pmid: "36142319"
title: "Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise de 2022 sobre Dietas Terapêuticas Enriquecidas e Nutracêuticos na Osteoartrite Canina e Felina"
authors: "Barbeau-Grégoire M, Otis C, Cournoyer A, Moreau M, Lussier B, Troncy E"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2022 Sep 08"
doi: "10.3390/ijms231810384"
source: "PMC Full Text"
Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise de 2022 sobre Dietas Terapêuticas Enriquecidas e Nutracêuticos na Osteoartrite Canina e Felina
Autores
Barbeau-Grégoire M, Otis C, Cournoyer A, Moreau M, Lussier B, Troncy E
Periodico
International journal of molecular sciences (2022 Sep 08)
Conteudo
Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise de 2022 sobre Dietas Terapêuticas Enriquecidas e Nutracêuticos na Osteoartrite Canina e Felina
Sendo a osteoartrite a doença degenerativa mais comum em animais de estimação, um painel muito amplo de produtos naturais para a saúde está disponível no mercado para seu manejo. O objetivo desta revisão sistemática e meta-análise, registrada no PROSPERO (CRD42021279368), foi testar a evidência de eficácia analgésica clínica de alimentos fortificados e nutracêuticos administrados em cães e gatos afetados pela osteoartrite. Em quatro bases de dados bibliográficas eletrônicas, foram recuperadas 1578 publicações, além de 20 publicações adicionais de fontes internas. Cinquenta e sete artigos foram incluídos, compreendendo 72 ensaios divididos em nove categorias diferentes de compostos naturais para a saúde. A avaliação da eficácia, associada ao nível de qualidade de cada ensaio, apresentou uma evidente eficácia analgésica clínica para dietas enriquecidas com ômega-3, suplementos de ômega-3 e canabidiol (em menor grau). Nossas análises mostraram uma fraca eficácia do colágeno e uma ausência de efeito muito marcante dos nutracêuticos de condroitina-glicosamina, o que nos leva a recomendar que estes últimos produtos não sejam mais recomendados para o manejo da dor na osteoartrite canina e felina.
- Introdução
A osteoartrite (OA) é um distúrbio musculoesquelético generalizado em animais de estimação. Na ausência de um tratamento curativo, os veterinários tentam controlar os sintomas de dor. Os objetivos terapêuticos, portanto, concentram-se na redução da dor articular e na melhora da função motora para aumentar a qualidade de vida dos animais afetados. Os medicamentos mais recomendados são os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) com base em sua eficácia. No entanto, a adesão a este tratamento é difícil devido à administração repetida (muitas vezes diária); os efeitos colaterais não são incomuns (principalmente irritação gastrointestinal, nefrotoxicidade, hepatotoxicidade); e os benefícios do manejo a longo prazo na longevidade e qualidade de vida permanecem limitados.
Até onde é do conhecimento dos autores, nenhuma abordagem terapêutica tem qualquer indicação de um efeito retardado na progressão da OA. Assim, os termos “condroprotetor”, “modulador da estrutura” ou “modificador da doença” ainda não se aplicam às abordagens terapêuticas disponíveis na OA de animais de estimação, com todas as indicações terapêuticas girando em torno de uma melhora nos sinais comportamentais ou fisiológicos associados à dor da OA.
A falta de alternativas na terapia da OA se beneficiaria de uma declaração baseada em evidências sobre as diferentes abordagens disponíveis e seus potenciais benefícios para animais afetados pela OA. Dietas fortificadas e nutracêuticos ganharam popularidade na comunidade veterinária nas últimas décadas. De fato, o campo dos nutracêuticos experimentou um crescimento econômico rápido e substancial. O aumento no consumo de substâncias naturais está associado principalmente ao aumento da conscientização dos proprietários sobre suas crenças de saúde e estilo de vida, que eles transpõem também para os cuidados com seus animais. O mercado global de suplementos alimentares veterinários foi avaliado em USD 1,6 bilhão em 2020 e espera-se que continue crescendo com uma taxa de crescimento anual estimada de 8,2% até 2028. Dentro das recomendações veterinárias de uso de nutracêuticos, a OA e a doença articular degenerativa são as doenças para as quais os médicos veterinários mais comumente emitem uma recomendação. No entanto, as avaliações regulatórias desses compostos focaram principalmente na ausência de efeitos colaterais (segurança), qualidade e nutrição, mas não exigiram comprovação de eficácia terapêutica.
Esta revisão concentrou-se em dietas terapêuticas fortificadas, bem como em nutracêuticos, ou seja, produtos feitos a partir de substâncias alimentares, disponíveis em uma ampla variedade de formulações, como comprimidos, cápsulas, gotas, pós, petiscos ou outras formas medicinais geralmente não associadas a alimentos, que demonstraram ter um possível efeito farmacológico benéfico ou protetor contra doenças crônicas.
Três revisões sistemáticas anteriores sobre o tratamento da OA animal revelaram uma quantidade e qualidade decepcionantes de evidências científicas em relação a dietas terapêuticas fortificadas e nutracêuticos. As evidências dessas três revisões sistemáticas sobre o uso desses produtos não foram suficientemente fortes para adotar ou apoiar recomendações significativas.
O objetivo desta revisão sistemática e meta-análise foi examinar as evidências de eficácia analgésica de dietas terapêuticas fortificadas e nutracêuticos para construir evidências de pesquisa sólidas (medicina baseada em evidências) e divulgar adequadamente os achados sobre a eficácia do potencial terapêutico em cães e gatos afetados pela OA. Este projeto, portanto, beneficia-se da adição de uma avaliação objetiva e quantitativa da qualidade e eficácia, o que permite tirar conclusões apoiadas por boas evidências científicas. Nossa hipótese era que, em 2022, temos evidências suficientes para apoiar, ou não, o uso de dietas terapêuticas ou nutracêuticos no manejo da OA canina e felina. - Métodos
2.1. Pesquisa Bibliográfica e Inclusão de Estudos
Quatro bases de dados eletrônicas (CAB-Abstract, Embase, Global-Health e Pubmed) foram pesquisadas para artigos publicados de 1980 a 10 de outubro de 2021. Uma busca sistemática foi realizada usando os seguintes termos predefinidos: (arthrosis OR osteoarthr* OR “degenerative joint disease”) AND (cat OR cats OR feline) AND (dog OR dogs OR canine) AND (“disease modifying agent” OR nutrient* OR nutritional OR “nutritional medicinal product” OR “nutritional supplements” OR nutraceutical* OR “botanical drugs” OR “botanical food supplements” OR “herbal health nutritionals” OR “herbal health nutritional” OR “herbal medicine” OR “fortified food” OR “food additive” OR “food additives” OR diet OR “dietary supplements” OR “dietary supplement” OR dietary OR “geriatric diet” OR “natural product” OR “natural products” OR phytotherapy OR “complementary medicines” OR “complementary medicine” OR homeopathy OR antioxidant OR “food derived products” OR “food derived product” OR “mineral supplements” OR “mineral supplement” OR supplement OR supplements). Todas as duplicatas presentes entre as diferentes bases de dados foram removidas na seleção dos artigos (Figura 1). Alguns artigos de fontes internas complementares também foram adicionados (N = 20). As referências foram então todas transferidas para a plataforma EndNoteTM X9 (Clarivate Analytics, Filadélfia, PA, EUA).
Todos os artigos foram então avaliados para inclusão. Resumidamente, os estudos selecionados deveriam testar o efeito de nutracêuticos, ou dietas terapêuticas, na dor da OA canina ou felina. Modelos de OA induzida também foram incluídos. Se um artigo de pesquisa tivesse múltiplos braços de tratamento (ou seja, múltiplos compostos ou doses em estudo), cada ensaio foi avaliado e analisado independentemente. Os dados dos estudos incluídos foram extraídos usando um formato padronizado para a avaliação da qualidade do ensaio e eficácia analgésica. Dois revisores (M.B.-G., A.C.) extraíram os dados de forma independente; discrepâncias foram identificadas e resolvidas por discussão com um terceiro revisor (C.O.), se necessário.
2.2. Seleção de Artigos
A Figura 1 mostra o fluxograma PRISMA dos estudos identificados.
Enquanto 57 artigos sobre OA canina e felina foram selecionados, um total de 72 ensaios, devido aos diferentes braços testados em muitos estudos, e 38 compostos diferentes foram avaliados. Enquanto 69 desses ensaios usaram um modelo canino, apenas 3 foram testados em gatos.
