no vapor e secas de Camellia sinensis e contém flavonoides, um grande grupo de compostos polifenólicos com propriedades antioxidantes. A epigalocatequina-3-galato (EGCG) é o polifenol mais abundante no chá verde e tem sido o foco de pesquisas pré-clínicas e clínicas sobre os efeitos benéficos à saúde. No entanto, o principal mecanismo pelo qual o chá verde pode ajudar a prevenir o câncer ainda não foi reconhecido.
Estudos in vitro e em animais demonstraram que os polifenóis do chá podem inibir a proliferação de células tumorais e induzir apoptose. Além disso, as catequinas do chá revelaram a capacidade de inibir a angiogênese e a invasividade das células tumorais, bem como modular a função do sistema imunológico.
O potencial quimiopreventivo do chá verde contrasta com os resultados consistentes de modelos animais. As evidências do consumo de chá verde na prevenção e desenvolvimento do câncer de mama não são apoiadas por estudos epidemiológicos, e o papel do consumo de chá verde no câncer de mama permanece incerto. Os resultados do efeito antiproliferativo dos extratos de chá verde ou seus polifenóis em estudos humanos são inconsistentes e dependem do tipo de câncer. Uma revisão sistemática e meta-análise de estudos observacionais prospectivos, com 57 artigos relevantes, concluiu que o consumo de chá não tem efeito significativo no risco de malignidades comuns, incluindo o câncer de mama. Um estudo de coorte prospectivo realizado no Japão não encontrou associação entre o consumo de chá verde e o risco de câncer de mama. No entanto, em um estudo caso-controle conduzido por Zhang e colegas no Sudeste da China entre 2004 e 2005, apesar de os autores terem concluído que o consumo regular de chá verde pode proteger contra o câncer de mama, eles também sugeriram mais pesquisas para examinar de perto a relação entre o consumo de chá e o risco de câncer de mama.
Em um estudo de acompanhamento, apesar de ter sido observada a prevenção da recorrência do câncer de mama estágio I e II com o aumento da ingestão de chá verde, nenhuma melhora foi confirmada em pacientes com câncer de mama estágio III. Uma potencial prevenção do consumo de chá verde na recorrência do câncer de mama em estágio inicial (I e II) também foi relatada por Seely et al..
Para avaliar melhor a exposição in vivo a catequinas específicas do chá, dois estudos incorporaram biomarcadores pré-diagnósticos da ingestão e metabolismo do chá verde no risco de câncer de mama. Em uma coorte prospectiva na China, catequinas urinárias do chá e seus metabólitos foram medidos em 353 casos e 701 controles, e nenhuma associação foi encontrada entre as concentrações urinárias dos biomarcadores medidos e o risco de câncer de mama. Resultados semelhantes foram alcançados em um estudo de coorte prospectivo japonês no qual as concentrações de biomarcadores de catequinas do chá foram medidas no plasma. Em ambos os estudos, as taxas detectáveis de alguns biomarcadores foram tão baixas quanto 20–30%, o que aumentou a preocupação sobre a sensibilidade dos ensaios, pois ~50% dos participantes do estudo relataram beber pelo menos uma xícara de chá verde diariamente. Crew et al. conduziram um estudo usando sangue/urina arquivados de um ensaio de escalonamento de dose randomizado, controlado por placebo, de fase IB de um extrato oral de chá verde, polifenon E (Poly E), em pacientes com câncer de mama. Os resultados sugeriram que o consumo de EGCG pode ter um efeito preventivo no câncer de mama ao influenciar a sinalização de fatores de crescimento, angiogênese e mecanismos de metabolismo lipídico.
Em um estudo transversal, incluindo 3315 mulheres asiáticas, o consumo diário de chá verde demonstrou uma porcentagem de densidade mamográfica significativamente menor em comparação com não consumidoras de chá. A densidade mamográfica é um fator de risco bem estabelecido para o câncer de mama. A diferença na densidade mamográfica foi observada principalmente entre mulheres na pós-menopausa. Os autores sugerem que a exposição de longo prazo ao chá verde pode atuar como uma abordagem protetora no câncer de mama.
Além disso, fatores genéticos podem ter um papel importante na influência do chá verde sobre o câncer de mama, nomeadamente, o polimorfismo genético no gene da enzima conversora de angiotensina e no gene da catecol-O-metiltransferase, provavelmente devido às diferenças interindividuais no metabolismo e na eliminação dos polifenóis do chá. No caso específico do gene da catecol-O-metiltransferase, os estudos apresentam resultados inconsistentes. Wu et al. conduziram um estudo caso-controle de base populacional em asiáticos no Condado de Los Angeles e relataram que o consumo de chá verde foi associado a uma redução significativa do risco de câncer de mama em mulheres portadoras de pelo menos uma cópia do alelo de baixa atividade da catecol-O-metiltransferase em relação às não consumidoras. Em mulheres portadoras de ambos os alelos de alta atividade da catecol-O-metiltransferase, nenhuma associação foi encontrada. Na população chinesa, o genótipo da catecol-O-metiltransferase não apresentou qualquer efeito modificador na associação entre o consumo de chá e o risco de câncer de mama.
O chá verde também demonstrou um papel promissor como adjuvante da quimio/radioterapia devido a efeitos aditivos ou sinérgicos e à melhora dos efeitos colaterais da terapia contra o câncer. No entanto, são necessárias mais pesquisas clínicas para confirmar a eficácia dessas ações. O EGCG pode modificar a farmacocinética do tamoxifeno e induzir quimiossensibilização em células de câncer de mama resistentes ao tamoxifeno. Em outro estudo, o cotratamento com EGCG e tamoxifeno aumentou a apoptose e reduziu o crescimento tumoral em células de câncer de mama usando um modelo murino de carcinoma mamário, potencializando a citotoxicidade do paclitaxel. O EGCG também possui atividade antiproliferativa contra células de câncer de mama induzidas por estrogênio (por exemplo, sunitinibe) e sensibiliza tumores hormônio-responsivos a medicamentos que atuam em receptores esteroides (por exemplo, tamoxifeno). Li et al. relataram quimiossensibilização e efeitos anticancerígenos sinérgicos com a coadministração de EGCG e do inibidor de histona desacetilase tricostatina A em células de câncer de mama com receptor de estrogênio negativo. Zhang et al. conduziram um ensaio clínico em pacientes com câncer de mama submetidas à radioterapia e suplementadas com EGCG. Os resultados mostraram que o EGCG e seus metabólitos podem potencializar os efeitos da radioterapia. O chá verde também parece proteger o corpo contra os efeitos nocivos da radiação e da quimioterapia.
No Minnesota Green Tea Trial, 1075 mulheres na pós-menopausa com alto risco de câncer de mama devido à densidade mamária consumiram aleatoriamente extrato de chá verde (845 mg de EGCG) ou placebo, diariamente por um ano. A segurança do chá verde também foi testada. A principal conclusão foi que não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos nas frequências de eventos adversos ou eventos adversos graves, mas o consumo de EGCG leva a uma maior incidência de náusea, eventos dermatológicos e elevação da alanina aminotransferase.
Lazzeroni et al. estudaram a distribuição tecidual do EGCG e avaliaram seu efeito na proliferação celular em pacientes com câncer de mama. O consumo de 300 g de fitossomas de extrato de catequinas do chá (equivalente a 44,9 mg de EGCG) aumentou a biodisponibilidade do EGCG, que foi detectável no tecido tumoral da mama e está associado a uma diminuição do biomarcador tumoral circulante, revelando efeitos antiproliferativos no tecido do câncer de mama.
Com base nos dados atuais, são necessários grandes ensaios de intervenção randomizados com foco na eficácia dos polifenóis do chá verde antes que uma recomendação como preventivo do câncer possa ser feita.
Não são relatadas contraindicações conhecidas. O chá verde tem sido consumido com segurança por milhares de anos; recentemente, foi relatada toxicidade hepática. No entanto, isso provavelmente está relacionado à presença de contaminantes na planta.
3.9. Ginseng
O termo genérico ginseng abrange várias espécies de plantas pertencentes ao gênero Panax, como Panax ginseng e Panax japonicus (ou seja, ginseng asiático) e Panax quinquefolius L. (ginseng americano). Nos últimos anos, o ginseng ganhou popularidade em países ocidentais e está incluído nas Farmacopeias da Alemanha, Áustria e Reino Unido; nos Estados Unidos, o ginseng é o segundo suplemento herbal mais vendido, mas não é um medicamento aprovado pela Food and Drug Administration. O ginseng apresenta uma mistura complexa de vários compostos ativos, mas os principais ingredientes farmacologicamente ativos são as saponinas triterpênicas conhecidas como ginsenosídeos, encontradas nas raízes. Portanto, as raízes secas são utilizadas em medicinas tradicionais devido à variedade de efeitos benéficos, incluindo no câncer de mama. No entanto, sua significância clínica em pacientes com câncer de mama não foi totalmente investigada e algumas divergências são relatadas.
Apesar de vários estudos in vitro terem comprovado o uso promissor do extrato de ginseng ou de seus componentes ativos como agente anticancerígeno no câncer de mama, nenhum estudo em animais foi encontrado na literatura. Os mecanismos pelos quais os componentes do ginseng ou seus metabólitos exercem seu efeito antiproliferativo são relatados em diversos estudos de pesquisa e resumidos em um artigo de revisão recente. Esses compostos podem modular vias de sinalização associadas à inflamação, estresse oxidativo, angiogênese, metástase e propriedades de células-tronco/progenitoras das células cancerígenas. Por exemplo, o ginsenosídeo Rp 1 inibe a via do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1R)/Akt em células de câncer de mama. Além disso, foi demonstrado que o ginsenosídeo Rp 1 também induz parada do ciclo celular e apoptose. Kwak et al. estudaram o efeito inibitório das sapogeninas do ginseng e seus derivados na proliferação de células de câncer de mama humano MDA-MB-231 (um modelo de câncer de mama triplo-negativo). O 20(S)-Protopanaxadiol apresentou IC50 (ou seja, concentração inibitória média) comparável ao taxol (agente quimioterápico) e atua estimulando a apoptose dependente de caspase em células de câncer de mama. A capacidade do ginsenosídeo Rg 3, um dos principais compostos ativos do ginseng processado por calor, de induzir apoptose em células MDA-MB 231 ao bloquear a sinalização de NF-ƙB também foi verificada.
Um efeito específico do ginseng no câncer é aumentar a sensibilidade das células de câncer de mama a vários agentes anticancerígenos químicos, incluindo gencitabina (um antimetabólito), cisplatina (um agente alquilante), paclitaxel (um agente taxano pertencente a um alcaloide vegetal) e epirrubicina (um antibiótico), por meio da regulação negativa do nível de RNAm de MDR-1.
Apesar do uso popular do ginseng em pacientes com câncer, apenas alguns estudos clínicos foram conduzidos sobre a associação ginseng-agente quimioterápico. Um estudo clínico de fase II que utilizou não o ginseng isoladamente, mas na fórmula Shengmai (ou seja, uma preparação tradicional chinesa de ginseng que contém ginseng vermelho, raiz de lírio-turfão e fruto da magnólia-videira) relatou melhorias imunológicas entre pacientes com câncer de mama.
Alguns efeitos benéficos relacionados ao uso de ginseng em humanos incluem a manutenção da energia natural, melhorias no desempenho físico, químico e biológico e aumento do humor e vitalidade geral e da função imunológica. Apesar desses resultados positivos atribuídos à sua característica "adaptógena", as descobertas sobre os efeitos do ginseng em pacientes com câncer de mama são mistas. Bao et al. conduziram o Shanghai Breast Cancer Survival Study para detectar alguma associação entre qualidade de vida e uso de ginseng após o diagnóstico entre sobreviventes de câncer de mama. Os autores não encontraram melhorias. Em outro estudo, Cui e colaboradores relataram que o uso de ginseng apresentou escores positivos de qualidade de vida, nomeadamente nos domínios psicológico e social. Os autores explicaram a variabilidade na resposta ao desenho do estudo e às diferentes doses de ginseng usadas entre as sobreviventes de câncer de mama.

No entanto, as evidências de eficácia são escassas. Ensaios clínicos bem delineados são necessários para fornecer informações a cientistas e consumidores de saúde. Além disso, o tratamento de sintomas e efeitos colaterais é crucial para pessoas com câncer devido à longevidade associada ao tratamento bem-sucedido do câncer. E em relação a essa questão, também são necessárias evidências sobre o uso de ginseng.

O ginseng deve ser evitado por crianças e usado com alguma prudência por pacientes medicados com medicamentos para pressão arterial, anticoagulantes, hormônios ou insulina devido a possíveis interações medicamento-erva (recomendação feita pela American Cancer Society). O ginseng é relativamente não tóxico, mas em altas doses (ou seja, superiores a 3 g de raiz de ginseng por dia) pode causar sintomas adversos como insônia, excitação nervosa, dores de cabeça e náuseas. O ginseng pode apresentar efeitos semelhantes a esteroides/hormônios, portanto, em mulheres com câncer de mama ou endométrio, recomenda-se atenção especial ao seu uso.

3.10. Black Cohosh

Black cohosh, também conhecida como Cimicifuga racemosa ou Actaea racemosa (família Ranunculaceae), é um produto fitoterápico popular frequentemente usado para problemas de saúde feminina, como síndrome pré-menstrual, dismenorreia e sintomas da menopausa. Uma meta-análise recente de nove ensaios clínicos controlados com placebo confirmou a eficácia de seu uso no alívio dos sintomas da menopausa.

Esta planta está incluída no famoso medicamento patenteado Lydia Pinkham's Vegetable Compound e foi listada na Farmacopeia do século XIX. Black cohosh contém substâncias não identificadas com propriedades seletivas de moduladores do receptor de estrogênio; no entanto, presume-se que os triterpenos glicosídeos sejam os constituintes cruciais para seus efeitos biológicos.
Poucos testes in vitro usando linhagens de células de câncer de mama em cultura e estudos in vivo em animais avaliando o efeito do black cohosh como agente quimiopreventivo ou anticancerígeno são relatados na literatura. Vários componentes extraídos do black cohosh foram testados em células de câncer de mama humano, revelando propriedades anticancerígenas: triterpenoides cicloartano induziram apoptose mitocondrial e parada do ciclo celular, via via de sinalização Raf/MEK/ERK e fosforilação de Akt ou via via de sinalização NF-κB. A acteína revelou um efeito antiangiogênico ao inibir a proliferação e reduzir a migração e motilidade de células endoteliais (in vitro). A administração oral de acteína a 10 mg/kg por 7 dias inibiu a formação de vasos sanguíneos e tratamentos orais com acteína (10–15 mg/kg) por 28 dias resultaram na diminuição dos tamanhos dos tumores de mama 4T1 em camundongos e das metástases para pulmões e fígado. No entanto, algumas conclusões contraditórias foram indicadas. Por exemplo, Einbond et al. conjugaram um glicosídeo triterpênico de black cohosh e acteína a lipossomas. Este veículo aumentou a atividade de inibição do crescimento da acteína contra células de câncer de mama humano. A acteína apresentou ação antiproliferativa pela modulação das vias NF-ƙB e MEK. Usando ratas Sprague-Dawley, Weissenstein e colegas indicaram que o black cohosh poderia ser um agente quimiopreventivo ou quimioterapêutico para o câncer de mama devido ao seu efeito imuno-histoquímico. No entanto, Davis e colaboradores sugeriram que o black cohosh pode aumentar o câncer de mama metastático no modelo de camundongo MMTV-neu, que é usado devido às suas semelhanças com o câncer de mama HER2(+).
O black cohosh é uma das terapias naturais mais controversas utilizadas entre pacientes com câncer de mama, devido às suas atividades estrogênicas ou antiestrogênicas ambíguas, com muitos estudos na literatura explorando um debate considerável sobre a segurança de seu uso. Sob condições de excesso de estrogênio, os ingredientes ativos desta planta podem se comportar como antagonistas de estrogênio por um mecanismo de inibição competitiva do RE. No entanto, na presença de baixo estrogênio, os ativos podem atuar como agonistas fracos. Se o black cohosh exibir atividade estrogênica, pode resultar em desfechos potencialmente negativos sobre o risco ou recorrência do câncer de mama, principalmente em mulheres submetidas à terapia antiestrogênica. No entanto, Fritz e colaboradores realizaram uma revisão sistemática sobre o uso de black cohosh no câncer de mama e descobriram que as evidências são conflitantes em todos os aspectos analisados. Os autores concluíram que as evidências atuais não sustentam uma associação entre black cohosh e aumento do risco de câncer de mama (resultados de estudos observacionais) e reduzem as evidências que apoiam a eficácia do black cohosh para redução de ondas de calor em pacientes com câncer de mama (resultados de estudos observacionais e ensaios clínicos). Algumas limitações dos estudos incluem desfechos subjetivos, diferentes riscos de viés, nomeadamente, falta de cegamento e relato inadequado de desistências (para ensaios clínicos); variação nas doses e esquemas de duração do black cohosh, diferentes produtos e métodos de extração, e falta de informações e critérios incluídos no desenho retrospectivo (para estudos observacionais). Além disso, o black cohosh parece ter atividade estrogênica limitada e não clássica, como visto pelo seu efeito no metabolismo ósseo.
Diferentes conclusões também foram relatadas quanto ao potencial de interações com os efeitos antiproliferativos de diferentes classes de agentes quimioterápicos. Um estudo de coorte sugeriu que tomar black cohosh pode reduzir o risco de recorrência em pacientes em uso de tamoxifeno. Nenhum risco de recorrência e nenhum evento adverso grave consistente relacionado à combinação de black cohosh e tamoxifeno foi relatado em ensaios clínicos. Nenhuma interação na redução tumoral induzida por formestano (ou seja, um inibidor da aromatase) foi observada com a coadministração de extrato de black cohosh em um modelo de rato quimicamente induzido para carcinoma mamário. Em humanos, diferentes achados foram relatados.
A Diretriz de Prática Clínica da Sociedade Canadense de Obstetras e Ginecologistas lista interações do black cohosh com alguns medicamentos, incluindo anestésicos, anti-hipertensivos e sedativos. Apesar disso, Walji et al. realizaram uma revisão sistemática e sugeriram que o black cohosh possui um alto perfil de segurança em pacientes com câncer; no entanto, os autores não incluíram evidências recentes. Em outro estudo baseado em estudos animais, Freudenstein e colegas sugeriram que o extrato de Cimicifuga racemosa é seguro para o tratamento de sintomas menopáusicos em sobreviventes de câncer de mama nas quais a terapia de reposição hormonal é contraindicada. Relatos de caso de hepatotoxicidade foram documentados, mas fatores de confusão como “má qualidade dos dados do caso, incerteza sobre o produto de black cohosh, qualidade e definição insuficiente de eventos adversos” poderiam justificar esse efeito adverso.
O desfecho do uso de black cohosh em mulheres com ou sem histórico de câncer de mama não é claro e seu uso deve ser desencorajado.
3.11. Visco
O visco (Viscum album da família Viscaceae), como parte da medicina antroposófica, é potencialmente eficaz contra o câncer e é usado frequentemente no câncer de mama devido aos seus efeitos colaterais mínimos e ao fato de que esses efeitos colaterais não são ameaçadores à vida. O visco contém diferentes tipos de ingredientes biologicamente ativos, mas os principais constituintes responsáveis pelos efeitos anticancerígenos e imunomoduladores são as lectinas (ML-I, ML-II e ML-III).
Experimentos em culturas de células, modelos animais e dados clínicos propõem que as atividades citotóxicas e antitumorais do visco podem ser mediadas por diferentes mecanismos: indução de apoptose e necrose, inibição do ciclo celular e ativação do sistema imunológico específico e inespecífico.
Diferentes estudos in vitro demonstraram o efeito antiproliferativo do extrato de visco contra linhagens celulares de câncer de mama. Kelter et al. comprovaram que os extratos de visco têm atividade citotóxica em diferentes linhagens celulares de câncer de mama humano e sugeriram que não ocorreu estimulação do crescimento dessas células. Usando as linhagens celulares de carcinoma de mama humano HCC 1937 e HCC 1143, Weissenstein e colaboradores sugeriram que não ocorreram interações erva-medicamento a partir da exposição de células cancerígenas simultaneamente com doxorrubicina (ou seja, um quimioterápico) e extrato de Viscum album. Além disso, em concentrações mais elevadas do extrato de visco, foi observado um efeito inibitório aditivo in vitro. Quando o extrato de Viscum album foi associado ao trastuzumabe em um teste in vitro com células SK-BR-3, os resultados sugeriram ausência de interação erva-medicamento e exibiram um efeito anticancerígeno complementar. Um efeito anticancerígeno sinérgico semelhante foi observado na inibição do crescimento de ambas as linhagens celulares de câncer de mama (ou seja, MCF-7—receptor de estrogênio positivo—e MDA-MB 231—receptor de estrogênio negativo) quando os autores combinaram doxorrubicina e lectina do visco coreano. Além disso, investigações in vivo utilizando diferentes modelos animais também foram apresentadas na literatura. Por exemplo, Beuth et al. relataram a atividade anticancerígena dependente da dose do visco usando um modelo de carcinoma ductal de mama em camundongos BALB/c/BT474.

