pmid: "33238607"
title: "Canabidiol para o Tratamento da Dor: Foco na Farmacologia e Mecanismo de Ação."
authors: "Mlost J, Bryk M, Starowicz K"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2020 Nov 23"
doi: "10.3390/ijms21228870"
source: "PMC Full Text"
Canabidiol para o Tratamento da Dor: Foco na Farmacologia e Mecanismo de Ação.
Autores
Mlost J, Bryk M, Starowicz K
Periodico
International journal of molecular sciences (2020 Nov 23)
Conteudo
Canabidiol para o Tratamento da Dor: Foco na Farmacologia e Mecanismo de Ação
A cannabis tem uma longa história de uso medicinal. Embora existam muitos canabinoides presentes na cannabis, o Δ9-tetraidrocanabinol (Δ9-THC) e o canabidiol (CBD) são os dois componentes encontrados em maiores concentrações. O CBD em si não produz efeitos comportamentais canabimiméticos típicos e acreditava-se que não fosse responsável pelos efeitos psicotrópicos da cannabis. Numerosos achados anedóticos atestam os efeitos terapêuticos do CBD, que em alguns casos foram ainda corroborados por resultados de pesquisas. No entanto, os dados sobre o mecanismo de ação e o potencial terapêutico do CBD são abundantes e variados. Portanto, revisamos a pesquisa básica sobre o mecanismo molecular de ação do CBD, com foco particular em seu potencial analgésico. Além disso, este artigo descreve os efeitos analgésicos e anti-inflamatórios detalhados do CBD em vários modelos, incluindo dor neuropática, dor inflamatória, osteoartrite e outros. O efeito dependente da dose e da via de administração do CBD na redução da dor, hiperalgesia ou alodinia, bem como na produção de citocinas pró e anti-inflamatórias, foi descrito dependendo do modelo de doença. As aplicações clínicas de medicamentos contendo CBD também são mencionadas. Os dados aqui apresentados revelam o que se sabe sobre a farmacodinâmica e os efeitos analgésicos do CBD para fornecer ao leitor o conhecimento atual de ponta sobre a ação do CBD e perspectivas futuras de pesquisa.
1. Introdução
A Cannabis sativa L. possui uma longa história de uso medicinal, com alguns dos registros mais antigos encontrados em papiros médicos egípcios datados de cerca de 1550 a.C. Embora existam muitos canabinoides presentes na Cannabis sp., o Δ9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC) e o canabidiol (CBD) são os dois componentes encontrados em concentrações mais elevadas (para revisão das interações complexas entre fitocanabinoides). O Δ9-THC é o principal ingrediente psicoativo da cannabis, com atividade agonista parcial estabelecida em ambos os receptores canabinoides canônicos, CB1 e CB2. Portanto, o Δ9-THC tem sido um objeto natural de milhares de estudos sobre farmacologia, toxicidade e potencial terapêutico dos canabinoides nos anos seguintes. Essa pesquisa levou à descoberta do sistema endocanabinoide, que consiste em receptores canabinoides acoplados à proteína G (GPCR) e seus ligantes endógenos, os endocanabinoides anandamida (AEA) e 2-araquidonoilglicerol (2AG). Os endocanabinoides são compostos lipídicos metabolizados em múltiplas vias enzimáticas envolvendo enzimas específicas, como a amida hidrolase de ácidos graxos (FAAH), a monoacilglicerol lipase ou vias alternativas que envolvem enzimas inespecíficas, frequentemente interligadas com mediadores inflamatórios, como as ciclooxigenases ou lipoxigenases (para revisão das vias metabólicas do sistema endocanabinoide). Essa interação entre as vias metabólicas ocorre devido à semelhança estrutural entre as prostaglandinas e os endocanabinoides. No entanto, os efeitos primários dos endocanabinoides dependem da ativação dos GPCR e do tipo de subunidade α acoplada ao receptor. Os receptores CB1 e CB2 acoplam-se principalmente à subunidade Gαi/o, que inibe a atividade da adenilato ciclase e, portanto, reduz a concentração intracelular de Ca2+. Apesar da especificidade do mecanismo de ação dos endocanabinoides, as complexas interações metabólicas entre o sistema endocanabinoide e os mediadores inflamatórios também precisam ser levadas em consideração ao estudar os efeitos de vários medicamentos à base de canabinoides.
Embora isolado antes do Δ9-THC, o CBD permaneceu uma substância mais evasiva e pouco estudada, pois o CBD em si não produz efeitos comportamentais canabimiméticos típicos e acreditava-se que não fosse responsável pelos efeitos psicotrópicos da cannabis. O complicado status legal do CBD, em todo o mundo, restringiu ainda mais a pesquisa e o conhecimento profissional sobre o potencial terapêutico deste composto. Apesar das limitações, numerosos achados anedóticos atestam os efeitos terapêuticos do CBD, incluindo efeitos anticonvulsivantes, antipsicóticos, ansiolíticos, neuroprotetores e promotores do sono, os quais são ainda apoiados por pesquisas. Evidências clínicas iniciais sugerem que o CBD possui um perfil de segurança desejável, enquanto numerosos achados pré-clínicos apresentam efeitos anti-inflamatórios do CBD. No entanto, a farmacodinâmica do CBD tem sido difícil de elucidar. Relatos iniciais demonstraram que o CBD compete fracamente com ligantes canabinoides no sítio ortostérico dos receptores canabinoides, levando à conclusão de que qualquer ação do CBD ocorre independentemente dos receptores canabinoides. Estudos posteriores revelaram que essa conclusão é parcialmente verdadeira. De fato, o CBD interage diretamente com vários receptores, enzimas e canais iônicos; contudo, também foi demonstrado que ele interage direta e indiretamente com o sistema endocanabinoide.
Em conjunto, esses achados iniciais implicam que o CBD representa uma opção de tratamento promissora baseada em fitocanabinoides. No entanto, os dados sobre seu mecanismo de ação e potencial terapêutico são abundantes e multifacetados. Portanto, revisamos a pesquisa básica sobre os mecanismos moleculares das ações do CBD, com foco particular em seu potencial analgésico. Os dados aqui apresentados desvendam o que se sabe sobre a farmacodinâmica e os efeitos analgésicos do CBD, para fornecer aos leitores o conhecimento atual de ponta sobre a ação do CBD e perspectivas futuras para pesquisa. Um resumo dos dados discutidos aqui será compartilhado como Materiais Suplementares.
2. Mecanismo de Ação
2.1. GPCRs
Como mencionado acima, a ligação do CBD ao sítio ortostérico dos receptores canabinoides é fraca, com a maioria dos estudos relatando um Ki na faixa micromolar, com uma exceção apresentando Ki = 34 nM e agonismo parcial do CBD nos receptores CB2 humanos em células HEK293A. Surpreendentemente, doses muito mais baixas de CBD, na faixa nanomolar, foram capazes de antagonizar os efeitos desencadeados por agonistas ortostéricos de CB1 e CB2, CP55940 e R-(+)-WIN55212. Desenvolvimentos recentes em estudos farmacológicos explicaram esse fenômeno por meio da modulação alostérica negativa dos receptores canabinoides. Além disso, deve-se notar que a coadministração de CBD in vitro distorce o viés de sinalização de vários ligantes canabinoides.
O estado atual do conhecimento revelou que o mecanismo de ação do CBD é distinto do sistema endocanabinoide. Estudos frequentemente apresentam que os efeitos do CBD são mediados pelo receptor serotoninérgico 5HT1a (5HT1a), que, semelhante aos receptores canabinoides, está acoplado à proteína Gi. Embora a ligação do CBD ao sítio ortostérico do 5HT1a seja relativamente fraca (Ki = 16 mM), 100 nM de CBD produziu um deslocamento para cima na curva de resposta logarítmica de concentração do agonista 5HT1a 8-OH-DPAT, resultando em um aumento estatisticamente significativo no Emax, sugerindo modulação alostérica positiva do 5HT1a.
O CBD também interage com vários GPCRs órfãos (GPR). O CBD é antagonista do GPR55 (EC50 = 445 nM) acoplado à proteína G13 alfa, regulando o remodelamento do citoesqueleto de actina nas células durante o movimento e a migração. O GPR55 também foi demonstrado, por outros métodos, utilizar Gq, G12 ou G13 para transdução de sinal, resultando na ativação a jusante de RhoA e PLC. Este modo de sinalização está associado a alterações temporais no cálcio citoplasmático, diacilglicerol ligado à membrana e topologia da membrana plasmática. O GPR55 é amplamente expresso no cérebro, mas sua função fisiológica ainda não está clara. O CBD também é um agonista inverso para GPR3, GPR6 e GPR12, com valores de EC50 de 1220 nM, 180 nM e 10.000 nM, respectivamente. GPR3, GPR6 e GPR12 são principalmente responsáveis pelo crescimento de neuritos, sobrevivência e proliferação celular, mas também foram implicados no desenvolvimento de dor neuropática.
