pmid: "31948424"
title: "Cannabis medicinal para transtornos psiquiátricos: uma revisão sistemática com foco clínico."
authors: "Sarris J, Sinclair J, Karamacoska D, Davidson M, Firth J"
journal: "BMC psychiatry"
pubdate: "2020 Jan 16"
doi: "10.1186/s12888-019-2409-8"
source: "PMC Full Text"
Cannabis medicinal para transtornos psiquiátricos: uma revisão sistemática com foco clínico.
Autores
Sarris J, Sinclair J, Karamacoska D, Davidson M, Firth J
Periodico
BMC psychiatry (2020 Jan 16)
Conteudo
Cannabis medicinal para transtornos psiquiátricos: uma revisão sistemática com foco clínico
Contexto
A cannabis medicinal tem recebido maior atenção em pesquisas nos últimos anos devido às flexibilizações regulatórias globais. A cannabis medicinal tem sido relatada como tendo potencial eficácia na redução da dor, espasticidade muscular, náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia e epilepsia infantil intratável. No entanto, sua potencial aplicação no campo da psiquiatria é menos conhecida.
Métodos
Foi conduzida a primeira revisão sistemática com foco clínico sobre a aplicação médica emergente da cannabis em todos os principais transtornos psiquiátricos. São discutidas as evidências atuais sobre formulações de planta inteira e isolados de canabinoides derivados de plantas em transtornos de humor, ansiedade, sono, transtornos psicóticos e transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH); ao mesmo tempo, são detalhadas considerações de prescrição clínica (incluindo farmacogenômica), elementos de saúde ocupacional e pública, e recomendações para pesquisas futuras. A revisão sistemática da literatura foi conduzida durante 2019, avaliando os dados de todos os estudos de caso e ensaios clínicos envolvendo cannabis medicinal ou isolados derivados de plantas para todos os principais transtornos psiquiátricos (condições neurológicas e dor foram omitidas).
Resultados
As evidências atuais no campo emergente da terapêutica canabinoide em psiquiatria são incipientes e, portanto, atualmente é prematuro recomendar intervenções baseadas em canabinoides. Estudos positivos isolados, no entanto, revelaram suporte provisório para canabinoides (nomeadamente o canabidiol; CBD) na redução da ansiedade social; com evidências mistas (principalmente positivas) para uso adjuvante na esquizofrenia. Estudos de caso sugerem que a cannabis medicinal pode ser benéfica para melhorar o sono e o transtorno de estresse pós-traumático, porém as evidências atualmente são fracas. Achados preliminares de pesquisa indicam nenhum benefício para depressão com terapêuticas de alto delta-9 tetra-hidrocanabinol (THC), ou para CBD na mania. Um estudo isolado indica alguma eficácia potencial para uma combinação oral de canabinoide/terpeno no TDAH. A consideração clínica prescritiva envolve cautela no uso de formulações com alto THC (evitar em jovens e em pessoas com transtornos de ansiedade ou psicóticos), titulação gradual, avaliação regular e cautela em distúrbios cardiovasculares e respiratórios, gravidez e amamentação.
Conclusões
Atualmente, há evidências encorajadoras, embora embrionárias, para a cannabis medicinal no tratamento de uma série de transtornos psiquiátricos. Achados de suporte estão surgindo para alguns isolados-chave, no entanto, os clínicos precisam estar atentos a uma série de considerações prescritivas e de segurança ocupacional, especialmente ao iniciar fórmulas com doses mais altas de THC.
Introdução
A família Cannabaceae é uma família relativamente pequena de plantas com flores, abrangendo 11 gêneros e aproximadamente 170 espécies diferentes, um pequeno número das quais provoca uma gama de efeitos psicoativos variados. Diversas aplicações médicas têm sido estudadas nas últimas décadas, com as Academias Nacionais de Ciências, Engenharia e Medicina (NASEM) recentemente assumindo a posição de que a cannabis e os canabinoides demonstram evidências conclusivas ou substanciais para dor crônica em adultos, náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia e espasticidade na esclerose múltipla, com evidências limitadas para uso no aumento do apetite em pacientes com HIV/AIDS e na melhora dos sintomas do transtorno de estresse pós-traumático (TEPT).
Embora haja um crescente interesse (e debate) psiquiátrico em relação às potenciais aplicações na saúde mental (juntamente com preocupações sobre o potencial de desencadear psicose latente), as evidências históricas do uso da cannabis em condições de saúde mental são notavelmente antigas. Por exemplo, o Shen-nung Pen-tsao Ching (Divine Husbandman’s Materia Medica) descreveu seu benefício como um agente antissenilidade, enquanto na cultura assíria, a cannabis era indicada como uma droga para o luto e a tristeza. Seções do Atharva Veda indiano (1500 a.C.) sugerem que a bhanga (Cannabis) exercia efeitos ansiolíticos, enquanto em 1563, Da Orta descreveu a cannabis como aliviando a ansiedade e provocando riso. Com relação ao uso moderno, os consumidores contemporâneos de cannabis relatam (conforme avaliado por metanálise de dados de uso dos pacientes) que dor (64%), ansiedade (50%) e depressão/humor (34%) são os motivos mais comuns.
O aumento da pesquisa científica, conduzida nos últimos anos, fez o pêndulo regulatório oscilar para longe da Convenção Única das Nações Unidas sobre Entorpecentes de 1961 (que recomenda a aplicação do uso da cannabis como ilegal), em direção à consideração de seu uso potencial em condições médicas. Evidências científicas recentes atribuem ações farmacológicas ansiolíticas, neuroprotetoras, antioxidantes, anti-inflamatórias, antidepressivas, antipsicóticas e hipnóticas a vários fitoquímicos comumente encontrados no gênero cannabis.
Embora o Δ9-tetra-hidrocanabinol (THC) seja considerado o principal constituinte psicoativo, outros canabinoides também revelaram efeitos psicotrópicos menos potentes. Estes incluem o canabidiol (CBD), o Δ8-tetra-hidrocanabinol e outros canabinoides menos estudados, como o canabinol (CBN) e a Δ8-tetra-hidrocanabivarina (THCV). Além disso, muitos outros constituintes, como os terpenos (isto é, compostos orgânicos voláteis encontrados principalmente como óleos essenciais em muitas plantas), também provocam uma série de efeitos biológicos e produzem o aroma característico da planta. As centenas de quimiovares ou variedades de cannabis (comumente chamadas de cepas) desenvolvidas ao longo de milênios possuem perfis de constituintes únicos e complexos, cada um podendo proporcionar um uso terapêutico direcionado devido à combinação sinérgica única de substâncias químicas da planta. Algumas preparações farmacêuticas tentaram isolar os constituintes-chave (existem mais de 140 fitocanabinoides) para fornecer fórmulas padronizadas que possam aproveitar esse ‘efeito entourage’, ao mesmo tempo em que garantem a consistência lote a lote do medicamento.
Embora outras revisões tenham abordado o uso da cannabis em uma série de condições (cf. Whiting et al. 2015 para uma revisão geral das evidências sobre cannabis medicinal), nenhuma até o momento forneceu uma revisão sistemática e ‘clinicamente focada’ em transtornos psiquiátricos. Como o foco estava nos dados emergentes para o uso em transtornos de saúde mental, omitimos dependência química e transtornos neurológicos, que foram amplamente abordados em outros lugares, cf. dor, cf. epilepsia, cf. distúrbios do movimento. Um motivo adicional para este artigo focar exclusivamente em transtornos psiquiátricos diz respeito ao fato de os usuários de cannabis relatarem que sintomas de ansiedade, insônia e depressão estão entre os motivos mais comuns para o uso.
Assim, o objetivo principal deste artigo é fornecer uma revisão sistemática do estado atual das evidências no campo emergente das terapias com canabinoides para transtornos psiquiátricos (TEPT, transtorno de ansiedade generalizada, ansiedade social, insônia, transtornos psicóticos e transtorno de déficit de atenção e hiperatividade: TDAH). Além disso, esta revisão fornece diretrizes clínicas de prescrição e considerações sobre questões de segurança e saúde pública ocupacional. Também discutimos considerações para pesquisas futuras na área. Nossa intenção foi fornecer uma revisão da literatura existente para embasar uma discussão com contexto clínico e recomendações apropriadas.