Vários estudos em pacientes com câncer de mama recebendo quimioterapia relatam eficácia na taxa de sobrevivência, redução tumoral e remissão, e melhor qualidade de vida com redução das reações adversas da quimioterapia padrão quando tratadas adicionalmente com produtos de visco. Segurança e eficácia foram definidas como desfechos em um ensaio clínico multicêntrico e comparativo conduzido por Beuth et al. entre mulheres com câncer de mama primário que receberam extrato de visco. Em ensaios clínicos, algumas limitações também devem ser apontadas, como tamanho amostral limitado, falta de controle, critérios de exclusão e inclusão do ensaio clínico, classificação de qualidade e preparações de visco.

Doze pacientes foram selecionadas pela presença de tumor de câncer de mama confirmado histologicamente (≥2 cm de diâmetro) e incluídas em um estudo para investigar o efeito do visco na regressão tumoral do câncer de mama. Após seis meses, a terapia com extrato de visco demonstrou ser altamente eficaz.

Apesar dos resultados promissores para o uso do visco em adição à quimioterapia, a discussão sobre a redução dos efeitos colaterais e melhora da qualidade de vida em pacientes com câncer de mama permanece em aberto e ainda é um tópico controverso.

4. Suplementos Nutricionais

No tópico do câncer, três fases diferentes poderiam ser passíveis de intervenção com suplementos nutricionais: prevenção, durante os tratamentos convencionais após o diagnóstico e período de sobrevivência.
Embora estudos não tenham estabelecido um papel específico para vitaminas e selênio na prevenção do câncer de mama, algumas atividades anticancerígenas foram demonstradas usando linhagens celulares tumorais (ou seja, in vitro).

Algumas instituições notáveis na pesquisa do câncer, como a American Cancer Society, o World Cancer Research Fund e o American Institute for Cancer Research, aconselham contra o uso de suplementos nutricionais para sobreviventes de câncer. No entanto, a suplementação com multivitaminas e minerais é frequente após o diagnóstico de câncer de mama e em sobreviventes que os reconhecem como agentes anticancerígenos e antioxidantes. Apesar disso, a base de evidências para a suplementação nutricional em pacientes com câncer durante o tratamento permanece inconsistente e ambígua, e os resultados obtidos em alguns estudos têm sido contraditórios. Por exemplo, alguns estudos observacionais realizados em pacientes com câncer de mama não relataram melhorias no prognóstico do câncer de mama; outros mostraram efeitos benéficos e alguns mostraram eventos prejudiciais.

As informações obtidas com estudos que examinam a associação entre o uso de suplementos e desfechos relacionados ao câncer devem ser interpretadas com cuidado devido às limitações metodológicas da maioria dos desenhos de estudo, como a falta de dados prospectivos completos sobre o uso de suplementos, especificamente em torno do momento do pré-diagnóstico, diagnóstico e tratamento, e a falta de coleta de dados sobre mudanças no uso de suplementos ao longo do tempo. Greenlee et al. publicaram um estudo de coorte prospectivo (o estudo Pathways) com melhorias metodológicas em relação a estudos anteriores, no qual os autores forneceram informações detalhadas específicas sobre mudanças no uso de suplementos após o diagnóstico em uma população multiétnica. Neste estudo, a maioria das mulheres usava suplementos vitamínicos/minerais antes (84%) e depois (82%) do diagnóstico. Os suplementos mais comumente iniciados foram cálcio e vitamina D; os suplementos mais comumente descontinuados foram multivitamínicos, vitamina C e vitamina E. Em outro estudo, o ensaio Intergroup Phase III Breast Cancer Chemotherapy (S0221), os autores coletaram dados entre 2003 e 2010 e relataram que 48% dos pacientes tomavam multivitamínicos; 20% tomavam vitaminas C e D e ácidos graxos ômega 3 em óleos de peixe; 15% tomavam vitaminas E e B6 e ácido fólico; e 34% tomavam cálcio. Neste estudo, a orientação dos clínicos em relação à suplementação nutricional foi diversa. Esta revisão refere-se apenas aos suplementos nutricionais mais comumente usados entre as pacientes com câncer de mama.

Após revisar a literatura científica disponível, no momento não há recomendação consensual para pacientes com câncer disponível nem mesmo entre os clínicos, e uma maior compreensão dos processos envolvidos na regulação do crescimento tumoral é desejável.
4.1. Multivitamínicos
Geralmente, pacientes com câncer têm uma necessidade aumentada de nutrientes essenciais (por exemplo, vitaminas, oligoelementos e minerais), cujos níveis adequados são alcançados com produtos de suplementação. Isso é particularmente verdadeiro antes ou durante terapias destrutivas para o câncer, para melhor suportar seus efeitos colaterais.
No entanto, os suplementos multivitamínicos são geralmente um grupo heterogêneo de produtos, sem composição padrão, que depende do fabricante, ano de produção e lotes. No estudo de coorte prospectivo sueco de mamografia, Larsson e colaboradores destacaram um aumento no risco de desenvolver câncer de mama tanto para alta frequência de consumo (19%) quanto para longa duração da suplementação multivitamínica (22%).
Até agora, nenhum ensaio randomizado avaliou os resultados da suplementação multivitamínica sobre a toxicidade ou taxa de sobrevida após o diagnóstico de câncer de mama. No entanto, Kwan e colaboradores conduziram um estudo observacional no qual 72% das mulheres com câncer de mama em estágio inicial estavam se automedicando com multivitamínicos e relataram nenhum efeito benéfico ou prejudicial desses suplementos na toxicidade ou sobrevida. Conclusões semelhantes foram encontradas por Wassertheil-Smoller e colaboradores em mulheres norte-americanas na pós-menopausa com câncer de mama invasivo. No entanto, outros autores não encontraram qualquer associação entre o consumo de multivitamínicos e o risco de câncer de mama.
4.2. Vitaminas e Minerais Antioxidantes
Há documentação científica que relaciona a alta ingestão de antioxidantes tanto com um menor risco de desenvolver câncer de mama quanto com um impacto positivo nas taxas de mortalidade por câncer. De acordo com a American Cancer Society e a Cancer Research UK, embora os estudos de suplementos nutricionais para reduzir o risco de câncer não tenham sido todos decepcionantes, até agora não há evidências consistentes de que qualquer tipo de suplemento nutricional possa ajudar a prevenir o câncer, em contraste com os nutrientes (incluindo antioxidantes) obtidos em uma dieta saudável e equilibrada, com abundância de frutas e vegetais. Portanto, de acordo com a American Cancer Society, o melhor conselho é obter antioxidantes por meio de fontes alimentares, em vez de suplementos.
O uso de agentes antioxidantes em pacientes com câncer parece ser uma ideia inteligente com base em seu mecanismo biológico, primeiro por suas potenciais propriedades anticancerígenas — isto é, dano oxidativo diminuído; proliferação e angiogênese reduzidas; apoptose aumentada — e segundo porque podem reduzir o dano oxidativo de tratamentos convencionais contra o câncer envolvendo quimio e radioterapia e, portanto, limitar a toxicidade desses tratamentos.
Apesar dos potenciais resultados de melhora, a suplementação com agentes antioxidantes (por exemplo, vitamina A, vitamina E, vitamina C e selênio) durante o tratamento do câncer é discutida de forma controversa, principalmente devido à provável interação ou modificação nos efeitos dos tratamentos convencionais contra o câncer. Como a radioterapia e vários agentes quimioterápicos (por exemplo, agentes alquilantes, antraciclinas, derivados da podofilina, complexos de platina e camptotecinas) exercem suas propriedades anticancerígenas através da produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) e da promoção da apoptose, os agentes antioxidantes podem reduzir a eficácia da citotoxicidade relacionada à radio e quimioterapia e, consequentemente, atuar como potenciais promotores de câncer. Os suplementos antioxidantes parecem bloquear com sucesso terapias pró-oxidantes que de outra forma seriam eficazes e proteger tanto as células normais quanto as tumorais do dano oxidativo. Nesse contexto, alguns estudos destacam os efeitos adversos da suplementação antioxidante na mortalidade geral de pacientes com câncer. No entanto, outros estudos comprovaram os benefícios da suplementação antioxidante em um tratamento específico (por exemplo, quimioterapia; radioterapia; e ambos). Com base nesses resultados restritos de estudos observacionais e ensaios clínicos, não parecem existir evidências óbvias quanto ao efeito da suplementação antioxidante e seu uso durante os tratamentos quimio e radioterápicos. Portanto, são necessários ensaios controlados por placebo de alta qualidade.
4.2.1. Vitamina A e Carotenoides
A vitamina A refere-se a um grupo de compostos denominados retinoides que cooperam em uma grande variedade de processos fisiológicos, como visão, crescimento ósseo, reprodução, divisão e diferenciação celular. Duas formas de vitamina A podem ser ingeridas através da dieta: a vitamina A pré-formada, encontrada em alimentos de origem animal (por exemplo, fígado, leite integral) e absorvida como retinol, e os carotenoides pró-vitamina A, derivados de frutas e vegetais folhosos verdes e convertidos em retinol após a ingestão. A maioria dos suplementos contém a vitamina A pré-formada. Ela é armazenada no fígado. Retinoides sintéticos também estão disponíveis, como bexaroteno e fenretinida.
Vários estudos de coorte longitudinais, realizados em diferentes grupos étnicos e localizações geográficas em todo o mundo, avaliaram a ingestão de carotenoides e os níveis endógenos de retinol em relação ao risco de desenvolver câncer de mama. O tipo de carotenoides benéficos é controverso. Por exemplo, na população de mulheres na pós-menopausa, alguns estudos não correlacionaram os níveis de retinol com o risco de câncer de mama. Outros estudos demonstraram efeitos diferentes entre os níveis de licopeno (ou seja, uma substância carotenóide que não se converte em vitamina A) e o risco de câncer de mama, isto é, um risco aumentado ou um efeito protetor entre os cânceres de mama receptor de estrogênio positivo e receptor de progesterona positivo.
A coorte do European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition estudou 1502 casos incidentes de câncer de mama em mulheres (pré-menopausa (n = 582) e casos com receptor de estrogênio negativo (n = 462)). Os níveis plasmáticos de carotenoides, tocoferóis, vitamina C e retinol foram determinados para encontrar uma associação com o risco de câncer de mama. Os resultados mostraram que uma concentração mais elevada de β-caroteno e α-caroteno plasmáticos está associada a um menor risco de câncer de mama em tumores com receptor de estrogênio negativo, e um maior risco de câncer de mama foi encontrado para o retinol em relação a tumores com receptor de estrogênio negativo/receptor de progesterona negativo. Não houve diferença estatística para os outros compostos estudados.
Uma relação positiva entre altos níveis plasmáticos de carotenoides e a sobrevida ao câncer de mama foi relatada por Rock et al. no estudo Women's Healthy Eating and Living.
Uma maior exposição biológica a carotenoides, quando avaliada ao longo do período do estudo, foi associada a uma maior probabilidade de sobrevida livre de câncer de mama, independentemente da atribuição ao grupo de estudo.
4.2.2. Vitamina C
A vitamina C, ou ácido ascórbico, é uma vitamina hidrossolúvel essencial que atua como antioxidante e possui importantes funções biológicas, como no metabolismo de proteínas, incluindo a biossíntese de colágeno, neurotransmissores e L-carnitina; na função imunológica e na absorção de ferro de alimentos de origem vegetal. Esta vitamina, que é crucial para a integridade estrutural da matriz intercelular, é produzida pela maioria dos animais, mas não pelos humanos, que devem obtê-la por meio da dieta ou de suplementos.
Há evidências limitadas sobre o uso de suplementação de vitamina C na prevenção primária ou no retardo da incidência total de câncer, incluindo o câncer de mama. Um dos maiores estudos em mulheres, acompanhado por 9,4 anos, relatou que a suplementação com 500 mg diários de vitamina C não teve efeito sobre a ocorrência de câncer de mama. No entanto, em um estudo de coorte incluindo mulheres na pós-menopausa, Cui e colegas encontraram um risco significativamente aumentado de câncer de mama com altas doses de suplementação de vitamina C.
A segurança de suplementos orais de vitamina C após o diagnóstico de câncer não é óbvia. A atenção dada à vitamina C está aumentando desde a publicação do estudo in vitro por Chen e colaboradores, que verificou a apoptose seletiva de células cancerígenas induzida por altas concentrações de vitamina C. Esse efeito também foi apoiado por Ullah et al.. Além disso, a vitamina C melhora a imunidade e apresenta propriedades antioxidantes, incluindo a neutralização de radicais livres, que podem interferir na progressão do câncer. A questão importante é se esses resultados benéficos podem ser eficazes in vivo (ou seja, no corpo humano), considerando a solubilidade dessa vitamina, e alguns parâmetros devem ser esclarecidos, a saber: a dose de vitamina C, o momento da suplementação, os efeitos colaterais da alta concentração de vitamina C (por exemplo, para os rins) e seu efeito em combinação com terapias farmacológicas e convencionais contra o câncer (por exemplo, quimio e radioterapia). Essas propriedades são controversas e parecem depender da dose, da fonte de ingestão de vitamina C (ou seja, derivada de alimentos ou suplementação) e do momento e duração da ingestão. Por exemplo, alguns estudos associaram a ingestão dietética de vitamina C a um risco reduzido de mortalidade por câncer de mama, enquanto nenhuma relação foi demonstrada em outros estudos. Além disso, os resultados também variaram no caso da suplementação de vitamina C. Estudos relataram associação inversa entre a suplementação de vitamina C, a maioria deles referindo-se à suplementação pós-diagnóstico de câncer de mama e mortalidade ou recorrência, e nenhuma associação foi relatada por Harris et al.; no entanto, este estudo apresentou uma análise de poder limitada. Essas diferenças provavelmente estão relacionadas às limitações de cada estudo (ou seja, população pequena sem intervalos de confiança ou análise estatística; detalhes do tratamento concomitante, heterogeneidade entre os estudos incluídos). A relação entre a ingestão de suplemento de vitamina C e o risco de câncer de mama foi avaliada em um estudo epidemiológico com 57.403 mulheres na pós-menopausa por meio de questionários de frequência alimentar e de suplementos. O suplemento de vitamina C não foi associado ao risco de câncer de mama em geral, mas foi associado a um aumento do risco de câncer de mama pós-menopausa em mulheres com alta ingestão de vitamina C proveniente de alimentos.
Em relação ao uso de suplementos antioxidantes, incluindo a vitamina C, durante o tratamento convencional do câncer, as evidências de estudos experimentais e de ensaios observacionais ou clínicos também são controversas. Jacobs et al., como não há evidências de alta qualidade para confirmar os benefícios da suplementação vitamínica em pacientes com câncer (seja aumentando os efeitos antitumorais da quimioterapia ou reduzindo sua toxicidade), não recomendam o uso dessa vitamina até que ensaios duplo-cegos controlados por placebo sejam concluídos.

Além disso, Subramani e colaboradores verificaram que o pré-tratamento de células de câncer de mama MCF-7 com vitamina C, em uma resposta dependente da dose, protegeu-as contra a peroxidação lipídica causada pelo tratamento com tamoxifeno. No entanto, Hubner e Hanf sugeriram que a vitamina C de fontes alimentares não apresenta efeitos negativos não apenas na quimio e radioterapia, mas também para medicamentos direcionados.

A suplementação de vitamina C (500 mg diários) em combinação com vitamina E (400 mg diários) e terapia com tamoxifeno, por um período de 3 meses, em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama reduziu o efeito do tamoxifeno nos níveis plasmáticos de lipídios e lipoproteínas. A terapia com tamoxifeno pode aumentar a síntese de VLDL e diminuir a atividade da lipase lipoproteica que hidrolisa os triglicerídeos.

Um estudo retrospectivo mostrou menos efeitos colaterais da quimioterapia em pacientes com câncer de mama suplementadas com infusão de baixa dose de vitamina C; no entanto, este estudo não se referiu a dados de recorrência e sobrevida e conclusões sobre sua segurança não puderam ser avaliadas. Em um estudo randomizado de 5 meses, Suhail e colaboradores concluíram que a suplementação de vitamina C (500 mg diários) e vitamina E (400 mg diários) restaura o status antioxidante, reduzido pelo câncer de mama e quimioterapia, e reduz o dano ao DNA. Os autores também sugeriram que esse regime de suplementação deve ser útil na proteção contra os efeitos colaterais associados aos ciclos de tratamentos quimioterápicos.