Estudos também revelaram que o CBD se liga a outros receptores acoplados à proteína Gi, nomeadamente, receptores opioides, receptor μ-opioide (MOR) e receptor δ-opioide (DOR) com Ki = 7000 nM e Ki = 10.000 nM, respectivamente, ou Ki = 11 nM para receptores D2 com alta afinidade funcional pela dopamina. Um estudo computacional recente revelou que o receptor de dopamina D3 é um novo alvo previsto para a ação do CBD. Os alvos GPCR estão resumidos esquematicamente na Figura 1.
2.2. Receptores Ionotrópicos
A alta atividade para receptores ionotrópicos é um contribuinte significativo para os efeitos fisiológicos do CBD. Os canais de potencial receptor transitório (TRP) são um grupo de canais iônicos catiônicos localizados principalmente na membrana plasmática de numerosos tipos de células animais. O CBD ativa TRPA1, TRPV1 e TRPV4 em baixas concentrações nanomolares e TRPV2 em altas concentrações micromolares. Além disso, o CBD é um antagonista para TRPM8 com um IC50 de aproximadamente 80 nM e modulador alostérico negativo para o receptor de serotonina 5HT3a (IC50 = 600 nM,) e receptor nicotínico de acetilcolina α7 (IC50 = 11,300 nM,), que também são seletivos para íons carregados positivamente. Por outro lado, o CBD também é um modulador alostérico positivo em faixas de concentração micromolares para canais iônicos aniônicos ativados por ligantes, como os receptores GABAA e de glicina (GlyRs). O CBD também inibe correntes catiônicas através dos canais de cálcio dependentes de voltagem Cav3.1 e Cav3.2 com IC50 de aproximadamente 800 nM e canais de sódio dependentes de voltagem e Cav3.3 com IC50 de aproximadamente 3000 nM. Também foi demonstrado que o CBD interage diretamente com o canal aniônico dependente de voltagem 1 (VDAC1), diminuindo sua condutância. Os alvos ionotrópicos estão resumidos esquematicamente na Figura 2.
2.3. Transportadores
O CBD também é capaz de se ligar a transportadores intracelulares de endocanabinoides, incluindo as proteínas de ligação a ácidos graxos 1, 3, 5 e 7 (Ki = 167, 1690, 1880 e 1520 nM, respectivamente), aumentando indiretamente as ações dos endocanabinoides através da inibição da captação de anandamida. De fato, a administração de CBD aumenta os níveis de AEA em cérebros de ratos de maneira dependente da N-acil fosfatidiletanolamina fosfolipase D e no soro humano. Além disso, baixas concentrações nanomolares de CBD (IC50 = 124 nM) inibem o transportador de nucleosídeos equilibrativo (ENT) e a captação de adenosina, o que está subjacente tanto aos efeitos anti-inflamatórios quanto possivelmente aos efeitos promotores do sono do CBD. A atividade do CBD para outras proteínas transportadoras, como proteínas de resistência a múltiplas drogas (proteína associada à resistência a múltiplas drogas 1 (ABCC1), membro 2 da superfamília G de cassetes de ligação a ATP (ABCG2) ou glicoproteína P) ou Mg2+-ATPase, também foi estudada; no entanto, valores de IC50 acima de 3000 nM sugerem que estes são fisiologicamente irrelevantes. Os alvos transportadores estão resumidos esquematicamente na Figura 3.
2.4. Enzimas
Outro grupo importante de alvos do CBD são as enzimas. A superfamília de enzimas do citocromo P450 (CYPs) é de particular interesse, pois a interação entre o CBD e as CYPs pode influenciar a depuração de vários fármacos, incluindo os anti-inflamatórios não esteroidais, muito comumente utilizados. Foi demonstrado que o CBD se liga e inibe a atividade de várias CYPs, incluindo CYP1B1, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 e CYP3A7, em concentrações fisiologicamente relevantes, com valores proeminentes de IC50 para CYP1A1 e CYP3A5 (IC50 = 77 e 195 nM, respectivamente). Devido às propriedades estruturais do CBD, ele também pode interagir com várias enzimas envolvidas no metabolismo lipídico, a maioria das quais está envolvida no metabolismo da AEA. O CBD inibe a atividade da FAAH de rato com IC50 = 1520 nM, mas o IC50 para a isoforma humana da FAAH é superior a 25.000 nM, o que exclui a FAAH como um possível alvo para a atividade do CBD em humanos. Por outro lado, o CBD inibe enzimas alternativas e inespecíficas, as lipoxigenases (LOXs), envolvidas na degradação da AEA e na produção de fatores inflamatórios a partir do ácido araquidônico: LOX15 com IC50 = 2560 nM e LOX5 com IC50 = 73.730 nM. Outros estudos apresentaram o CBD como um estimulador da COX1 ovina e da COX2 recombinante humana com um IC50 de aproximadamente 10.000 nM ou como um inibidor da fosfolipase A2 (PLA2) do veneno de Naja naja com um IC50 = 6400 nM. Também foi demonstrado que o CBD inibe os complexos mitocondriais I, II e IV, mas com potência muito baixa (IC50 = 8200–19.100 nM). Além disso, o CBD inibe a enzima envolvida na conversão da serotonina em melatonina, a aralquilamina N-acetiltransferase (AANAT), com IC50 = 1000 nM, e uma enzima envolvida no catabolismo do triptofano, a indoleamina-pirrol 2,3-dioxigenase (IDO), com IC50 = 8900 nM. Poucos estudos examinaram a interação do CBD com enzimas envolvidas no metabolismo de esteroides, como a acil-CoA colesterol aciltransferase (ACAT) ou a testosterona hidroxilase; no entanto, ou os valores de IC50 não foram especificados ou a concentração utilizada excedeu os valores fisiologicamente relevantes. Os alvos enzimáticos estão resumidos esquematicamente na Figura 4.
2.5. Fatores Nucleares
Um dos alvos mais importantes do CBD é o receptor nuclear proliferador de peroxissoma ativado por gama (PPARγ), especialmente no contexto da inflamação. Primeiro, foi demonstrado que o CBD tem baixa potência como agonista total (EC50 = 20.100 nM); embora um
2.6. Resumo dos Alvos Farmacológicos Fisiologicamente Relevantes
Identificamos um total de 76 alvos moleculares diferentes do CBD. Dentre esses, enzimas e canais iônicos/receptores ionotrópicos constituem a maioria dos alvos. GPCRs e proteínas transportadoras são alvos menos abundantes do CBD, e há apenas dois alvos diferentes que são receptores nucleares. Entre as enzimas, o CBD interage potentemente com várias enzimas CYP450 envolvidas no metabolismo de fármacos, o que levanta preocupações sobre possíveis interações medicamentosas. Numerosos alvos entre canais iônicos e receptores ionotrópicos podem explicar a eficácia do CBD como fármaco anticonvulsivante, mas também podem contribuir para a ação antinociceptiva do CBD. Por outro lado, alvos entre GPCRs e transportadores representam uma ligação entre as ações do CBD e o sistema endocanabinoide devido à alta atividade do CBD pelas proteínas FABP e modulação alostérica dos receptores canabinoides. A contribuição de vários tipos de proteínas (enzima, receptor, canal iônico, etc.) é apresentada na Figura 5. Também analisamos o número de possíveis interações com receptores transmembrana em relação aos possíveis efeitos sobre o potencial de membrana celular e a atividade celular. Receptores acoplados à proteína Gi ou canais permeáveis a ânions foram considerados inibitórios, enquanto canais permeáveis a cátions juntamente com GPCRs acoplados a Gq e possivelmente Gs foram considerados estimulatórios. Esta análise revelou que quase 75% das interações diretas CBD–receptor devem inibir a atividade celular, enquanto apenas 26% das interações foram capazes de estimular a atividade celular. Mais efeitos farmacológicos do CBD, incluindo a modulação de fatores de citocinas, função celular e espécies reativas de oxigênio, podem ser encontrados na tabela do apêndice no artigo de McPartland et al., 2014.
3. O Potencial Analgésico do CBD
Estudos pré-clínicos e clínicos sugerem um potencial efeito antinociceptivo do CBD e do CBD combinado com outros compostos em várias doenças relacionadas à dor. Os efeitos analgésicos podem variar dependendo da dose e da via de administração do fármaco. A seção a seguir resume as descobertas mais recentes em várias doenças relacionadas à dor e a eficácia do CBD no manejo da dor.