2.3. Metanálise: Construção e Validação de Escalas de Análise para Dados Extraídos das Publicações
Uma escala de meta-análise de “qualidade do ensaio” foi desenvolvida, baseada em três critérios de avaliação, a fim de avaliar cada ensaio terapêutico de forma sistemática, independente e quantitativa. Uma escala de meta-análise de “eficácia analgésica” também foi construída na forma de uma categorização simples (ver abaixo) do efeito do grupo tratado vs. grupo controle, melhora temporal (intragrupo) e ausência de efeito. As grades de avaliação foram desenvolvidas com base nos modelos utilizados em três revisões sistemáticas anteriores, em conformidade com as recomendações ARRIVE (Pesquisa Animal: Relato de Experimentos In Vivo), CONSORT (Padrões Consolidados para Relato de Ensaios) e CAMARADES (Abordagem Colaborativa para Meta-Análise e Revisão de Dados Animais de Estudos Experimentais). Por fim, o estudo foi registrado no registro prospectivo internacional de revisões sistemáticas PROSPERO (; acessado em 4 de fevereiro de 2022, CRD42021279368), cujas ferramentas educacionais orientam o processo de revisão sistemática. O relato das informações coletadas seguiu o guia PRISMA (Itens Preferenciais para Relato de Revisões Sistemáticas e Meta-Análises).
Após a construção primária da escala de qualidade do ensaio, ela foi submetida a uma série de validações (validação de face, validação de conteúdo interna e externa) por vários avaliadores independentes, bem como validação de construto. Uma vez concluído o desenvolvimento das grades (Tabela 1), todos os artigos selecionados (com os diferentes ensaios de produtos e doses) foram avaliados e pontuados por três investigadores independentes considerados com diferentes níveis de experiência (M.B.-G., C.O. e E.T.). Os valores atribuídos por cada avaliador foram comparados para cada ensaio testado, e a pontuação final única, utilizada para as análises estatísticas, foi sistematicamente obtida por consenso.
2.4. Escala de Avaliação da Qualidade dos Ensaios (Tabela 1)
A grade de avaliação consistiu em três seções, buscando testar três critérios fundamentais: risco de viés, qualidade metodológica e força da evidência científica. A pontuação total de qualidade foi obtida somando-se as pontuações dos três critérios constituintes, e todos os ensaios foram classificados em quatro níveis de qualidade com base na distribuição dos totais obtidos.
2.5. Escala de Avaliação de Eficácia
A evidência de eficácia, ou não efeito, do composto testado foi complementada por uma categorização simples: (1) ensaios com “efeito analgésico” representaram uma melhora na condição do animal com o tratamento, ao longo do tempo e em comparação com um grupo controle. Trata-se, portanto, de uma comparação temporal intergrupos. (2) Ensaios com “melhora” representaram melhora intragrupo na condição ao longo do tempo. Os animais são, portanto, avaliados apenas temporalmente. Considerando que condições crônicas, como a OA, estão sujeitas a mudanças ao longo do tempo, essa eficácia foi menor que a anterior. (3) Finalmente, os ensaios com “não efeito” não representaram qualquer melhora, nem ao longo do tempo dentro do mesmo grupo nem entre os grupos. Essa avaliação também foi realizada sistematicamente por consenso dos três avaliadores.
2.6. Análises Estatísticas
Todos os ensaios foram agrupados em nove categorias, conforme mostrado na Tabela 2: 1. dietas terapêuticas enriquecidas com ômega-3 (N = 10); 2. nutracêuticos à base de ômega-3 (óleo de peixe, mexilhões verdes, etc.) (N = 10); 3. nutracêuticos à base de colágeno (N = 11); 4. nutracêuticos à base de condroitina–glucosamina (N = 9); 5. nutracêuticos à base de canabinoides (N = 7); 6. nutracêuticos à base de ácido hidroxicítrico (N = 3); 7. nutracêuticos à base de fructoborato de cálcio (N = 3); 8. nutracêuticos compostos (N = 3); e 9. outros (N = 16). Apenas as categorias (ctg.) 1 a 5 foram mantidas para comparação de qualidade e eficácia, pois as demais (ctg. 6 a 9) não apresentaram um número suficientemente grande de ensaios (N ≤ 3).
Apresentação, por categoria, de ensaios clínicos sobre nutrição terapêutica e nutracêuticos na osteoartrite canina e felina.
Categorias e Compostos Testados Referências Categoria 1. Dietas terapêuticas enriquecidas com ômega-3 Mexilhões de lábios verdes Óleo de peixe Categoria 2. Nutracêuticos à base de ômega-3 Mexilhões de lábios verdes Óleo de peixe Categoria 3. Nutracêuticos à base de colágeno Colágeno Colágeno, cloridrato de glucosamina e sulfato de condroitina Gelatina derivada de colágeno NEM® Ovopet® MovoflexTM Categoria 4. Nutracêuticos com condroitina-glucosamina Sulfato de condroitina Cloridrato de glucosamina, sulfato de condroitina e manganês Cloridrato de glucosamina e sulfato de condroitina Cloridrato de glucosamina, sulfato de condroitina, N-acetil-D-glucosamina, ácido ascórbico e sulfato de zinco Cloridrato de glucosamina, sulfato de condroitina e ácido hialurônico Cloridrato de glucosamina, sulfato de condroitina e insaponificáveis de abacate e soja Categoria 5. Nutracêuticos à base de canabinoides Canabidiol Categoria 6. Nutracêuticos à base de ácido hidroxicítrico Ácido hidroxicítrico Ácido hidroxicítrico e cromemato Ácido hidroxicítrico, cromemato e colágeno Categoria 7. Nutracêuticos à base de frutoborato de cálcio Frutoborato de cálcio Frutoborato de cálcio, cloridrato de glucosamina e sulfato de condroitina Categoria 8. Nutracêuticos compostos Flexodol®/Flexxil® DinamicTM Curcuvet®-ácido boswélico-glucosamina-condroitina-ômega-3-Vit. C, E-Saccharomyces cerevisiae Categoria 9. Outros Concentrado proteico especial de leite Curcuminoides Chifre aveludado de alce Extratos de Boswellia serrata Insaponificáveis de abacate e soja Levedura (Beta-1,3/1,6 glucanas) Extratos de Brachystemma calycinum D don STA-LITE® polidextrose S-adenosil L-metionina (SAMe) Crominex 3+ ® (cromo trivalente, Phyllanthus emblica, shilajit) Shilajit (Asphaltum punjabianum) Vitamina E Terminalia chebula (mirobalano indiano) Dietas enriquecidas com extrato de curcuminoide, colágeno hidrolisado e extrato de chá verde 4CYTETM Epiitalis® Forte (Biota orientalis)
A hipótese nula era de que não existia diferença estatisticamente significativa entre as pontuações das cinco categorias para a qualidade dos ensaios ou eficácia analgésica. Para as análises estatísticas, utilizamos o software R® (Versão 4.0.3, R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria) com um limiar alfa de 0,05 para a significância dos resultados.
2.6.1. Qualidade dos Ensaios
No processo de validação de construto da grade, testamos as ligações de correlação entre os três critérios constituintes, bem como as ligações entre esses critérios e a qualidade total, utilizando modelos lineares mistos (LMMs), integrando o identificador do ensaio como fator aleatório para controlar o viés de pseudo-replicação. Por fim, um LMM com o identificador do ensaio como fator aleatório testou o efeito da categoria (1 a 5) sobre a qualidade total. Testes post hoc de Tukey sem correção para comparações múltiplas foram então realizados, de forma exploratória, para identificar os pares que foram significativamente diferentes entre as categorias. Essas análises consideraram apenas publicações com sujeitos caninos, pois não queríamos combinar espécies nas análises, e os cães representaram a maioria dos ensaios listados.
2.6.2. Eficácia Analgésica
As análises descritivas inicialmente se concentraram em todos os ensaios incluídos nas categorias 1 a 5, sem considerar sua qualidade, indicando o nível de eficácia na porcentagem de efeito, melhora e não efeito. Um método de ponderação (Tabela 3) foi então aplicado para dar mais peso aos resultados de eficácia obtidos nos ensaios de melhor qualidade.
Modelos lineares generalizados (GLMs) testaram o efeito de cada categoria (1 a 5) sobre a eficiência na interação com a qualidade total, novamente usando apenas as publicações caninas. Aqui, a variável dependente eficácia foi considerada de duas maneiras diferentes: primeiro, quando houve apenas efeito e, segundo, quando houve efeito ou melhora. Sendo a variável dependente, em ambos os casos, binomial, utilizamos uma ligação logit nos GLMs. Um modelo de chances proporcionais misto (POM) finalmente identificou as diferenças entre as categorias na efetividade, se houvesse.