Outros estudos relataram conclusões semelhantes após a administração intravenosa de vitamina C. Por exemplo, Vollbracht et al. conduziram um estudo de coorte epidemiológico, retrospectivo, multicêntrico, que provou que a administração intravenosa de vitamina C melhora a qualidade de vida em pacientes com câncer de mama durante a quimio/radioterapia e no acompanhamento. Nesse contexto, a via (oral versus intravenosa) utilizada para a suplementação de vitamina C também deve ser considerada ao avaliar a eficácia e segurança entre pacientes com câncer. Estudos farmacocinéticos sugerem que níveis plasmáticos muito mais altos de vitamina C podem ser alcançados ao bypassar a via oral.
A dose de suplementação de vitamina C variou em pacientes com câncer de mama de 400 mg ou menos por dia (no Shanghai Breast Cancer Survival Study) até mais de 1 g. O desenvolvimento de ensaios clínicos randomizados validados é necessário para definir se essas quantidades mais elevadas são seguras e qual dosagem é necessária para atingir as concentrações experimentais descritas por Chen et al. Diferentes níveis de ingestão (tanto da dieta quanto da suplementação) podem influenciar a segurança e a eficácia em pacientes com câncer. Hoffer et al., em um estudo de fase I de determinação de dose, demonstraram que a administração intravenosa de ácido ascórbico em baixa dose teve resultados inferiores em comparação com pacientes suplementados com doses mais altas.

O ácido ascórbico é um nutriente crítico para a síntese e integridade do colágeno e para a estabilidade ideal da matriz extracelular, que são fatores essenciais para o controle do câncer. Com base na presunção de que pacientes com câncer têm baixas reservas de ácido ascórbico, Cha e colegas mostraram que a suplementação de ascorbato em camundongos com restrição de ascorbato e injetados com células de câncer de mama reduziu o crescimento tumoral e aumentou o encapsulamento dos tumores. Além disso, modulou a secreção de citocinas inflamatórias. Esses resultados apoiam a abordagem proposta de usar vitamina C para tratar o câncer. A administração de vitamina C intratumoral atrasou o crescimento tumoral em modelos murinos de tumor sólido e efeitos antitumorais sinérgicos foram observados com cisplatina. No entanto, este estudo foi realizado em animais. Portanto, o uso de vitamina C como terapia anticancerígena não é recomendado em pacientes com câncer.

4.2.3. Vitamina E

A vitamina E é uma vitamina lipossolúvel que exibe diferentes propriedades farmacológicas, como antioxidante, anti-inflamatória e inibição da proteína quinase C. Pode ser adquirida de algumas fontes alimentares (por exemplo, nozes, sementes, óleos vegetais, vegetais de folhas verdes e cereais fortificados) ou como suplemento. Entre suas diferentes formas químicas, o alfa-tocoferol é a forma principal e mais ativa encontrada no plasma humano e estudada em ensaios clínicos.

A suplementação com vitamina E em pacientes com câncer de mama também tem diferentes resultados. Alguns dos efeitos da vitamina E no câncer de mama foram explorados anteriormente com a coadministração de outras vitaminas antioxidantes (por exemplo, vitamina C). Outros estudos mostraram que a ingestão prolongada de vitamina E pode ter um efeito negativo em pacientes com câncer de mama. O estudo HOPE-TOO não revelou efeitos da suplementação de longo prazo com vitamina E (7,1 anos) nas taxas individuais de câncer de mama. Nagel e colaboradores não encontraram qualquer associação entre a ingestão alimentar de longo prazo de vitamina E (8,8 anos) e o risco de desenvolvimento de câncer de mama. A suplementação com acetato de alfa-tocoferol (400 mg) aumentou os biomarcadores de estimulação estrogênica em 5 de 7 pacientes com câncer de mama enquanto tomavam tamoxifeno, sugerindo que os suplementos de vitamina E podem diminuir o efeito antiproliferativo do tamoxifeno.
Tam et al. verificaram que o succinato de alfa-tocoferila, um derivado sintético do alfa-tocoferol, melhorou a sensibilidade das células à doxorrubicina (agente anticancerígeno), reduzindo a viabilidade celular em amostras de tecido mamário canceroso. Essa combinação, utilizando vitamina E ou seu análogo em um regime de suplementação, é promissora para o tratamento do câncer. Ensaios randomizados controlados por placebo mostraram que a associação de pentoxifilina e vitamina E após radioterapia em mulheres com câncer de mama pode ser usada para prevenir efeitos colaterais induzidos pela radiação.

Em outro estudo, a injeção intracardíaca de Trolox inibiu a metástase óssea por osteólise causada pelo câncer de mama em um modelo experimental de metástase. Apesar disso, o análogo da vitamina E não teve nenhum efeito no modelo de coxim adiposo mamário; ele suprimiu a diferenciação de osteoclastos induzida por células de câncer de mama e o comportamento invasivo das células cancerosas por meio de mecanismos dependentes e independentes da prostaglandina E2 (PGE2).

4.2.4. Selênio

O selênio é um mineral antioxidante que ativa enzimas (por exemplo, glutationa peroxidase) que participam do metabolismo de oxidantes e medicamentos. No entanto, essa ativação depende das concentrações fisiológicas de selênio, que devem estar entre 70 e 90 mcg/L. Em humanos, as concentrações fisiológicas de selênio dependem da ingestão de alimentos que contêm altos níveis de selênio (por exemplo, grãos, cereais, vísceras e frutos do mar, com quantidades menores em laticínios, frutas e vegetais), do teor de selênio no solo de cada região geográfica e da suplementação. No entanto, diferentes formas nutricionais orgânicas de selênio estão disponíveis para a prevenção do câncer; o selenito de sódio é a forma preferida de selênio para fins terapêuticos.
O selênio parece ser um oligoelemento crucial reconhecido em alguns tipos de câncer como um agente protetor contra o câncer. Níveis adequados de selênio devem ser mantidos para fornecer benefícios terapêuticos, como atividade preventiva no câncer de mama. Em uma metanálise, estudos prospectivos demonstraram o efeito protetor na incidência de câncer quando os pacientes foram suplementados com selênio no caso de deficiência nos níveis fisiológicos. No entanto, os resultados dos estudos são novamente inconclusivos. Em outro estudo de metanálise, os autores avaliaram a associação entre exposição/suplemento de selênio e risco de câncer e não encontraram eficácia protetora do suplemento de selênio. Além disso, diferentes efeitos (ou seja, efeito diminuído ou não associado) em tipos específicos de câncer foram relatados; nomeadamente, diminuiu o risco de câncer de mama. Em um artigo de revisão relacionado à prevenção do câncer pelo selênio, os autores relataram que evidências positivas foram obtidas apenas a partir de dados epidemiológicos e não de estudos randomizados. Dessa perspectiva, antes da suplementação de pacientes com câncer com selênio (por exemplo, selenito de sódio), o status individual de selênio deve ser medido (por exemplo, selênio no sangue total) para evitar superdosagem e efeitos colaterais, como maior incidência de lipídios séricos, hipertensão e diabetes.
Para investigar a contribuição do selênio e de outros oligoelementos na etiologia do câncer de mama, Adeoti e colaboradores determinaram a concentração sérica desses elementos em pacientes com câncer de mama. Uma relação inversa entre a concentração de zinco e selênio no sangue venoso foi verificada, enquanto a do controle apresentou uma relação direta. Os autores demonstraram a associação entre a concentração sérica de oligoelementos, incluindo selênio, e o câncer de mama.
Além disso, o selênio parece reduzir os efeitos colaterais da radioterapia e não afeta a eficácia dos tratamentos convencionais. Neste estudo, a diarreia foi significativamente reduzida no grupo suplementado com selênio.
4.2.5. Vitamina D e Cálcio
A vitamina D é uma vitamina lipossolúvel adquirida principalmente por síntese endógena através da exposição da pele aos raios solares (raios ultravioleta B); uma exposição diária ao sol pode gerar o equivalente a uma dose oral de 10.000 UI de vitamina D3. Também pode ser obtida de fontes alimentares (por exemplo, peixes gordurosos e produtos alimentares fortificados, cereais, leite e laticínios, carne bovina e fígado) ou como suplemento nutricional (ergocalciferol (D2) ou colecalciferol (D3)). Qualquer uma dessas formas precisa ser metabolizada por hidroxilação no fígado e nos rins até a forma ativa conhecida como calcitriol. Nossos níveis de vitamina D são principalmente afetados pela limitada exposição solar (pele mais escura, uso de protetor solar, estação do ano, latitude e horário do dia) e pela atividade física limitada. No entanto, os valores de ingestão diária recomendada (IDR) geralmente consideram os níveis de vitamina D em pessoas com exposição solar limitada como adequados para restaurar os níveis. Vários outros sistemas biológicos (por exemplo, coração, cérebro, músculo, sistema imunológico, pâncreas e controle do ciclo celular) apresentam receptores de vitamina D. Fisiologicamente, níveis adequados de vitamina D são essenciais na mineralização esquelética, na regulação da produção do hormônio da paratireoide e na manutenção das concentrações plasmáticas de cálcio e fósforo. A vitamina D regula a absorção intestinal de cálcio e a reabsorção óssea e renal de cálcio. Em relação ao tema do câncer, apresenta ações promissoras: regulando a expressão de genes envolvidos no desenvolvimento e progressão do câncer; sendo capaz de estimular a diferenciação celular e a apoptose; inibindo a proliferação, angiogênese, invasão, inflamação e potencial metastático; suprimindo a atividade da aromatase, levando à redução dos níveis de estrogênio e redução do risco de câncer de mama. Os níveis sanguíneos de 25-hidroxi-vitamina D podem ser medidos para determinar uma deficiência de vitamina D.
A deficiência de vitamina D é comum entre pacientes com câncer, nomeadamente, em casos de câncer de mama. Alguns autores não encontraram associação entre o risco de câncer de mama e a ingestão de vitamina D/cálcio ou níveis séricos. Estudos sobre a ingestão ou níveis séricos de vitamina D e/ou cálcio encontraram resultados controversos: a vitamina D dietética ou os níveis séricos foram associados a uma diminuição do risco de câncer de mama em vários países, como Paquistão, Irã, Coreia, EUA, Europa, Austrália, França, Itália e Alemanha; o cálcio dietético e a vitamina D não tiveram associação com o risco de câncer de mama em um grande estudo de coorte realizado na Europa, mas outros autores encontraram evidências significativas da relação inversa entre a ingestão de vitamina D e cálcio e o risco de câncer de mama, relacionada ou não ao estado menopausal, uma associação em forma de U entre os níveis plasmáticos de vitamina D e o risco de câncer de mama, enquanto uma associação inversa foi observada com os níveis séricos de cálcio. Os níveis séricos de cálcio foram inversamente associados ao câncer de mama em mulheres na pré-menopausa e o oposto ocorreu em mulheres na pós-menopausa com sobrepeso. No entanto, na população asiática, os níveis séricos de cálcio e o câncer de mama não estavam relacionados. O risco de câncer de mama também parece variar com o estado menopausal. Enquanto nenhuma relação entre os níveis séricos de vitamina D foi encontrada em mulheres na pré-menopausa, uma associação inversa parece ser evidente na pós-menopausa com valores séricos limite de 27 ng/ml. Lee et al. descobriram que a vitamina D tem um efeito protetor em mulheres na pré-menopausa. Apesar de a idade poder ser um fator de risco, Mohr et al. não mostraram relação entre os níveis de vitamina D e câncer de mama em mulheres jovens militares, e os resultados em mulheres na pós-menopausa também não revelaram associação. Até agora, não há consenso sobre a ingestão dietética ideal de vitamina D e cálcio para diminuir o risco de câncer de mama. No entanto, com base em estudos existentes, alguns autores sugeriram que a ingestão diária de 600 mg de cálcio + 400 UI de vitamina D e um alvo de 30-50 ng/ml de vitamina D sérica pode alcançar o menor risco de câncer de mama em mulheres.
Dados discordantes sobre a fonte dietética desses nutrientes também foram discutidos. A vitamina D dietética, mas não o suplemento de vitamina D, foi positivamente associada a um aumento do risco de câncer de mama. Outros estudos não encontraram associação entre o consumo de laticínios e o risco de câncer de mama. A exposição solar também é uma fonte relevante de vitamina D e parece ser um fator protetor importante quando combinada com a vitamina D dietética, especialmente em mulheres na pós-menopausa em latitudes setentrionais com baixa exposição solar.
Não obstante, não existem ensaios clínicos adequados que sustentem os resultados promissores da suplementação de pacientes com câncer de mama, no caso de deficiência, com vitamina D. A maioria dos estudos referiu que os resultados exigiam interpretações cautelosas. De acordo com Goodwin et al., a deficiência de vitamina D nesses pacientes é um fator prognóstico negativo. Mulheres com subtipos agressivos de câncer de mama apresentam níveis séricos mais baixos de vitamina D, o que pode ser um indicador de prognóstico desfavorável. Por exemplo, em uma coorte multiétnica, Villaseñor e colaboradores revelaram que níveis séricos mais elevados de 25-hidroxi vitamina D podem estar associados a uma melhora na sobrevida, mas os resultados não foram estatisticamente significativos, referindo-se à necessidade de incluir desfechos adicionais em estudos futuros maiores. Os níveis séricos de cálcio foram positivamente relacionados à agressividade do câncer de mama em mulheres na pré-menopausa, com ou sem sobrepeso. A relação cálcio/magnésio parece ser também importante, uma vez que possuem efeitos antagonistas no ciclo de absorção-reabsorção. A ingestão de magnésio tem sido relacionada a uma melhora na sobrevida do câncer de mama, e esse efeito é potencializado com relações cálcio/magnésio mais elevadas.
A ingestão de vitamina D não foi relacionada à recorrência do câncer de mama, independentemente do estado menopausal.
Alguns estudos relacionaram o menor risco de câncer de mama e a vitamina D à inibição da proliferação celular via receptor nuclear de vitamina D (VDR). O polimorfismo do VDR pode ser determinante no risco de câncer de mama e também pode explicar os dados controversos de diferentes estudos epidemiológicos. No entanto, apesar dos resultados contraditórios relatados em diferentes estudos, o polimorfismo desse receptor tem sido apontado como responsável pela sensibilidade individual à vitamina D. Essa relação pode ser também dependente do subtipo de câncer de mama e do estado menopausal.
Como com outros suplementos nutricionais, estudos in vitro e in vivo utilizando vitamina D em pacientes com câncer de mama demonstraram resultados contraditórios. Porque uma alta concentração de calcitriol induz os alvos transcricionais do hormônio e apresenta efeitos antiproliferativos em linhagens de câncer de mama em cultura, Urata et al. avaliaram os resultados da suplementação com calcitriol em espécimes de câncer de mama na pós-menopausa. No entanto, os autores não puderam extrapolar os efeitos observados in vitro para as análises in vivo.
Nesse contexto, um benefício universal da suplementação de vitamina D entre pacientes com câncer será influenciado por vários fatores, incluindo o status basal de vitamina D, os polimorfismos do receptor de vitamina D e os efeitos-alvo variáveis dependentes do status do receptor de vitamina D do tumor.
Muitas pacientes com câncer de mama apresentam diferentes fatores de risco para o desenvolvimento de osteoporose, como idade ou terapia com inibidores da aromatase. O uso de inibidores da aromatase em mulheres na pós-menopausa pode gerar um efeito prejudicial na massa óssea e um aumento nos riscos de fratura. Esses sintomas musculoesqueléticos aparecem provavelmente devido à deficiência de estrogênio causada pelo inibidor da aromatase. A vitamina D é uma abordagem promissora e eficaz para reduzir a incidência e a gravidade da artralgia resultante do tratamento com inibidores da aromatase. Às vezes, mesmo com a suplementação de 500–1.000 UI, as mulheres apresentam déficit de vitamina D. Khan et al. suplementaram com sucesso pacientes com altas doses de vitamina D (50,000 IU por semana) durante várias semanas para controlar a dor articular e a fadiga associadas ao letrozol (ou seja, um inibidor da aromatase). Outros autores alcançam melhora semelhante com suplementação de cálcio e/ou vitamina D.

Amir e colegas exploraram os efeitos da alta dose de vitamina D3 (10,000 IU/dia por 4 meses) em pacientes com câncer de mama com metástases ósseas. Neste ensaio de fase 2, os autores sugeriram a segurança da suplementação, mas não ocorreu benefício paliativo significativo nem mudança significativa na reabsorção óssea.

Em pacientes com câncer de mama, cuja densidade óssea pode ser afetada pela menopausa induzida por quimioterapia e pelo inibidor da aromatase, as diretrizes de práticas clínicas recomendam a suplementação não apenas com vitamina D, mas também com cálcio. O cálcio é o mineral mais prevalente no corpo. Chung et al. relataram nenhum benefício para a densidade óssea ou risco de fraturas em pacientes com câncer de mama suplementadas apenas com vitamina D e benefícios limitados para a combinação de doses mais altas de vitamina D (>10 μg/dia) com cálcio (>1,000 mg) em indivíduos não institucionalizados. Em uma revisão sistemática, resultados de ensaios apontam para doses insuficientes de suplementação de cálcio e vitamina D (ou seja, 500–1500 mg para cálcio e 200–1000 IU de vitamina D) para prevenir a perda de densidade mineral óssea. A suplementação de vitamina D foi associada a uma melhora na perda óssea se níveis séricos alvo de 30 ng/ml fossem alcançados, mas alguns resultados negativos também são relatados. Doses de 500–1500 mg de cálcio e 200–1000 IU de vitamina D não foram suficientes para prevenir a perda mineral óssea. Alguns dos estudos relataram associação da suplementação de cálcio com risco aumentado de doença cardiovascular, portanto, futuros ensaios validados devem ser considerados para avaliar a segurança e eficácia desses regimes de suplementação em mulheres submetidas à terapia do câncer de mama. Outro aspecto a considerar é o fator de confusão em ensaios humanos. Deschasaux et al. descobriram que o índice de massa corporal e o consumo de álcool podem modificar o efeito da vitamina D no risco de câncer de mama, o que pode ser a razão para resultados discrepantes entre os estudos.
Existem muito poucos ensaios clínicos randomizados controlados por placebo que comprovaram a eficácia, segurança e dosagem ideal da suplementação de vitamina D e cálcio para pacientes com câncer. Rohan et al. não encontraram benefício na administração diária de 1000 mg de carbonato de cálcio e 400 UI de vitamina D3 por 7 anos, em mulheres na pós-menopausa e no risco de doença benigna proliferativa da mama. O mesmo estudo concluiu que as doses diárias utilizadas não estavam associadas a um efeito protetor relacionado ao risco de câncer de mama.
A deficiência de vitamina D também tem sido associada ao aumento da toxicidade da terapia com bisfosfonatos, que pode provocar hipocalcemia. Atualmente, os pesquisadores investigam a necessidade de suplementar vitamina D e cálcio simultaneamente com a terapia com bisfosfonatos. Em um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, Rhee et al. comprovaram a eficácia da combinação de alendronato (5 mg) e calcitriol (0,5 µg) para prevenir a perda óssea devido ao inibidor da aromatase em mulheres coreanas na pós-menopausa com câncer de mama em estágio inicial.
Apesar dos enormes dados de estudos experimentais e observacionais, uma melhor compreensão do efeito biológico da vitamina D no tecido mamário e um desenho clínico mais cuidadoso serão úteis para fazer recomendações sobre a suplementação de vitamina D na prevenção ou tratamento do câncer de mama.
4.2.6. Vitaminas do Complexo B
As vitaminas do complexo B incluem oito vitaminas hidrossolúveis: vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina), vitamina B3 (niacina ou niacinamida), vitamina B5 (ácido pantotênico), vitamina B6 (piridoxina), vitamina B7 (biotina), vitamina B9 (ácido fólico) e vitamina B12 (cobalaminas; cianocobalamina). Cada vitamina do complexo B apresenta uma função específica nos órgãos humanos. Algumas delas podem ser encontradas naturalmente em alimentos não processados (por exemplo, feijões, carne, aves, peixe, ovos, leite, ervilhas, frutas selecionadas e vegetais) ou produtos fortificados (por exemplo, cereais fortificados). Além disso, a suplementação com vitaminas do complexo B também é considerada uma abordagem no caso de pacientes ou sobreviventes de câncer de mama, nomeadamente, o ácido fólico. Esses autores concluíram que a suplementação com ácido fólico pode promover a progressão de tumores mamários estabelecidos.
Conclusões diferentes também foram relatadas na literatura relacionadas ao efeito das vitaminas do complexo B e ao risco de desenvolvimento de câncer de mama. Em diferentes estudos clínicos, apesar do fato de que vários autores verificaram que algumas vitaminas do complexo B (por exemplo, folato, vitamina B6 e vitamina B12) não reduziram o risco de desenvolver câncer de mama mesmo quando estratificadas por status de receptor hormonal, outros relataram uma associação. Por exemplo, usando dados do European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC), ou seja, um grande estudo de coorte prospectivo incluindo 23 centros em 10 países europeus, os níveis plasmáticos de folato e vitamina B12 não foram associados ao risco de câncer de mama ou por status de receptor hormonal. Kim e colegas indicaram que altas concentrações plasmáticas de folato podem estar associadas a um aumento do risco de câncer de mama em mulheres com mutação BRCA1/2 (ou seja, genes supressores de tumor). Em contraste com esses resultados, uma maior ingestão dietética de folato pode diminuir o risco de câncer de mama e essa associação pode diferir de acordo com o status menopausal e de receptor hormonal sexual.