Métodos
Devido ao campo ainda estar em sua infância, um critério de inclusão amplo foi aplicado aos dados disponíveis. O objetivo foi localizar estudos em humanos envolvendo medicamentos à base da planta inteira de cannabis e isolados derivados da cannabis (isoladamente ou em combinações) para o tratamento de transtornos psiquiátricos maiores ou sintomas de saúde mental. Análogos sintéticos de canabinoides (por exemplo, nabilona) e isômeros do THC (por exemplo, dronabinol) foram omitidos, pois estes se enquadram no âmbito de uma revisão com foco farmacêutico (já que são classificados como ‘medicamentos’ farmacêuticos).
Foram acessadas as principais bases de dados eletrônicas, incluindo OVID MEDLINE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Health Technology Assessment Database, Allied and Complementary Medicine e PsychINFO, para dados até julho de 2019. Inicialmente, buscaram-se dados de evidências epidemiológicas em nível de meta-análise ou revisão sistemática (uma vez que há dados suficientes disponíveis) sobre a associação transversal ou longitudinal do uso de cannabis e transtornos ou sintomas psiquiátricos individuais. Isso foi realizado para avaliar qualquer relação deletéria entre cannabis e transtornos psiquiátricos. Em seguida, buscamos especificamente qualquer literatura envolvendo ensaios intervencionistas em humanos e estudos observacionais, incluindo estudos de caso (devido à escassez de ensaios clínicos randomizados [ECRs] nesta área emergente). Incluímos estudos com qualquer tamanho de amostra, idade ou gênero, que utilizaram administração inalatória, oral ou transdérmica de cannabis medicinal ou isolados derivados da cannabis. Todos os estudos em inglês foram avaliados para inclusão (consulte os dados suplementares para o fluxograma PRISMA com o número de ensaios clínicos em humanos ou estudos de caso excluídos/incluídos). Os resultados são apresentados para cobrir primeiramente as principais evidências epidemiológicas atuais e, em seguida, todos os dados disponíveis de ensaios clínicos ou estudos de caso.
TÍTULO: cannab* OR THC OR tetrahydrocannabinol OR canab*
AND
TÍTULO: depression or depressive or mental illness* or mental disorder* or mental health or mood disorder* or affective disorder* or anxi* or panic disorder or obsessive compulsive or adhd or attention deficit or phobi* or bipolar or psychiat* or psychological or psychosis or psychotic or schizophr* severe mental* or serious mental* or antidepress* or antipsychotic* or post traumatic* or personality disorder* or stress
Os seguintes termos de busca foram utilizados para localizar estudos em humanos ou publicações de relatos de caso:
Em resumo, foram localizados 481 artigos, número reduzido para 310 após a remoção de duplicatas. Destes, 13 estudos atenderam aos critérios de elegibilidade como estudos clínicos de tratamentos à base de cannabis para sintomas de transtornos psiquiátricos. O processo completo de busca e triagem é apresentado nos dados suplementares. Não houve estudos homogêneos suficientes para realizar uma meta-análise.
Transtornos afetivos
Ansiedade
O sistema endocanabinoide tem se mostrado um modulador da ansiedade e do humor, com dados recentes demonstrando que canabinoides ou substâncias que têm como alvo esse sistema podem interagir com regiões cerebrais específicas, incluindo o córtex pré-frontal medial, o complexo amigdaloide, o núcleo da estria terminal e o hipocampo. A interação com o receptor CB1 exerce um efeito modulador sobre a transmissão GABAérgica e glutamatérgica, influenciando também o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA), a ativação do sistema imunológico e os mecanismos neuroplásticos. Em relação aos mecanismos psicotrópicos de ação específicos, os efeitos ansiolíticos (e antidepressivos) podem também ser mediados, em parte, pelos efeitos serotoninérgicos do CBD via ativação do receptor 5-HT1A, e pelo agonismo do receptor CB1 pelo THC. Vale ressaltar que estudos demonstraram que o CBD pode inibir parcialmente os efeitos psicoativos do THC, sendo que CBD e THC apresentam efeitos sintomáticos e comportamentais distintos sobre a função cerebral regional.
Assim como no caso de outros sintomas e transtornos psiquiátricos, evidências epidemiológicas indicam que existe uma relação entre o uso de cannabis e os níveis de sintomas de ansiedade. Essa associação (avaliada por Kelzior e colaboradores por meio de metanálise de 31 estudos) foi, até o momento, considerada fraca e baseada principalmente em dados transversais. Portanto, pode ser que indivíduos com ansiedade busquem tratamento com cannabis, em vez de haver um efeito causal decorrente do uso de cannabis. Os dados longitudinais também não são convincentes devido ao viés de um estudo com uma razão de chances elevada incluído na metanálise. No entanto, uma associação positiva mais forte foi revelada entre ansiedade e transtorno por uso de cannabis. Outros dados longitudinais do National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions, realizado nos EUA, confirmam que não há inferência causal óbvia. O estudo incluiu indivíduos com diagnóstico de qualquer transtorno de ansiedade durante o período inicial de coleta de dados de 4 anos, comparando não usuários de cannabis com usuários, e também indivíduos com transtorno por uso de cannabis em um momento posterior, em uma série de medidas psicossociais. Os resultados revelaram que, ao controlar os fatores de confusão basais, não foi encontrada relação significativa entre o uso de cannabis e uma maior frequência de ansiedade.
Ensaios clínicos com cannabis medicinal em transtornos mentais
Transtorno Mental# Cannabinoide(s) Estudado(s) Metodologia Resultados Comentário Clínico Ansiedade Social Bergamaschi CBD (600 mg) 24 pacientes virgens de tratamento com Ansiedade Social foram alocados cegamente para receber CBD ou placebo 1,5 h antes de um teste simulado de falar em público. 12 controles saudáveis não medicados também completaram o teste. Autorrelatos na Escala Visual Analógica de Humor e na escala de Autoafirmação Negativa, e medidas fisiológicas foram coletadas em seis momentos durante o teste. A administração de CBD antes do teste em pacientes com Ansiedade Social, em comparação com placebo, resultou em redução significativa da ansiedade, comprometimento cognitivo e desconforto no desempenho da fala, e diminuiu significativamente a hiperalerta na fala antecipatória. Os grupos CBD e controle, no entanto, não diferiram, refletindo perfis de resposta semelhantes durante o teste de falar em público. Os estudos iniciais positivos sugerem que o CBD pode ser uma opção benéfica e segura (é necessário um estudo confirmatório maior). Crippa CBD (400 mg) Comparou a atividade do fluxo sanguíneo cerebral regional em 10 pacientes virgens de tratamento com TAS que receberam CBD ou placebo, de forma cruzada e duplo-cega. CBD, em comparação com placebo, resultou em ansiedade subjetiva significativamente menor e modulou o fluxo sanguíneo no giro para-hipocampal esquerdo, hipocampo e giro temporal inferior, e giro do cíngulo posterior direito. TEPT Greer Cannabis (não definida) Analisou dados coletados retrospectivamente da CAPS de 80 pacientes com TEPT. Pacientes relataram redução > 75% nos escores da CAPS quando estavam usando cannabis em comparação com períodos em que não usavam. Ainda não há evidências sólidas, no entanto, análises iniciais de casos sugerem que essa aplicação pode ser benéfica para gerenciar sintomas de TEPT, reduzir a ansiedade e melhorar o sono. Elms CBD (cápsula ou spray; dosagem média na semana 8 de 49 mg) Dados de estudo de caso retrospectivo aberto de 11 pacientes adultos com TEPT. Dados avaliados ao longo de 8 semanas. A média dos sintomas de TEPT na PCL-5 reduziu em 28%. Análise estatística real dos dados não foi realizada. Depressão Portenoy Nabiximols: THC (2,7 mg) e CBD (2,5 mg) 263 pacientes com câncer avançado e dor refratária a opioides foram alocados aleatoriamente para receber placebo ou nabiximols diariamente em doses baixas (1–4 borrifadas), médias (6–10 borrifadas) ou altas (11–16 borrifadas), por 5 semanas. As medidas pré/pós incluíram dor média, pior dor, interrupção do sono, qualidade de vida e humor. Os relatos de alívio da dor foram significativamente maiores para nabiximols do que para placebo em geral, especialmente nos grupos de dose baixa e média.