2.6.3. Análises Complementares
Os efeitos da duração do acompanhamento, da dose utilizada em cada ensaio e da qualidade total sobre a eficácia foram analisados para os ensaios em cães das categorias 1 a 5, uma vez que a dosagem e a duração variaram de acordo com a espécie, e a maioria dos ensaios se concentrou em cães. Um modelo POM foi novamente utilizado. O tamanho do efeito também foi calculado para essas mesmas 5 categorias, desta vez incluindo todos os ensaios, para os dados de eficácia usando o software SPSS (Versão 27.0; IBM Corp. SPSS Statistics for Windows, Armonk, NY, EUA). A medida escolhida foi o d de Cohen com a variância global como normalizador. Primeiro, os escores de eficácia das diferentes categorias foram comparados com os escores dos controles negativos desses mesmos ensaios, que foram então pontuados de forma inversa à descrita acima para o artigo de teste.
Em segundo lugar, as 5 categorias de produtos também foram comparadas entre si, novamente com base em seu escore de efetividade. A interpretação dos resultados foi feita com base nos referenciais sugeridos por Cohen. - Resultados
3.1. Validação da Escala “Quality of Trial”
A validação estatística da escala foi realizada considerando apenas as publicações sobre OA canina, mas as publicações sobre gatos revelaram as mesmas tendências. Os critérios “qualidade metodológica” e “força da evidência científica” estiveram significativamente associados (LMM: F = 13,29; IC95% = [0,15; 0,49]). Nenhuma das outras duas relações testadas entre os critérios constituintes foi significativa. Além disso, todos os três critérios constituintes da escala apresentaram uma ligação positiva e significativa com a “qualidade total”, sendo o critério mais associado (R² = 0,81) a “qualidade metodológica”. Isso indicou que cada critério estava significativamente envolvido na composição da escala de qualidade dos ensaios e justificou o uso da qualidade total como variável refletindo a qualidade de cada ensaio.
3.2. Avaliação da Qualidade
3.2.1. Distribuição Descritiva da Qualidade
Após a classificação da qualidade total em quatro níveis, o número de ensaios por nível de qualidade ficou equilibrado. Assim, houve 38 ensaios de alta qualidade (agrupando os níveis A “muito alta” e B “boa”) e 34 ensaios de qualidade medíocre (níveis C “média” e D “baixa qualidade”).
Para as categorias de compostos 1 a 5 (ver Tabela 2 para detalhes), também foram observadas proporções semelhantes: 28 ensaios de alta qualidade (níveis A e B) e 19 ensaios de qualidade medíocre (níveis C e D). No entanto, essa distribuição não foi homogênea entre as cinco categorias, como mostra a Figura 2.
Os nutracêuticos à base de colágeno (ctg. 3) e à base de condroitina-glucosamina (ctg. 4) destacam-se por uma maior presença de ensaios de qualidade inferior. As razões de nível de qualidade (número de ensaios de nível AB/CD) foram de 0,6 e 0,8, respectivamente, para essas duas categorias. Por outro lado, as dietas terapêuticas enriquecidas com ômega-3 (ctg. 1), os nutracêuticos à base de ômega-3 (ctg. 2) e os canabinoides (ctg. 5) apresentaram mais ensaios de alta qualidade, como evidenciado pelas razões de nível de qualidade de 4,0, 2,3 e 2,5, respectivamente.
Para as demais categorias, o nível de qualidade dos ensaios variou entre elas. Os nutracêuticos à base de ácido hidroxicítrico (ctg. 6) tiveram três ensaios de baixa qualidade (nível D). Os nutracêuticos à base de fructoborato de cálcio (ctg. 7) tiveram três ensaios de qualidade muito alta (nível A). Os nutracêuticos compostos (ctg. 8) incluíram um ensaio de qualidade muito alta (nível A) e dois ensaios de qualidade média (nível C).
Por fim, na categoria de outros produtos (ctg. 9), dos 16 ensaios selecionados, houve três ensaios de qualidade muito alta (nível A), três de boa qualidade (nível B), sete de qualidade média (nível C) e três de baixa qualidade (nível D) [ ].
3.2.2. Efeito da Categoria sobre a Qualidade Total
As diferenças descritivas observadas na Figura 2 foram confirmadas por diferenças estatisticamente significativas entre os ensaios sobre OA canina. Os nutracêuticos à base de colágeno (ctg. 3) apresentaram uma qualidade total inferior (mediana 18,5 [mín = 13,0; máx = 32,0]) em comparação com as dietas terapêuticas enriquecidas com ômega-3 (ctg. 1) (31,5 [13,5; 38,0], p = 0,043) e os nutracêuticos à base de ômega-3 (ctg. 2) (33,0 [14,0; 44,0], p = 0,026). A qualidade total das outras categorias situou-se entre esses dois extremos, nomeadamente os nutracêuticos de condroitina-glucosamina (ctg. 4) (23,0 [16,0; 40,0]) e os nutracêuticos canabinoides (ctg. 5) (26,0 [18,5; 37,5]).
Em relação aos três ensaios sobre OA felina, todos apresentaram um bom nível de qualidade. O ensaio que apresentou dietas terapêuticas enriquecidas com ômega-3 (ctg. 1) foi de qualidade muito alta, enquanto os outros dois sobre nutracêuticos à base de ômega-3 (ctg. 2) e nutracêuticos de condroitina-glucosamina (ctg. 4) foram de boa qualidade.
3.3. Avaliação da Eficácia Analgésica
3.3.1. Distribuição Descritiva da Eficácia
A Figura 3 mostra a distribuição da eficácia, ou seja, efeito (comparado com um grupo controle), melhora (ao longo do tempo) e ausência de efeito para todos os ensaios incluídos nas categorias 1 a 5. Observou-se que os nutracêuticos ômega-3 (ctg. 2) se destacam em termos de efeito, enquanto os nutracêuticos de condroitina-glucosamina (ctg. 4) se destacam pela falta de eficácia, com 88,9% de ausência de efeito e 0% de efeito. As outras categorias apresentaram uma porcentagem reduzida de ausência de efeito: de 10,0% para dietas terapêuticas enriquecidas com ômega-3 (ctg. 1) e nutracêuticos à base de ômega-3 (ctg. 2) a 18,2% para nutracêuticos à base de colágeno (ctg. 3) e 14,3% para nutracêuticos à base de canabinoides (ctg. 5).
Para as categorias 6 a 8 (N = 3, cada), assim como para o nível de qualidade, a eficácia também foi variável. O ácido hidroxicítrico (ctg. 6) usado isoladamente não teve efeito e só mostrou melhora quando combinado com cromemato, isoladamente ou também com colágeno. Nenhum dos três ensaios de nutracêuticos de frutoborato de cálcio (ctg. 7) teve qualquer efeito, seja usado isoladamente ou em combinação com condroitina-glucosamina. Para os nutracêuticos compostos (ctg. 8), a combinação de extratos fitoterápicos com ômega-3, condroitina-glucosamina, vitaminas, etc. mostrou um efeito analgésico e uma ausência de efeito.
Finalmente, dos 16 ensaios de outros produtos (ctg. 9), quatro detectaram um efeito analgésico com concentrado proteico especial de leite, veludo de chifre de alce, insaponificáveis de abacate e soja e vitamina E; nove detectaram uma simples melhora; e três detectaram ausência de efeito para cúrcuma, polidextrose STA-LITE e compostos de S-adenosil L-metionina.
3.3.2. Efeito da Categoria na Eficácia do Ensaio
Em ambos os GLMs testados nos ensaios caninos, a categoria teve um efeito significativo na eficácia analgésica, seja restrita apenas ao efeito (qualidade do ajuste = 0,248, LRT 2 = 12,74, df = 4, p = 0,013) ou ao combinar efeito + melhora (qualidade do ajuste = 0,500, LRT 2 = 16,31, df = 4, p = 0,003). Os resultados da análise subsequente dos escores de eficácia ajustados pela qualidade também mostraram que o nível de eficácia dos nutracêuticos de condroitina-glicosamina (ctg. 4) foi significativamente menor do que os das outras quatro categorias (estimado = 3,96 (1,06), Z = 3,72, p < 0,001), conforme mostrado na Figura 4.
A Figura 4 mostra, sem significância, que os nutracêuticos à base de ômega-3 (ctg. 2) apresentaram o maior nível de eficácia (média 3,3 ± 1,9), seguidos pelas dietas terapêuticas enriquecidas com ômega-3 (ctg. 1) (2,4 ± 2,7) e pelos nutracêuticos canabinoides (ctg. 5) (2,0 ± 2,2). Os nutracêuticos à base de colágeno (ctg. 3) (1,0 ± 2,2) mostraram a menor eficácia, enquanto os nutracêuticos de condroitina-glicosamina (ctg. 4) (−2,7 ± 2,0) foram ineficazes.