Em outro estudo de coorte baseado no EPIC, as principais conclusões foram as seguintes: altas concentrações plasmáticas de vitamina B6 podem reduzir o risco de câncer de mama, particularmente de câncer de mama com receptor de estrogênio (+); níveis plasmáticos elevados de riboflavina podem reduzir o risco de câncer de mama em mulheres na pré-menopausa, mas não em mulheres na pós-menopausa; e a homocisteína e as outras vitaminas B não parecem influenciar o risco de câncer de mama. Em um grande ensaio clínico randomizado e controlado, a suplementação diária combinada de vitaminas B (vitamina B6, 50 mg; vitamina B12, 1 mg; folato, 2,5 mg), administrada ao longo de um período de 7,3 anos, não teve efeito significativo sobre o risco de câncer de mama.

Em diferentes estudos de meta-análise sobre níveis plasmáticos de folato ou folato (da dieta e/ou suplementação), os autores relataram nenhuma associação entre a ingestão de folato e o risco de desenvolver câncer de mama, e isso não variou por status menopausal ou status de receptor hormonal. Além disso, alguns desses estudos sugeriram que a ingestão adequada de folato pode ter efeitos protetores contra o risco de câncer de mama em mulheres com nível moderado a alto de consumo de álcool. Zhang et al.
também chegaram a conclusões semelhantes; isto é, a ingestão de folato teve pouco ou nenhum efeito sobre o risco de câncer de mama; além disso, uma meta-análise de dose-resposta sugeriu uma associação entre a ingestão de folato e o risco de câncer de mama; a ingestão diária de folato de 200–320 µg parecia estar associada a um menor risco e uma ingestão diária de folato >400 µg/d a um risco aumentado. Em uma revisão sistemática de estudos clínicos, Castillo e colaboradores sugerem cautela em mulheres expostas à alta ingestão de folato durante a era da fortificação com ácido fólico, uma vez que alguns estudos demonstraram um maior risco dessa população para o desenvolvimento de câncer de mama. Uma relação fraca entre a ingestão dietética de vitamina B2 e a redução do risco de câncer de mama também foi demonstrada em outro estudo de revisão sistemática e meta-análise.
Algumas vitaminas do complexo B podem interagir com genes metabolizadores de um carbono, os quais podem ter um papel importante no desenvolvimento do câncer de mama. Por exemplo, alguns estudos caso-controle avaliaram a associação entre os genótipos MTHFR (5,10-metilenotetra-hidrofolato redutase) e MTR (metionina sintase) e o risco de câncer de mama. Essas enzimas estão envolvidas no metabolismo do folato e da homocisteína, e suas deficiências poderiam explicar algumas alterações durante a carcinogênese mamária. Os resultados comprovaram que alguns polimorfismos do MTHFR (por exemplo, genótipos C667T e 2756GG) e do MTR (por exemplo, genótipo 2756GG) estão associados ao risco de desenvolvimento de câncer de mama em diferentes populações. Apesar de vários estudos terem relatado uma influência da ingestão dietética de vitaminas específicas do complexo B (por exemplo, folato, vitamina B6 e vitamina B12) nessas associações, alguns autores afirmaram não haver associação. Doadores de grupos metila na dieta, como algumas vitaminas do complexo B, podem influenciar o status de hipermetilação de certos genes. Pirouzpanah e colegas mostraram que vitaminas B individuais podem apresentar efeitos diferentes na hipermetilação do promotor e na expressão relacionada à metilação dos genes do receptor beta do ácido retinoico (RARB) e do câncer de mama 1 (BRCA1) em pacientes iranianas com câncer de mama. A hipermetilação nos promotores de RARB e BRCA1 está associada a níveis reduzidos de transcritos do respectivo gene em amostras de tecido de câncer de mama primário.
O folato também desempenha um papel importante na regeneração da metionina, o doador de metila para a metilação, e na síntese e reparo do DNA e, consequentemente, no processo de carcinogênese. Em um estudo caso-controle envolvendo pacientes de um hospital terciário em Uganda, os níveis de folato nos glóbulos vermelhos não foram associados ao risco de câncer de mama.
Em relação à influência do folato na sobrevida, um estudo de coorte prospectivo relatou que a suplementação de folato provavelmente não tem um efeito adverso significativo na sobrevida do câncer de mama entre mulheres tratadas com quimioterapia. Em outro estudo caso-controle, os autores verificaram que uma maior ingestão dietética de vitaminas B1 e B3, bem como polimorfismos específicos de genes metabolizadores de um carbono, foram associados a uma melhora na sobrevida do câncer de mama.
Algumas quimioterapias frequentemente originam efeitos colaterais cutâneos, nomeadamente, pele seca, com coceira e irritada, devido à inibição inespecífica da atividade proliferativa dos queratinócitos. Com base no efeito estabilizador da barreira cutânea da vitamina B3 (niacinamida), Wohlrab et al. conduziram um estudo multicêntrico prospectivo randomizado controlado de referência cruzada e comprovaram a superioridade de uma preparação tópica contendo niacinamida em comparação com o tratamento padrão. Os autores demonstraram o efeito citoprotetor e estabilizador da barreira da vitamina B3 e sua aplicação profilática para controlar os sintomas cutâneos e manter a qualidade de vida em pacientes com câncer de mama durante a terapia citostática.
4.3. Ácidos Graxos Poli-insaturados Ômega 3 (AGPI)
O ácido eicosapentaenoico (EPA) e o ácido docosahexaenoico (DHA) são ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa (n-3) e altamente peroxidizáveis, obtidos principalmente de fontes marinhas. Esses suplementos possuem importantes propriedades anti-inflamatórias. Com base nos resultados de estudos pré-clínicos e clínicos, a suplementação com PUFA ômega 3 parece ser uma abordagem promissora entre pacientes com câncer de mama. Fontes alimentares podem ser utilizadas com resultados semelhantes. Devido à sua natureza, a segurança não deve ser uma questão crítica.

Em um estudo prospectivo de longo prazo, Brasky et al. demonstraram uma associação inversa entre a suplementação com ácido graxo ômega-3 e o risco de câncer de mama. Essa associação depende do tipo de ácido graxo. Por exemplo, Pouchieu e colegas provaram que ácidos graxos plasmáticos específicos saturados, monoinsaturados e poli-insaturados estavam associados de forma diferente ao risco de câncer de mama. Esses autores relataram que os PUFAs totais estavam correlacionados com o risco de câncer de mama apenas no grupo placebo. Além disso, foi sugerido um papel modulador dos agentes antioxidantes nessas associações, por meio da neutralização dos efeitos potenciais desses ácidos graxos na carcinogênese.

Diferentes meta-análises de estudos epidemiológicos sugeriram que o consumo de peixe e os ácidos graxos da dieta podem não estar associados ao risco de câncer de mama. Alguns autores propuseram a realização de estudos prospectivos bem delineados para explorar o papel do consumo de peixe/ácidos graxos da dieta em relação ao risco de câncer de mama. No entanto, Zheng et al. encontraram uma relação inversa entre o PUFA n-3 marinho da dieta e o risco de câncer de mama. O incremento de PUFA n-3 dietético de 0,1 g/dia pode reduzir o risco de câncer de mama em 5%. Assim, a ingestão de óleo de peixe ou suplementação dietética teve um efeito protetor em pacientes com câncer de mama. Efeitos preventivos mais pronunciados foram encontrados entre o ômega 3 e mulheres na pós-menopausa em risco. As populações que consomem altos níveis de ômega 3 e baixos níveis de ômega 6 apresentaram redução do risco de câncer de mama. Em contraste com o ômega 3, o ômega 6 induz reações inflamatórias. Em uma meta-análise, Yang et al. também demonstraram a associação negativa entre a maior ingestão da razão ômega 3: ômega 6 e o risco de câncer de mama. Resultados semelhantes foram obtidos por Murff e colaboradores.

O efeito protetor dos ácidos graxos ômega-3 foi testado em um estudo piloto com 35 mulheres na pós-menopausa com evidência citológica de hiperplasia, com ingestão de 1860 mg de EPA + 1500 mg de ésteres etílicos de DHA diariamente por 6 meses. Uma diminuição favorável em vários biomarcadores de câncer de mama indicou a necessidade de mais ensaios clínicos controlados por placebo.