Vários estudos relataram que, em roedores saudáveis submetidos a uma experiência dolorosa (por exemplo, teste de retirada da cauda ou pressão na pata), a administração de CBD pode diminuir a experiência nociceptiva. Além disso, dependendo do desenho experimental, o CBD pode potencializar ou antagonizar o efeito do Δ9-THC. Microinjeções de CBD ou canabicromeno (CBC) na substância cinzenta periaquedutal ventrolateral (PAG) resultaram em uma redução dose-dependente da atividade contínua dos neurônios ON e OFF em ratos anestesiados e causaram analgesia, medida pelo teste de retirada da cauda (os efeitos foram antagonizados por antagonistas seletivos dos receptores CB1, adenosina A1 e TRPA1, mas não TRPV1). Por sua vez, em relação aos efeitos do CBD sobre o Δ9-THC, Britch et al. chegaram a conclusões inconsistentes. Em seu estudo, o CBD isolado não teve efeito antinociceptivo, no entanto, aumentou a atividade locomotora dos animais. Quando administrado 15 min antes do Δ9-THC, o CBD potencializou a antinocicepção induzida pelo Δ9-THC no teste de pressão na pata, mas não no de retirada da cauda, e aumentou a hipolocomoção dos ratos (em dose baixa de Δ9-THC). No entanto, quando administrado 13 h ou 15 min antes do Δ9-THC (na menor dose testada de 1,8 mg/kg), o CBD (na maior dose testada de 30 mg/kg) não teve efeito sobre o efeito do Δ9-THC e inibiu o metabolismo do Δ9-THC (esse efeito foi mais proeminente em fêmeas do que em machos). Greene et al. demonstraram que a administração diária crônica de CBD aumentou o desenvolvimento de tolerância à antinocicepção induzida pelo Δ9-THC, provavelmente devido à inibição do metabolismo do Δ9-THC induzida pelo CBD ou ao antagonismo dos efeitos do Δ9-THC após tratamento repetido. A neuromodulação mediada por canabinoides também pode estar envolvida na antinocicepção mediada pela estimulação elétrica nervosa transcutânea (TENS), uma terapia não farmacológica para o tratamento da dor. Em ratos submetidos à TENS de 10 ou 150 Hz, o CBD e a naloxona aboliram os efeitos antinociceptivos de ambas as TENS de 10 e 150 Hz.
3.1. Modelos Animais de Dor Neuropática
A dor neuropática surge de dano nervoso direto ou de uma doença e afeta o sistema nervoso somatossensorial. A hiperalgesia, uma sensação excessiva de dor, pode ser acompanhada de alodinia, uma sensação dolorosa a estímulos neutros. A dor neuropática é persistente e de difícil alívio; portanto, é necessária a identificação de novas estratégias terapêuticas mais eficazes.
O CBD exerce efeito analgésico em vários modelos de dor neuropática. Em um modelo de lesão do nervo ciático em camundongos, a gelatina contendo CBD administrada por via oral ad libitum reduziu significativamente a alodinia por até 3 semanas após a cirurgia. Resultados semelhantes foram obtidos nos grupos com gelatina de Δ9-THC e morfina; no entanto, a tolerância à morfina desenvolveu-se após uma semana de tratamento, o que não foi observado após o tratamento com CBD ou Δ9-THC. Além disso, o mesmo estudo não revelou efeito significativo do CBD na redução da hiperalgesia, embora tenha sido observada uma tendência analgésica. Em ratos, após a ligadura do nervo espinhal L5, o CBD e seus derivados modificados (di-hidroxil-CBD e didesoxi-CBD) suprimiram a dor neuropática crônica. O efeito analgésico foi correlacionado com a potenciação canabinoide dos GlyRs α3, mas não com sua afinidade de ligação aos receptores CB1 e CB2. Além disso, as correntes de glicina nos neurônios do corno dorsal em fatias de medula espinhal de ratos neuropáticos foram aumentadas pelos canabinoides. Em um modelo de dor neuropática crônica em camundongos envolvendo lesão do nervo infraorbital trigeminal por constrição inflamatória do forame redondo, o CBD administrado por via oral em veículo de manteiga de amendoim aliviou a alodinia mecânica em 1 h e permaneceu significativo por 6 h. A eficácia do CBD também foi demonstrada em um modelo animal de dor neuropática por lesão de constrição crônica (CCI). Tanto a administração oral quanto subcutânea de CBD resultaram na redução da alodinia mecânica e térmica induzida pela cirurgia. Costa et al. também observaram uma redução no conteúdo de vários mediadores da dor (concentração plasmática de prostaglandina E2 e níveis teciduais de malondialdeído, óxido nítrico e enzimas relacionadas à glutationa na pata) em resposta à administração oral de 20 mg/kg de CBD. O efeito anti-hiperalgésico foi prevenido pela capsazepina (antagonista do receptor vaniloide), mas não pelo rimonabanto ou SR144528 (antagonistas dos receptores CB1 e CB2, respectivamente). O Δ9-THC tem efeitos mais fortes na redução da dor do que o CBD; no entanto, os efeitos colaterais excluem seu uso clínico. Contudo, a coadministração de Δ9-THC e CBD proporcionou um aumento de 200 vezes na eficácia em baixas doses, sem efeitos colaterais observados (apenas altas doses coadministradas causaram efeitos colaterais, semelhantes aos observados com Δ9-THC isolado). Após lesão da medula espinhal, o CBD pode atuar como agente anti-inflamatório. Li et al. demonstraram que injeções intraperitoneais (i.p.) de CBD atenuaram a invasão de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias e preveniram o desenvolvimento de sensibilidade térmica.
Por sua vez, em um modelo de dor neuropática por compressão do nervo ciático periférico em ratos, o CBD, assim como o Δ9-THC e a coadministração de CBD + Δ9-THC, reduziu a hipersensibilidade e promoveu alterações benéficas nas fibras mecanorreceptivas Aβ mielinizadas. O CBD também modula a transmissão serotoninérgica no núcleo dorsal da rafe. A administração intravenosa aguda aumenta a taxa de disparo dos neurônios 5-HT no núcleo dorsal da rafe de ratos. Esse efeito foi bloqueado por antagonistas dos receptores 5HT1a e TRPV1 (capsazepina e WAY100635, respectivamente). A administração subcutânea repetida de CBD por 7 dias aumenta o disparo 5-HT através da dessensibilização dos receptores 5HT1a em ratos saudáveis. Em um modelo de dor neuropática por lesão de nervo poupado em ratos, injeções repetidas de CBD diminuíram a alodinia mecânica, o comportamento do tipo ansioso e normalizaram a atividade 5-HT. Esse efeito foi bloqueado pela capsazepina e parcialmente pelo WAY100635.
Além da neuropatia induzida cirurgicamente, a dor crônica pode ser desencadeada pela administração de substâncias químicas. Por exemplo, o quimioterápico paclitaxel (PAC) pode ser responsável pelo desenvolvimento de neuropatia periférica em humanos. Em vários estudos de dor neuropática induzida por PAC, o CBD exerceu um efeito positivo contra a alodinia mecânica e térmica em camundongos e preveniu a sensibilidade mecânica. O efeito observado foi revertido pelo antagonista do receptor 5HT1a WAY100635, mas não pelos antagonistas dos receptores CB1 ou CB2. Além disso, a coadministração de CBD e Δ9-THC potencializou o efeito de doses baixas e ineficazes de cada fármaco isoladamente. Na neuropatia induzida por cisplatina, o CBD reduziu a dor neuropática em camundongos, mas não preveniu o desenvolvimento da dor quando administrado 30 minutos antes da cisplatina. Ademais, Pan et al. demonstraram que o CBD previne o estresse oxidativo/nitrosativo, a inflamação e a morte celular induzidos pela cisplatina no rim e melhora a função renal.
O diabetes tipo 1 está frequentemente associado ao desenvolvimento de dor neuropática. Em um modelo de diabetes tipo 1 em roedores, o CBD retardou o desenvolvimento da doença e exerceu um efeito benéfico na microcirculação pancreática nos animais testados (redução da ativação de leucócitos e aumento da densidade capilar funcional) e atenuou a disfunção miocárdica, fibrose cardíaca, estresse oxidativo/nitrosativo, inflamação e morte celular, ao mesmo tempo que melhorou a capacidade de relaxamento das artérias por meio do aumento da produção de produtos vasodilatadores derivados da ciclo-oxigenase-1/2. A administração intranasal e i.p. de CBD também atenuou a dor neuropática e inibiu o aumento da densidade microglial e das proteínas quinases ativadas por mitógenos p38 fosforiladas. Além disso, em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina, a administração aguda de CBD por via i.p. produziu um efeito anti-alodínico no teste de Von Frey. Esse efeito foi mediado pela ativação do sistema serotoninérgico por meio dos receptores 5HT1a, uma vez que o WAY100135, um antagonista seletivo do receptor 5HT1a, mas não os antagonistas CB1, CB2 ou de glicina, preveniu o efeito observado. Quando administrado cronicamente, o CBD reduziu a alodinia mecânica e preveniu a diminuição dos níveis de serotonina na medula espinhal.