Não houve outras diferenças significativas entre os grupos. Os eventos adversos foram relacionados à dose, com apenas o grupo de alta dose relatando diminuição do humor Nenhuma evidência para uso na depressão, no entanto doses mais altas de medicamentos com predominância de THC podem de fato diminuir o humor Insônia Shannon Cápsulas de CBD (25 mg) + líquido (6–25 mg) Paciente (menina de 10 anos com trauma infantil precoce) recebeu prescrição de óleo de peixe (750 mg diários) + 1 cápsula de óleo de CBD diariamente por 5 meses. Líquido de CBD (12–24 mg) foi adicionado ao regime por 1 mês e reduzido para 6–12 mg p.r.n (ou ‘quando necessário’). Sono avaliado mensalmente via SDSC Os escores do SDSC diminuíram ao longo do período de 5 meses, indicando um aumento na qualidade e quantidade do sono Apenas evidência de estudo de caso e desfecho secundário no momento. Encorajador como uso potencial, aguardando estudos controlados; no entanto, os efeitos no dia seguinte precisam ser avaliados em termos de sonolência e funcionamento cognitivo Johnson Nabiximols: THC (2,7 mg) e CBD (2,5 mg) OU apenas THC (2,7 mg) 43 pacientes, com câncer avançado e dor refratária a opioides, auto-administraram diariamente sprays de nabiximols ou apenas THC por 5 semanas. Segurança, tolerabilidade, dor e qualidade de vida foram avaliadas Em todos os grupos, a dor diminuiu em cada visita e mostrou melhora pré/pós em insônia e fadiga Shannon Cápsulas de CBD (principalmente 25 mg/dia) Uma série de casos retrospectiva de 72 adultos que receberam CBD para queixas de ansiedade e sono em uma clínica psiquiátrica, como adjuvante ao tratamento usual. Avaliados mensalmente ao longo de 12 semanas Os escores de ansiedade na HAMA diminuíram no primeiro mês em 79% da amostra e permaneceram reduzidos durante o estudo. O escore de sono do PSQI melhorou no primeiro mês em 67%, mas flutuou ao longo do tempo. Os dados pareceram não ser estatisticamente significativos para o grupo que apresentava queixa primária de ansiedade (aqueles com distúrbio do sono se saíram melhor) Esquizofrenia Leweke CBD (600–800 mg) 42 indivíduos com esquizofrenia foram randomizados para receber 600–800 mg de CBD ou amissulprida por 4 semanas. A PANSS e a BPRS foram administradas a cada 14 dias. Sangue também foi coletado Ambos os tratamentos foram eficazes na redução dos escores da PANSS e BPRS em cada momento. O CBD foi melhor tolerado, com menos efeitos colaterais relatados. Os níveis de anandamida foram maiores no grupo CBD pós-tratamento Evitar qualquer uso de alto THC em jovens.
600 mg–1200 mg de CBD por dia pode ser eficaz como adjuvante para sintomas positivos e negativos McGuire CBD (1000 mg) 88 pacientes com esquizofrenia tratados com antipsicóticos foram randomicamente designados para receber placebo ou CBD juntamente com a medicação existente por 6 semanas. As medidas pré/pós-teste incluíram a PANSS, a Avaliação Breve da Cognição na Esquizofrenia, a Avaliação Global do Funcionamento, as escalas de Impressões Clínicas Globais de Melhora e Gravidade. O grupo CBD relatou escores mais baixos de sintomas positivos e teve maior probabilidade de ser classificado como melhorado e menos gravemente doente do que o grupo placebo. O grupo CBD também mostrou melhorias no domínio cognitivo da velocidade motora em comparação com o placebo. O CBD foi bem tolerado, com taxas de eventos adversos semelhantes relatadas entre os grupos Boggs CBD (600 mg) 36 indivíduos com esquizofrenia foram randomizados para receber CBD ou placebo como adjuvante à medicação antipsicótica atual por 6 semanas. A PANSS e a MCCB foram avaliadas pré/pós-teste Ambos os grupos mostraram melhora nos escores da PANSS e apenas o grupo placebo melhorou na MCCB. Efeitos colaterais semelhantes foram observados entre os grupos, com mais sedação evidente no grupo CBD Transtorno Bipolar Zuardi CBD (600–1200 mg) Dois pacientes com transtorno bipolar I receberam CBD por 30 dias, com 5 dias de placebo pré/pós-teste. Os pacientes foram avaliados na YMRS e BPRS a cada 7 dias Um paciente mostrou melhorias nos escores da YMRS e BPRS enquanto estava em uso de CBD mais olanzapina, mas nenhuma melhora adicional durante a monoterapia com CBD. O segundo paciente não teve melhora dos sintomas com nenhuma dose de CBD. Ambos toleraram bem o CBD, sem efeitos colaterais relatados. Não recomendado atualmente. O CBD parece não ser eficaz na atenuação da mania TDAH Cooper Nabiximols: THC (2,7 mg) e CBD (2,5 mg) 30 adultos com TDAH foram randomicamente prescritos com nabiximols ou placebo por 6 semanas. A dose ideal do participante foi decidida no dia 14. O QBT avaliou o desempenho cognitivo e o nível de atividade (movimentos da cabeça), a Escala de Avaliação de TDAH para Adultos de Conners avaliou os sintomas de TDAH e autorrelatos para examinar a labilidade emocional O grupo nabiximols mostrou uma melhora nos escores do QBT que se aproximou da significância. Melhorias nominalmente significativas nos sintomas de TDAH também foram encontradas para o grupo nabiximols em comparação com o placebo Potencialmente pode ser eficaz no manejo de alguns sintomas de TDAH, no entanto, mais pesquisas são necessárias. Fórmulas com menor THC aliviam as preocupações sobre o comprometimento cognitivo
Primeiro Autor; THC Tetrahidrocanabinol, CBD Canabidiol, QBT Teste Quantitativo de Comportamento, PANSS Escala da Síndrome Positiva e Negativa, MCCB Bateria Cognitiva de Consenso MATRICS, HAMA Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton, PSQI Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh, YMRS Escala de Avaliação de Mania de Young, BPRS Escala de Avaliação Psiquiátrica Breve, SDSC Escala de Distúrbios do Sono para Crianças, CAPS Escala de Pós-Trauma Administrada pelo Clínico; PLC-5 = Lista de verificação de TEPT para o DSM-5
Embora até o momento não tenham sido localizados ensaios clínicos em humanos para o tratamento do Transtorno de Ansiedade Generalizada utilizando extratos da planta inteira da cannabis ou isolados combinados, foi identificado um estudo que testava o CBD (Tabela 1) para o Transtorno de Ansiedade Social. Um pequeno ECR duplo-cego preliminar comparou os efeitos de um teste simulado de falar em público em pacientes virgens de tratamento com ansiedade social (n = 24) versus participantes controle saudáveis (n = 12). Cada grupo recebeu uma dose oral aguda única de CBD (600 mg) 1,5 h antes do teste, ou placebo correspondente. Os resultados revelaram que o pré-tratamento com CBD reduziu significativamente a ansiedade, o comprometimento cognitivo e o desconforto no desempenho de fala do grupo com ansiedade social, e diminuiu significativamente a hipervigilância em sua fala antecipatória em comparação ao grupo placebo (que apresentou níveis mais elevados de ansiedade, comprometimento cognitivo, desconforto e alerta). Pesquisas de neuroimagem também revelaram que, em indivíduos diagnosticados com ansiedade social, o fluxo sanguíneo cerebral pode ser alterado via CBD. Um estudo empregou fMRI em 10 pacientes virgens de tratamento com ansiedade social, que receberam 400 mg de CBD oral ou placebo de forma cruzada e duplo-cega. Em relação ao placebo, 400 mg de CBD foram associados a uma diminuição significativa da ansiedade subjetiva, com modulação do fluxo sanguíneo no giro para-hipocampal esquerdo, hipocampo e giro temporal inferior, e no giro do cíngulo posterior direito. Isso sugere que a atividade do CBD pode ocorrer via interação com as áreas cerebrais límbicas e paralímbicas.