Patterson e colaboradores não associaram a ingestão de EPA e DHA de suplementos de óleo de peixe com desfechos de câncer de mama. Sandhu et al. encontraram um efeito aumentado da suplementação protetora de ácidos graxos ômega-3 em mulheres com índice de massa corporal mais elevado.
Para determinar a dose de ácidos graxos ômega-3 que atinge os efeitos máximos nos tecidos-alvo em mulheres com alto risco de câncer de mama, Yee et al. sugeriram que doses de até 7,56 g de DHA e EPA (por dia) foram bem toleradas com adesão ideal. Uma combinação de ômega 3 (4 g) e raloxifeno (30 mg)—um agente quimiopreventivo do câncer de mama)—foi bem-sucedida na redução dos níveis do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1) e o ômega 3 adicionou os efeitos adicionais de melhorar os lipídios séricos, as atividades antioxidantes e anti-inflamatórias.
EPA e DHA podem aumentar a produção de ROS em células cancerígenas, por isso estão sendo investigados como adjuvantes promissores do tratamento do câncer (por exemplo, quimioterapia; radioterapia) para maximizar a sensibilidade das células tumorais residuais à terapia e manter ou (preferencialmente) diminuir a sensibilidade em células não tumorais sem quaisquer efeitos colaterais adicionais. Um ensaio de fase II comprovou os benefícios de segurança e viabilidade dos ácidos graxos poli-insaturados (PUFA) ômega 3 quando suplementados juntamente com a quimioterapia. Bougnoux et al. suplementaram com DHA (1,8 g/dia) pacientes com câncer de mama metastático que estavam recebendo quimioterapia à base de antraciclina. Apesar do número limitado de pacientes (ou seja, n = 25), os autores relataram um aumento na sobrevida livre de doença e um tempo maior para progressão em pacientes com alta incorporação de DHA nos fosfolipídios plasmáticos.
Considerando os efeitos de EPA e DHA nos processos celulares de renovação óssea, esses óleos graxos podem compensar os efeitos dos inibidores da aromatase no osso e parecem ser uma abordagem promissora nessa situação clínica. Hutchins-Wiese et al. suplementaram sobreviventes de câncer de mama na pós-menopausa em uso de inibidores da aromatase com uma alta dose de DHA e EPA (4 g/dia por 3 meses) e demonstraram que os suplementos de PUFA podem reduzir a reabsorção óssea. Considerando os efeitos de curto prazo da suplementação com óleo de peixe, são necessários estudos de longo prazo.
5. Conclusões e Perspectivas
O câncer de mama é uma das principais causas de morte por câncer entre as mulheres. Mulheres com histórico de câncer de mama frequentemente recorrem a terapias alternativas e complementares, principalmente produtos fitoterápicos e suplementos nutricionais, para o manejo dos sintomas típicos e efeitos adversos dos tratamentos convencionais do câncer. Embora amplamente utilizados, esses produtos são mal regulamentados e podem ter efeitos positivos (por exemplo, efeitos sinérgicos) ou negativos (por exemplo, interações metabólicas e medicamentosas, diminuindo os benefícios terapêuticos dos tratamentos convencionais do câncer). Há uma falta de evidências científicas de alta qualidade para muitos dos produtos fitoterápicos e suplementos nutricionais, e mais evidências científicas clínicas sobre segurança e eficácia são obrigatórias. Além disso, as práticas de farmacovigilância para esses produtos naturais são cruciais para entender o benefício, as limitações, o regime de dosagem e os efeitos potenciais e como essas modalidades precisam ser modificadas nessa situação clínica.
As Tabelas 1 e 2 resumem os principais efeitos nos estudos clínicos consultados. Os estudos clínicos foram agrupados de acordo com a fase da doença e a ação principal. A razão entre ensaios e não ensaios incluiu todos os ensaios clínicos intervencionistas em relação ao total de estudos clínicos.
Com base nos dados de estudos clínicos, os seguintes suplementos podem ser utilizados nas diferentes fases do histórico do câncer de mama:
  Produtos fitoterápicos: linhaça; chá verde.
  Suplementos nutricionais: ácidos graxos poli-insaturados ômega 3 (dose diária mínima de 2,5 g em mulheres com alto risco de câncer de mama).
(i) Efeitos Preventivos
  Produtos fitoterápicos: U. tomentosa como tratamento adjuvante do regime FAC (Fluorouracil, Doxorrubicina e Ciclofosfamida) no Carcinoma Ductal Invasivo Estágio II; Curcuma longa como coadjuvante na terapia com docetaxel; chá verde como adjuvante da radioterapia; Viscum album em efeitos colaterais, recorrência e atividade antitumoral.
  Suplementos nutricionais: vitamina C 500 mg + vitamina E 400 mg em efeitos colaterais da quimioterapia, vitamina D (doses necessárias para atingir níveis séricos de 30–50 ng/ml) + cálcio, e vitamina D como adjuvante da terapia com inibidores da aromatase; DHA como adjuvante na quimioterapia e efeitos colaterais.
(ii) Durante Tratamentos Convencionais após o Diagnóstico
  Produtos fitoterápicos: Salvia sp. associada a Coriolus versicolor melhora a função imunológica.
(iii) Pós-tratamento (ou seja, Período de Sobrevivência) Com base na literatura atual, concluímos que estudos clínicos bem delineados são necessários para obter um alto nível de evidência a fim de cumprir as diretrizes de recomendação.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram que não há conflitos de interesse em relação à publicação deste artigo.
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Extrato isopropanólico de cimicífuga racemosa e sobrevida livre de recorrência após câncer de mama
Regressão de Tumor de Mama usando Extrato de Visco: Uma evidência de uma Clínica Indiana
Terapia adicional com um produto de visco durante quimioterapia adjuvante de pacientes com câncer de mama melhora a qualidade de vida: um ensaio clínico piloto randomizado aberto
Acompanhamento de cinco anos de pacientes com câncer de mama em estágio inicial após um estudo randomizado comparando tratamento adicional com extrato de Viscum album (L.) à quimioterapia isolada
Qualidade de vida em pacientes com câncer de mama durante quimioterapia e terapia concomitante com extrato de visco
Modulação da imunossupressão associada à quimioterapia pela aplicação intravenosa de extrato de Viscum album L. (Iscador): um estudo randomizado de fase II
Impacto do tratamento complementar de pacientes com câncer de mama com extrato padronizado de visco durante o acompanhamento: um estudo de coorte epidemiológico comparativo multicêntrico controlado
Avaliação quimiotaxonômica de espécies turcas de Salvia: Composições de ácidos graxos de óleos de sementes
Comparação da atividade antiproliferativa de extratos etanólicos brutos de nove espécies de salvia cultivadas na Jordânia contra modelos de linhagens celulares de câncer de mama
Estudos mecanísticos dos efeitos antiproliferativos de Salvia triloba e Salvia dominica (Lamiaceae) em linhagens celulares de câncer de mama (MCF7 e T47D)
Extrato de Danshen (Salvia miltiorrhiza) inibe a proliferação de células de câncer de mama via modulação da atividade de Akt e do nível de p27
Trastuzumabe adjuvante: Um marco no tratamento do câncer de mama inicial HER-2 positivo
Superexpressão de HER-2 como mecanismo de resistência à terapia hormonal para câncer de mama
Potencial atividade anticancerígena da tanshinona IIA contra o câncer de mama humano
Agentes antitumorais. 239. Isolamento, elucidação estrutural, síntese total e atividade anticancerígena contra mama da neo-tanshinlactona de Salvia miltiorrhiza
Tanshinona I induz efetivamente apoptose em células de câncer de mama com receptor de estrogênio positivo (MCF-7) e com receptor de estrogênio negativo (MDA-MB-231)
Tanshinonas inibem o crescimento de células de câncer de mama através de modificação epigenética da expressão e função da aurora A
Efeito da tanshinona II no crescimento celular de linhagens de células de câncer de mama dos tipos MCF-7 e MD-MB-231
Ácido salvianólico A reverte a resistência ao paclitaxel em células MCF-7 de câncer de mama humano visando a expressão de transgelina 2 e atenuando a via PI3K/Akt
Tanshinone IIA bloqueia a transição epitélio-mesenquimal através da regulação negativa de HIF-1α, revertendo a resistência à quimioterapia induzida por hipóxia em linhagens de células de câncer de mama
Os efeitos antiproliferativos de extratos e frações de Uncaria tomentosa no crescimento da linhagem celular de câncer de mama
Antioxidantes e risco de câncer de mama: um estudo caso-controle de base populacional no Canadá
Uso de multivitamínicos e incidência de câncer de mama em uma coorte prospectiva de mulheres suecas
Uso de suplementos multivitamínicos e risco de câncer de mama invasivo
Uso de suplementos vitamínicos e câncer de mama em uma população da Carolina do Norte
Nenhuma evidência de associação entre risco de câncer de mama e carotenoides dietéticos, retinóis, vitamina C e tocoferóis em mulheres hispânicas do sudoeste e brancas não hispânicas
Ingestão dietética de beta-caroteno, vitaminas C e E e risco de câncer de mama no estudo prospectivo europeu de investigação sobre câncer e nutrição (EPIC)
Capacidade antioxidante total da dieta, ingestão de antioxidantes individuais e risco de câncer de mama: o estudo de Rotterdam
Uso de multivitamínicos e minerais e mortalidade por câncer de mama em mulheres idosas com câncer de mama invasivo na iniciativa de saúde da mulher
Uso de suplementos pós-diagnóstico e prognóstico do câncer de mama no Projeto Pooling de Câncer de Mama Pós-tratamento
Uso de multivitamínicos e desfechos do câncer de mama em mulheres com câncer de mama em estágio inicial: o estudo de epidemiologia da vida após o câncer
Megadoses de vitaminas e minerais no tratamento do câncer de mama não metastático: um estudo de coorte histórico
O nível plasmático de retinol, vitaminas A, C e α-tocoferol poderia reduzir o risco de câncer de mama? Uma meta-análise e meta-regressão
Carotenoides e retinol plasmáticos e risco geral e de câncer de mama: um estudo caso-controle aninhado
Carotenoides dietéticos e o risco de câncer de mama invasivo
Carotenoides dietéticos e risco de câncer de mama em mulheres chinesas
Estudo longitudinal das concentrações séricas de carotenoides, retinol e tocoferóis em relação ao risco de câncer de mama em mulheres na pós-menopausa
Antioxidantes selecionados e risco de câncer de mama invasivo definido por receptor hormonal em mulheres na pós-menopausa no estudo observacional da iniciativa de saúde da mulher
Carotenoides plasmáticos, vitamina C, tocoferóis e retinol e o risco de câncer de mama na coorte do estudo prospectivo europeu de investigação sobre câncer e nutrição
A exposição biológica longitudinal a carotenoides está associada à sobrevida livre de câncer de mama no estudo de alimentação saudável e vida das mulheres
O uso de suplemento de vitamina C em alta dose está associado a históricos autorrelatados de câncer de mama e outras doenças no Estudo de Coorte de Mulheres do Reino Unido
Ingestão de suplemento de vitamina C e risco de câncer de mama na pós-menopausa: interação com a vitamina C dietética
Ingestão de vitamina C e mortalidade por câncer de mama em uma coorte de mulheres suecas
Vitamina C e sobrevida entre mulheres com câncer de mama: uma meta-análise
Efeito benéfico da vitamina C e vitamina E em mulheres tratadas com tamoxifeno com câncer de mama em relação aos níveis plasmáticos de lipídios e lipoproteínas
Efeito das vitaminas C e E no status antioxidante de pacientes com câncer de mama submetidas à quimioterapia
Alívio dos efeitos colaterais da quimioterapia do câncer com vitamina C farmacológica
A administração intravenosa de vitamina C melhora a qualidade de vida em pacientes com câncer de mama durante quimio-/radioterapia e acompanhamento: resultados de um estudo de coorte epidemiológico, retrospectivo e multicêntrico na Alemanha
Status oxidante-antioxidante em relação à sobrevida entre pacientes com câncer de mama
A vitamina E aumenta os biomarcadores de estimulação estrogênica quando administrada com tamoxifeno
Tratamento com pentoxifilina e vitamina E para prevenção de efeitos colaterais induzidos por radiação em mulheres com câncer de mama: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de fase dois (Ptx-5)
Ensaio randomizado, controlado por placebo, de pentoxifilina e tocoferol combinados para regressão de fibrose superficial induzida por radiação
Desfechos clínicos da deficiência e suplementação de vitamina D em pacientes com câncer
Suplementação de vitamina D e prevenção do câncer de mama: Uma revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados
25-hidroxivitamina D sérica e câncer de mama nas forças armadas: Um estudo caso-controle utilizando soro pré-diagnóstico
Radiação UV solar eficaz para vitamina D, vitamina D dietética e risco de câncer de mama
Ingestão dietética de cálcio a longo prazo e risco de câncer de mama em uma coorte prospectiva de mulheres
Ingestão dietética de cálcio e risco de câncer de mama entre mulheres chinesas em Xangai
Ingestão dietética de vitamina D e cálcio e risco de câncer de mama no Estudo Prospectivo Europeu sobre Câncer e Nutrição
Ingestões de vitamina D e cálcio e risco de câncer de mama em mulheres na pré e pós-menopausa
Um ensaio clínico randomizado controlado de suplementação de cálcio mais vitamina D e risco de doença mamária proliferativa benigna
Suplementação de cálcio mais vitamina D e o risco de câncer de mama
Níveis circulantes de 25-hidroxivitamina D e risco de câncer de mama: Um estudo caso-controle aninhado
25-hidroxivitamina D plasmática e risco de câncer de mama no Nurses' Health Study II
Cálcio sérico e risco de câncer de mama em um estudo de coorte prospectivo
A ingestão de cálcio não está relacionada ao risco de câncer de mama entre mulheres chinesas de Singapura
Produtos lácteos, ingestão de cálcio e risco de câncer de mama: Um estudo caso-controle na China
25(OH) vitamina D sérica e risco de câncer de mama: Um estudo caso-controle aninhado da coorte francesa E3N
Produtos lácteos, cálcio e risco de câncer de mama: Resultados do estudo prospectivo francês SU.VI.MAX
Efeitos conjuntos da vitamina D dietética e exposição solar no risco de câncer de mama: Resultados da coorte francesa E3N
Ingestão de vitamina D e risco de câncer de mama: um estudo caso-controle na Itália
Um estudo caso-controle pareado multicêntrico de fatores de risco para câncer de mama entre mulheres em Karachi, Paquistão
A vitamina D diminui o risco de câncer de mama em mulheres na pré-menopausa com peso normal em Taiwan subtropical
Associação entre a concentração de 25-hidroxivitamina D e o risco de câncer de mama em uma população australiana: um estudo observacional de caso-controle
Meta-análise de vitamina D, cálcio e prevenção do câncer de mama
Associação entre ingestão de vitamina D e cálcio e risco de câncer de mama de acordo com o status menopausal e status de receptores no Japão
Status de peso e consumo de álcool modificam a associação entre vitamina D e risco de câncer de mama
25-hidroxivitamina D plasmática e risco de câncer de mama em mulheres acompanhadas por mais de 20 anos
Status de vitamina D e risco de câncer de mama em mulheres iranianas: um estudo de caso-controle
Deficiência sérica de 25-hidroxivitamina D e aumento do risco de câncer de mama entre mulheres coreanas: um estudo de caso-controle
A 25-hidroxivitamina D3 plasmática está associada à diminuição do risco de câncer de mama pós-menopausa em brancas: um estudo de caso-controle aninhado no estudo de coorte multiétnico
Associação entre 25-hidroxivitamina D plasmática e risco de câncer de mama
25-hidroxivitamina D plasmática e o risco de câncer de mama no European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition: um estudo de caso-controle aninhado
25-hidroxivitamina D plasmática e risco de câncer de mama pré-menopausa em um estudo de caso-controle alemão
Estilo de vida e dosagem de vitamina D em mulheres com câncer de mama
Níveis plasmáticos de vitamina D, menopausa e risco de câncer de mama: meta-análise dose-resposta de estudos prospectivos
Cálcio sérico e risco de câncer de mama: resultados de um estudo de coorte prospectivo com 7.847 mulheres
25-hidroxivitamina D sérica e risco de câncer de mama: uma meta-análise de estudos prospectivos
Cálcio sérico e o risco de câncer de mama: achados do estudo sueco AMORIS e uma meta-análise de estudos prospectivos
Níveis séricos de vitamina D, paratormônio e cálcio em relação à sobrevida após câncer de mama
Níveis séricos de vitamina D (25OHD3) e o risco de diferentes subtipos de câncer de mama: um estudo de caso-controle aninhado
Polimorfismos do receptor de vitamina D e risco de câncer de mama: resultados do consórcio de coorte de câncer de mama e próstata do National Cancer Institute
Variação genética em genes relacionados à vitamina D e risco de câncer de mama entre mulheres de ascendência europeia e leste-asiática
Ingestão de vitamina D, polimorfismos do receptor de vitamina D e risco de câncer de mama entre mulheres residentes no sudoeste dos EUA
A deficiência de vitamina D está correlacionada com resultados ruins em pacientes com câncer de mama do tipo luminal
Polimorfismos do receptor de vitamina D e risco de câncer de mama em um grande estudo de caso-controle de base populacional de mulheres caucasianas e afro-americanas
Vitamina D e recorrência de câncer de mama no estudo Women's Healthy Eating and Living (WHEL)
Associações entre ingestão de magnésio e cálcio e sobrevida entre mulheres com câncer de mama: resultados do estudo Western New York Exposures and Breast Cancer (WEB)
Efeitos prognósticos dos níveis de 25-hidroxivitamina D no câncer de mama inicial
Associações da 25-hidroxivitamina D sérica com mortalidade geral e específica por câncer de mama em uma coorte multiétnica de sobreviventes de câncer de mama
A associação entre indicadores prognósticos do câncer de mama e níveis séricos de 25-OH vitamina D
Concentrações séricas pré-tratamento de 25-hidroxivitamina D e características prognósticas do câncer de mama: Um estudo caso-controle e de série de casos
Cálcio sérico e agressividade tumoral no câncer de mama: Um estudo prospectivo com 7847 mulheres
Alta prevalência de deficiência de vitamina D apesar da suplementação em mulheres pré-menopáusicas com câncer de mama submetidas à quimioterapia adjuvante
Ensaio randomizado, cego de vitamina D3 para tratar sintomas musculoesqueléticos associados a inibidores da aromatase (AIMSS)
Um ensaio de fase 2 explorando os efeitos de vitamina D3 em alta dose (10.000 UI/dia) em pacientes com câncer de mama com metástases ósseas
Suplementação de cálcio e vitamina D e perda de densidade mineral óssea em mulheres submetidas a terapia para câncer de mama
Efeito da suplementação de vitamina D nos níveis séricos de 25-hidroxi vitamina D, dor articular e fadiga em mulheres iniciando tratamento adjuvante com letrozol para câncer de mama
Vitamina D e sintomas musculoesqueléticos induzidos por inibidores da aromatase (AIMSS): um ensaio de fase II, duplo-cego, controlado por placebo, randomizado
Efeitos da suplementação de vitamina D e cálcio no perfil de efeitos colaterais em pacientes com câncer de mama tratadas com letrozol
Limiar de vitamina D para prevenir artralgia induzida por inibidores da aromatase: Um estudo de coorte prospectivo
Limiar de vitamina D para prevenir perda óssea relacionada a inibidores da aromatase: O estudo de coorte prospectivo B-ABLE
Folato plasmático, vitamina B-6 e vitamina B-12 e risco de câncer de mama em portadoras de mutação BRCA1 e BRCA2: Um estudo prospectivo
Efeito da combinação de ácido fólico, vitamina B6 e vitamina B12 no risco de câncer em mulheres. Um ensaio randomizado
Ausência de efeitos da ingestão alimentar de folato no risco de câncer de mama: Uma meta-análise atualizada de estudos prospectivos
Ingestão de folato e risco de câncer de mama: Uma revisão sistemática e meta-análise
Ingestão alimentar de vitaminas do complexo B e metionina e risco de câncer de mama
Dietas ricas em folato e sobrevivência ao câncer de mama em um estudo de coorte prospectivo
Folato e risco de câncer de mama. Uma revisão sistemática
Folato plasmático, vitamina B-6, vitamina B-12 e risco de câncer de mama em mulheres
Investigação prospectiva europeia sobre câncer e nutrição (EPIC): populações do estudo e coleta de dados
Folato de glóbulos vermelhos como fator de risco para câncer de mama entre pacientes em um hospital terciário em Uganda: Um estudo caso-controle
Ingestão de folato e risco de câncer de mama: Uma meta-análise dose-resposta de estudos prospectivos
Ingestão de folato e risco de câncer de mama por status de receptor de estrogênio e progesterona em uma coorte sueca
Ingestão alimentar de vitamina B2 e risco de câncer de mama: uma revisão sistemática e meta-análise
Ingestão alimentar de folato, vitamina B6, vitamina B12 e metionina e o risco de câncer de mama por status de receptor de estrogênio e progesterona
Ingestão alimentar de vitamina B6 e risco de câncer de mama em mulheres taiwanesas
Alta ingestão de folato está associada a menor incidência de câncer de mama em mulheres na pós-menopausa na coorte de dieta e câncer de Malmö
Folato, vitamina B12 e câncer de mama pós-menopausa em um estudo prospectivo de mulheres francesas
Ingestão alimentar de folato e risco de câncer de mama: resultados do estudo de câncer de mama de Xangai
Ingestão alimentar de folato, vitaminas do complexo B e metionina e risco de câncer de mama entre mulheres hispânicas e brancas não hispânicas
Ingestões alimentares de vitaminas do complexo B e metionina e risco de câncer de mama entre mulheres chinesas
Folato e risco de câncer de mama: uma meta-análise
Folato plasmático, vitamina B6, vitamina B12, homocisteína e risco de câncer de mama
Associação de vitamina B6, vitamina B12 e metionina com risco de câncer de mama: uma meta-análise dose-resposta
Riboflavina plasmática e vitamina B-6, mas não homocisteína, folato ou vitamina B-12, estão inversamente associadas ao risco de câncer de mama na coorte europeia de investigação prospectiva sobre câncer e nutrição-Varese
Associação entre ingestão alimentar de folato, vitamina B-6, B-12 e genótipo MTHFR, MTR e risco de câncer de mama
Ingestão alimentar de folato, vitamina B2, vitamina B6, vitamina B12, polimorfismo genético de enzimas relacionadas e risco de câncer de mama: um estudo caso-controle no Japão
Associação dos polimorfismos da metilenotetra-hidrofolato redutase e metionina sintase com risco de câncer de mama e interação com ingestão de folato, vitamina B6 e vitamina B12
Associação entre ingestão alimentar de folato, vitamina B6, B12 e genótipo MTHFR, MTR e risco de câncer de mama
Associação da ingestão alimentar de folato, vitamina B6 e B12 e genótipo MTHFR com risco de câncer de mama
Ingestão alimentar de folato, vitamina B6 e vitamina B12, polimorfismo genético de enzimas relacionadas e risco de câncer de mama: um estudo caso-controle em mulheres brasileiras
Associação de folato e outros nutrientes relacionados ao carbono único com status de hipermetilação e expressão dos genes RARB, BRCA1 e RASSF1A em pacientes com câncer de mama
Ingestão de vitaminas do complexo B, metabolismo de um carbono e sobrevida em um estudo populacional de mulheres com câncer de mama
Uso protetor de barreira de cuidados com a pele para prevenir sintomas cutâneos induzidos por quimioterapia e manter a qualidade de vida em pacientes com câncer de mama
Incorporação de ácidos eicosapentaenoico e docosahexaenoico no tecido adiposo mamário de mulheres com alto risco de câncer de mama: um ensaio clínico randomizado de peixe dietético e cápsulas de ácidos graxos n-3
Associações prospectivas entre ácidos graxos saturados, monoinsaturados e poli-insaturados plasmáticos e risco geral e de câncer de mama - modulação por antioxidantes: um estudo caso-controle aninhado
A ingestão de ácidos graxos marinhos está associada ao prognóstico do câncer de mama
Ingestão total de gordura e ácidos graxos na dieta, ácidos graxos séricos e risco de câncer de mama: uma meta-análise de estudos de coorte prospectivos
Ácidos graxos poli-insaturados n-3 marinhos no tecido adiposo e risco de câncer de mama: um estudo caso-coorte da Dinamarca
Consumo de peixe e risco de câncer de mama: meta-análise de 27 estudos observacionais
Consumo de peixe e risco de câncer de mama. O Estudo Prospectivo Europeu sobre Câncer e Nutrição (EPIC)
Suplementos especiais e risco de câncer de mama na coorte Vitaminas e Estilo de Vida (VITAL)
A ingestão de peixes gordurosos e ácidos graxos ômega-3 de peixe diminui o risco de câncer de mama: Um estudo caso-controle
Efeito da dieta rica em ácidos graxos ômega-3 sobre marcadores de risco de câncer de mama em mulheres na pós-menopausa
Ingestão de peixe e ácidos graxos poli-insaturados n-3 marinhos e risco de câncer de mama: meta-análise de dados de 21 estudos prospectivos de coorte independentes
Razão de AGPIs n-3/n-6 e risco de câncer de mama: Uma meta-análise de 274135 mulheres adultas de 11 estudos prospectivos independentes
Ácidos graxos poli-insaturados dietéticos e risco de câncer de mama em mulheres chinesas: um estudo prospectivo de coorteomega-3