3.2. Dor Inflamatória
A dor inflamatória é causada por estímulos nocivos que ocorrem durante a resposta inflamatória ou imune. Em condições normais, a inflamação é um mecanismo protetor crucial, que desempenha um papel importante no processo de cicatrização de feridas. Geralmente é acompanhada de vermelhidão, calor, inchaço, dor/hipersensibilidade e perda de função. No entanto, em condições patológicas, a inflamação pode causar dor duradoura por meio da ativação de neurônios sensoriais.
Em vários modelos de dor crônica induzida por inflamação, os canabinoides, incluindo o CBD, podem exercer efeitos analgésicos e anti-inflamatórios. Um estudo com dor inflamatória induzida por adjuvante completo de Freund (CFA) em roedores revelou um papel importante do CBD e de seus derivados modificados na atenuação da dor crônica. Em dois modelos murinos adicionais de inflamação induzida, utilizando óleo de cróton a 2,5% em acetona aplicado topicamente na orelha ou por injeção i.p. de lipopolissacarídeo (LPS), Verrico et al. demonstraram que o CBD diminuiu os níveis séricos dos fatores pró-inflamatórios interleucina 6 (IL-6) e fator de necrose tumoral α (TNFα) e aumentou os níveis da citocina anti-inflamatória interleucina 10 (IL-10). Resultados semelhantes foram obtidos por Verrico et al. em um modelo in vitro de inflamação no mesmo estudo. Por outro lado, Britch et al. demonstraram que a administração i.p. de Δ9-THC duas vezes ao dia por 3 dias causou redução no comportamento relacionado à dor em um modelo de dor inflamatória induzida por CFA, mas teve pouco ou nenhum efeito sobre as alterações nos níveis séricos de citocinas ou no edema de pata. Por sua vez, a administração i.p. de CBD teve efeitos mínimos sobre a dor inflamatória, mas reduziu significativamente os níveis de interleucina 1β (IL-1β), IL-10, interferon γ (IFN-γ) e aumentou os níveis de IL-6. Este resultado sugere um papel mais benéfico para o Δ9-THC em comparação com o CBD na atenuação da dor, devido aos resultados ambíguos nos níveis séricos de fatores relacionados à inflamação. Conclusões semelhantes podem ser tiradas do trabalho de Karmaus et al., onde o CBD administrado por via oral em óleo de milho aumentou a inflamação pulmonar induzida por LPS, aumentou o infiltrado de células inflamatórias no líquido de lavado broncoalveolar e aumentou os níveis de mRNA de citocinas pró-inflamatórias (TNFα, IL-6, interleucina-23 (IL-23), fator estimulador de colônias de granulócitos (GCSF)). Em outro estudo, a dor inflamatória foi induzida por injeção de carragenina, e o efeito do ácido canabidiólico (CBDA), CBD e Δ9-THC foi investigado. A administração i.p. de CBDA antes da carragenina produziu efeitos anti-hiperalgésicos e anti-inflamatórios dependentes da dose. Efeitos semelhantes foram obtidos com a administração oral de CBDA e Δ9-THC. Um antagonista do receptor CB1, rimonabanto, bloqueou o efeito analgésico do Δ9-THC, enquanto os efeitos do CBDA foram bloqueados pelo AMG9810 (um antagonista do TRPV1). Infelizmente, neste estudo, o CBD não reduziu a hiperalgesia induzida pela carragenina. Este resultado pode sugerir um papel mais potente para o CBDA em comparação com o CBD na indução de efeitos analgésicos. Moreno-Martet et al.
investigou o papel de uma combinação semelhante ao Sativex (Sativex/Nabiximols é um medicamento canabinoide contendo CBD e Δ9-THC na proporção de 1:1) com uma substância medicamentosa botânica de Δ9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC-BDS) e uma substância medicamentosa botânica de canabidiol (CBD-BDS) em um modelo de encefalite autoimune experimental (EAE) de esclerose múltipla em camundongos. Os resultados demonstraram que a combinação semelhante ao Sativex e o Δ9-THC-BDS isoladamente melhoraram os déficits neurológicos nos animais com EAE e reduziram o número e a extensão dos agregados celulares na medula espinhal, decorrentes da infiltração celular no sistema nervoso central. O rimonabanto reverteu os benefícios neurológicos observados e reduziu os agregados celulares no grupo tratado com Δ9-THC-BDC. Não obstante, o CBD-BDS isoladamente não proporcionou esses efeitos, apenas retardou o início da doença. Além disso, o CBD atenuou a gravidade da encefalomielite autoimune experimental em camundongos, diminuindo o dano axonal, a inflamação e o recrutamento de células T na medula espinhal dos camundongos.
3.3. Dor Relacionada à Artrite
Osteoartrite (OA) é uma doença articular degenerativa que afeta principalmente pessoas com mais de 60 anos. Devido ao aumento da população idosa e ao aumento das taxas de obesidade, a OA tornou-se um problema global sério. Não há cura para esta doença, e a terapia atual inclui manter a funcionalidade articular por meio de reabilitação e perda de peso, com alívio da dor usando anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e opioides em casos mais graves.
Em modelos pré-clínicos, o CBD exerce efeito analgésico por diferentes vias de administração. Em um modelo espontâneo de OA canina, o CBD aumentou a mobilidade dos cães e reduziu a dor, enquanto não foram observados efeitos colaterais; Gamble et al. demonstraram aumento da fosfatase alcalina durante o tratamento com CBD. Em modelos de OA em roedores, a doença é geralmente induzida por injeção intra-articular (i.a.) de monoiodoacetato de sódio (MIA). Em ratos osteoartríticos, a administração i.a. de CBD reduziu de forma dose-dependente a taxa de disparo aferente articular. Além disso, foi observado aumento do limiar de retirada da pata e do suporte de peso. Um antagonista de TRPV1, SB-366791, inibiu significativamente o efeito analgésico do CBD em relação ao limiar de retirada da pata traseira, mas não teve efeito significativo sobre o peso. O CBD também reduziu a inflamação local, diminuindo os leucócitos rolantes e aderentes. O efeito anti-rolamento do CBD aos 30 min foi bloqueado por antagonistas de CB2 e TRPV1, mas não por um antagonista de CB1. O efeito anti-aderência foi bloqueado apenas pelo SB-366791. A administração profilática i.a. de CBD preveniu o desenvolvimento da dor articular e exerceu efeito neuroprotetor. Em um modelo de joelho com monoartrite induzida por adjuvante completo de Freund em ratos, o gel transdérmico de CBD aplicado por 4 dias reduziu de forma dose-dependente o inchaço articular, os escores de postura do membro, o espessamento da membrana sinovial e a dor dos animais. Além disso, fatores pró-inflamatórios (peptídeo relacionado ao gene da calcitonina ou OX42) foram reduzidos na medula espinhal e nos gânglios da raiz dorsal (TNFα). Em uma artrite induzida por colágeno tipo II em murinos, a administração diária i.p. ou oral de CBD reduziu a progressão da doença e bloqueou os aumentos de TNFα sérico induzidos por LPS. A cultura in vitro de células sinoviais coletadas de camundongos tratados com CBD liberou menos TNFα em comparação com células coletadas de animais controle. In vitro, o CBD também inibiu a liberação de espécies reativas de oxigênio por neutrófilos estimulados por Zymosan. O estudo mais recente de Lowin et al. mostrou que, em cultura in vitro de fibroblastos sinoviais de artrite reumatoide humana, o CBD aumenta os níveis intracelulares de cálcio, reduz a viabilidade celular e a produção de IL-6/interleucina 8 (IL-8)/MMP-3. Um antagonista de TRPA1, mas não de TRPV1, reduziu os efeitos do CBD. O efeito foi potencializado pelo pré-tratamento com TNFα, o que pode sugerir que o CBD atinge preferencialmente fibroblastos sinoviais pró-inflamatórios (ativados), sugerindo potencial atividade anti-artrítica. Resultados semelhantes do trabalho de Winklmayr et al. em uma cultura in vitro de condrócitos humanos mostraram que concentrações de CBD superiores a 4 μM diminuíram a viabilidade celular e aumentaram a atividade da caspase 3/7, elevaram o Ca2+ e a fosforilação das quinases reguladas por sinal extracelular 1/2 e aumentaram a população de células apoptóticas. Esse efeito foi mediado pelo receptor CB1, uma vez que o AM251 inibiu o influxo de Ca2+ e reduziu os efeitos tóxicos do CBD.