Devido ao pequeno tamanho das amostras, os dados acima precisam ser considerados com cautela. Além disso, o tratamento adequado e ponderado dos transtornos de ansiedade com terapias canabinoides é crucial devido à complexa relação com os transtornos por uso de substâncias, muitas vezes exigindo uma abordagem biopsicossocial mais complexa. Com esse contexto em mente, o CBD (sendo não intoxicante em comparação ao THC) pode ser uma opção mais preferível, tendo também demonstrado efeitos ansiolíticos em estudos pré-clínicos.
Em relação a pesquisas planejadas ou em andamento, um estudo no Colorado, EUA, acaba de ser iniciado e está explorando os efeitos ansiolíticos do THC/CBD vaporizado ou ingerido em diferentes proporções (1:0, 1:1, 0:1) em pessoas com ansiedade leve a moderada. Outro estudo está avaliando o efeito do CBD na redução dos sintomas de transtornos de ansiedade em uma coorte de jovens (12–25 anos). O estudo australiano é um piloto aberto de 12 semanas, que visa verificar se 200 mg–800 mg de CBD oral (titulado de acordo com a idade, tolerabilidade e eficácia) é seguro e eficaz para uma população jovem.
Transtorno de estresse pós-traumático (TEPT)
O uso da planta inteira de cannabis para o manejo dos sintomas de TEPT foi identificado em análises de uso, particularmente em veteranos das forças armadas que retornaram do serviço. Os mecanismos neurobiológicos propostos pelos quais a cannabis medicinal pode auxiliar no TEPT são variados e derivam, em sua maioria, de pesquisas com animais. Há altas concentrações de receptores endocanabinoides no córtex pré-frontal, amígdala e hipocampo, que desempenham um papel na aquisição e extinção do medo. Há fortes evidências revelando que uma interrupção do sistema endocanabinoide prejudica a extinção do medo em camundongos knockout para CB1, sugerindo um papel crítico dos receptores CB1 (e, portanto, potencialmente do THC) estando relacionado à extinção do medo.
Uma pesquisa envolvendo uma amostra de conveniência de 170 pacientes por meio de um dispensário de cannabis medicinal na Califórnia avaliou uma série de elementos de saúde, a frequência do uso de cannabis e a saúde mental geral. Os resultados revelaram que aqueles com altos escores de TEPT (avaliados pela Lista de Verificação de TEPT - Versão Civil) eram mais propensos a usar cannabis para auxiliar no enfrentamento da saúde mental, além de melhorar o sono, em comparação com aqueles com baixos escores de TEPT. Em particular, a frequência de uso de cannabis foi maior entre aqueles com altos escores de TEPT que frequentemente a utilizavam para melhorar o sono. Embora haja um aumento do uso de cannabis em pessoas com TEPT, atualmente não existem dados epidemiológicos firmemente comprovatórios. Um estudo de caso-controle transversal com veteranos mostrou que usuários regulares não apresentam sintomas de TEPT menores do que os não usuários.
Uma análise retrospectiva aberta recente de dados de estudos de caso de 11 adultos com TEPT avaliou os pacientes ao longo de 8 semanas de tratamento com CBD (cápsula ou spray; dosagem média na semana 8 de 49 mg). Os resultados revelaram que uma redução na média dos sintomas de TEPT ocorreu em 28% da amostra, conforme avaliado pela lista de verificação de TEPT para o DSM-5 (PCL-5). No entanto, não foi realizada análise estatística dos dados e, portanto, não é possível tirar conclusões firmes. Outro estudo retrospectivo analisando sintomas de TEPT coletados durante 80 avaliações psiquiátricas de pacientes que se inscreveram no Programa de Cannabis Medicinal do Novo México entre 2009 e 2011 revelou achados mais favoráveis. Os dados identificaram uma redução superior a 75% nos escores de sintomas da Escala de Transtorno de Estresse Pós-Traumático Administrada pelo Clínico para o DSM-IV (CAPS) quando os pacientes com TEPT estavam usando cannabis em comparação com quando não estavam. Embora este estudo tenha uma amostra pequena e seja uma análise retrospectiva com algumas fragilidades metodológicas, uma redução de 75% na CAPS é um resultado convincente e estimulou ECRs recentes que estão atualmente em recrutamento.
Depressão
Os fitocanabinoides e terpenos têm uma aplicação potencial para a modulação do sistema endocanabinoide e do receptor 5-HT1A para proporcionar um efeito antidepressivo. Até o momento, nenhum ECR foi conduzido com o desfecho primário de depressão. Três estudos avaliando nabiximóis administrados por via oral (ou seja, preparação de origem botânica contendo níveis padronizados de THC, CBD, terpenos e flavonoides da cannabis) para outras condições (esclerose múltipla e abstinência de cannabis) não encontraram efeito significativo no desfecho secundário de depressão. Vale ressaltar que um estudo envolvendo pacientes com câncer usando nabiximóis mostrou uma redução significativa no humor naqueles que usaram a dose mais alta (11–16 borrifadas por dia) em comparação com o placebo. Além disso, algumas evidências epidemiológicas revelaram um nível maior de sintomas depressivos em usuários pesados de cannabis em comparação com usuários leves e não usuários. Devido a isso, doses mais altas de THC devem ser evitadas em pessoas com transtorno depressivo maior (TDM) ou humor deprimido. No entanto, uma pesquisa transversal sobre padrões de uso e eficácia percebida sugeriu que, em mais de 1429 participantes identificados como usuários de cannabis medicinal, mais de 50% relataram usar cannabis medicinal especificamente para depressão.
Insônia
Evidências anedóticas de pesquisas são abundantes quanto ao efeito soporífero da cannabis, com pacientes sofrendo de uma variedade de condições, incluindo dor, ansiedade e TEPT, relatando que ela auxilia no manejo da insônia. Embora isso comumente ocorra na forma de cannabis de planta inteira administrada por inalação vaporizada, o CBD isolado também pode ser benéfico. Um estudo de caso exemplificativo detalhado na literatura trata de uma menina de 10 anos com trauma prévio na primeira infância. Um ensaio com óleo de CBD oral (25 mg) resultou em diminuição da ansiedade da paciente e melhora na qualidade e quantidade de seu sono. Uma série de casos retrospectiva mais substancial de 72 adultos que receberam CBD para queixas de ansiedade e sono em uma clínica psiquiátrica (como adjuvante ao tratamento habitual) avaliou dados dos pacientes mensalmente ao longo de 12 semanas. Os escores de ansiedade na Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton (HAMA) diminuíram no primeiro mês em 79% da amostra e permaneceram baixos durante o período do estudo. O escore do Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh também melhorou no primeiro mês em 67% da amostra, mas flutuou ao longo do tempo. Deve-se notar que os dados não foram analisados quanto à significância estatística, e pareceu que a subamostra que se apresentava primariamente para tratamento de ansiedade não se saiu tão bem quanto a coorte que se apresentava primariamente com problemas de sono.
Um estudo de Johnson et al. testou a segurança e a tolerabilidade de longo prazo de um spray de THC/CBD e um spray de THC no alívio da dor em pacientes com câncer avançado. Um total de 43 pacientes continuou em um ECR anterior de três braços envolvendo a administração aberta de um spray autoajustável de THC/CBD (n = 39) ou spray de THC (n = 4) (2,7 mg) avaliado ao longo de um período de 5 semanas. Embora os resultados tenham revelado uma redução consistente na dor percebida, os participantes também relataram uma diminuição em sua insônia, o que também refletiu menos fadiga. Os canabinoides podem ter um efeito duplo de reduzir a dor (o que facilita o sono), além de seus efeitos soporíferos e ansiolíticos diretos serem mediados em parte pela atividade serotoninérgica.