Interações de ácidos graxos poli-insaturados e incidência de câncer de mama: Um estudo caso-controle de base populacional em Long Island, Nova York
Suplementos de ácidos graxos ω-3 em mulheres com alto risco de câncer de mama têm efeitos dose-dependentes na composição de ácidos graxos do tecido adiposo mamário
Modulação de biomarcadores de risco de câncer de mama por ácidos graxos ômega-3 em altas doses: Estudo piloto de fase II em mulheres na pós-menopausa
Influência da obesidade na redução da densidade mamária por ácidos graxos ômega-3: Evidências de um ensaio clínico randomizado
Administração de ácidos graxos ômega-3 e raloxifeno a mulheres com alto risco de câncer de mama: Análise provisória de viabilidade e biomarcadores de um ensaio clínico
Efeito dos ácidos graxos ômega-3 isoladamente e em combinação com raloxifeno sobre biomarcadores de risco de câncer de mama em mulheres saudáveis na pós-menopausa com alto risco
Melhora do resultado da quimioterapia do câncer de mama metastático pelo ácido docosahexaenoico: um ensaio de fase II
A suplementação com altas doses de ácido eicosapentaenoico e ácido docosahexaenoico reduz a reabsorção óssea em sobreviventes de câncer de mama na pós-menopausa em uso de inibidores da aromatase: Um estudo piloto
Efeito citotóxico do alcaloide oxindólico pentacíclico mitrafilina isolado da casca de Uncaria tomentosa em linhagens celulares de sarcoma de Ewing humano e câncer de mama
Melhora do reparo do DNA por extratos aquosos de Uncaria tomentosa em um estudo com voluntários humanos
Tratamento da leucopenia induzida por quimioterapia em modelo de rato com extrato aquoso de Uncaria tomentosa
Extrato de Uncaria tomentosa aumenta o número de células progenitoras mieloides na medula óssea de camundongos infectados com Listeria monocytogenes
Uncaria tomentosa estimula a proliferação de células progenitoras mieloides
Reparo de DNA aprimorado, função imunológica e toxicidade reduzida de C-MED-100(TM), um novo extrato aquoso de Uncaria tomentosa
O tratamento de células THP-1 com extratos de Uncaria tomentosa regula diferencialmente a expressão de IL-1β e TNF-α
Misturas de extratos de Uncaria e Tabebuia são potencialmente quimiopreventivas em camundongos CBA/Ca: Um experimento de longo prazo
Resposta persistente à vacina pneumocócica em indivíduos suplementados com um novo extrato solúvel em água de Uncaria tomentosa, C-Med-100®
Papel dos fitoterápicos no manejo do câncer
Alho: suas propriedades anticarcinogênicas e antitumorigênicas
Terapias antimetastáticas do polissulfeto dialil trissulfeto contra o câncer de mama triplo-negativo (CMTN) via supressão de MMP2/9 pelo bloqueio das vias de sinalização NF-κB e ERK/MAPK
Papel crítico das espécies reativas de oxigênio na indução de apoptose e inibição da migração celular pelo dialil trissulfeto, um componente quimiopreventivo do alho
O constituinte do alho, dialil trissulfeto, induziu apoptose em células de câncer de mama humano MCF7
Dialil trissulfeto como inibidor da carcinogênese pré-cancerosa induzida por benzo(a)pireno em células MCF-10A
Efeitos anticancerígenos do alho e compostos derivados do alho para o controle do câncer de mama
Dialil trissulfeto induz apoptose em células de câncer de mama humano através da ativação de JNK e AP-1 mediada por ROS
Efeitos inibitórios do crescimento do dialil dissulfeto em linhagens celulares de câncer de mama humano
Ativação do fator nuclear kappa B: uma questão de vida ou morte
Dialil trissulfeto, um agente quimiopreventivo de vegetais Allium, inibe as alfa-secretases em células de câncer de mama
Produção de Lignanas Mamíferas a Partir de Vários Alimentos
A transformação de lignanas por bactérias intestinais reduz a carga tumoral em um modelo de rato gnotobiótico de câncer de mama
Linhaça e seus componentes de lignana e óleo: Eles podem desempenhar um papel na redução do risco e na melhoria do tratamento do câncer de mama?
Brotos de linhaça induzem apoptose e inibem o crescimento em células de câncer de mama humano MCF-7 e MDA-MB-231
Um extrato etanólico de Linum usitatissimum causou letalidade celular e inibição da vitalidade/proliferação celular de células de carcinoma de mama MCF-7 e BT20 in vitro
O Ácido Linolênico Reduz o Crescimento de Células de Câncer de Mama Luminal e Triplo Negativo em Ambientes de Alto e Baixo Estrogênio
Resposta diferencial de duas linhagens celulares de câncer de mama humano ao extrato fenólico do óleo de linhaça
O efeito do diglicosídeo de secoisolariciresinol e do óleo de linhaça, isolados e em combinação, no crescimento tumoral MCF-7 e nas vias de sinalização
O óleo de linhaça reduz o crescimento de tumores mamários humanos (MCF-7) em níveis elevados de estrogênio circulante
A linhaça e suas lignanas inibem o crescimento induzido por estradiol, a angiogênese e a secreção do fator de crescimento endotelial vascular em xenotransplantes de câncer de mama humano in vivo
A fração cotiledonar da linhaça reduz o crescimento tumoral e sensibiliza o tratamento com tamoxifeno em xenotransplante de câncer de mama humano (MCF-7) em camundongos atímicos
A linhaça e o diglicosídeo de secoisolariciresinol puro, mas não a casca da linhaça, reduzem o crescimento tumoral mamário humano (MCF-7) em camundongos atímicos
O efeito inibitório da linhaça no crescimento e metástase de xenotransplantes de câncer de mama humano com receptor de estrogênio negativo é atribuído tanto aos seus componentes de lignana quanto de óleo
Linhaça sozinha ou em combinação com tamoxifeno inibe o crescimento de tumor mamário MCF-7 em camundongos atímicos ovariectomizados com altos níveis circulantes de estrogênio
Linhaça inibe metástase e diminui o fator de crescimento endotelial vascular extracelular em xenotransplantes de câncer de mama humano
Linhaça dietética altera marcadores biológicos tumorais no câncer de mama pós-menopausa
Enterolactona sérica e prognóstico do câncer de mama pós-menopausa
Combinação de doxorrubicina com um extrato fenólico do óleo de linhaça: avaliação do efeito em duas linhagens de células de câncer de mama
Efeitos interativos da linhaça dietética e trastuzumabe no crescimento de tumores mamários humanos superexpressando HER2 (BT-474)
Efeitos interativos do óleo de linhaça e trastuzumabe no crescimento de tumores mamários superexpressando HER2
Efeitos da lignana e do óleo de linhaça na saúde óssea de camundongos portadores de tumor mamário tratados com ou sem tamoxifeno
Atividades farmacológicas do açafrão-da-terra (Curcuma longa linn): uma revisão
O efeito da curcumina em células de câncer de mama
A curcumina inibe proliferação, invasão, angiogênese e metástase de diferentes cânceres por meio da interação com múltiplas proteínas de sinalização celular
Efeitos da curcumina nos perfis de expressão gênica global na linhagem celular de carcinoma mamário humano altamente invasivo MDA-MB 231: uma análise de microarranjo baseada em rede gênica
A curcumina induz morte celular e restaura a sensibilidade ao tamoxifeno nas linhagens de células de câncer de mama resistentes ao antiestrogênio MCF-7/LCC2 e MCF-7/LCC9
Potenciação da atividade do paclitaxel pela curcumina em células de câncer de mama humano por meio da modulação da apoptose e inibição da sinalização do EGFR
A curcumina suprime o fator nuclear-kappaB induzido por paclitaxel em células de câncer de mama e potencializa o efeito inibitório do crescimento do paclitaxel em um modelo de camundongo nu com câncer de mama
Efeito da curcumina e do paclitaxel na carcinogênese mamária
Efeitos combinados do furanodieno e da doxorrubicina na migração e invasão de células de câncer de mama MDA-MB-231 in vitro
Efeito da curcumina sobre fatores pró-angiogênicos no modelo de xenotransplante de câncer de mama
A curcumina inibe proliferação e migração aumentando a razão Bax para Bcl-2 e diminuindo a expressão de NF-kappaBp65 em células de câncer de mama MDA-MB-231
A curcumina inibe a progressão metastática de células de câncer de mama por meio da supressão do ativador de plasminogênio tipo uroquinase pelas vias de sinalização NF-kappa B
Dissecando o papel da curcumina no crescimento tumoral e angiogênese em modelo de camundongo de câncer de mama humano
A utilidade potencial da curcumina no tratamento do câncer de mama superexpressando HER-2: um estudo comparativo in vitro e in vivo com herceptina
A curcumina inibe a sintase de ácidos graxos intracelular e induz apoptose em células de câncer de mama humano MDA-MB-231
A curcumina inibe a secreção de VEGF induzida por MPA em células de câncer de mama humano T47-D
A curcumina suprime a angiogênese tumoral mamária ao abolir a osteopontina induzida por VEGF
Inibição da curcumina na interação funcional entre integrina alfa6beta4 e o receptor do fator de crescimento epidérmico
Nanoformulações de curcumina: uma futura nanomedicina para o câncer
Avanços no transportador de fármacos baseado em nanotecnologia no desenvolvimento de nanomedicinas de curcumina para terapia do câncer: Estado da arte atual
Nanopartículas magnéticas carregadas com curcumina para aplicações terapêuticas e de imagem no câncer de mama
Liberação intracelular de fármaco a partir de nanopartículas de PLGA carregadas com curcumina induz bloqueio em G2/M em células de câncer de mama
Síntese, caracterização e atividade anticancerígena de micelas conjugadas de Pluronic F68–curcumina
A curcumina dietética inibe a apoptose induzida por quimioterapia em modelos de câncer de mama humano
Chá verde e suas catequinas polifenólicas: usos medicinais em aplicações oncológicas e não oncológicas
O polifenol do chá verde e a epigalocatequina galato induzem apoptose e inibem a invasão em células de câncer de mama humano
Os polifenóis do chá verde e seu constituinte epigalocatequina galato inibem a proliferação de células de câncer de mama humano in vitro e in vivo
O Composto Dietético Isoliquiritigenina Inibe a Neoangiogênese do Câncer de Mama via Via de Sinalização VEGF/VEGFR-2
Chá verde e câncer de mama
O polifenol do chá verde epigalocatequina-3-galato (EGCG) como adjuvante na terapia do câncer
(-)-epigalocatequina-3-galato regula negativamente Pg-P e BCRP em uma linhagem celular MCF-7 resistente ao tamoxifeno
(-)-Epigalocatequina galato sensibiliza células de câncer de mama ao paclitaxel em um modelo murino de carcinoma mamário
O polifenol do chá verde EGCG potencializa a atividade antiproliferativa do sunitinibe em células cancerígenas humanas
O polifenol do chá (-)-epigalocatequina-3-galato inibe a regulação positiva do receptor nicotínico de acetilcolina α9 induzida por nicotina e estrogênio em células de câncer de mama humano
Reativação epigenética sinérgica do receptor de estrogênio-α (ERα) pela combinação de polifenol do chá verde e inibidor de histona desacetilase em células de câncer de mama ERα-negativas
Os efeitos do Panax ginseng na qualidade de vida
Prescrevendo medicamentos fitoterápicos de forma adequada
Compostos do ginseng: uma atualização sobre seus mecanismos moleculares e aplicações médicas
Vendas de ervas caem 15% no mercado mainstream
Ginseng de Wisconsin (Panax quinquefolius) para melhorar a fadiga relacionada ao câncer: um ensaio randomizado, duplo-cego, N07C2
Padrão de prescrição de produtos fitoterápicos chineses para câncer de mama em Taiwan: um estudo de base populacional
O ginsenosídeo Rp1 do Panax ginseng exibe atividade anticancerígena pela regulação negativa da via IGF-1R/Akt em células de câncer de mama
Efeitos inibitórios das sapogeninas do ginseng na proliferação de células de câncer de mama triplo negativo MDA-MB-231
Avanços recentes no ginseng como terapêutica oncológica: uma visão geral funcional e mecanicista
O ginsenosídeo Rg3 inibe a ativação constitutiva da sinalização de NF-kappaB em células de câncer de mama humano (MDA-MB-231): ERK e Akt como potenciais alvos a montante
Ginsenosídeo Rg3 Induz apoptose de células de câncer de mama humano (MDA-MB-231)
Efeitos de potencialização da quimiossensibilidade da injeção de Shengai em vários fármacos quimioterápicos
Revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados avaliando a eficácia e segurança do Ginseng
Panax ginseng: uma revisão sistemática de efeitos adversos e interações medicamentosas
Terapia para sintomas menopáusicos durante e após o tratamento do câncer de mama: considerações de segurança
60 anos de produtos medicinais de Cimicifuga racemosa: marcos da pesquisa clínica, resultados atuais de estudos e desenvolvimento atual
Alteração dos efeitos de agentes de terapia oncológica em células de câncer de mama pela planta medicinal black cohosh
Novo triterpenoide cicloartano de Cimicifuga foetida (Sheng ma) induz apoptose mitocondrial via inibição da via Raf/MEK/ERK e fosforilação de Akt em células de carcinoma de mama humano MCF-7
KHF16 é uma estrutura líder de Cimicifuga foetida que suprime o câncer de mama parcialmente pela inibição da via de sinalização NF-κb
Novos potenciais efeitos benéficos da acteína, um glicosídeo triterpênico isolado de espécies de Cimicifuga, no tratamento do câncer de mama
Acteína induz liberação de cálcio em células de câncer de mama humano
Interação de uma preparação padronizada de visco (Viscum album) com efeitos antitumorais do Trastuzumabe in vitro
Black cohosh aumenta o câncer de mama metastático em camundongos transgênicos que expressam c-erbB2
Lactobacillus acidophilus poderia modular a resposta imunológica contra o câncer de mama em modelo murino
Evidência de atividade moduladora seletiva do receptor de estrogênio em um extrato de black cohosh (Cimicifuga racemosa): Comparação com estradiol-17β
Efeitos do black cohosh (Cimicifuga racemosa) na renovação óssea, mucosa vaginal e vários parâmetros sanguíneos em mulheres na pós-menopausa: um estudo duplo-cego, controlado por placebo e controlado por estrogênios conjugados
A preparação de Cimicifuga BNO 1055 vs. estrogênios conjugados em um estudo duplo-cego controlado por placebo: Efeitos nos sintomas da menopausa e marcadores ósseos
Minirrevisão: colocando a fisiologia de volta no mecanismo de ação dos estrogênios
Ensaio cruzado de fase III, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo de black cohosh no manejo de ondas de calor: ensaio NCCTG N01CC
Avaliação piloto de black cohosh para o tratamento de ondas de calor em mulheres
Coadministração do inibidor da aromatase formestano e um extrato isopropanólico de black cohosh em um modelo de rato de carcinoma mamário quimicamente induzido
Efeitos in vivo de goldenseal, kava kava, black cohosh e valeriana nos fenótipos humanos do citocromo P450 1A2, 2D6, 2E1 e 3A4/5
Avaliação clínica de interações medicamentosas mediadas por CYP2D6 entre ervas e fármacos em humanos: Efeitos do cardo mariano, black cohosh, goldenseal, kava kava, erva de São João e Echinacea
Conferência de Consenso Canadense sobre menopausa, atualização de 2006
Black cohosh (Cimicifuga racemosa [L.] Nutt.): Segurança e eficácia para pacientes oncológicos
Ausência de promoção de tumores mamários dependentes de estrogênio in vivo por um extrato isopropanólico de Cimicifuga racemosa
Cimicifuga racemosa e suspeita de hepatotoxicidade: inconsistências, variáveis de confusão e uso prospectivo de um algoritmo diagnóstico de causalidade. Uma revisão crítica
Propriedades biológicas e farmacológicas de Viscum album L.
Efeitos imunomoduladores da aglutinina-I de Viscum album na imunidade natural
Supressão do crescimento de linhagens de células tumorais in vitro e de tumores in vivo por lectinas de visco
Efeitos dos extratos de visco (Viscum album L.) Iscador no ciclo celular e na sobrevivência de células tumorais
Extratos de visco (Viscum album L.) Iscador interagem com a maquinaria do ciclo celular e visam mecanismos de sobrevivência em células cancerígenas
Resposta imunológica ao visco (Viscum album L.) em pacientes com câncer: uma série de quatro casos
Resposta imunológica ao extrato de visco (Viscum album L.) após tratamento convencional em pacientes com câncer de mama operável
Atividade citotóxica e ausência de estímulo ao crescimento tumoral de extratos padronizados de visco em modelos de tumores humanos in vitro
Interação de extratos padronizados de visco (Viscum album) com fármacos quimioterápicos quanto aos efeitos citostáticos e citotóxicos in vitro
Efeitos anticancerígenos sinérgicos da lectina e da doxorrubicina em células de câncer de mama
A aplicação intratumoral de extratos padronizados de visco reduz o peso tumoral por meio da diminuição da proliferação celular, aumento da apoptose e necrose em um modelo murino
Atividade antitumoral sinérgica da vitamina D3 combinada com metformina em células de carcinoma de mama humano MDA-MB-231 envolve vias de sinalização relacionadas ao m-TOR
Tratamento combinado de linhagens de células de câncer de mama com vitamina D e inibidores de COX-2
O selênio reduz o estresse oxidativo induzido por telefone celular (900 MHz), a função mitocondrial e a apoptose em células de câncer de mama
Diretrizes de nutrição e atividade física para sobreviventes de câncer
Mudanças no uso de suplementos vitamínicos e minerais após o diagnóstico de câncer de mama no Pathways Study: Um estudo de coorte prospectivo
Prognóstico após o uso de medicina complementar e alternativa em mulheres diagnosticadas com câncer de mama
Uso de suplementos vitamínicos durante o tratamento do câncer de mama e sobrevida: um estudo de coorte prospectivo
Uso de suplementos durante um ensaio clínico intergrupo para câncer de mama (S0221)
Suplementos nutricionais e câncer: benefícios potenciais e danos comprovados
Diretrizes da American Cancer Society sobre nutrição e atividade física para prevenção do câncer: reduzindo o Risco de Câncer com Escolhas Alimentares Saudáveis e Atividade Física
A administração suplementar de antioxidantes deve ser evitada durante a quimioterapia e radioterapia?
O uso de antioxidantes durante a quimioterapia e radioterapia deve ser evitado
Suplementos antioxidantes não melhoram a mortalidade e podem causar danos
Suplementos antioxidantes para prevenção de mortalidade em participantes saudáveis e pacientes com diversas doenças
Suplementos nutricionais não fitoterápicos para alívio de sintomas no câncer de mama adjuvante: Criando um diálogo médico-paciente
Uma revisão de vitaminas e minerais selecionados usados por mulheres na pós-menopausa
Vitamina A, tratamento e prevenção do câncer: O novo papel das proteínas celulares de ligação ao retinol
Suplementação de vitaminas C e E e beta-caroteno e risco de câncer: Um ensaio clínico randomizado
Concentrações farmacológicas de ácido ascórbico matam seletivamente células cancerígenas: ação como um pró-fármaco para liberar peróxido de hidrogênio nos tecidos
O ácido ascórbico antioxidante mobiliza cobre nuclear levando a uma quebra pró-oxidante do DNA celular: implicações para a ação quimioterápica contra o câncer
Antioxidantes e prevenção de doenças crônicas
Métodos comumente utilizados de medicina complementar no tratamento do câncer de mama
Gordura dietética, fibra, vegetais e micronutrientes estão associados à sobrevida global em mulheres na pós-menopausa diagnosticadas com câncer de mama
Existe um papel para o ascorbato oral ou intravenoso (Vitamina C) no tratamento de pacientes com câncer? Uma revisão sistemática
A vitamina C suprime a morte celular em células de câncer de mama humano MCF-7 induzida por tamoxifeno
O ácido ascórbico inibe a atividade antitumoral do bortezomibe in vivo
Farmacocinética da vitamina C: Implicações para o uso oral e intravenoso
Uso de suplementos antioxidantes durante o tratamento do câncer de mama: Uma revisão abrangente
Ensaio clínico de fase I de ácido ascórbico intravenoso em malignidade avançada
A vitamina D3 dietética e a 1,25-di-hidroxivitamina D3 (calcitriol) apresentam atividade anticancerígena equivalente em modelos de xenoenxerto de camundongos de câncer de mama e próstata
A suplementação com ascorbato inibe o crescimento e a metástase de células de melanoma B16FO e de câncer de mama 4T1 em camundongos com deficiência de vitamina C
Ácido ascórbico intravenoso para prevenir e tratar sepse associada ao câncer?
Avaliação in vitro e in vivo da alta dose de vitamina C contra tumores murinos
Efeitos da suplementação de vitamina E a longo prazo sobre eventos cardiovasculares e câncer: um ensaio clínico randomizado
Alteração da expressão da proteína associada ao α-tocoferol (TAP) em células epiteliais mamárias humanas durante o desenvolvimento do câncer de mama
O Trolox inibe a metástase óssea osteolítica do câncer de mama através de mecanismos dependentes e independentes de PGE2
Antioxidantes séricos, inflamação e mortalidade total em mulheres idosas
Selênio sérico e doença arterial periférica: Resultados da pesquisa nacional de saúde e nutrição, 2003-2004
Oncologia complementar baseada em evidências: abordagens inovadoras para otimizar estratégias de terapia padrão
Selênio para prevenção de câncer
Medicina complementar baseada em evidências na terapia do câncer de mama
Efeitos dos suplementos de selênio na prevenção do câncer: Meta-análise de ensaios clínicos randomizados
Exposição ao selênio e risco de câncer: Uma meta-análise e meta-regressão atualizadas
Antioxidantes e outros micronutrientes em oncologia complementar
Oligoelementos; Cobre, zinco e selênio, em pacientes do sexo feminino com câncer de mama em LAUTECH Osogbo, Nigéria
Ensaio multicêntrico de fase III comparando suplementação de selênio com observação em oncologia radioterápica ginecológica
Vitamina D e cálcio: uma revisão sistemática de desfechos de saúde
Visão geral da conferência “Vitamina D e saúde no século 21: uma atualização”
Aspectos moleculares da atividade anticancerígena da vitamina D
Status da vitamina D no diagnóstico do câncer de mama: correlação com fatores sociais e ambientais e ingestão alimentar
Ingestão dietética de cálcio, níveis de vitamina D e risco de câncer de mama: uma análise dose-resposta de estudos observacionais
Consumo de laticínios e ingestão de cálcio e risco de câncer de mama em uma coorte prospectiva: o estudo Norwegian Women and Cancer
Variantes genéticas relacionadas à vitamina D, interações com a exposição à vitamina D e risco de câncer de mama entre mulheres caucasianas em Ontário
Polimorfismos da via do gene da vitamina D e risco de câncer colorretal, de mama e de próstata
Efeitos da suplementação de calcitriol na expressão de Ki67 e perfil transcricional de amostras de câncer de mama de pacientes na pós-menopausa
Efeito dos níveis basais de vitamina D sérica nos sintomas musculoesqueléticos induzidos por inibidores da aromatase: resultados do IBIS-II, estudo de quimioprevenção com anastrozol
Errata: Ensaio randomizado e cego de vitamina D3 para tratar sintomas musculoesqueléticos associados a inibidores da aromatase (AIMSS)
Vitamina D com ou sem suplementação de cálcio para prevenção de câncer e fraturas: uma metanálise atualizada para a Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA
O impacto da ingestão dietética de cálcio e do status da vitamina D nos efeitos do zoledronato
Eficácia de um agente combinado de alendronato e calcitriol (Maxmarvil®) em mulheres coreanas na pós-menopausa com câncer de mama inicial recebendo inibidor da aromatase: um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo
A suplementação de ácido fólico promove a progressão do tumor mamário em um modelo de rato
Biomarcadores de folato e vitamina B12 e risco de câncer de mama: relatório da coorte EPIC
Folato e prevenção do câncer: um olhar mais atento sobre um quadro complexo
Ácidos graxos e câncer de mama: sensibilização a tratamentos e prevenção do recrescimento metastático
Componentes da oncologia integrativa (adaptado de).
Os principais efeitos clínicos dos produtos fitoterápicos mais comuns usados no câncer de mama.
Suplementos nutricionais Fases da doença Ensaios versus não ensaios Principais efeitos de estudos clínicos Tipo de estudo clínico Ref. Echinacea spp. Risco 0/1 (i) Consumo não associado a aumento do risco de câncer de mama Coorte prospectiva Tratamento 0/1 (i) Consumo não induziu alterações nos parâmetros farmacocinéticos do docetaxel Caso-controle Prognóstico 0/2 (i) Consumo associado a sobreviventes de câncer de mama Coorte prospectiva Tabebuia impetiginosa   0/0       Salvia spp. Prognóstico 1/1 (i) Administração de extrato de Salvia (20 mg/kg) e Coriolus versicolor (polissacaropeptídeo 50 mg/kg) promoveu a função imunológica no pós-tratamento de pacientes com câncer de mama Ensaio clínico não randomizado Efeitos colaterais 1/1 (i) Administração de extrato de Salvia (IV) reduziu isquemia cutânea e necrose após mastectomia com menos efeitos colaterais em comparação ao fármaco anisodamina Ensaio clínico randomizado Uncaria spp. Efeitos colaterais 1/1 (i) Extrato de Uncaria (300 mg/dia) reduziu a neutropenia causada pela quimioterapia e restaurou o dano ao DNA celular em pacientes com Carcinoma Ductal Invasivo Estádio II Ensaio clínico randomizado Allium sativum L. Risco 0/1 (i) Alto consumo de Allium pode reduzir o risco de câncer de mama Caso-controle Tratamento 1/1 (i) O consumo não afeta a distribuição do docetaxel.
No entanto, pode diminuir a depuração do docetaxel em pacientes portadores do alelo CYP3A5∗1A
Ensaio clínico piloto não randomizado