3.3.3. Análises Complementares
As análises complementares foram conduzidas apenas nos artigos caninos, pois a duração e a dosagem não puderam ser comparadas entre as espécies, e a amostra sobre OA canina era muito maior. Não foi observado efeito significativo da duração do tratamento, dose e qualidade total dos ensaios sobre a eficácia em nenhuma das cinco categorias testadas. A duração do acompanhamento variou muito em todas as categorias, com o intervalo variando entre 28 e 180 dias. No geral, a dose de tratamento não teve efeito significativo sobre o nível de eficácia, sendo as doses bastante consistentes dentro de cada categoria. Deve-se notar, no entanto, que para os nutracêuticos à base de canabinoides (ctg. 5), um ensaio utilizou uma dose muito menor (0,5 mg/kg/d), e este foi o único a mostrar ausência de efeito.
Os cálculos do tamanho do efeito mostram um efeito médio a grande das dietas terapêuticas enriquecidas (d = 0,58) (ctg. 1) e dos nutracêuticos à base de ômega-3 (d = 1,19) (ctg. 2) em comparação com o escore dos controles nessas mesmas categorias. Um grande efeito também foi observado, desta vez favorecendo o escore de eficácia do controle negativo, para as categorias de nutracêuticos à base de colágeno (d = −1,57) (ctg. 3) e à base de condroitina-glicosamina (d = −1,39) (ctg. 4). Finalmente, nenhum efeito pôde ser observado para os produtos à base de canabinoides (d = 0) (ctg. 5).
A comparação entre as categorias revelou um grande efeito de todas as categorias (ctg. 1: d = 2,13; ctg. 2: d = 3,03; ctg. 3: d = 1,74; ctg. 5: d = 2,25) em comparação com a categoria de nutracêuticos de condroitina-glicosamina (ctg. 4). Os nutracêuticos à base de colágeno (ctg. 3) também pareceram ter um efeito menor do que as dietas terapêuticas enriquecidas com ômega-3 (d = 0,58) (ctg. 1), os nutracêuticos à base de ômega-3 (d = 1,08) (ctg. 2) e os nutracêuticos à base de canabinoides (d = 0,46) (ctg. 5). - Discussão
4.1. Revisão do Trabalho
Esta revisão sistemática e meta-análise avaliou a eficácia de 38 compostos no tratamento dos sinais clínicos da OA. Um total de 57 artigos, compreendendo 72 ensaios, foram analisados.
Dos 57 artigos identificados, obtivemos 54 artigos sobre OA canina, enquanto apenas 3 artigos sobre o uso de nutracêuticos no contexto da OA felina puderam ser encontrados em nossas buscas. Essa escassez de literatura sobre gatos talvez possa ser explicada pelo desafio na avaliação da dor nesses animais. Sabe-se que os gatos são menos expressivos e, como a domesticação dos gatos historicamente foi muito diferente da dos cães, os humanos tendem a ter menos habilidade em reconhecer comportamentos dolorosos. Esse fenômeno é muito lamentável, uma vez que esses animais são tão afetados pela OA quanto os cães, embora sua condição seja, de longe, muito menos estudada.
4.2. Escalas de Avaliação: Qualidade dos Ensaios e Eficácia Analgésica
Ambas as escalas foram estabelecidas após a revisão das metodologias apresentadas em artigos anteriores, incluindo três revisões sistemáticas que avaliaram os benefícios de dietas terapêuticas enriquecidas e nutracêuticos na OA canina (Materiais e Métodos). Elas foram subsequentemente bem-sucedidas quanto à validade aparente, de conteúdo e de construto. Esta última justificou o uso exclusivo do total de qualidade em nossas análises estatísticas. Essa validação assegura que nossa meta-análise resulta de medidas sistemáticas, independentes e quantitativas de qualidade e eficácia.
Em contraste com nosso trabalho, os métodos de avaliação das três revisões sistemáticas anteriores baseavam-se principalmente em escalas qualitativas; apenas a revisão de Vanderweerd et al. acrescentou uma avaliação da qualidade atribuída em porcentagens. O enriquecimento da escala de qualidade dos ensaios, portanto, foi principalmente a adição desse aspecto quantitativo que faltava nos trabalhos anteriores e segue as regras atuais da medicina baseada em evidências. Além disso, vários subcritérios foram desenvolvidos e detalhados na construção de nossas escalas de avaliação para extrair o máximo de informações de cada ensaio. Essa avaliação também incluiu um teste de repetibilidade intraobservador e reprodutibilidade interobservador.
A escala de eficácia analgésica foi mais simples de estabelecer, pois tinha apenas três níveis: efeito estatisticamente significativo do tratamento testado vs. um grupo controle, melhora apenas do grupo tratado ao longo do tempo e ausência de efeito. Deve-se notar que essa avaliação da eficácia analgésica baseou-se nos métodos, resultados e análises estatísticas utilizados em cada ensaio. Seguir os procedimentos do PROSPERO ajuda a padronizar a coleta de dados na revisão sistemática e, portanto, sua qualidade. Por fim, todos os ensaios foram avaliados e pontuados de forma consensual por três observadores com diferentes níveis de experiência para ambas as grades.
4.3. Combinação da Qualidade dos Ensaios e Eficácia Analgésica (Ctg. 1–5)
Em relação aos resultados de nossas análises sobre as categorias 1–5 (N > 3 ensaios), a avaliação da qualidade tendeu a ser significativamente impactada pela categoria do produto, enquanto a eficácia foi significativamente influenciada pela categoria.
A combinação dos resultados das avaliações de qualidade (Figura 2) e eficácia (Figura 4) nos permitiu apoiar a eficácia, associada à qualidade dos ensaios, dos nutracêuticos ômega-3 na forma de suplemento (ctg. 2) ou dietas terapêuticas enriquecidas com ômega-3 (ctg. 1) e dos nutracêuticos canabinoides (ctg. 5) (respectivamente do mais para o menos eficaz). Nossas análises também mostraram, com estudos de menor qualidade, uma eficácia fraca dos nutracêuticos à base de colágeno (ctg. 3) e uma ausência de efeito muito marcante dos produtos à base de condroitina-glucosamina (ctg. 4). A qualidade destes últimos estudos é decepcionante em termos de conclusão sobre o uso desses produtos, e a total falta de eficácia dos nutracêuticos de condroitina-glucosamina (ctg. 4) se destaca em comparação com as outras categorias e, portanto, indica que esses produtos não devem mais ser recomendados em casos de OA canina ou felina.
4.4. Dietas Terapêuticas Enriquecidas (Ctg. 1) e Nutracêuticos (Ctg. 2) à Base de Ômega-3
Para os compostos à base de ômega-3, ou seja, categorias 1 e 2, os resultados de todas as revisões anteriores apoiam nossas inferências com um alto nível de conforto de que esses produtos são altamente eficazes. A única dificuldade encontrada pelas revisões anteriores, e pela presente, é a falta de dados objetivos disponíveis nos estudos desses produtos. No entanto, há uma preponderância de ensaios de alta qualidade dentro dessas duas categorias. A complexidade da avaliação da eficácia nos estudos de dietas terapêuticas na OA canina já foi levantada. Em comparação com outras modalidades terapêuticas (por exemplo, AINEs), a taxa de respondedores negativos (usando avaliação podobarométrica cinética objetiva) à introdução de uma dieta terapêutica é três vezes maior, enquanto, inversamente, a taxa de respondedores positivos a uma dieta controle-placebo é até duas vezes maior. O papel de uma dieta terapêutica é principalmente atender às necessidades nutricionais do cão, fornecendo ingredientes ativos suscetíveis de modificar a condição. A contribuição de uma dieta balanceada pode, portanto, ter menos impacto em cães recrutados para um ensaio clínico porque eles já estão bem nutridos, enquanto, por outro lado, a condição dos cães que recebem a dieta controle melhorará. Além disso, a variabilidade na ingestão da dieta em comparação com a dos suplementos também poderia explicar uma variação na exposição aos ingredientes ativos e, portanto, na expressão de seus benefícios esperados, sem mencionar as perturbações interindividuais na microbiota intestinal.
Em relação à eficácia dos produtos com ômega-3, apenas 2 dos 20 estudos sobre eles não foram eficazes, o que ressalta o potencial analgésico desses produtos. O mesmo achado também foi verdadeiro em relação aos estudos sobre OA felina que forneceram estudos de boa qualidade e ambos mostraram efeito analgésico. Apenas um estudo de dietas terapêuticas enriquecidas com ômega-3 (ctg. 1) que não mostrou melhora na condição de OA dos cães foi um estudo de titulação de dose, e este estudo testou a dose mais baixa.
Esta meta-análise apoia o uso da suplementação com ômega-3 para o manejo da OA canina e felina. A incorporação de ômega-3 em uma dieta terapêutica oferece a facilidade de administração de doses adaptadas de ômega-3, e as dietas também facilitam, por meio de sua qualidade nutricional, a manutenção das funções digestiva e renal que são frequentemente afetadas nesses pacientes geriátricos, ao mesmo tempo que teoricamente favorecem a perda de excesso de peso.