Conforme detalhado acima, a evidência para esse uso é atualmente muito fraca e, até o momento, nenhum ECR foi localizado na literatura avaliando especificamente isolados canabinoides ou formulações de planta inteira. No final de 2018, no entanto, há um ensaio clínico em andamento na Austrália avaliando o tratamento com canabinoides na insônia crônica. O estudo, realizado na Austrália Ocidental, tem como objetivo inscrever 24 participantes com idades entre 25 e 70 anos que tenham insônia (definida como dificuldade em iniciar ou manter o sono por 3 ou mais noites por semana por pelo menos 3 meses). A intervenção envolve um extrato oral de MC (ZTL-101) ou placebo administrado de forma cruzada por um período de estudo de aproximadamente 2 meses. Os participantes serão avaliados por meio de escalas de insônia clinicamente validadas, um relógio actígrafo e serão avaliados em um centro do sono após 2 semanas.
Transtornos psicóticos
Esquizofrenia
Evidências consistentes mostraram que existe uma relação entre esquizofrenia e uso de cannabis. O uso pesado de cannabis pode preceder o diagnóstico do transtorno, no entanto, o aumento do uso também pode resultar de 'automedicação'. O uso de cannabis está transversalmente associado a sintomas mais graves de psicose em jovens que não atingem o limiar para esquizofrenia, e parece ser um componente de alto risco para o desenvolvimento do transtorno. Mais importante, também existem dados longitudinais que apoiam uma relação causal. Uma metanálise de 2016 mostrou que, embora o uso geral ao longo da vida não esteja transversalmente associado a risco aumentado de psicose, há uma relação robusta demonstrada no uso recente ou atual em adolescentes de risco ultra-alto (UHR) com transtorno por uso de cannabis diagnosticado pelo DSM. Um estudo recente de destaque corroborou essa descoberta. Dados de 11 centros em toda a Europa e Brasil envolvendo pacientes com primeiro episódio psicótico versus controles populacionais revelaram que o uso diário de cannabis estava associado a chances aumentadas de ocorrência de um transtorno psicótico em comparação com nunca usuários, com quase cinco vezes mais chances para o uso diário de tipos de cannabis com alto teor de THC. Vários acadêmicos contestaram esses achados e comentam que, embora haja uma relação, o uso de cannabis não está causalmente relacionado ao risco aumentado de psicose (potencialmente devido a uma série de fatores de confusão, por exemplo, responsabilidades genéticas correlacionadas ou processos indiretos e bidirecionais). No entanto, di Forti e colegas (os autores do estudo) sustentam que os dados realmente apoiam essa associação causal e que outras pesquisas têm elementos falhos (por exemplo, estudos anteriores de Randomização Mendeliana usando medições imprecisas do uso de cannabis).
É digno de nota que os alelos de risco para esquizofrenia estão ligados ao uso de cannabis em uma população geral. Independentemente disso, as taxas de transição de uma população geral de usuários de cannabis para esquizofrenia são muito baixas e podem ser consideradas parte de uma constelação de várias possíveis interações gene-ambiente. Vários genes-chave foram implicados como potencialmente moduladores do risco de desenvolver esquizofrenia após o uso precoce de cannabis: genes BDNF, CNR1, COMT, AKT1 e DRD2. Também há uma provável suscetibilidade aumentada quando uma combinação desses alelos de risco desses polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) é combinada com trauma na infância.
A apreensão quanto à promoção de sintomas psicóticos baseia-se principalmente no constituinte THC da cannabis, um agonista do receptor CB1, que é o fitocomposto psicoativo primário. Esse efeito mostrou-se mais proeminente em usuários de cannabis com alto teor de THC, ou em usuários crônicos pesados. Portanto, o THC deve ser evitado em pessoas com esquizofrenia ou em risco de desenvolvê-la. A exposição ao THC aumenta a dopamina extracelular e o glutamato, e diminui as concentrações de GABA no córtex pré-frontal. Um recente estudo duplo-cego cruzado randomizado investigou se o glutamato estriatal alterado (medido por espectroscopia de ressonância magnética de prótons) era um biomarcador mediador do THC administrado por via intravenosa em 16 participantes saudáveis. Os resultados revelaram que um aumento nos níveis de glutamato estriatal pode estar subjacente à psicose aguda induzida por cannabis, enquanto níveis basais mais baixos podem fornecer um biomarcador válido de maior sensibilidade aos seus efeitos psicotomiméticos agudos.
Os efeitos psicotrópicos do THC podem mimetizar a apresentação de sintomas psicóticos, incluindo paranoia, alteração sensorial, euforia e alucinações. Em pesquisa laboratorial, pessoas com esquizofrenia parecem ser ainda mais sensíveis aos efeitos indutores de psicose do THC do que controles saudáveis. Em contraste com o THC, como mencionado na introdução, o CBD pode de fato proporcionar um efeito oposto ao THC, embora mais pesquisas sobre esse mecanismo sejam necessárias. Efeitos adicionais incluem a inibição da degradação da anandamida via bloqueio da enzima amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH), e efeitos anti-inflamatórios.
O CBD é bem tolerado, com efeitos psicoativos deletérios mínimos (embora alguns efeitos psicológicos sejam evidentes devido à modulação do receptor 5HT1A e ao aumento da sinalização da anandamida). Devido a isso, os estudos empregaram principalmente CBD isolado; no entanto, esse trabalho poderia potencialmente ser estendido a fórmulas de cepas de plantas inteiras com alto teor de CBD (> 10 mg/g) e menor teor de THC (< 4 mg/g). Essas preparações também podem conter outros compostos da planta ainda não estudados que podem ser benéficos para os sintomas positivos ou negativos da esquizofrenia.
Em relação às pesquisas atuais, além de um estudo inicial de caso índice conduzido por Zuardi, Morais em 1995, que mostrou que 1500 mg de CBD administrados por 26 dias foram benéficos para a esquizofrenia resistente ao tratamento, existem até o momento três estudos clínicos. Um estudo de Leweke, Piomelli testou, em um desenho duplo-cego e randomizado, 600–800 mg/dia de CBD oral versus o antipsicótico amissulprida durante 4 semanas em 42 pacientes. Embora ambos os tratamentos tenham sido seguros e tenham levado a melhoras clínicas significativas e não diferenciais, o braço do CBD apresentou um perfil de efeitos colaterais superior. O CBD também aumentou significativamente os níveis de anandamida, o que foi associado à melhora clínica. Outro ensaio duplo-cego de grupos paralelos, envolvendo 88 pacientes com esquizofrenia que receberam CBD oral (1000 mg/dia) ou placebo como adjuvante à medicação antipsicótica existente, revelou após 6 semanas de tratamento que o grupo do CBD apresentou níveis mais baixos de sintomas psicóticos positivos na Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) e maior probabilidade de serem classificados como melhorados por avaliações clínicas. Embora esses estudos tenham sido favoráveis ao CBD, um recente ensaio clínico randomizado duplo-cego de Boggs, Surti não encontrou benefício com 600 mg/dia de CBD em comparação com o placebo. O estudo de 6 semanas, que envolveu 36 pacientes com esquizofrenia, revelou que as pontuações PANSS tanto do placebo quanto do CBD melhoraram, mas nenhum efeito de Grupo × Tempo foi evidente. O CBD foi bem tolerado, entretanto, e mais sedação foi observada no grupo do CBD em comparação com o placebo.
Além disso, o CBD pode conferir alguns efeitos protetores em jovens com alto risco clínico para psicose (n = 33), já que um recente ensaio clínico randomizado de dose única descobriu que 600 mg de CBD normalizaram temporariamente a atividade cerebral aberrante nas áreas parahipocampal, estriatal e do mesencéfalo, que está associada ao aumento do risco de psicose. Atualmente, um ensaio clínico em andamento no Reino Unido está avaliando a eficácia de 600 mg de CBD por dia na redução dos sintomas de psicose em jovens com alto risco clínico para psicose.