3.4. Outros Modelos de Dor
Estudos individuais indicam um papel benéfico potencial do CBD em vários modelos animais de doenças. A injeção sistêmica (i.p.) de CBD reduziu a alodinia mecânica e reverteu a preferência condicionada de lugar produzida pelo bloqueio de nervo periférico em um modelo de dor incisional em ratos. Além disso, a injeção direta de CBD no córtex cingulado anterior rostral produziu um efeito dose-dependente semelhante. Em um modelo de dor miofascial em ratos (induzida por injeção intramuscular de fator de crescimento neural), a injeção intramuscular de CBD ou canabinol (CBN) diminuiu a sensibilização mecânica e aumentou o limiar mecânico dos mecanorreceptores do músculo masseter. O CBD também pode aumentar a antinocicepção induzida pela morfina. Em modelos animais nos quais a hiperatividade do receptor n-metil-d-aspartato (NMDA) desempenha um papel crucial (atenuação da analgesia opioide, síndrome convulsiva induzida por NMDA e acidente vascular cerebral isquêmico), a injeção intracerebroventricular (icv) de CBD aumentou a antinocicepção supraespinhal evocada pela morfina, atenuou a síndrome convulsiva induzida por NMDA e reduziu o tamanho do infarto causado pela oclusão unilateral permanente da artéria cerebral média. Esse efeito estava ausente em camundongos knockout para o receptor sigma-1 (σ1R) e foi reduzido pelos agonistas σ1R PRE084 e PPCC. Neelakantan et al. demonstraram que mecanismos de ação distintos podem estar subjacentes às interações entre CBD e morfina nos diferentes ensaios comportamentais. A morfina isolada diminuiu as respostas nociceptivas em todos os três modelos de dor testados (estiramento estimulado por ácido acético, diminuição da resposta operante por ácido acético para alimento palatável e nocicepção térmica em placa quente), enquanto o CBD isolado produziu um efeito antinociceptivo apenas no modelo de estiramento estimulado por ácido acético. No entanto, a combinação de CBD e morfina produziu efeitos sinérgicos na reversão do comportamento de estiramento estimulado por ácido acético, mas efeitos subaditivos no ensaio de nocicepção térmica em placa quente e no ensaio de diminuição da resposta operante por ácido acético para alimento palatável. Em um modelo de doença de Parkinson induzida por 6-hidroxidopamina em camundongos, o CBD exerceu efeitos analgésicos aumentando a ligação da anandamida aos receptores CB1 e TRPV1. O URB597, um inibidor relativamente seletivo da FAAH, potencializou o efeito do CBD, o bloqueio de CB1 (por AM251) inibiu o efeito do CBD, e o antagonismo do receptor TRPV1 pela capsazepina aumentou o efeito antinociceptivo do CBD. Em um modelo de hiperalgesia corneal em camundongos, o CBD produziu efeitos antinociceptivos e reduziu a infiltração de neutrófilos em camundongos selvagens e knockout para CB2. O efeito do CBD foi bloqueado por um antagonista do receptor 5-HT1a, WAY100635, em camundongos selvagens, indicando o envolvimento dos receptores 5-HT1a e CB2 nas ações analgésicas e anti-inflamatórias. No entanto, Finn et al. provaram que o CBD isolado não reduziu a nocicepção em um modelo de dor persistente em ratos, ao contrário do Δ9-THC, da morfina e de suas combinações, e não modulou os efeitos antinociceptivos do Δ9-THC.
3.5. Estudos Clínicos
Os efeitos positivos do CBD foram confirmados há muitos anos, incentivando ensaios clínicos. O CBD provou ser seguro e causar apenas efeitos adversos leves em humanos (por exemplo, ataxia, sedação, náusea, dor de cabeça ou diminuição do apetite). Um gel transdérmico contendo CBD em pacientes com dor neuropática periférica atenuou a dor, bem como as sensações de frio e coceira. O CBD pode ser usado clinicamente sozinho ou em combinação com outros canabinoides. O Epidiolex, um medicamento que contém CBD puro, é indicado para o tratamento de convulsões associadas à síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de Dravet ou complexo de esclerose tuberosa em pacientes com 1 ano de idade ou mais. Na epilepsia resistente ao tratamento, o CBD reduziu a frequência das crises tanto em crianças quanto em adultos. Na síndrome de Lennox-Gastaut, uma forma rara e grave de epilepsia com início na infância, o CBD oral reduziu a frequência das crises e melhorou as condições gerais dos pacientes, mas desencadeou efeitos adversos (sonolência, diminuição do apetite, diarreia; mais graves nos grupos de doses mais altas). O CBD mostrou resultados semelhantes para o tratamento da síndrome de Dravet, uma epilepsia resistente a medicamentos que começa durante o primeiro ano de vida. O CBD diminuiu as crises motoras maiores e melhorou a condição geral dos pacientes.
Em um estudo de pacientes com dor crônica de Caparo et al., géis contendo 15,7 mg de CBD, 0,5 mg de Δ9-THC, 0,3 mg de canabidivarina, 0,9 mg de ácido canabidiólico, 0,8 mg de canabicromeno e >1% de mistura de terpenos botânicos causaram redução do uso de opioides (em 53% dos pacientes) e melhora da qualidade de vida e do sono após 8 semanas de tratamento com canabinoides. No entanto, em um estudo que investigou três medicamentos contendo CBD e Δ9-THC (Bedrocan 22,4 mg de Δ9-THC + <1 mg de CBD; Bediol 13,4 mg de Δ9-THC + 17,8 mg de CBD; Bedrolite 18,4 mg de CBD + <1 mg de Δ9-THC), nenhum dos tratamentos teve um efeito maior do que o placebo nas respostas de dor espontânea ou elétrica. Os medicamentos contendo Δ9-THC aumentaram o limiar de dor à pressão, enquanto o CBD aumentou as concentrações plasmáticas de Δ9-THC.
A maioria dos estudos clínicos descreve a eficácia da coadministração de CBD e Δ9-THC, geralmente em doses de 2,5 mg de CBD e 2,7 mg de Δ9-THC em spray para mucosa oral, com períodos de tratamento variando de uma a várias semanas. Após as sessões de tratamento, os pacientes relataram redução da dor, melhora na qualidade do sono e diminuição da insônia e da fadiga. Um dos produtos registrados contendo CBD mais bem estudados é o Sativex® (Nabiximols), que contém as doses mencionadas de CBD e Δ9-THC. Estudos clínicos demonstraram sua eficácia na atenuação da dor em várias doenças. Foi comprovado que ele mitiga a dor neuropática e melhora a qualidade de vida em pacientes que sofrem de diversas doenças, por exemplo, esclerose múltipla, câncer ou artrite reumatoide. Lichtman et al. comprovaram que pacientes dos EUA (mas não pacientes do resto do mundo) experimentaram benefícios significativos do Nabiximols na atenuação da dor relacionada ao câncer. Esse efeito pode ser devido a doses mais baixas de opioides tomadas no início do estudo ou a uma distribuição diferente dos tipos de dor oncológica. Por sua vez, Lynch et al. não observaram uma redução significativa na intensidade da dor neuropática induzida por quimioterapia em comparação com o placebo. No entanto, cinco dos 16 pacientes relataram uma redução de dois pontos ou mais na dor. Um estudo de Santoro et al. mostrou que, em pacientes com esclerose múltipla, tratados ou não com interferon-1β (IFN-1β), o Sativex® diminuiu os níveis de expressão de CNR2 em células mononucleares do sangue periférico (esse efeito não foi observado em pacientes que não foram tratados com IFN-1β durante o estudo).