4.5. Nutracêuticos Canabinoides (Ctg. 5)
Estudos com canabidiol em cães também indicaram estudos de alta qualidade e boas evidências de eficácia. É interessante notar que esses estudos são recentes (publicados entre 2018 e 2021) e mais alinhados com as recomendações internacionais. A eficácia do canabidiol no tratamento da dor crônica, principalmente de natureza neuropática, já foi relatada em modelos de roedores e em pacientes humanos. Sete estudos testando o canabidiol no manejo da dor da OA em cães foram avaliados. Todos mostraram melhora na condição, com exceção de um único estudo conduzido por Verrico et al.. Nesse estudo, os autores testaram uma dose baixa (0,5 mg/kg/dia) em comparação com uma dose mais alta (1,2 mg/kg/dia). Curiosamente, no mesmo estudo, um ensaio de uma formulação lipossomal na mesma dose baixa (0,5 mg/kg/dia) foi eficaz. O encapsulamento lipossomal já demonstrou, em humanos e camundongos, uma melhor biodisponibilidade. Os resultados desta meta-análise são promissores, mas mais investigações são necessárias para determinar a eficácia, doses, formulações e combinações recomendadas para o tratamento da dor da OA canina. Mais estudos também serão necessários para concluir sobre o uso de canabinoides em gatos, uma vez que nenhum foi realizado até o momento.
4.6. Nutracêuticos à base de colágeno (Ctg. 3)
A evidência científica para a eficácia do colágeno (ctg. 3) em sua formulação UC-II (colágeno tipo II não desnaturado), isoladamente ou combinado mais frequentemente com condroitina-glucosamina, ou na formulação derivada de membrana de casca de ovo foi a mais baixa das quatro categorias com uma pontuação de eficácia positiva. A principal razão para isso está relacionada à baixa qualidade dos ensaios que o avaliaram: tamanho amostral pequeno (N = 5 cães por grupo, N = 7–10 por grupo e N = 9); avaliação usando ferramentas subjetivas não validadas sem orientação do observador com uma metodologia estatística visivelmente não adaptada; e um número limitado (muitas vezes único) de momentos de avaliação no período de acompanhamento. Além disso, um estudo investigou uma dieta terapêutica com extrato de chá verde, cúrcuma e colágeno hidrolisado como ingredientes ativos e, embora as avaliações subjetivas tenham sido positivas, a avaliação objetiva por baropodometria (análise cinética das forças de reação do solo) foi inconclusiva. Portanto, parece impossível decidir, no momento atual, sobre uma indicação para o colágeno na OA canina com base nos resultados desta meta-análise.
4.7. Nutracêuticos de Condroitina-Glucosamina (Ctg. 4)
A revisão sistemática da literatura incluiu nove ensaios que avaliaram, principalmente em combinação, cloridrato de glucosamina e sulfato de condroitina. Os nutracêuticos de condroitina-glucosamina (ctg. 4) mostraram forte evidência de ausência de efeito e uma diferença estatística significativa na eficácia em relação às outras categorias (ctg. 1, 2, 3 e 5) na meta-análise. Dos nove ensaios avaliados nesta revisão, apenas um mostrou uma melhora na condição dos animais avaliados, mas isso foi usando uma ferramenta subjetiva não validada e para apenas um momento de avaliação (no dia 70), uma diferença não presente antes (dia 14 ou 42) ou depois (dia 90). Deve-se notar que a dosagem foi reduzida em um terço entre os dias 42 e 70 e interrompida após o dia 70, enquanto os autores concluíram que houve não inferioridade dos nutracêuticos em relação a um controle positivo usando carprofeno em seus cães com OA.
Na literatura humana, há várias críticas ao seu uso na OA, e uma meta-análise também não encontrou efeito sobre a dor da OA em comparação com o placebo. Uma revisão sistemática veterinária sobre o uso de condroitina-glucosamina também foi inconclusiva em cães. Assim como essas revisões anteriores, os resultados da presente meta-análise levaram à conclusão de que os nutracêuticos de condroitina-glucosamina não devem ser prescritos na OA canina ou felina.
4.8. Nutracêuticos à Base de Ácido Hidroxicítrico (Ctg. 6), Frutoborato de Cálcio (Ctg. 7) e Nutracêuticos Compostos (Ctg. 8)
Os resultados dos produtos à base de ácido hidroxicítrico (ctg. 6) ou fructoborato (ctg. 7) não foram conclusivos. A baixa qualidade dos ensaios com ácido hidroxicítrico e a falta de eficácia dos ensaios com fructoborato não permitiram concluir definitivamente sobre o uso desses produtos. No entanto, para ambos os tipos de produtos, todos os ensaios foram obtidos do mesmo artigo, o que poderia potencialmente enviesar nossas conclusões. Em relação aos nutracêuticos compostos (ctg. 8), eles parecem ser de interesse, pois dois dos ensaios mostraram um efeito * em, ψ em. A composição dos dois nutracêuticos compostos baseia-se em uma combinação de fitoterápicos (Harpagophytum procumbens, Boswellia serrata, Ribes nigrum, Salix alba*, Tanacetum parthenium*, Ananas comosus*, Lentinus edodesψ, Equisetum arvenseψ e Curcuma longa), ômega-3, condroitina-glicosamina, metilsulfonilmetano*, L-glutamina* e ácido hialurônico*. Ambos os estudos caracterizaram-se por um notável perfil de segurança em N = 16 e N = 10 cães tratados por 2 e 3 meses, respectivamente. Os resultados do estudo canadense foram impressionantes, pois incorporaram avaliações objetivas (análise de marcha podobarométrica e actimetria), mas é lamentável que os produtos não sejam comercializados. De qualquer forma, são necessários mais estudos de alta qualidade para avaliar adequadamente esses produtos.
4.9. Outros (Ctg. 9)
Finalmente, todos os outros nutracêuticos avaliados não apresentaram evidências suficientes de eficácia para decidir sobre sua indicação. No entanto, alguns desses compostos pareceram promissores, com estudos de alta qualidade, como o veludo de chifre de alce ou extratos de Brachystemma calycinum D. Don. Os resultados com cúrcuma foram conflitantes, sendo negativos, ambíguos ou positivos. Embora a cúrcuma pareça se beneficiar de uma abordagem sinérgica composta, a evidência de eficácia ainda precisa ser confirmada com mais estudos.
4.10. Tamanhos de Efeito
Os tamanhos de efeito calculados, em comparação com controles negativos, apoiaram a evidência de eficácia das dietas enriquecidas com ômega-3 (ctg. 1) e dos nutracêuticos à base de ômega-3 (ctg. 2). Isso indica um efeito clinicamente importante desses produtos.
Para os nutracêuticos à base de colágeno (ctg. 3), essa comparação destacou a incerteza sobre a eficácia desses produtos. O cálculo do tamanho do efeito levou em consideração não apenas o nível de eficácia, mas também a qualidade dos ensaios. Para o ctg. 3, a qualidade teve uma enorme influência nas pontuações obtidas. As medidas coletadas, portanto, indicaram que não podemos concluir sobre um efeito do colágeno e que seriam necessários mais estudos de alta qualidade.
O tamanho do efeito obtido para os nutracêuticos de condroitina-glicosamina (ctg. 4) mostrou claramente a falta de eficácia desses produtos, com os controles negativos apresentando até mesmo uma eficácia média superior à dos ensaios com o produto. Além disso, a comparação da eficácia com as outras categorias mostrou um forte não efeito desses nutracêuticos.
Finalmente, os resultados obtidos para os nutracêuticos à base de canabinoides (ctg. 5) não apoiaram uma conclusão definitiva sobre o uso desses produtos, e mais estudos seriam, novamente, necessários.
A interpretação desses tamanhos de efeito deve ser realizada com cautela, pois não se trata de uma comparação dos dados obtidos nas avaliações desses ensaios, mas sim de uma comparação das pontuações atribuídas. Essas pontuações tendem a favorecer os efeitos e, portanto, a avaliação de controles negativos é complicada. O uso de controle também não estava presente em todos os ensaios incluídos, de modo que não puderam ser contabilizados no nível médio de eficácia das categorias. A falta de acompanhamento ao longo do tempo para esses grupos controle foi outra limitação frequentemente encontrada. A avaliação do nível de eficácia dos controles foi, portanto, às vezes baseada unicamente em uma interpretação dos resultados apresentados, sem o suporte das análises estatísticas apresentadas nos ensaios.