Linum usitatissimum
Risco
0/1
(i) O consumo alimentar associado a uma redução no risco de câncer de mama
Estudo caso-controle

Tratamento
3/3
(i) O consumo alimentar teve potencial para reduzir o crescimento tumoral em pacientes com câncer de mama
Ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado por placebo

(ii) O consumo alimentar de linhaça (25 g) por voluntárias saudáveis durante um ciclo menstrual não afeta os níveis de angiogenina e VEGF no tecido mamário normal, mas aumenta os níveis de endostatina de forma semelhante ao tamoxifeno
Ensaio clínico randomizado

(iii) O consumo de linhaça não afeta a atividade dos inibidores da aromatase
Ensaio clínico piloto randomizado

Prognóstico
0/1
(i) O alto consumo de enterolignanas (de origem de girassol, sementes de abóbora, gergelim e linhaça) pode ter um impacto melhor na sobrevida de pacientes com câncer de mama na pós-menopausa
Coorte

Curcuma longa
 
1/1
(i) A dose de 6 g/dia de curcumina em combinação com docetaxel (dose padrão) demonstrou perfil seguro e tem atividade antitumoral superior em comparação com a monoterapia com docetaxel
Ensaio clínico de fase I não randomizado e aberto

Camellia sinensis
Risco
1/6
(i) O alto consumo de chá não teve efeito significativo no risco de vários cânceres, incluindo câncer de mama
Meta-análise de estudos observacionais prospectivos

(ii) O consumo de chá verde não foi associado ao risco de câncer de mama em mulheres japonesas
Coorte

(iii) O consumo regular de chá verde pode proteger contra o câncer de mama
Estudo caso-controle

(iv) Nenhuma associação entre polifenóis do chá no plasma e o risco de câncer de mama em mulheres japonesas
Estudo caso-controle aninhado

(v) A alta epicatequina pode estar relacionada a um risco reduzido de câncer de mama
Estudo caso-controle aninhado

(vi) O ECGC pode prevenir o câncer de mama ao influenciar os mecanismos de sinalização do fator de crescimento, angiogênese e metabolismo lipídico
Ensaio clínico de fase IB randomizado controlado por placebo

Polimorfismo
0/3
(i) O polimorfismo genético pode influenciar o metabolismo e a excreção dos polifenóis do chá verde
Estudo caso-controle aninhado

(ii) Homens portadores do genótipo COMT associado a baixa atividade podem reter mais polifenóis do chá
Transversal

(iii) O chá verde pareceu reduzir o risco de câncer de mama em mulheres asiático-americanas com alelos COMT de baixa atividade
Transversal

Tratamento
3/3
(i) O EGCG potencializou a eficácia da radioterapia em pacientes com câncer de mama
Ensaio clínico piloto randomizado