Até o momento, nenhum ensaio clínico avaliou os canabinoides para o tratamento do transtorno bipolar (em relação à manutenção da eutimia, ou como tratamento da hipomania/mania ou depressão), embora haja um papel potencial do sistema endocanabinoide no transtorno, conforme detalhado acima. Relatos de casos iniciais contestam que essa abordagem pode, no entanto, não ser benéfica. Dois pacientes diagnosticados com transtorno bipolar tipo I pelo DSM-IV e apresentando mania receberam CBD adjuvante (titulado para 1.200 mg por dia) após receberem placebo por um período inicial de cinco dias. No 31º dia, o tratamento com CBD foi descontinuado e substituído por placebo por cinco dias. Embora a primeira paciente tenha apresentado melhora dos sintomas enquanto em uso de olanzapina mais CBD, ela não mostrou melhora adicional durante a monoterapia com CBD, enquanto o segundo paciente não teve melhora dos sintomas com nenhuma dose de CBD durante o ensaio. Ambos os pacientes toleraram muito bem o CBD e nenhum efeito colateral foi relatado, apesar da ausência de efeito óbvio na redução da mania.
TDAH
Evidências revelaram que adultos com TDAH podem se automedicar com cannabis como estratégia de enfrentamento para uma gama de efeitos potenciais. O uso off-label nos EUA para essa aplicação tem sido observado, apesar de um déficit relativo de evidências para esse uso. Um estudo foi localizado, o ECR piloto “Experimental Medicine in ADHD-Cannabinoids”, que utilizou spray oromucoso de nabiximol (combinação de canabinoide/terpeno) em 30 adultos com TDAH por 6 semanas. O desfecho primário foi o desempenho cognitivo e o nível de atividade (medido pelos movimentos da cabeça) usando o Teste Comportamental Quantitativo. Os desfechos secundários incluíram sintomas de TDAH e labilidade emocional. Embora uma tendência à significância tenha ocorrido a favor do nabiximol, nenhuma diferença significativa foi revelada nos desfechos primários. Notavelmente, o uso de nabiximol não prejudicou a cognição. Para os desfechos secundários, a combinação em questão foi associada a uma melhora nominalmente significativa nos escores de hiperatividade/impulsividade na Escala de Avaliação de TDAH para Adultos de Conners, avaliada pelo investigador. A combinação foi bem tolerada, no entanto, um evento adverso grave envolvendo convulsões/espasmos musculares ocorreu no grupo ativo. Embora não seja definitivo, este estudo fornece evidências preliminares que apoiam a teoria da automedicação do uso de cannabis no TDAH e a necessidade de mais estudos do sistema endocanabinoide no TDAH. Os resultados, no entanto, não atingiram significância após ajuste para testes múltiplos, e deve-se reconhecer que o tamanho da amostra foi pequeno, portanto, uma amostra mais robusta estaria mais bem posicionada para determinar o verdadeiro efeito.
Discussão
Síntese de dados
Como os dados atuais indicam, o campo atual da terapêutica canabinoide em psiquiatria atualmente não oferece suporte probatório convincente para uso em qualquer aplicação de saúde mental. Mais pesquisas são urgentemente necessárias, e muitos ECRs estão sendo realizados; assim, o cenário mudará rapidamente nos próximos anos. Atualmente, a evidência mais promissora (embora inconclusiva) é para o CBD como tratamento adjuvante na esquizofrenia, com um estudo isolado adicional mostrando eficácia na ansiedade social e dados fracos sugerindo um efeito potencial para sintomas de TDAH. As evidências também sugerem provisoriamente que existe um papel para os canabinoides no TEPT e também na redução da insônia, que também pode ocorrer comumente na dor crônica. Para outras aplicações da terapia canabinoide derivada de plantas para sintomas/transtornos psiquiátricos (por exemplo, vários transtornos afetivos), nenhuma conclusão definitiva pode ser tirada atualmente.
Considerações clínicas de prescrição
Idade – formas de THC em altas doses não são recomendadas em pessoas com < 25 anos de idade;
Se houver histórico pessoal ou familiar de psicose e, nesse caso, nenhum THC é recomendado;
Qualquer uso indevido ou dependência atual ou passada de drogas ou álcool (evitar especialmente em indivíduos com dependência ou uso indevido de cannabis);
Doenças cardiovasculares ou respiratórias (evitar ou usar com cautela);
Medicamentos atuais que possam interagir com a cannabis; e
Grávida ou planejando engravidar ou amamentando (evitar).
Inicialmente, deve ser reconhecido pelos clínicos que, conforme detalhado acima, existem evidências fracas atualmente no campo, portanto, este conselho de prescrição deve ser considerado no contexto da pesquisa em evolução. A primeira consideração que um clínico (em uma jurisdição legal) enfrenta com um paciente interessado (ou para prescrição iniciada pelo clínico) em usar cannabis medicinalmente é se isso é clinicamente apropriado para ele. Uma triagem completa precisa ocorrer primeiro, com as diretrizes da Canadian British Columbian Physician sugerindo que os clínicos inicialmente avaliem:
Determinar a preferência do paciente em relação à administração - vaporização (via dispositivos específicos), inalação via aparelhos tradicionais de fumar, dose oral (ou seja, cápsula, óleo ou, em alguns casos, produto alimentício), sublingual via pastilhas ou sprays. Observe que cada um tem um início de ação e meia-vida diferentes. Os inalantes proporcionarão um efeito mais instantâneo (devido à rapidez da descarboxilação do THC), enquanto as formas orais levarão mais tempo, por exemplo, 45-90 minutos para fazer efeito. Ambas as formas de administração podem ser aconselháveis para fornecer um manejo flexível dos sintomas;
Personalidade do paciente em termos dos efeitos de fórmulas com maior teor de THC. A evitação de fórmulas com maior teor de THC deve ocorrer em jovens e naqueles com personalidades paranoicas;
Potencial de abuso (com maior potencial teórico nas formas vaporizadas/inaladas [que também acarretam consequências adicionais para a saúde geral]);
Quando a aplicação deve ocorrer em relação às responsabilidades ocupacionais, de cuidador e à direção. Observe que existe a possibilidade de prescrever diferentes preparações de cannabis que contêm níveis variados de THC e CBD, sendo que as aplicações com doses mais altas de THC são preferencialmente administradas à noite.
A dosagem de CBD (com base nas evidências atuais) varia de acordo com o transtorno, idade, peso e, potencialmente, diferenças farmacogenéticas. A maioria das pesquisas tende a se concentrar em uma faixa de 200 mg a 800 mg por dia. Em relação às fórmulas contendo THC, foi aconselhado ter cautela ao exceder 20 mg por dia devido aos possíveis efeitos colaterais, e as pessoas podem sentir um efeito psicotrópico com apenas 1 mg a 2,5 mg por dose.
Em seguida, se nenhuma contraindicação for aparente, pode-se considerar clinicamente qual aplicação clínica potencial a MC pode apresentar e qual formulação de cannabis ou isolado(s) pode(m) ser apropriado(s) para o paciente. Dada a complexidade das fórmulas de planta inteira de MC (e o desafio atual de padronizar a consistência entre lotes), as empresas testaram principalmente isolados e análogos de canabinoides. Os mais estudados incluem nabiximóis (Sativex), nabilona (Cesamet) e dronabinol (Marinol). Embora isso possa fornecer mais segurança farmacológica, tal abordagem também anula o potencial de quimiovares genéticos únicos da cannabis que podem proporcionar atividade terapêutica específica devido a uma interação sinérgica complexa dos constituintes (conhecida como efeito entourage). A preferência do paciente também pode ser pela vaporização da matéria-prima seca. Para esse fim, considerações prescritivas específicas precisam ser adotadas, incluindo:
Como mencionado acima, há uma miríade de quimiovares potenciais de cannabis que podem ser desenvolvidos, cada um com aplicações medicinais únicas. No entanto, para manter a consistência farmacodinâmica/cinética, atualmente, os dois principais constituintes comumente padronizados são o THC e o CBD (em alguns casos, terpenos selecionados também são incluídos). O THC proporciona, como indicado acima, o principal efeito psicotrópico, e doses mais altas podem ser preferíveis para o alívio da dor e indução do sono. Além disso, pode proporcionar um efeito agudo de elevação do humor em algumas pessoas, no entanto, como mencionado, isso também pode provocar sintomas de paranoia, ansiedade e comprometimento cognitivo (e em doses mais altas pode realmente prejudicar o humor). Esse efeito pode ser potencialmente combatido pelo CBD (e/ou outros canabinoides menos estudados), no entanto, os dados são contraditórios quanto a esse efeito. Além disso, os achados não são conclusivos, com usuários de cannabis (para tratar ansiedade) tendo uma preferência estatisticamente significativa por cultivares de cannabis com maior teor de THC e menor de CBD.