4. Resumo
O CBD é um composto natural bem tolerado e seguro que exerce efeitos analgésicos em vários modelos animais de dor, bem como em estudos clínicos. Os estudos referenciados indicam uma influência positiva do CBD no tratamento de várias doenças tanto em ensaios pré-clínicos quanto clínicos. Na maioria dos estudos com animais, foi demonstrado que o CBD exerce efeitos analgésicos, diminuindo a hiperalgesia e a alodinia mecânica/térmica por várias vias de administração. Quando coadministrado com Δ9-THC, o CBD pode reduzir a dose eficaz e diminuir os efeitos colaterais negativos do Δ9-THC. No entanto, alguns estudos indicam que não há modulação dos efeitos do Δ9-THC pelo CBD. Além disso, o CBD tem potencial para agir de forma anti-inflamatória; contudo, os efeitos não são claros. Nos modelos de dor relacionada à inflamação, algumas pesquisas dão esperança de uma ação anti-inflamatória do CBD, enquanto outras relataram resultados opostos. Pesquisas mais detalhadas são necessárias para esclarecer esse efeito; no entanto, o estado inflamatório nem sempre é negativo. Em estudos in vitro de artrite, o CBD promoveu a apoptose de condrócitos e sinoviócitos, mas com efeitos mais fortes nas células ativadas pela inflamação, o que pode ser um resultado positivo que indica atividade antiartrítica. Os estudos discutidos indicam uma influência positiva do CBD em várias doenças; no entanto, os estudos com animais nem sempre podem ser traduzidos para resultados em humanos. Também é importante lembrar que existem poucos ou nenhum estudo sobre a administração crônica de CBD em pessoas saudáveis. Apesar de haver ensaios em voluntários saudáveis que demonstram a segurança e a boa tolerância do CBD, esses estudos não examinam o uso prolongado, que é comum em pessoas com doenças crônicas. Pacientes que sofrem de dor crônica muitas vezes são forçados a tomar medicamentos continuamente por muitos anos; não é possível testar os efeitos do CBD em pessoas saudáveis por tanto tempo. Estudos com animais com tratamento crônico de CBD duram várias semanas, até vários meses, o que pode refletir o uso prolongado em pessoas, mas as diferenças não podem ser excluídas. Em um estudo com animais, Ignatowska-Jankowska et al. demonstraram que o tratamento repetido com CBD pode inibir a imunidade específica, reduzindo o número de células T, B, T citotóxicas e T auxiliares, enquanto aumenta o número de células NK e NKT envolvidas na resposta imune antiviral e antitumoral inespecífica. O tratamento crônico com CBD permite alcançar efeitos terapêuticos de longo prazo, sem efeitos colaterais significativos ou desenvolvimento de tolerância. Especialmente importantes são os efeitos anti-inflamatórios prolongados, que podem influenciar mais diretamente a causa do desenvolvimento da dor e, portanto, proporcionar um efeito analgésico duradouro. O tratamento agudo com CBD pode não ser suficiente para combater a causa da dor e proporcionar um efeito que dure até várias horas (dependendo do modelo da doença, dose e via de administração).
O CBD é uma substância com grande potencial terapêutico, mas atualmente é muito pouco estudada. Estudos de curto prazo com CBD em humanos ilustram baixa toxicidade e efeitos adversos leves. No entanto, desconhece-se quais efeitos serão causados por “gomas de CBD” ou “água de CBD”, que são cada vez mais oferecidos pelos fabricantes a um público amplo. A farmacologia do CBD não é tão clara quanto a do Δ9-THC, cujo mecanismo de ação exato é conhecido. Aqui, ainda temos muito a aprender.
Devido ao seu perfil farmacológico complexo, os efeitos observados com a administração de CBD variam e podem ser dependentes do estado. Estudos in vivo revelaram papéis significativos de vários alvos moleculares em diferentes modelos, nomeadamente, 5HT1a, CB1, CB2, TRPV1, α3 GlyRs, adenosina A1 e TRPA1. Esses alvos muitas vezes não foram replicados em vários modelos, sugerindo a hipótese de efeitos dependentes do estado do CBD. Para apoiar ainda mais essa hipótese, enfatizamos as interações do CBD com o sistema endocanabinoide. O CBD pode atuar como um agonista indireto dos receptores canabinoides através do aumento do tônus endocanabinoide, muito provavelmente por inibição da FABP, mas, por outro lado, pode antagonizar diretamente o receptor CB1. Da mesma forma, a atividade do CBD para o receptor CB2 é muito complexa, incluindo tanto agonismo parcial quanto modulação alostérica negativa. Para complicar ainda mais a questão, sabe-se que a ação agonista parcial depende da expressão do receptor, densidade e atividade tônica do sistema; portanto, pode variar em diferentes tecidos e sob diferentes condições, apoiando ainda mais nossa hipótese de dependência do estado. Sem surpresa, muitos dos alvos mencionados acima incluem canais iônicos, como os receptores TRPV1 e TRPA1 ou α3 GlyRs. Além disso, o papel dos receptores de adenosina nos efeitos anti-inflamatórios e antinociceptivos do CBD merece mais estudos, pois o CBD é um potente inibidor da recaptação de adenosina; portanto, os receptores de adenosina podem ser o ponto central da ação do CBD. Ademais, seria interessante ver o papel de outros alvos moleculares do CBD envolvidos na transmissão da dor, particularmente os receptores de dopamina D2 ou GPRs entre os GPCRs e, mais importante, vários alvos ionotrópicos, como canais de cálcio ou sódio, receptores GABA, 5HT3A ou α7nACh.
Comparado ao Δ9-THC, o CBD apresenta menos efeitos colaterais indesejados, e estes são mais leves. Esses resultados trazem esperança para o uso bem-sucedido do CBD na clínica no futuro; no entanto, mais estudos são necessários para a elucidação precisa dos mecanismos de ação do CBD. Esperamos que esta revisão, juntamente com tabelas de dados sobre a farmacologia do CBD, possa facilitar a compreensão do potencial do CBD em várias condições de dor. É importante considerar seriamente as possíveis interações medicamentosas devido a uma proporção significativa da interação do CBD com as isoformas do citocromo P450.
Nota do Editor:
A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Materiais Suplementares
Os materiais suplementares podem ser encontrados em . Os materiais incluem uma tabela resumindo os resultados sobre a ação do CBD na pesquisa da dor e uma tabela CSV contendo os dados farmacológicos do CBD. Se você estiver disposto a usar as tabelas para análises adicionais, por favor, cite este artigo.
Contribuições dos Autores
Conceitualização, J.M. e M.B.; metodologia, J.M. e M.B.; investigação, J.M. e M.B.; curadoria de dados, J.M. e M.B.; redação—preparação do rascunho original, J.M. e M.B.; redação—revisão e edição, J.M., M.B. e K.S.; visualização, J.M. e M.B.; supervisão, K.S.; administração do projeto, K.S.; aquisição de financiamento, K.S. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento
Este trabalho foi apoiado pelo National Science Centre, Polônia, pela bolsa OPUS12 UMO-2016/23/B/NZ7/01143 e por fundos estatutários departamentais (Instituto Maj de Farmacologia, Academia Polonesa de Ciências).
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesse.
Abreviaturas
Δ9-THC Δ9-tetra-hidrocanabinol Δ9-THC-BDS substância medicamentosa botânica de Δ9-tetra-hidrocanabinol σ1R receptor sigma-1 2-AG 2-araquidonoilglicerol 5HT1a receptor de serotonina 1A AANAT aralquilamina N-acetiltransferase ABCC1 proteína 1 associada à resistência a múltiplos fármacos ABCG2 membro 2 da superfamília G de cassetes de ligação a ATP ACAT acil-CoA colesterol aciltransferase AEA anandamida CAMP monofosfato cíclico de adenosina CB receptor canabinoide CBD canabidiol CBDA ácido canabidiólico CBD–BDS substância medicamentosa botânica de canabidiol CBC canabicromeno CBN canabinol CCI lesão por constrição crônica CFA adjuvante completo de Freund CHO células de ovário de hamster chinês CYPs superfamília do citocromo P450 DOR receptor δ-opioide EAE encefalite autoimune experimental ENT transportador de nucleosídeos equilibrativo EROD etoxiresorufina-O-desetilase FAAH hidrolase de amidas de ácidos graxos GCSF fator estimulador de colônias de granulócitos GlyRs receptores de glicina GPCR receptor acoplado à proteína G GPR receptor órfão acoplado à proteína G GTP guanosina 5′-O-[gama-tio]trifosfato HEK293 células renais embrionárias humanas 293 HPLC cromatografia líquida de alta eficiência HTRF fluorescência resolvida no tempo homogênea i.a. intra-articular IDO indoleamina-pirrol 2,3-dioxigenase IFN-γ interferon-γ IFN-1β interferon-1β IL interleucina i.p. intraperitoneal LOXs lipoxigenases LPS lipopolissacarídeo MIA monoiodoacetato de sódio MOR receptor μ-opioide NAM modulador alostérico negativo NBD-stearate ácido 12-N-metil-(7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazo)aminoesteárico NMDA receptor N-metil-D-aspartato NSAIDs anti-inflamatórios não esteroidais OA osteoartrite PAC paclitaxel PAG substância cinzenta periaquedutal PAM moduladores alostéricos positivos PBMC célula mononuclear do sangue periférico PLA2 fosfolipase A2 PPRγ receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma TENS estimulação elétrica nervosa transcutânea TNFα fator de necrose tumoral α TRP canal de potencial receptor transitório VDAC1 canal aniônico dependente de voltagem 1