(ii) O consumo diário de chá verde (843 mg de EGCG) é
bem tolerado por mulheres caucasianas na pós-menopausa Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (iii) Fitossomas de extrato de chá verde aumentaram a biodisponibilidade de EGCG e diminuíram o biomarcador circulante do tumor, revelando efeitos antiproliferativos no tecido do câncer de mama Ensaio clínico piloto não randomizado Prognóstico 0/1 (i) O consumo de 5 ou mais xícaras de chá verde por dia pode prevenir a recorrência do câncer de mama em estágios iniciais (I e II) Metanálise de estudos observacionais Ginseng Tratamento 1/1 (i) A fórmula de ervas chinesa incluindo ginseng mostrou melhora imunológica em pacientes com câncer de mama Ensaio clínico randomizado Prognóstico 0/2 (i) O consumo de ginseng entre sobreviventes de câncer de mama não foi associado à melhora na qualidade de vida Coorte (ii) O consumo regular de ginseng 1,3 g/dia pode melhorar tanto a sobrevida global quanto a livre de doença e melhorar a qualidade de vida de mulheres chinesas sobreviventes de câncer de mama Coorte Cimicifuga racemosa Risco 0/1 (i) Não foi encontrada relação entre o consumo de black cohosh e o aumento do risco de câncer de mama Metanálise de estudos intervencionais e observacionais Prognóstico 0/1 (i) O consumo pode reduzir o risco de recorrência em pacientes em uso de tamoxifeno Estudo de coorte retrospectivo Viscum album Tratamento 1/1 (i) O extrato de visco foi altamente eficaz na regressão tumoral do câncer de mama Ensaio clínico piloto não randomizado Efeitos colaterais 2/5 (i) A terapia com visco associada à quimioterapia CAF (Ciclofosfamida, Doxorrubicina e 5-Fluorouracila) resultou em melhorias clínicas na qualidade de vida de pacientes com câncer de mama Ensaio clínico piloto randomizado aberto (ii) A terapia com Viscum album durante a quimioterapia em pacientes com câncer de mama em estágio inicial melhorou a qualidade de vida, pode prevenir neutropenia, e não influenciou a frequência de recidiva ou metástase em 5 anos Estudo prospectivo não intervencionista de acompanhamento de um ensaio clínico (iii) A terapia com extratos aquosos padronizados de visco foi bem tolerada e reduziu os efeitos colaterais da quimioterapia, resultando em uma estabilização significativa da Qualidade de Vida Relacionada à Saúde Coorte prospectiva (iv) A administração intravenosa de visco (1 e 5 mg) durante a quimioterapia não teve efeito significativo na função dos granulócitos, mas reduziu os efeitos colaterais relacionados à quimioterapia Ensaio clínico randomizado fase II (v) A terapia padronizada com extrato de visco melhorou a qualidade de vida e reduziu significativamente os efeitos colaterais do
doença/tratamento Coorte prospectiva
COMT: catecol-O-metiltransferase; VEGF: fator de crescimento endotelial vascular.
Os principais efeitos clínicos dos suplementos nutricionais mais comuns usados no câncer de mama.
Suplementos nutricionais Fases da doença Ensaios versus não ensaios Principais efeitos de estudos clínicos Tipo de estudo clínico Ref. Multivitaminas e antioxidantes Risco 0/7 (i) A suplementação de multivitaminas e antioxidantes em mulheres na pós-menopausa pode proteger as mulheres de desenvolver câncer de mama Caso-controle (ii) O consumo de multivitaminas em alta frequência e longa duração foi associado a um aumento do risco de câncer de mama Coorte prospectiva (iii) O consumo de multivitaminas não foi associado ao risco de câncer de mama Caso-controle (iv) Foi relatada uma pequena associação inversa entre o uso de multivitaminas entre mulheres brancas e nenhuma evidência de redução do risco de câncer de mama entre mulheres negras Caso-controle (v) Não foi verificada associação entre a ingestão dietética de vitaminas antioxidantes e o risco de câncer de mama Caso-controle (vi) A ingestão dietética de beta-caroteno, vitamina C e vitamina E não foi relacionada ao risco de câncer de mama em mulheres na pré nem na pós-menopausa Coorte prospectiva (vii) O antioxidante dietético foi associado a um menor risco de câncer de mama e redução da taxa de mortalidade Coorte prospectiva Prognóstico 0/4 (i) O uso de multivitaminas por mulheres na pós-menopausa com câncer de mama invasivo resultou em menor mortalidade por câncer de mama do que as não usuárias Coorte prospectiva (ii) O uso pós-tratamento de suplementos antioxidantes foi associado a uma melhora na sobrevida de pacientes com câncer de mama dos Estados Unidos e da China Meta-análise de estudos de coorte (iii) O consumo de multivitaminas melhorou os desfechos relacionados à recorrência e sobrevida do câncer de mama dois anos após o diagnóstico Coorte (iv) A sobrevida ao câncer de mama não foi melhorada pelo tratamento com multivitaminas em mulheres diagnosticadas com câncer de mama não metastático Coorte Vitamina A e carotenoides Risco 0/7 (i) Não foi estabelecida associação significativa entre retinol plasmático e vitamina A e risco de câncer de mama Meta-análise de estudos caso-controle (ii) O β-caroteno plasmático foi inversamente associado ao risco geral de câncer, incluindo câncer de mama Caso-controle aninhado (iii) O alto consumo de carotenoides pode reduzir o risco de câncer de mama em mulheres na pré-menopausa, mas não na pós-menopausa Caso-controle (iv) A ingestão dietética de licopeno, beta-caroteno e beta-criptoxantina foi associada a um menor risco de câncer de mama entre mulheres chinesas Caso-controle (v) A ingestão dietética de beta-caroteno foi associada a um menor risco de câncer de mama entre mulheres na pré-menopausa Caso-controle (vi) Não foi verificada associação entre a ingestão dietética de vitaminas antioxidantes e o risco de câncer de mama Caso-controle (vii) O antioxidante dietético foi associado a um menor risco de câncer de mama e redução da taxa de mortalidade Coorte prospectiva
Nenhuma associação foi encontrada para alfa-caroteno e luteína/zeaxantina Casos-controle (v) Alfa-caroteno e beta-caroteno séricos foram inversamente associados ao risco de câncer de mama Coorte prospectiva (vi) A ingestão dietética de alfa-caroteno, beta-caroteno e licopeno está inversamente associada ao risco de câncer de mama invasivo. Nenhuma associação foi observada com a ingestão de luteína + zeaxantina e beta-criptoxantina Coorte prospectiva (vii) Concentrações plasmáticas mais elevadas de β-caroteno e α-caroteno foram associadas a um menor risco de câncer de mama Casos-controle aninhado Prognóstico 0/1 (i) Foi relatada uma relação positiva entre níveis elevados de carotenoides plasmáticos e sobrevida ao câncer de mama Coorte Vitamina C Risco 0/3 (i) A ingestão de altas doses de vitamina C (>1000 mg) foi associada a histórico de câncer de mama Transversal (ii) A alta ingestão dietética de vitamina C foi associada a um aumento do risco de câncer de mama entre mulheres na pós-menopausa Transversal (iii) A vitamina C plasmática foi inversamente associada ao risco de câncer de mama Metanálise de estudos observacionais Prognóstico 0/2 (i) A ingestão pré-diagnóstico foi positivamente associada à sobrevida ao câncer de mama, enquanto a pós-diagnóstico não foi Coorte (ii) A suplementação ou ingestão dietética de vitamina C pós-diagnóstico foi associada a um risco reduzido de mortalidade específica por câncer de mama Metanálise de estudos de coorte Efeitos colaterais 1/4 (i) A suplementação de vitamina C (500 mg) e vitamina E (400 mg) durante o tratamento com tamoxifeno reduziu a hipertrigliceridemia induzida por tamoxifeno Coorte (ii) A suplementação de vitamina C (500 mg) e vitamina E (400 mg) restaurou o estado das enzimas antioxidantes e o dano ao DNA reduzido em câncer de mama e quimioterapia Ensaio clínico randomizado (iii) A administração IV de 50 g duas vezes por semana diminuiu a fadiga e a insônia e aumentou a função cognitiva em uma mulher com câncer de mama recorrente em quimioterapia semanal Relato de caso (iv) A administração IV de 7,5 g resultou em uma redução significativa das queixas induzidas pela doença e pela quimio/radioterapia, sem efeitos colaterais Coorte Vitamina E Prognóstico 0/1 (i) A vitamina E parece ser um fator de mau prognóstico para a sobrevida ao câncer de mama Coorte Efeitos colaterais 2/5 (i) A suplementação de vitamina C (500 mg) e vitamina E (400 mg) durante o tratamento com tamoxifeno reduziu a hipertrigliceridemia induzida por tamoxifeno Coorte (ii) A suplementação de vitamina C (500 mg) e vitamina E (400 mg) restaurou o estado das enzimas antioxidantes e o dano ao DNA reduzido em câncer de mama e quimioterapia Ensaio clínico randomizado
reduzido no câncer de mama e na quimioterapia Ensaio clínico randomizado (iii) A suplementação de acetato de alfa-tocoferol (400 mg) aumentou os biomarcadores de estimulação estrogênica quando coadministrada com tamoxifeno Caso-controle (iv) A associação de 400 mg de pentoxifilina e 100 mg de vitamina E após radioterapia em mulheres com câncer de mama pode ser usada para prevenir efeitos colaterais induzidos pela radiação Ensaio clínico randomizado controlado por placebo Vitamina D e cálcio Risco 2/41 (i) A deficiência de vitamina D é altamente prevalente em pacientes com câncer de mama Estudo analítico transversal (ii) Nenhuma associação foi observada entre a suplementação de vitamina D e o risco de câncer de mama em mulheres na pós-menopausa Meta-análise de ensaios clínicos randomizados (iii) Nenhuma associação foi verificada entre a suplementação de vitamina D e o risco de câncer de mama em mulheres jovens Caso-controle (iv) Nenhuma associação foi estabelecida entre a ingestão de vitamina D e o câncer de mama Coorte (v) A ingestão de cálcio a longo prazo não foi relacionada ao risco de câncer de mama Coorte prospectiva (vi) A ingestão de cálcio de várias fontes não foi associada ao risco de câncer de mama em mulheres chinesas Caso-controle (vii) Nenhuma associação foi encontrada entre a ingestão dietética de vitamina D e cálcio e o risco de câncer de mama Coorte Caso-controle (viii) Nenhuma associação foi relatada entre o uso diário de 1000 mg de carbonato de cálcio e 400 UI de vitamina D3 e o risco de doença proliferativa benigna da mama Ensaio clínico randomizado controlado por placebo (ix) Nenhuma associação foi verificada entre os níveis séricos de vitamina D3 e o câncer de mama Caso-controle aninhado Coorte (x) Nenhuma associação foi estabelecida entre os níveis séricos de vitamina D e cálcio e o risco de câncer de mama Coorte (xi) Os níveis séricos de cálcio não foram relacionados ao câncer de mama na população asiática Coorte (xii) Os laticínios não foram associados ao risco de câncer de mama Caso-controle Coorte (xiii) A luz UV combinada com a ingestão dietética de vitamina D foi associada a um menor risco de câncer de mama em latitudes elevadas Coorte (xiv) A vitamina D dietética foi associada a uma diminuição no risco de câncer de mama Caso-controle (xv) Os suplementos de vitamina D demonstraram um efeito protetor no risco de câncer de mama em comparação com mulheres paquistanesas não usuárias Caso-controle (xvi) A ingestão de vitamina D protege contra o risco de câncer de mama em mulheres na pré-menopausa Caso-controle (xvii) As ingestões dietéticas de vitamina D e cálcio foram associadas a uma diminuição no risco de câncer de mama Caso-controle (xviii) As ingestões dietéticas de vitamina D e cálcio foram
inversamente relacionado ao risco de câncer de mama Meta-análise de estudos observacionais (xix) O risco de câncer de mama apresentou uma relação inversa entre a ingestão de vitamina D em mulheres na pré-menopausa e a ingestão de cálcio em mulheres na pós-menopausa Estudo caso-controle (xx) Níveis plasmáticos mais elevados de vitamina D3 foram associados a um risco reduzido de câncer de mama em mulheres com IMC mais baixo; em consumos mais elevados de álcool, níveis mais baixos de vitamina D3 estão associados a um aumento no risco de câncer de mama Estudo caso-controle aninhado (xxi) A vitamina D sérica foi associada a uma diminuição no risco de câncer de mama Estudo caso-controle (xxii) Ingestão diária de 600 mg de cálcio + 400 UI de vitamina D e 30 ng/ml de vitamina D sérica adequados para reduzir o risco de câncer de mama Meta-análise de dose-resposta de estudos observacionais (xxiii) Níveis plasmáticos mais elevados de vitamina D e atividade física moderada são fatores de proteção, enquanto histórico familiar e menopausa são fatores de risco Estudo caso-controle (xxiv) Níveis séricos de vitamina D > 27 ng/ml podem reduzir o risco de câncer de mama em mulheres na pós-menopausa, mas não na pré-menopausa Meta-análise de dose-resposta de estudos prospectivos (xxv) O cálcio sérico foi inversamente associado ao câncer de mama em mulheres na pré-menopausa, e o oposto ocorreu em mulheres na pós-menopausa com sobrepeso Coorte prospectiva (xxvi) Os níveis séricos de cálcio e vitamina D3 foram inversamente associados ao risco de câncer de mama Meta-análise de estudos prospectivos (xxvii) Foi estabelecida uma associação em forma de U entre os níveis plasmáticos de vitamina D e o risco de câncer, e uma associação inversa com os níveis séricos de cálcio Coorte (xxviii) Foi relatada uma associação em forma de U entre os níveis plasmáticos de vitamina D3 e o risco e prognóstico de câncer Estudo caso-controle aninhado Polimorfismo 0/5 (i) A presença do genótipo BB do receptor de vitamina D foi associada a um risco significativamente menor de câncer de mama avançado Estudo caso-controle (ii) A relação do polimorfismo do gene GC e do receptor de vitamina D com o câncer de mama pode ser alterada pelo estado menopausal e pelo tipo de câncer Estudo caso-controle (iii) O polimorfismo do VDR determina o risco de câncer de mama Estudo caso-controle Prognóstico 0/8 (i) A ingestão de vitamina D não foi associada à recorrência do câncer de mama Estudo caso-controle aninhado (ii) Uma alta relação cálcio/magnésio foi relacionada a uma melhor sobrevida ao câncer de mama Coorte (iii) Mulheres com câncer de mama com níveis deficientes de vitamina D apresentaram um risco aumentado de recorrência e morte Coorte (iv) Níveis séricos mais elevados de vitamina D podem estar associados a uma melhor sobrevida ao câncer de mama, mas sem significância estatística Coorte (v)
Nível sérico mais baixo de vitamina D foi associado a subtipos agressivos de câncer Caso-controle (vi) Os níveis séricos de cálcio foram positivamente relacionados à agressividade do tumor de mama Coorte prospectiva Efeitos colaterais 5/9 (i) Dose diária de 400 UI de vitamina D3 por 1 ano durante e após a quimioterapia não foi suficiente para aumentar a deficiência de vitamina D no câncer de mama Coorte (ii) Não foram encontradas diferenças nos efeitos colaterais dos inibidores da aromatase entre doses diárias de 600 UI e 4000 UI de vitamina D3 Ensaio clínico randomizado duplo-cego fase III (iii) A suplementação diária de 10.000 UI de vitamina D3 e 1.000 mg de cálcio em pacientes com câncer de mama e metástase óssea reduziu os níveis elevados de paratormônio, mas não teve efeito paliativo benéfico ou na reabsorção óssea Ensaio clínico não randomizado fase II (iv) Doses de 500–1.500 mg de cálcio e 200–1.000 UI de vitamina D foram insuficientes para prevenir a perda óssea Revisão sistemática de ensaios clínicos (v) A suplementação de vitamina D (50.000 UI/semana) pode reduzir os efeitos colaterais dos inibidores da aromatase Coorte (vi) Dose semanal de vitamina D reduziu os efeitos colaterais dos inibidores da aromatase Ensaio clínico randomizado controlado por placebo (vii) A suplementação de vitamina D3 e cálcio (2.000 UI/1.000 mg e 4.000 UI/1.000 mg) aumentou as concentrações séricas de vitamina D3 e melhorou a artralgia induzida por inibidores da aromatase Ensaio clínico não randomizado (viii) Alvo sérico de vitamina D3 de 40 ng/ml reduziu a artralgia relacionada aos inibidores da aromatase Coorte (ix) A suplementação de vitamina D pode melhorar a perda óssea se os níveis séricos alvo atingirem 30 ng/ml Coorte Vitaminas do complexo B Risco 1/31 (i) Níveis plasmáticos superiores de folato podem estar associados a um risco aumentado de câncer de mama em mulheres com mutação BRCA1/2 Coorte Prospectiva (ii) A suplementação diária de ácido fólico (2,5 mg de folato), vitamina B6 (50 mg) e vitamina B12 (1 mg) não teve efeito sobre o risco geral de câncer invasivo total ou câncer de mama em mulheres durante a era da fortificação com ácido fólico Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (iii) A ingestão dietética de folato não tem efeito significativo sobre o risco de câncer de mama.
Um incremento diário de 220 μg na ingestão de folato dietético não foi associado ao risco de câncer de mama Revisão sistemática e metanálise de estudos observacionais (iv) A ingestão de folato dietético e os níveis de folato no sangue não se associaram ao risco de câncer de mama, e isso não variou conforme o status menopausal ou o status do receptor hormonal Metanálise de estudos prospectivos e caso-controle (v) Foram estabelecidas evidências fracas de uma relação inversa entre o risco de câncer de mama e a ingestão de riboflavina, e uma associação positiva com a vitamina B12. Nenhuma associação variou conforme o status do receptor hormonal do tumor Coorte prospectiva (vi) Não há evidências de que altas ingestões de folato (dietético e suplementar) antes do diagnóstico afetem adversamente a sobrevida ao câncer de mama após quimioterapia Coorte prospectiva (vii) As evidências científicas não apoiam a hipótese de que maiores ingestões de folato dietético reduzam o risco de câncer de mama Revisão sistemática de estudos clínicos (viii) Foi relatada pouca ou nenhuma associação entre os níveis plasmáticos de folato, piridoxal 5-fosfato (ou seja, a principal forma ativa da vitamina B6) e vitamina B12 e o risco de câncer de mama Coorte prospectiva (ix) Associação incerta entre os níveis plasmáticos de folato e vitamina B12 e o risco geral de câncer de mama Coorte prospectiva (x) Os níveis de folato nos glóbulos vermelhos não foram associados ao risco de câncer de mama Caso-controle (xi) Foi demonstrada pouca ou nenhuma associação entre a ingestão de folato dietético e o risco de câncer de mama;
além disso, uma metanálise de dose-resposta sugeriu uma relação em forma de J entre a ingestão de folato e o risco de câncer de mama Metanálise de dose-resposta de estudos prospectivos (xii) A ingestão dietética de folato não foi associada ao risco de câncer de mama, mas pode estar inversamente associada a tumores RE-positivos /RP-negativos em pacientes suecos Estudo caso-controle (xiii) Uma associação fraca foi relatada entre a ingestão dietética de vitamina B2 e a redução do risco de câncer de mama Revisão sistemática e metanálise de estudos epidemiológicos (xiv) As ingestões dietéticas de folato e vitamina B6 foram inversamente associadas ao risco de câncer de mama, tanto por status de RE quanto de RP, em mulheres chinesas Estudo caso-controle (xv) A alta ingestão dietética de vitamina B6 está associada a um menor risco de desenvolver câncer de mama RE-negativo em mulheres taiwanesas Estudo caso-controle (xvi) A alta ingestão dietética de folato foi associada a uma menor incidência de câncer de mama na pós-menopausa Coorte prospectiva (xvii) A alta ingestão dietética de folato foi associada a um risco reduzido de câncer de mama em mulheres francesas. A ingestão de vitamina B12 pode alterar essa associação Coorte prospectiva (xviii) A ingestão dietética de folato foi inversamente associada ao risco de câncer de mama. As ingestões dietéticas de metionina, vitamina B12 e vitamina B6 (ou seja, cofatores do folato) não foram independentemente relacionadas ao risco de câncer de mama; no entanto, podem modificar o efeito do folato Estudo caso-controle (xix) Uma maior ingestão dietética de folato está ligeiramente associada a um menor risco de câncer de mama RE-negativo, e altas ingestões de vitamina B12 e metionina estão marginalmente associadas a um menor risco de câncer de mama RE-positivo entre mulheres hispânicas e não hispânicas brancas no sudoeste dos EUA Estudo caso-controle multicêntrico de base populacional (xx) A alta ingestão dietética de folato pode diminuir o risco de câncer de mama e essa relação pode diferir de acordo com o status menopausal e de RE/RP em pacientes chinesas Coorte prospectiva (xxi) A ingestão adequada de folato pode reduzir o aumento do risco de câncer de mama Metanálise de estudos prospectivos e caso-controle (xxii) Uma associação inversa foi verificada entre os níveis plasmáticos de folato e o risco de câncer de mama, sendo alta entre mulheres que consomem pelo menos 15 g/dia de álcool. Os níveis plasmáticos de vitamina B12 foram inversamente associados ao risco de câncer de mama entre mulheres na pré-menopausa, mas não entre mulheres na pós-menopausa
Níveis plasmáticos de homocisteína não foram associados ao risco de câncer de mama Estudo de caso-controle aninhado (xxiii) Níveis séricos de piridoxal 5-fosfato (ou seja, a principal forma ativa da vitamina B6) e ingestão dietética de metionina estão associados a um risco reduzido de câncer de mama, especialmente em mulheres na pós-menopausa Metanálise de dose-resposta (xxiv) Altos níveis plasmáticos de vitamina B6 podem reduzir o risco de câncer de mama, particularmente de câncer de mama com receptor de estrogênio positivo; altos níveis plasmáticos de riboflavina podem diminuir o risco de câncer de mama em mulheres na pré-menopausa, mas não na pós-menopausa; e os níveis plasmáticos de homocisteína e das outras vitaminas do complexo B (por exemplo, folato e vitamina B12) não parecem influenciar o risco de câncer de mama Estudo de caso-controle aninhado Polimorfismo 0/7 (i) Associação entre o polimorfismo C667T do MTHFR e o risco de câncer de mama e nenhuma associação entre a ingestão dietética de folato e os polimorfismos C677T do MTHFR foi estabelecida Estudo de caso-controle (ii) Nem a ingestão dietética de folato e vitaminas B relacionadas, nem os genótipos do MTHFR ou MTR foram globalmente associados ao risco de câncer de mama em mulheres japonesas. As associações de nutrientes com o risco de câncer de mama não diferiram pelo status do receptor hormonal Estudo de caso-controle (iii) Foi observada associação entre os polimorfismos C677T do MTHFR e A2756G do MTR e o risco de câncer de mama. A ingestão dietética de folato, vitamina B6 e vitamina B12 influencia essas associações Estudo de caso-controle (iv) Foi observada associação significativa entre o polimorfismo C667T do MTHFR, a ingestão dietética de folato e vitamina B6 e o risco de câncer de mama, e uma interação entre o polimorfismo C667T do MTHFR e a ingestão de folato sobre o risco de câncer de mama Estudo de caso-controle (v) A vitamina B12 parece reduzir o risco de câncer de mama, e o MTHFR 665TT foi associado a um aumento no risco de câncer de mama. A ingestão de folato e vitamina B12 e os polimorfismos C677T do MTHFR e A1298C do MTHFR não mostraram associação com o risco de câncer de mama. O genótipo C665T do MTHFR e a baixa ingestão de vitamina B6 estão associados a um aumento no risco de câncer de mama na população chinesa Estudo de caso-controle (vi) Nem a ingestão dietética de folato, vitamina B6 ou vitamina B12, nem os polimorfismos do MTHFR foram independentemente associados ao risco de câncer de mama. Um aumento no risco de câncer de mama foi observado no genótipo MTR 2756GG e em mulheres na pré-menopausa com alta ingestão de folato entre mulheres brasileiras Estudo de caso-controle (vii) A ingestão dietética de folato e cobalamina está inversamente associada aos genes do receptor beta do ácido retinóico (RARB) metilado e do câncer de mama 1 (BRCA1).
Elevada ingestão dietética de riboflavina e piridoxina está associada ao aumento da metilação no promotor de RARB em pacientes iranianos Coorte prospectiva Prognóstico   (i) A ingestão dietética de vitaminas B1 e B3 foi associada à melhora da sobrevida entre mulheres com câncer de mama. O polimorfismo MTHFR 677T reduziu a mortalidade por todas as causas e a mortalidade específica por câncer de mama Coorte (ii) Efeito profilático superior da niacinamida em comparação ao cuidado padrão para evitar sintomas cutâneos e manter a qualidade de vida de pacientes com câncer de mama durante tratamento citostático Ensaio clínico randomizado multicêntrico cruzado Ácidos graxos poli-insaturados (AGP) ômega 3 Risco 4/16 (i) Doses comparáveis de ômega-3 marinho em peixe dietético ou em suplemento proporcionaram aumento de EPA e DHA no plasma, nas membranas eritrocitárias e no tecido adiposo mamário em mulheres com alto risco de câncer de mama. Os aumentos de EPA e DHA no tecido adiposo mamário foram os mesmos para ambos os grupos Ensaio clínico randomizado (ii) Os AGP totais foram associados ao aumento do risco geral e de câncer de mama no grupo placebo, enquanto essa relação não foi observada no grupo suplementado com antioxidantes (os antioxidantes preservam os AGP essenciais da peroxidação) Estudo de caso-controle aninhado (iii) Não foi observada associação entre a ingestão de EPA e DHA de suplementos de óleo de peixe e desfechos de câncer de mama.
Ácidos graxos marinhos provenientes da alimentação reduziram o risco de eventos adicionais de câncer de mama e de mortalidade por todas as causas em sobreviventes de câncer de mama Coorte
(iv) Nenhuma associação foi estabelecida entre gordura total da dieta e ácidos graxos, incluindo ω-3 PUFAs e risco de câncer de mama Metanálise de estudos de coorte prospectivos
(v) Nenhuma associação foi relatada entre n-3 PUFA marinho total ou individual no tecido adiposo e risco de câncer de mama Coorte de casos
(vi) Nenhuma associação foi observada entre consumo de peixe e risco de câncer de mama Metanálise de estudos observacionais Coorte prospectiva
(vii) O uso atual de óleo de peixe pode estar inversamente associado ao risco de câncer de mama ductal em mulheres na pós-menopausa Coorte
(viii) O consumo de óleo de peixe teve um efeito protetor no câncer de mama Caso-controle
(ix) Os ômega 3 PUFAs apresentaram uma ação preventiva em mulheres na pós-menopausa Caso-controle Coorte
(x) Relação inversa foi estabelecida entre n-3 PUFA marinho dietético e risco de câncer de mama Metanálise e revisão sistemática de estudos de coorte prospectivos
(xi) Maior ingestão da razão ômega 3 : ômega 6 e risco de câncer de mama tiveram uma associação inversa Metanálise de estudos prospectivos Coorte prospectiva
(xii) Consumo de altos níveis de ω-3 e baixos níveis de ω-6 apresentou risco reduzido de câncer de mama, em comparação com mulheres que consomem baixos níveis de ω-3 e altos níveis de ω-6 entre residentes de Long Island, Nova York Caso-controle
(xiii) Uma dose mínima diária de 2,52 g de EPA + DHA é necessária para aumentar suas concentrações no tecido adiposo mamário. Doses diárias de até 7,56 g de DHA e EPA foram bem toleradas com adesão ideal. O IMC e as concentrações basais de ácidos graxos modularam os resultados de dose-resposta dos suplementos de ω-3 PUFAs sobre EPA e DHA séricos e DHA no tecido adiposo mamário em mulheres com alto risco de câncer de mama Estudo randomizado aberto de determinação de dose
(xiv) Ensaio de prevenção primária de altas doses de ésteres etílicos de EPA e DHA em dose diária de 3,36 g (1860 mg EPA +1500 mg DHA) resultou em boa absorção, excelente tolerabilidade e retenção em mulheres na pós-menopausa.
Aumento da relação ω-3 PUFAs (EPA+DHA): ω-6 AA em eritrócitos e fosfolipídios de tecido mamário benigno proporcionou uma modulação favorável em vários biomarcadores de risco de câncer de mama e processo inflamatório Estudo piloto de fase II (xv) O aumento do DHA plasmático foi associado a uma diminuição na densidade mamária absoluta (ou seja, um biomarcador validado de risco de câncer de mama), mas apenas em mulheres obesas (IMC > 29) Ensaio clínico randomizado aberto Tratamento 3/3 (i) A combinação de ômega 3 (4 g) e raloxifeno (30 mg) reduziu os níveis de IGF-1 e melhorou os lipídios séricos, as atividades antioxidante e anti-inflamatória Ensaio clínico randomizado controlado por placebo (ii) A combinação de DHA a um regime de quimioterapia gerador de ERO foi segura e reteve atividade antitumoral significativa em pacientes com câncer de mama metastático com alta incorporação de DHA no plasma Ensaio clínico piloto de fase II, aberto, de braço único (iii) A suplementação com altas doses de EPA e DHA (4 g/dia) por 3 meses aumentou os níveis séricos de EPA e DHA e de ω-3 PUFAs totais e de cadeia longa, e diminuiu o ácido araquidônico, os ω-6 PUFAs totais e de cadeia longa, e a relação ω-6 : ω-3 PUFAs em comparação ao placebo. Esta dose também reduziu a reabsorção óssea Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
AA: ácido araquidônico; BMI: índice de massa corporal; BRCA1: gene do câncer de mama-1; DHA: ácido docosahexaenoico; EPA: ácido eicosapentaenoico; ER: receptor de estrogênio; GC: gene codificador da proteína de ligação à vitamina D; IGF-1: fator de crescimento semelhante à insulina; IV: intravenoso; MTHFR: 5,10-metilenotetra-hidrofolato redutase; MTR: metionina sintase; PR: receptor de progesterona; PUFAs: ácidos graxos poli-insaturados; RARB: gene do receptor beta do ácido retinóico; VDR: receptor de vitamina D.