Considerações de segurança
Os clínicos precisam estar cientes de que as terapias com canabinoides podem provocar uma série de efeitos colaterais. Em relação aos efeitos colaterais potencialmente esperados das intervenções com canabinoides, os efeitos adversos ocasionais revelados em ensaios clínicos incluem problemas de coordenação, tontura, desorientação, euforia, sonolência ou fadiga, boca seca, náusea e distúrbios gastrointestinais. Devido a isso, recomenda-se um monitoramento regular, especialmente ao iniciar o tratamento em pacientes nunca expostos à cannabis.
O relatório previamente citado, conduzido pela Academia Nacional de Ciências sobre os efeitos da cannabis e dos canabinoides na saúde, cita evidências limitadas de que o uso de cannabis aumenta as taxas de iniciação de outras drogas psicoativas. Além disso, embora haja preocupações sobre a relação com a esquizofrenia, nenhuma evidência sólida mostra qualquer associação entre o uso de cannabis e a probabilidade de desenvolver transtorno bipolar. Outras evidências são sugestivas de que fumar cannabis regularmente está associado à produção de tosse e catarro, enquanto existem evidências limitadas sugestivas de uma associação estatística entre o uso de cannabis e acidente vascular cerebral isquêmico e/ou infarto agudo do miocárdio. Nota-se a existência de evidências para a associação entre o aumento da frequência de uso de cannabis e a progressão para o desenvolvimento de uso problemático de cannabis, bem como potenciais infecções/distúrbios respiratórios (especialmente no uso de matéria-prima de baixa qualidade). Os clínicos precisam equilibrar essas preocupações com os benefícios potenciais, especialmente no que diz respeito ao potencial de menor dano de outras opções prescritas ou ilícitas em pacientes que lidam com condições psiquiátricas e de dor.
Considerações farmacogenéticas
Recomenda-se maior atenção à influência de fatores farmacogenéticos, sendo que vários genes foram identificados como podendo afetar diferencialmente a farmacocinética e a farmacodinâmica dos canabinoides. Uma revisão recente liderada por Hryhorowicz caracterizou genes pertinentes com interação relevante com a cannabis em três grandes categorias: genes receptores (CNR1, CNR2, TRPV1 e GPR55), genes transportadores (ABCB1, ABCG2, SLC6A) e farmacocinética/metabolismo (CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP1A1, COMT, FAAH, COX2, ABHD6, ABHD12). A pesquisa sobre a influência farmacogenômica, no entanto, é incipiente, com a maior parte do foco estando na relação com a dependência de cannabis (por exemplo, SNPs do receptor CNR1, que não mostram associação óbvia) ou esquizofrenia (SNPs do COMT e DRD2 mostrando uma correlação mais forte). Uma exploração adicional dos SNPs do FAAH que afetam diferencialmente a resposta das pessoas ao CBD também é de valor (dado seu papel importante na inibição da degradação da anandamida).
Considerações ocupacionais e de saúde pública
Questões de saúde e segurança ocupacional também existem em relação aos usuários de cannabis medicinal. Preocupações com a segurança no local de trabalho foram levantadas em relação ao potencial do uso de cannabis medicinal prejudicar o julgamento e as habilidades psicomotoras, especialmente em relação ao uso de veículos motorizados, operação de plantas fixas e móveis, particularmente maquinário industrial pesado, e ao potencial de comportamentos de risco e para aqueles que trabalham em posições sensíveis à segurança. Os empregadores têm um ‘dever de cuidado’ de fornecer locais de trabalho seguros e saudáveis, o que inclui a gestão do uso de álcool e drogas e seu potencial de criar locais de trabalho ou práticas inseguras. O teste de drogas no local de trabalho (TDL) é comum em alguns setores, incluindo mineração, transporte e serviços correcionais. Funcionários em operações de construção, transporte, marítimas e de mineração não podem usar drogas, legais ou ilegais, se elas puderem prejudicar sua capacidade de realizar suas tarefas com segurança. No entanto, a presença de uma droga, ou seu metabólito, no sistema de uma pessoa nem sempre é proporcional ao comprometimento cognitivo. Além disso, o TDL não discrimina entre uso recreativo ou medicinal e pode colocar pacientes de cannabis medicinal em risco de discriminação ou demissão injusta. A implementação do TDL deve ser equilibrada com um maior conhecimento sobre a relação dose-resposta entre os medicamentos à base de cannabis e seus potenciais efeitos colaterais.
Pacientes de cannabis medicinal também podem estar sujeitos a testes móveis de drogas em jurisdições como a Austrália. O processo de teste salivar é ineficiente para a avaliação do comprometimento da direção relacionado à cannabis, porque os testes podem detectar THC na saliva por dias após o consumo, muito depois de qualquer comprometimento cognitivo ter cessado. O impacto potencial da cannabis medicinal na função varia com a dose, a duração do uso (tolerância), a via de administração (oral versus fumada), e os níveis de THC na saliva não são medidas diretas do estado cognitivo. Além disso, a concentração de THC na urina não se correlaciona com a função cognitiva. Por outro lado, nos EUA, um nível de THC no sangue total de 5 ng/mL foi estabelecido como limite legal para dirigir em estados onde a cannabis foi legalizada. Diretrizes e estratégias para a gestão de riscos específicos da cannabis no local de trabalho foram publicadas na América do Norte. No entanto, a Austrália ainda não publicou suas próprias diretrizes de gestão de riscos relacionadas à cannabis medicinal no local de trabalho, embora diretrizes genéricas de gestão de riscos de álcool e drogas no local de trabalho possam ser adaptadas nesse ínterim.
Deve-se notar também que a maioria dos estudos que avaliam o efeito da cannabis na função cognitiva foi realizada com cepas de THC de baixa potência (< 4% de THC), sendo necessários mais estudos tanto para medicamentos com THC de alta potência quanto para medicamentos sem THC, como o CBD. Além disso, são necessárias mais pesquisas sobre a dosagem necessária (especialmente de CBD e de canabinoides menos estudados), o potencial efeito entourage, a farmacocinética e a influência da farmacogenética tanto no metabolismo dos canabinoides quanto na farmacodinâmica. Em alguns casos, são aconselhados desenhos de estudo inovadores, particularmente envolvendo o uso de ECRs de alta qualidade (ou delineamentos N-de-1), para explorar os potenciais benefícios em condições psiquiátricas.
Embora a pesquisa esteja avançando rapidamente, há um desafio em relação ao cegamento adequado dos estudos com cannabis medicinal (devido ao óbvio efeito psicotrópico e à sua ausência nos controles sem canabinoides). Isso pode ser abordado por meio de participantes virgens de cannabis com controles psicomiméticos (por exemplo, atropina; estes, no entanto, têm os desafios inatos de serem biologicamente ativos); avaliação adequada do des/cegamento; e uso de níveis variados de THC dentro do estudo. Ainda assim, deve ser considerado no contexto de outras pesquisas psiquiátricas ou neurológicas, com opioides e benzodiazepínicos também provocando um efeito psicofisiológico óbvio, e a aceitação das pesquisas demonstrando efeitos analgésicos e ansiolíticos, respectivamente.