Referências
História da Cannabis e Suas Preparações em Saga, Ciência e Alcunha
Compreender a Química Médica da Planta de Cannabis é Fundamental para Orientar Evidências Clínicas do Mundo Real
Tônus endocanabinoide aumentado como um alvo potencial da farmacoterapia
Estrutura do Canabidiol, um Produto Isolado do Extrato de Maconha do Cânhamo Selvagem de Minnesota. I
Base química da atividade do haxixe
Investigação translacional do potencial terapêutico do canabidiol (CBD): Rumo a uma nova era
Uma Atualização sobre Segurança e Efeitos Colaterais do Canabidiol: Uma Revisão de Dados Clínicos e Estudos Relevantes em Animais
Os Canabinoides Δ8THC, CBD e HU-308 Atuam por Meio de Receptores Distintos para Reduzir a Dor e a Inflamação da Córnea
Canabidiol transdérmico reduz a inflamação e comportamentos relacionados à dor em um modelo de artrite em ratos
O canabidiol inibe células T patogênicas, diminui a ativação microglial espinhal e melhora a doença semelhante à esclerose múltipla em camundongos C57BL/6
O canabidiol atenua a nefrotoxicidade induzida por cisplatina ao diminuir o estresse oxidativo/nitrosativo, a inflamação e a morte celular
O constituinte não psicoativo da cannabis, canabidiol, é um agente terapêutico eficaz por via oral na dor inflamatória crônica e neuropática em ratos
Análises comparativas de ligação a receptores de agonistas e antagonistas canabinoides
Farmacologia alostérica e ortostérica do canabidiol e do canabidiol-dimetilheptil nos receptores canabinoides tipo 1 e tipo 2
Avaliação da ligação em uma linhagem celular transfectada expressando um receptor canabinoide periférico (CB2): Identificação de ligantes seletivos para subtipos de receptores canabinoides
6″-Azidohex-2″-ino-canabidiol: Um potencial antagonista neutro e competitivo do receptor canabinoide CB1
O canabidiol exibe potência inesperadamente alta como antagonista de agonistas dos receptores CB1 e CB2 in vitro
Estudos de ligação e sinalização revelam um potencial sítio alostérico para o canabidiol nos receptores canabinoides CB2
A sinalização enviesada do receptor canabinoide tipo 1 influencia a viabilidade neuronal em um modelo de cultura celular da doença de Huntington
O canabidiol distorce o agonismo enviesado nos receptores canabinoides CB1 e CB2 com menor efeito nos complexos heterorreceptores CB1-CB2
Propriedades agonistas do canabidiol nos receptores 5-HT1A
O canabidiol, um componente não psicotrópico da cannabis, atenua o vômito e o comportamento semelhante à náusea via agonismo indireto dos autorreceptores somatodendríticos 5-HT1A no núcleo dorsal da rafe
O receptor órfão GPR55 é um novo receptor canabinoide
GPR55 é um receptor canabinoide que aumenta o cálcio intracelular e inibe a corrente M
O ligante de GPR55 L-α-lisofosfatidilinositol promove a sinalização de Ca2+ dependente de RhoA e a ativação de NFAT
Responsividade atípica do receptor órfão GPR55 a ligantes canabinoides
GPR3 e GPR6, novos alvos moleculares para o canabidiol
Canabidiol, um novo agonista inverso para GPR12
GPR3, GPR6 e GPR12 como novos alvos moleculares: Suas funções biológicas e interação com o canabidiol
Análise farmacológica de sistemas computacionais do canabidiol: Uma combinação de análise de rede de base de conhecimento quimiogenômico e modelagem e simulação integradas in silico
Efeitos de canabinoides e extratos de Cannabis enriquecidos com canabinoides nos canais TRP e enzimas metabólicas endocanabinoides
Canabinoides derivados de plantas modulam a atividade dos canais de potencial receptor transiente do tipo anquirina-1 e melastatina-8
Alvos moleculares para o canabidiol e seus análogos sintéticos: Efeito nos receptores vaniloides VR1 e na captação celular e hidrólise enzimática da anandamida
TRPV2 é ativado pelo canabidiol e medeia a liberação de CGRP em neurônios cultivados do gânglio da raiz dorsal de ratos
O desencadeamento do canal TRPV2 pelo canabidiol sensibiliza células de glioblastoma a agentes quimioterápicos citotóxicos
O canabinoide não psicoativo canabidiol inibe correntes mediadas pelo receptor 5-hidroxitriptamina3A em oócitos de Xenopus laevis
Efeitos do canabidiol sobre a função dos receptores nicotínicos de acetilcolina α7
As ações diretas do canabidiol e do 2-araquidonoil glicerol nos receptores GABAA
O canabinoide não psicotrópico canabidiol modula e ativa diretamente a função dos receptores de glicina alfa-1 e alfa-1-beta
Inibição dos canais de cálcio tipo T humanos recombinantes por Δ9-tetra-hidrocanabinol e canabidiol
Efeitos inibitórios do canabidiol sobre as correntes de sódio dependentes de voltagem
Modulação direta do canal da membrana mitocondrial externa, canal aniônico dependente de voltagem 1 (VDAC1), pelo canabidiol: Um novo mecanismo para a morte celular induzida por canabinoides
Proteínas de Ligação a Ácidos Graxos (FABPs) São Transportadores Intracelulares para Δ9-Tetra-hidrocanabinol (THC) e Canabidiol (CBD)
FABP1: Uma Nova Proteína Hepática de Ligação a Endocanabinoides e Canabinoides
A Regulação Positiva de N-acil Etanolaminas pelo Canabidiol no Sistema Nervoso Central Requer a Fosfolipase D Específica para N-acil Fosfatidil Etanolamina
O canabidiol aumenta a sinalização da anandamida e alivia os sintomas psicóticos da esquizofrenia
Inibição de um transportador de nucleosídeos equilibrativo pelo canabidiol: Um mecanismo de imunossupressão canabinoide
A injeção intra-hipotalâmica de canabidiol aumenta os níveis extracelulares de adenosina no núcleo accumbens em ratos
Éter dimetílico de canabidiol-2′,6′, um derivado do canabidiol, é um inibidor altamente potente e seletivo da 15-lipoxigenase
O canabidiol melhora o vasorrelaxamento em ratos Zucker diabéticos obesos através da ativação da ciclo-oxigenase
Ativação da fosfolipase A2 por canabinoides. Falta de correlação com os efeitos no SNC
Alterações induzidas por canabinoides na respiração das mitocôndrias cerebrais
Canabinoides atenuam a biossíntese de melatonina induzida por norepinefrina na glândula pineal de ratos reduzindo a atividade da arilalquilamina N-acetiltransferase sem o envolvimento de receptores canabinoides
Δ9-Tetra-hidrocanabinol e canabidiol modulam a degradação do triptofano induzida por mitógeno e a formação de neopterina em células mononucleares do sangue periférico in vitro
Canabinoides prejudicam a formação de éster de colesterol em células humanas cultivadas
Extratos de maconha possuem efeitos semelhantes aos de substâncias químicas desreguladoras endócrinas
Uma quinona de canabigerol alivia a neuroinflamação em um modelo crônico de esclerose múltipla
Papel Crítico dos Mastócitos e do Receptor Ativado por Proliferadores de Peroxissoma γ na Indução de Células Supressoras Derivadas da Medula Óssea pelo Canabidiol da Maconha In Vivo
Análise de Microarranjos e de Vias Revela Mecanismos Distintos Subjacentes à Modulação Mediada por Canabinoides da Ativação Induzida por LPS de Células Microgliais BV-2
O canabidiol e a Δ9-tetra-hidrocanabivarina são moduladores negativos do sistema endocanabinoide? Uma revisão sistemática
Canabinoides não psicoativos modulam a via descendente da antinocicepção em ratos anestesiados através de vários mecanismos de ação
Interações entre canabidiol e Δ9-tetra-hidrocanabinol na dor aguda e na atividade locomotora
Modulação pelo canabidiol da tolerância antinociceptiva ao Δ9-tetra-hidrocanabinol
Mecanismos mediados pelo canabidiol e por peptídeos opioides endógenos modulam a antinocicepção induzida pela eletroestimulação transcutânea do sistema nervoso periférico
Canabinoides consumidos por via oral proporcionam alívio duradouro da alodinia em um modelo murino de dor neuropática crônica
Canabinoides suprimem a dor inflamatória e neuropática ao direcionar os receptores de glicina α3
A eficácia terapêutica do óleo de cânhamo de espectro completo utilizando um modelo de dor neuropática crônica
Sinergia dos constituintes da cannabis em um modelo murino de dor neuropática
O fitocanabinoide não psicoativo canabidiol (CBD) atenua mediadores pró-inflamatórios, infiltração de células T e sensibilidade térmica após lesão da medula espinhal em camundongos
Avaliação da eficácia analgésica pré-clínica de formas oleosas de Δ9-tetra-hidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD) e sua combinação 1:1, derivadas naturalmente e administradas por via oral
O canabidiol modula a transmissão serotoninérgica e reverte tanto a alodinia quanto o comportamento do tipo ansioso em um modelo de dor neuropática