4.11. Mecanismo Potencial de Ação dos Nutracêuticos
Os mecanismos de ação precisos dos nutracêuticos ainda não estão bem determinados em nenhuma espécie-alvo. Além disso, a pouca aplicação de consistência e padronização na composição dos nutracêuticos dificulta a conclusão sobre os mecanismos de ação subjacentes a um único produto. Em relação à OA, os alvos moleculares preferidos concentram-se em ações anti-inflamatórias, antioxidantes e anticatabólicas, sustentando assim a atenção global à implicação de citocinas (fator de necrose tumoral — TNF, interleucinas — IL, etc.) na inflamação e nas proteases degradativas.
Historicamente, com os nutracêuticos estando relacionados aos componentes naturais da matriz da cartilagem (por exemplo, colágeno, glucosamina e condroitina), o estudo de seu mecanismo de ação concentrou-se nos efeitos estruturais (da cartilagem).
Glucosamina e condroitina são frequentemente usadas em combinação. O principal interesse desses produtos na dor osteoartrítica são suas supostas propriedades anti-inflamatórias. De fato, muitos estudos in vitro e pré-clínicos demonstraram sua interação nas vias inflamatórias do fator nuclear kappa B e da proteína quinase ativada por mitógeno p38, bem como seu envolvimento na regulação de citocinas pró e anti-inflamatórias. A glucosamina e a condroitina tendem a estimular, em testes in vitro e in vivo (modelos de camundongos e ratos), a expressão de interleucinas anti-inflamatórias (IL-2, IL-10), reduzir a de moléculas pró-inflamatórias (IL-1β, IL-6, TNF-α) e diminuir a produção e expressão da prostaglandina E2 sintetase e da ciclo-oxigenase induzível (COX-2) ou da óxido nítrico sintase induzível (iNOS). Algumas alegações antioxidantes também foram feitas com base em resultados in vitro. Por fim, acredita-se que a glucosamina e a condroitina modulem a expressão e a atividade de certas enzimas catabólicas implicadas na patologia da OA. Os resultados de diferentes estudos in vitro revelaram, de fato, uma diminuição na transcrição e expressão de enzimas degradativas, como agrecanases e metaloproteinases da matriz (MMP-3, MMP-13).
O colágeno, especialmente em sua forma hidrolisada, terá a capacidade de prevenir a destruição da cartilagem por meio da produção de macromoléculas e supressão de enzimas catabólicas. Muitos estudos in vitro e pré-clínicos apontaram para o aumento da síntese de colágeno tipo II, um importante componente da matriz, e efeitos anti-inflamatórios. Outro papel, específico do colágeno, é o fenômeno de tolerância oral. Ele envolve a intervenção do sistema imunológico e das células T reguladoras (Tregs). As Tregs são ativadas pelo colágeno e suspeita-se que secretem muitos mediadores anti-inflamatórios ao encontrar uma cartilagem articular (IL-4, IL-10, fator de transformação do crescimento β). Essa modulação da reação imunológica natural é um suporte importante para a atividade anti-inflamatória e proporciona um ambiente propício ao reparo da cartilagem. Além disso, poderia estar envolvida na ocorrência de efeitos adversos, que foi elevada em estudos em humanos.
Os ômega-3 possuem propriedades anti-inflamatórias evidentes por meio da redução dos níveis de IL-1α, IL-1β e TNF-α e da liberação de moléculas anti-inflamatórias. De fato, a produção de mediadores especializados pró-resolução (SPMs) endógenos derivados desses ácidos graxos ajuda a atenuar a resposta inflamatória em parte responsável pela dor osteoartrítica, com efeito duradouro demonstrado. Devido à competição por enzimas entre os ácidos graxos ômega-3 e ômega-6, tem sido sugerido promover a ingestão de dietas com alta relação n-3/n-6 para apoiar a produção de moléculas anti-inflamatórias e minimizar a conversão de ômega-6 em prostaglandinas, leucotrienos e outros subprodutos pró-inflamatórios da lipoxigenase ou COX. Os ômega-3 também parecem ter efeitos anticatabólicos. De fato, por meio de estudos pré-clínicos in vitro e in vivo, as expressões de enzimas catabólicas como MMP-3, MMP-13 e ADAMTS-4/5 (uma desintegrina e metaloproteinase com motivos de trombospondina) foram reguladas negativamente. Mais recentemente, o receptor de potencial transitório vaniloide 1 (TRPV1) e a modulação das células gliais, ambos envolvidos na dor patológica, foram associados como um novo alvo dos ômega-3.
Muitos outros nutracêuticos apresentaram demonstração in vitro de propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes e anticatabólicas. Foi o caso do ácido hidroxicítrico (extrato de Garcinia indica) e outros fitoquímicos (Boswellia serrata, Harpagophytum procumbens, Ribes nigrum, Salix alba, Brachystemma calycinum, etc.). Nos últimos anos, o foco esteve em suas propriedades antinociceptivas, como com o canabidiol. Os efeitos analgésicos dos canabinoides estão ligados a várias interações e modulação dos sistemas endocanabinoide, inflamatório e nociceptivo, com o canabidiol apresentando alta afinidade pelos receptores canabinoides CB1 e CB2 (antagonista), receptor acoplado à proteína G 55 (antagonista) e muitos receptores TRPV (agonista), bem como o receptor ativado por proliferadores de peroxissoma gama, sendo estes dois últimos amplamente reconhecidos por seu papel na dor crônica e na degradação articular relacionada à OA. Os canabinoides mostraram grandes promessas em modelos animais com dor aguda e crônica.
Apesar da importância dos dados obtidos e acumulados sobre esses diferentes mecanismos ao longo dos anos, a aplicação dessas informações permanece limitada. A maioria dos estudos conduzidos sobre os mecanismos de ação careceu criticamente de validade de modelo e ensaio para a patologia da OA alvo, bem como de avaliações farmacocinéticas. Vários modelos de dor aguda (inflamatória) foram usados para representar a OA, embora essa doença seja muito mais complexa, envolvendo condições crônicas e degenerativas de muitos componentes, não apenas condrócitos (em cultura celular). Esses estudos in vitro devem apenas continuar produzindo evidências mecanicistas precisas de uma entidade química e, então, ser transpostos para modelos mais completos. Também foi sugerido que o uso de modelos com doença de ocorrência natural fornece os modelos mais válidos. Quanto à farmacocinética, a avaliação do grau de absorção sistêmica e distribuição em órgãos é particularmente carente na pesquisa de nutracêuticos. De fato, muitos produtos mostram absorção sistêmica muito baixa, o que inevitavelmente se traduz em baixa eficácia. Seria esse o caso dos produtos orais à base de glucosamina e condroitina que mostraram biodisponibilidade relativamente baixa em cães (aproximadamente 12% e 5% após uma dose única, respectivamente)? Produtos à base de colágeno em ratos, por outro lado, apresentaram biodisponibilidade absoluta de 58%, o que é bastante bom.
4.12. Discussões Gerais e Conclusões
No geral, revisões sistemáticas anteriores apoiam nossos achados. No entanto, uma grande diferença entre nossa revisão sistemática e as anteriores é o número de artigos identificados. A mais recente dessas publicações já era de 2012; apenas 16 publicações totais foram incluídas, e suas conclusões foram baseadas na análise de apenas um a quatro ensaios por nutracêutico. Surpreendentemente, 31 (de 57) dos artigos em nossa revisão sistemática são datados de 2012 até o presente, o que não é consistente com as buscas de revisões anteriores.
A qualidade dos estudos que identificamos é frequentemente empobrecida pelo uso de ferramentas de medição subjetivas e/ou não validadas. Essas ferramentas, muitas vezes preenchidas por proprietários que não são treinados para completá-las, são muito suscetíveis a viés experimental e não são recomendadas na avaliação da dor de acordo com diretrizes profissionais recentes. Em nossas avaliações, predeterminamos os graus de confiabilidade das ferramentas de medição. Priorizamos a quantificação objetiva da dor com métodos de avaliação cinética ou actimétrica, pois esses resultados são reconhecidos como mais válidos e confiáveis (padrão de referência). Por outro lado, a quantificação subjetiva da dor, muitas vezes estimada pelo proprietário ou veterinário, mostra resultados menos válidos e é mais sensível ao efeito placebo do que os métodos objetivos.
Finalmente, diversas variáveis podem influenciar a eficácia dos nutracêuticos e, assim, afetar os dados avaliados. Entre todos os estudos, observamos uma ampla variedade de formulações (cápsulas, suplementos alimentares em pó, dietas terapêuticas, etc.). O modo de administração dos nutracêuticos pode afetar a biodisponibilidade dos mesmos no organismo e, consequentemente, a resposta fisiológica observada. Dosagem, frequência e duração também são fatores que influenciam a recepção do tratamento. Os estudos analisados nesta revisão tiveram durações de tratamento muito variáveis, variando de cerca de 1 a 6 meses. Como a OA é uma doença progressiva, a duração do tratamento é um fator-chave na observação dos sinais clínicos de dor em animais de estimação. Alguns ensaios com doses mais baixas demonstraram falta de efeito, provavelmente devido à dosagem. No entanto, nossos resultados sobre a análise da duração e da dose na eficácia não puderam confirmar a influência desses fatores. Isso provavelmente se deve à falta de poder de análise, relacionada ao pequeno tamanho da amostra e à enorme variabilidade em cada categoria.