Conclusões
Atualmente, as evidências são incipientes e muito fracas para recomendar intervenções baseadas em canabinoides para uma série de transtornos psiquiátricos. Embora encorajadoras, as pesquisas estão apenas começando a determinar se a cannabis ou seus isolados podem ou não ser eficazes para essa aplicação, e os clínicos precisam estar atentos a várias considerações de segurança (conforme articulado acima). A evidência mais promissora (embora inconclusiva) é para o CBD como tratamento adjuvante na esquizofrenia, com um estudo isolado adicional mostrando eficácia na ansiedade social e alguns dados sugerindo um efeito potencial para sintomas de TEPT e TDAH. Os dados também sugerem provisoriamente que existe um papel para os canabinoides na redução da insônia, que também pode ocorrer comumente na dor crônica. Dado o perfil de segurança geralmente favorável dos canabinoides observado nos estudos observacionais e ensaios clínicos realizados até o momento, há claramente um forte argumento para incentivar mais pesquisas.
Abreviaturas
CBD
canabidiol
HPA
hipotálamo-hipófise-adrenal
MC
cannabis medicinal
PANSS
Escala de Síndrome Positiva e Negativa
PCL-5
Lista de verificação de TEPT para o DSM-5
SNP
polimorfismo de nucleotídeo único
THC
tetra-hidrocanabinol
UHR
risco ultra-alto
WDT
teste de drogas no local de trabalho
Nota do Editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos autores
A pesquisa bibliográfica foi realizada por JS1 e DK. JS1, JS2, DK, MD e JF contribuíram para a revisão dos dados e a preparação do manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram a versão final do manuscrito antes da submissão.
Financiamento
Nenhum financiamento foi solicitado ou recebido para este manuscrito.
Disponibilidade de dados e materiais
Nenhum dado ou material foi gerado para esta revisão narrativa.
Aprovação ética e consentimento para participação
Não aplicável.
Consentimento para publicação
Não aplicável.
Conflitos de interesses
JS1 e JS2 realizam pesquisas sobre cannabis como membros universitários do Australia Medicinal Cannabis Research and Education Collaboration (www.AMCREC.org). JS1 recebeu pagamento de consultoria de uma empresa fabricante de cannabis como consultor científico independente (Australian Natural Therapeutics Group); no entanto, isso foi recebido muitos meses após a criação e submissão desta publicação e não teve relação com este manuscrito. Ele também recebeu honorários de apresentação, apoio para viagens, bolsas para ensaios clínicos, royalties de livros ou pagamentos de consultoria independente de: Integria Healthcare & MediHerb, Pfizer, Scius Health, Key Pharmaceuticals, Research Reviews, Taki Mai, Fiji Kava, Bioceuticals & Blackmores, Soho-Flordis, Healthworld, HealthEd, HealthMasters, Kantar Consulting, Elsevier, Chaminade University, International Society for Affective Disorders, Complementary Medicines Australia, SPRIM, Terry White Chemists, ANS, Society for Medicinal Plant and Natural Product Research, Sanofi-Aventis, Omega-3 Centre, National Health and Medical Research Council, CR Roper Fellowship. JS2 fez parte do Conselho Consultivo Científico da BioCeuticals.
Referências
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Canabidiol na maconha medicinal: perspectivas de pesquisa e oportunidades potenciais
Um novo antiemético canabinoide eficiente em oncologia pediátrica
Fitoquímica de Cannabis sativa L
Domando o THC: potencial sinergia da cannabis e efeitos de entourage de fitocanabinoides-terpenoides
Fitocanabinoides: um inventário crítico unificado
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Pistas epidemiológicas, neurobiológicas e genéticas sobre os mecanismos que ligam o uso de cannabis ao risco de psicose não afetiva
Efeitos do uso de cannabis nos desfechos de transtornos psicóticos: revisão sistemática
Uso de cannabis e transição para psicose em indivíduos com risco ultra-alto: revisão e meta-análise
A contribuição do uso de cannabis para a variação na incidência de transtorno psicótico na Europa (EU-GEI): um estudo multicêntrico de caso-controle
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Cannabis de alta potência e psicose incidente: corrigindo a suposição causal
Cannabis de alta potência e psicose incidente: corrigindo a suposição causal – Resposta dos autores
Interpretando a associação entre uso de cannabis e risco aumentado para esquizofrenia
Interação entre variação genética funcional do DRD2 e uso de cannabis no risco de psicose
Cannabis de alta potência e o risco de psicose
Interação gene-ambiente entre cannabis e psicose
Meta-análise da associação entre o nível de uso de cannabis e risco de psicose
Δ9-Tetrahidrocanabinol diminui o GABA extracelular e aumenta os níveis extracelulares de glutamato e dopamina no córtex pré-frontal de ratos: um estudo de microdiálise in vivo
Colizzi M, Weltens N, McGuire P, Lythgoe D, Williams S, Van Oudenhove L, et al. Delta-9-tetrahidrocanabinol aumenta os níveis de glutamato estriatal em indivíduos saudáveis: implicações para a psicose. Mol Psychiatry. 2019;
Os efeitos psicotomiméticos do delta-9-tetrahidrocanabinol intravenoso em indivíduos saudáveis: implicações para a psicose
D’Souza DC, Abi-Saab Wm Fau – Madonick S, Madonick S Fau – Forselius-Bielen K, Forselius-Bielen K Fau – Doersch A, Doersch A Fau – Braley G, Braley G Fau – Gueorguieva R, et al. Efeitos do delta-9-tetrahidrocanabinol na esquizofrenia: implicações para cognição, psicose e dependência. (0006–3223 (Print)).
Rohleder C, Müller JK, Lange B, Leweke FM. Canabidiol como um potencial novo tipo de antipsicótico. Uma revisão crítica das evidências. Front Pharmacol. 2016;7
Potencial terapêutico dos canabinoides na psicose
Cannabidiol potencializa a sinalização da anandamida e alivia os sintomas psicóticos da esquizofrenia
Efeito antipsicótico do canabidiol
Canabidiol (CBD) como terapia adjuvante na esquizofrenia: um ensaio clínico multicêntrico randomizado e controlado
Boggs DL, Surti T, Gupta A, Gupta S, Niciu M, Pittman B, et al. The effects of cannabidiol (CBD) on cognition and symptoms in outpatients with chronic schizophrenia a randomized placebo controlled trial. Psychopharmacology. 2018;
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ISRCTN10334895. Canabidiol para o tratamento de pacientes com alto risco de psicose.
Canabidiol foi ineficaz para episódio maníaco do transtorno afetivo bipolar
“Eu uso maconha para meu TDAH”: uma análise qualitativa de discussões em fóruns online sobre uso de cannabis e TDAH
Maconha e Medicina: A Necessidade de uma Abordagem Baseada na Ciência: Audiência perante o Subcomitê de Justiça Criminal, Política de Drogas e Recursos Humanos, Câmara dos Representantes dos EUA, Segunda Sessão (1º de abril de 2004).
Canabinoides no transtorno de déficit de atenção/hiperatividade: um ensaio clínico randomizado controlado
Cannabis medicinal: considerações para o anestesiologista e médico da dor. Canadian Journal of Anaesthesia =
Millar S, Stone N, Bellman Z, Yates A, England T, O’Sullivan S. A systematic review of cannabidiol dosing in clinical populations. Br J Clin Pharmacol. 2019;
Considerações práticas na administração e dosagem de cannabis medicinal
Cannabis e a ansiedade da fragmentação — uma abordagem sistêmica para encontrar um quimiotipo de cannabis ansiolítico
Farmacogenética dos canabinoides
Maconha medicinal no ambiente de trabalho
Legalização recente do uso de cannabis: efeitos no sono, saúde e segurança no trabalho
Uma lei de testagem de drogas no local de trabalho para a Austrália
Safe Work Australia. Drogas e álcool. Canberra: Safe Work Australia. 2017. Disponível em https://www.safeworkaustralia.gov.au/drugs-alcohol.
Maconha medicinal no local de trabalho: mantendo as pequenas empresas informadas
Maconha medicinal no local de trabalho: desafios e opções de manejo para médicos do trabalho
Estratégias no local de trabalho: risco de comprometimento pelo uso de cannabis
Maconha no local de trabalho: orientações para profissionais de saúde ocupacional e empregadores: declaração conjunta de orientação da American Association of Occupational Health Nurses e do American College of Occupational and Environmental Medicine
O calcanhar de Aquiles da pesquisa com cannabis medicinal — o cegamento inadequado dos ensaios clínicos controlados por placebo