O canabidiol previne o desenvolvimento de alodinia ao frio e mecânica em camundongos fêmeas C57BL/6 tratadas com paclitaxel
O canabidiol inibe a dor neuropática induzida por paclitaxel através dos receptores 5-HT1A sem diminuir a função do sistema nervoso ou a eficácia da quimioterapia
Efeitos isolados e combinados do Δ9-tetra-hidrocanabinol e do canabidiol em um modelo murino de dor neuropática induzida por quimioterapia
Efeitos do Delta-9-Tetra-Hidrocanabinol e do Canabidiol na Neuropatia Induzida por Cisplatina em Camundongos
O tratamento experimental com canabidiol reduz a inflamação pancreática precoce no diabetes tipo 1
O canabidiol atenua a disfunção cardíaca, o estresse oxidativo, a fibrose e as vias de sinalização inflamatória e de morte celular na cardiomiopatia diabética
Modulação Mediada por Canabinoides da Dor Neuropática e do Acúmulo Microglial em um Modelo de Dor Neuropática Periférica Diabética Tipo I em Camundongos
O canabidiol atenua a alodinia mecânica em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina via ativação do sistema serotoninérgico através dos receptores 5-HT1A
Definição de Interneurônio Inibitório I Ia
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo do uso diário de canabidiol para o tratamento da dor da osteoartrite canina
Efeitos Antinociceptivos e Imunes do Delta-9-Tetra-Hidrocanabinol ou do Canabidiol em Ratos Machos Versus Fêmeas com Dor Inflamatória Persistente
O canabidiol (CBD) aumenta a inflamação pulmonar induzida por lipopolissacarídeo (LPS) em camundongos C57BL/6
Efeito do ácido canabidiólico e do ∆9-tetra-hidrocanabinol na hiperalgesia e edema induzidos por carragenina em um modelo roedor de dor inflamatória
Os efeitos modificadores da doença de uma combinação de fitocanabinoides semelhante ao Sativex em camundongos com encefalomielite autoimune experimental são preferencialmente devidos ao Δ9-tetra-hidrocanabinol agindo através dos receptores CB1
Farmacocinética, Segurança e Eficácia Clínica do Tratamento com Canabidiol em Cães com Osteoartrite
A atenuação da inflamação na fase inicial pelo canabidiol previne dor e dano nervoso na osteoartrite em ratos
O constituinte não psicoativo da cannabis, canabidiol, é um terapêutico antiartrítico oral na artrite induzida por colágeno em murinos
Canabidiol (CBD): Um eliminador de fibroblastos sinoviais da artrite reumatoide inflamatória
Elevação de Cálcio Intracelular e Apoptose Induzidas por Canabidiol de Forma Dose-Dependente em Condrócitos Articulares Humanos
O canabidiol é um potencial terapêutico para a dimensão afetivo-motivacional da dor incisional em ratos
Canabidiol, canabinol e suas combinações atuam como analgésicos periféricos em um modelo de dor miofascial em ratos
O canabidiol aumenta a antinocicepção da morfina, diminui convulsões mediadas por NMDA e reduz danos por acidente vascular cerebral via receptor sigma 1 11 Ciências Médicas e da Saúde 1109 Neurociências 11 Ciências Médicas e da Saúde 1115 Farmacologia e Ciências Farmacêuticas
Interações distintas do canabidiol e da morfina em três modelos comportamentais nociceptivos em camundongos
O canabidiol aumenta o limiar nociceptivo em um modelo pré-clínico da doença de Parkinson
Efeitos da coadministração de canabinoides e morfina no comportamento nociceptivo, monoaminas cerebrais e atividade do eixo HPA em um modelo de dor persistente em ratos
Administração crônica de canabidiol a voluntários saudáveis e pacientes epilépticos
Ensaio clínico controlado de canabidiol na doença de Huntington
Os extratos medicinais à base de cannabis têm efeitos gerais ou específicos sobre os sintomas na esclerose múltipla? Um estudo duplo-cego, randomizado e controlado por placebo em 160 pacientes
Tratamento da Dor Crônica com Canabidiol em Pacientes Transplantados Renais no Uruguai
Um Ensaio de Fase I, Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo, de Dose Única Ascendente, Dose Múltipla e Efeito Alimentar da Segurança, Tolerabilidade e Farmacocinética do Canabidiol Altamente Purificado em Indivíduos Saudáveis
Ensaio randomizado de segurança com variação de dose de canabidiol na síndrome de Dravet
Segurança e farmacocinética do canabidiol oral quando administrado concomitantemente com fentanil intravenoso em humanos
A Eficácia do Óleo de Canabidiol Tópico no Alívio Sintomático da Neuropatia Periférica das Extremidades Inferiores
O canabidiol melhora a frequência e a gravidade das convulsões e reduz eventos adversos em um estudo prospectivo aberto de adição
Efeito do canabidiol nas crises de queda na síndrome de Lennox-Gastaut
Canabidiol em pacientes com convulsões associadas à síndrome de Lennox-Gastaut (GWPCARE4): Um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de fase 3
Segurança e eficácia a longo prazo do canabidiol em crianças e adultos com síndrome de Lennox-Gastaut ou síndrome de Dravet resistentes ao tratamento: Resultados do programa de acesso expandido
Ensaio de canabidiol para convulsões resistentes a medicamentos na síndrome de Dravet
Avaliação dos efeitos do extrato de cânhamo CBD no uso de opioides e indicadores de qualidade de vida em pacientes com dor crônica: um estudo de coorte prospectivo
Um estudo randomizado experimental sobre os efeitos analgésicos da cannabis de grau farmacêutico em pacientes com dor crônica e fibromialgia
Um estudo multicêntrico, aberto, de continuação para avaliar a manutenção a longo prazo do efeito, tolerância e segurança do spray oromucoso de THC/CBD no manejo da dor neuropática
Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de grupos paralelos do spray de THC/CBD no tratamento da dor neuropática periférica
Estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de grupos paralelos da eficácia, segurança e tolerabilidade do extrato de THC:CBD e do extrato de THC em pacientes com dor oncológica intratável
Um estudo de extensão aberto para investigar a segurança e tolerabilidade a longo prazo do spray oromucoso de THC/CBD e do spray oromucoso de THC em pacientes com dor oncológica terminal refratária a analgésicos opioides fortes
Avaliando o Sativex® no manejo da dor neuropática: uma avaliação clínica e neurofisiológica na esclerose múltipla
Nabiximols para pacientes oncológicos tratados com opioides com dor crônica mal controlada: um ensaio randomizado, controlado por placebo, de dose escalonada
Sativex trata com sucesso a dor neuropática caracterizada por alodinia: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Avaliação preliminar da eficácia, tolerabilidade e segurança de um medicamento à base de cannabis (Sativex) no tratamento da dor causada pela artrite reumatoide
Resultados de um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo do spray oromucoso de Nabiximols como terapia adjuvante em pacientes com câncer avançado e dor crônica não controlada
Um ensaio piloto duplo-cego, controlado por placebo, cruzado, com extensão, usando um extrato canabinoide de mucosa oral para o tratamento da dor neuropática induzida por quimioterapia
Efeitos do Sativex® na metilação do promotor e na expressão de CNR1/CNR2 em células mononucleares do sangue periférico de pacientes com esclerose múltipla progressiva
Efeitos agudos da administração de uma dose oral única de d9-tetra-hidrocanabinol (THC) e canabidiol (CBD) em voluntários saudáveis
Avaliação do potencial de abuso do canabidiol (CBD) em usuários recreativos de múltiplas drogas: um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado
A linfopenia induzida pelo canabidiol não envolve células NKT e NK
Representação esquemática dos alvos GPCR do canabidiol (CBD). A largura das arestas (linhas) representa a afinidade relativa ou EC/IC50 para o alvo (faixa de 11–1000 nM).
Representação esquemática dos alvos ionotrópicos do CBD. A largura das arestas (linhas) representa o EC/IC50 relativo variando entre 60 e 20.000 nM.
Representação esquemática dos alvos transportadores do CBD. A largura das arestas (linhas) representa o EC/IC50 relativo variando entre 100 e 10.000 nM.
Representação esquemática dos alvos enzimáticos do CBD. A largura das arestas (linhas) representa o EC/IC50 relativo variando entre 77 e 30.000 nM.
Gráfico de pizza mostrando a porcentagem de alvos proteicos específicos do CBD em relação a um conjunto de todos os alvos proteicos. Tabela apresentando o número de alvos identificados do CBD e a porcentagem de proteínas Gα específicas acopladas a receptores GPCR e a permeabilidade iônica de canais iônicos e receptores ionotrópicos. O número total de efeitos finais sobre o potencial da membrana celular foi calculado com base no tipo de proteínas Gα acopladas aos receptores GPCR visados pelo CBD e na permeabilidade iônica desses alvos, juntamente com a ação farmacológica do CBD (por exemplo, a inibição de um canal iônico aniônico foi contabilizada como um efeito estimulatório).