Além disso, embora alguns ensaios forneçam as mesmas bases alimentares que outros, o conteúdo de cada ingrediente permanece variável entre estudos e ensaios. Por exemplo, para dois ensaios baseados na suplementação com ácidos graxos poli-insaturados ômega-3, o conteúdo de ácidos eicosapentaenoico e docosa-hexaenoico pode variar. Este exemplo destaca a necessidade de requisitos quanto à origem, métodos padronizados de extração e preparação. O conteúdo do ingrediente ativo e os efeitos sinérgicos com outros componentes da formulação também podem ser uma fonte de variabilidade nos resultados esperados.
Os estudos nesta revisão sistemática e meta-análise variam muito em sua metodologia. O desenvolvimento de normas e requisitos claros que estabeleçam uma padronização dos futuros estudos clínicos aumentará a qualidade e a força da evidência de eficácia e buscará consenso sobre os verdadeiros benefícios dos diferentes nutracêuticos.
5. Conclusões
Nossa abordagem rigorosa de meta-análise nos permitiu concluir com certeza que o uso de produtos com ômega-3 modula beneficamente a condição dolorosa de cães e gatos com OA, enquanto a ingestão de condroitina-glucosamina não tem efeito analgésico. Mais estudos serão necessários para poder afirmar sobre os potenciais efeitos do colágeno, canabidiol e nutracêuticos compostos, mas esses produtos parecem promissores.
Nota do Editor: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
Conceptualização, B.L. e E.T.; metodologia, M.B.-G., C.O. e E.T.; validação, C.O., M.M., B.L. e E.T.; análise formal, M.B.-G., C.O. e E.T.; investigação, M.B.-G. e A.C.; recursos, M.M., B.L. e E.T.; curadoria de dados, M.B.-G., C.O. e E.T.; redação—preparação do rascunho original, M.B.-G. e E.T.; redação—revisão e edição, M.B.-G., A.C., C.O., M.M., B.L. e E.T.; visualização, M.B.-G. e C.O.; supervisão, B.L. e E.T.; administração do projeto, E.T.; aquisição de financiamento, E.T. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa
Não se aplica, pois este projeto não envolveu seres humanos ou animais.
Declaração de Consentimento Informado
Não se aplica.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Não se aplica.
Conflitos de Interesse
Os autores relatam ter realizado trabalhos em osteoartrite canina para as seguintes empresas: Biotanika, Inc; Boehringer-Ingelheim Animal Health, Inc; Centrexion Therapeutics, Corp; Ceva Santé Animale, S.A.; Elanco, Ltd.; Intervet, Corp; Merck Animal Health, Inc; Midwest Health Technologies, L.L.C.; Nestlé Purina Petcare, S.A.; Royal-Canin, Inc, uma divisão da Mars Petcare; Vétoquinol, S.A.; Vita Green Health Products Co, Ltd.; e Zoetis, L.L.C.; muitos dos quais resultaram em publicações que estão incluídas nesta revisão sistemática e meta-análise. Os autores declaram não haver conflito de interesses diretamente relacionado à condução desta revisão.
Referências
Epidemiologia da doença ortopédica
Meloxicam: Influência no metabolismo do ácido araquidônico: Parte II. Achados in vivo
Existem evidências preliminares in vivo de uma influência dos anti-inflamatórios não esteroidais na progressão da osteoartrite? Parte II - evidências de modelos animais
Prevalência de lesões gastrointestinais em cães tratados cronicamente com anti-inflamatórios não esteroidais
Por que os pacientes usam medicina alternativa: resultados de um estudo nacional
O uso atual e o cenário em evolução dos nutracêuticos
Grand View Research
Atitudes dos veterinários em relação ao uso de nutracêuticos
Suplementos e nutracêuticos para animais de estimação na veterinária
Marcos regulatórios para alimentos funcionais e suplementos dietéticos
Regulamentação dos “nutracêuticos”
Revisão sistemática de ensaios clínicos de tratamentos para osteoartrite em cães
Revisão sistemática do manejo da osteoartrite canina
Revisão sistemática da eficácia dos nutracêuticos para aliviar os sinais clínicos da osteoartrite
Melhorando o relato de pesquisas em biociências: as diretrizes ARRIVE para relatar pesquisas com animais
Declaração CONSORT 2010: diretrizes atualizadas para relatar ensaios randomizados de grupos paralelos
Como podemos melhorar o desenvolvimento pré-clínico de medicamentos para acidente vascular cerebral?
Desenho, qualidade do estudo e evidência de eficácia analgésica em estudos de medicamentos em modelos de dor da OA: uma revisão sistemática e uma meta-análise
Itens de relato preferidos para revisões sistemáticas e meta-análises: a declaração PRISMA
A declaração PRISMA 2020: uma diretriz atualizada para relatar revisões sistemáticas
Melhora dos sinais artríticos em cães alimentados com mexilhão de lábios verdes (Perna canaliculus)
Intervenção dietética pode melhorar os sinais clínicos em cães com osteoartrite
Avaliação de uma dieta terapêutica para doença articular degenerativa felina
Efeito de uma dieta enriquecida com mexilhão de lábios verdes no comportamento de dor e funcionamento em cães com osteoartrite clínica
Efeitos da titulação de dose de óleo de peixe em cães com osteoartrite
Estudo multicêntrico do efeito da suplementação dietética com ácidos graxos ômega-3 de óleo de peixe na dosagem de carprofeno em cães com osteoartrite
Avaliação dos efeitos da suplementação dietética com ácidos graxos ômega-3 de óleo de peixe na sustentação de peso em cães com osteoartrite
Avaliação multicêntrica em prática veterinária dos efeitos dos ácidos graxos ômega-3 na osteoartrite em cães
Efeitos da alimentação com dieta rica em ácidos graxos ômega-3 em cães com osteoartrite de ocorrência natural
Estudo duplo-cego controlado por placebo sobre o efeito de nutracêuticos (sulfato de condroitina e extrato de mexilhão) em cães com doenças articulares conforme percebido por seus proprietários
Eficácia clínica e tolerância de um extrato de mexilhão de lábios verdes (Perna canaliculus) em cães com diagnóstico presuntivo de doença articular degenerativa
Avaliando terapias complementares para osteoartrite canina Parte I: Mexilhão de lábios verdes (Perna canaliculus)
Efeito do PCSO-524 nos biomarcadores de OA e propriedades de sustentação de peso na osteoartrite de ombro e coxofemoral canina
A eficácia do composto de ácidos graxos de origem marinha (PCSO-524) e firocoxib no tratamento da osteoartrite canina
Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, não encomendado, para testar o efeito do óleo de peixe de águas profundas como analgésico para cães com OA canina
O efeito da suplementação dietética com ácidos graxos ômega-3 de cadeia longa na percepção do proprietário sobre comportamento e locomoção em gatos com osteoartrite de ocorrência natural
Avaliação prospectiva, randomizada, duplo-cega, controlada por placebo dos efeitos do ácido eicosapentaenoico e ácido docosahexaenoico nos sinais clínicos e concentrações de ácidos graxos poli-insaturados na membrana eritrocitária em cães com osteoartrite
Eficácia e segurança do colágeno tipo II não desnaturado glicosilado (UC-II) na terapia de cães artríticos
Eficácia terapêutica e segurança do colágeno tipo II não desnaturado (UC-II) isolado ou em combinação com ácido (-)-hidroxicítrico e cromemato em cães artríticos
Eficácia terapêutica comparativa e segurança do colágeno tipo II (UC-II), glucosamina e condroitina em cães artríticos: Avaliação da dor por plataforma de força
Avaliação dos efeitos do colágeno tipo II não desnaturado (UC-II) em comparação com robenacoxibe no comprometimento da mobilidade induzido por osteoartrite em cães
Eficácia terapêutica e segurança do colágeno tipo II não desnaturado isoladamente ou em combinação com glucosamina e condroitina em cães artríticos
A administração oral de hidrolisado de gelatina reduz os sinais clínicos da osteoartrite canina em um ensaio duplo-cego, controlado por placebo
Eficácia da membrana de casca de ovo da marca NEM(®) no tratamento da função articular subótima em cães: Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
A eficácia do Ovopet® no tratamento da displasia coxofemoral em cães
Estudo piloto controlado por placebo dos efeitos de um suplemento à base de membrana de casca de ovo sobre a mobilidade e biomarcadores séricos em cães com osteoartrite
Avaliação clínica de um nutracêutico, carprofeno e meloxicam para o tratamento de cães com osteoartrite
Efeito clínico de um nutracêutico contendo glucosamina e condroitina sobre a osteoartrite em cães após reparo cirúrgico da ruptura do ligamento cruzado anterior
Ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por comparador ativo para avaliar a eficácia da glucosamina/sulfato de condroitina no tratamento de cães com osteoartrite
Comparação entre meloxicam e um suplemento de glucosamina-condroitina no manejo da osteoartrite felina: Um ensaio prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Efeito de um suplemento articular oral em comparação com o carprofeno no manejo da osteoartrite coxofemoral em cães de trabalho
Eficácia de um nutracêutico oral para o tratamento da osteoartrite canina. Um ensaio clínico prospectivo, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo. Vet. Comp
Farmacocinética, segurança e eficácia clínica do tratamento com canabidiol em cães osteoartríticos
Formulação de óleo de canabidiol por via transmucosa oral como parte de um regime analgésico multimodal: Efeitos no alívio da dor e melhora da qualidade de vida em cães afetados por osteoartrite espontânea
Uso de extrato de óleo de cânhamo rico em canabidiol para tratar a dor relacionada à osteoartrite canina: Um estudo piloto
Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo sobre o uso diário de canabidiol para o tratamento da dor da osteoartrite canina
Avaliação do efeito do canabidiol sobre a dor associada à osteoartrite de ocorrência natural: Um estudo piloto em cães
Efeitos da suplementação dietética com frutoborato de cálcio sobre o conforto e a flexibilidade articular e marcadores inflamatórios séricos em cães com osteoartrite
Um produto natural à base de ervas medicinais melhora a condição de um modelo natural de osteoartrite canina: Um ensaio randomizado controlado por placebo
Efeitos de um suplemento nutricional em cães afetados por osteoartrite
Eficácia clínica do Curcuvet e ácido boswélico combinados com um produto nutracêutico convencional: Um auxílio para a osteoartrite canina
Uso de medidas de desfecho específicas do cliente para avaliar os efeitos do tratamento em cães geriátricos artríticos: Avaliação clínica controlada de um nutracêutico
Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos do P54FP para o tratamento de cães com osteoartrite
Avaliação clínica de um pó de chifre de alce de qualidade para o tratamento da osteoartrose em cães
Suporte dietético com resina de Boswellia em doenças inflamatórias articulares e espinhais caninas
Efeitos protetores da fração total de insaponificáveis de abacate/soja sobre as alterações estruturais na osteoartrite experimental em cães: Inibição da óxido nítrico sintase e da metaloproteinase-13 da matriz
Influência dos beta-1,3/1,6-glucanos dietéticos sobre os sinais clínicos da osteoartrite canina em um ensaio duplo-cego, controlado por placebo
O tratamento oral com um extrato da planta Brachystemma calycinum D. Don reduz os sintomas da doença e o desenvolvimento de lesões na cartilagem na osteoartrite experimental em cães: Inibição do receptor 2 ativado por protease
Brachystemma calycinum D. Don Reduz Eficazmente a Incapacidade Locomotora em Cães com Osteoartrite Natural: Um Ensaio Randomizado Controlado por Placebo
Impacto da polidextrose dietética sobre os sinais clínicos da osteoartrite canina
Avaliação da S-adenosil l-metionina em um ensaio clínico duplo-cego, randomizado, controlado por placebo para o tratamento da osteoartrite presumida em cães
Eficácia e Segurança Antiartríticas do Crominex® 3+ (Cromo Trivalente, Extrato de Phyllanthus emblica e Shilajit) em Cães com Artrite Moderada
Eficácia e Segurança Anti-inflamatória e Antiartrítica do Shilajit Purificado em Cães com Artrite Moderada
Resposta anti-inflamatória da vitamina E dietética e seus efeitos sobre a dor e as estruturas articulares durante os estágios iniciais da osteoartrite induzida cirurgicamente em cães
Avaliação do extrato de Terminalia chebula quanto à eficácia e segurança antiartrítica em cães osteoartríticos
Um estudo randomizado, duplo-cego, prospectivo, controlado por placebo da eficácia de uma dieta suplementada com extrato de curcuminoides, colágeno hidrolisado e extrato de chá verde em cães de proprietários com osteoartrite
Um estudo piloto do 4CYTETM Epiitalis Forte, um novo nutracêutico, no manejo da osteoartrite natural em cães
Analgesia: O que Torna os Gatos Diferentes/Desafiadores e o que é Crítico para Gatos?
Confiabilidade e validade na pesquisa
Análise da resposta terapêutica em cães com osteoartrite natural
Eficácia oral do Δ(9)-tetrahidrocanabinol e do canabidiol em um modelo de dor neuropática em camundongos
Uso de canabidiol (CBD) para o tratamento da dor crônica
Efeitos da glucosamina, condroitina ou placebo em pacientes com osteoartrite de quadril ou joelho: Metanálise em rede
Uso de glucosamina e condroitina em caninos para osteoartrite: Uma revisão
Nutracêuticos e dor na osteoartrite
Abordagem Nutracêutica para Osteoartrite Crônica: Da Pesquisa Molecular à Evidência Clínica
Análise avançada de nutracêuticos
Regulamentação de Suplementos Dietéticos e Produtos Nutracêuticos nos Estados Unidos: Um Argumento para Maior Supervisão e Padrões Uniformes
Nutracêuticos: Potencial para condroproteção e direcionamento molecular da osteoartrite
A glucosamina inibe a ativação do NFkappaB induzida por IL-1beta em condrócitos osteoartríticos humanos
Alterações de curto prazo na expressão gênica em explantes de cartilagem estimulados com interleucina beta mais glucosamina e sulfato de condroitina
Sulfato de glucosamina reduz a osteoartrite experimental e a nocicepção em ratos: Associação com alterações da proteína quinase ativada por mitógeno em condrócitos
O efeito epigenético da glucosamina e de um inibidor do fator nuclear kappa B (NF-kB) em condrócitos humanos primários – implicações para a osteoartrite
IL-10 e TGF-β: Papéis nos efeitos condroprotetores da glucosamina na osteoartrite experimental?
Efeitos anti-inflamatórios em um modelo de osteoartrite em camundongos de uma mistura de glucosamina e quitooligossacarídeos produzidos por hidrólise em etapa única com duas enzimas
Eficácia e segurança dos extratos de Curcuma domestica em comparação com o ibuprofeno em pacientes com osteoartrite de joelho: Um estudo multicêntrico
Espécies reativas de oxigênio medeiam a ativação por citocinas das quinases c-Jun NH2-terminal
Efeito da glucosamina e do sulfato de condroitina na regulação da expressão gênica de enzimas proteolíticas e seus inibidores em explantes de cartilagem articular bovina estimulados com interleucina-1
Efeitos da glucosamina e do sulfato de condroitina sobre mediadores da osteoartrite em condrócitos equinos cultivados estimulados com interleucina-1beta equina recombinante
Estimulação da biossíntese e secreção de colágeno tipo II em condrócitos bovinos cultivados com colágeno degradado
Avaliação do efeito da administração oral de peptídeos de colágeno em um modelo experimental de osteoartrite em ratos
Hidrolisados de colágeno marinho regulam negativamente a síntese de marcadores pró-catabólicos e pró-inflamatórios da osteoartrite e favorecem a produção de colágeno e a atividade metabólica em organoides de condrócitos articulares equinos
Colágeno tipo II de frango induziu equilíbrio imunológico do principal subtipo de células T auxiliares em linfócitos de linfonodos mesentéricos em ratos com artrite induzida por colágeno
A administração oral do peptídeo de colágeno tipo II 250-270 suprime a resposta imune celular e humoral específica na artrite induzida por colágeno
Tolerância oral ao colágeno tipo II; mecanismo e papel na artrite induzida por colágeno e na artrite reumatoide
A suplementação de colágeno é amiga ou inimiga na artrite reumatoide e na osteoartrite? Uma revisão sistemática abrangente
Eficácias relativas dos ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 na redução da expressão de proteínas-chave em um sistema modelo para o estudo da osteoartrite
Os papéis dos mediadores pró-resolução especiais no alívio da dor
O mediador lipídico pró-resolução especializado maresina 1 reduz a dor inflamatória com um efeito analgésico de longa duração
Os efeitos opostos dos ácidos graxos n-3 e n-6
A apoptose induzida por estresse oxidativo e a perda de matriz dos condrócitos são inibidas pelo ácido eicosapentaenoico
O tratamento com ácido docosa-hexaenoico melhora a degeneração da cartilagem por meio de um mecanismo dependente de p38 MAPK
TRPV1 é um novo alvo para os ácidos graxos poli-insaturados ômega-3
Aumento da função do TRPV1 pró-nociceptivo ao nível da articulação em um modelo de dor da osteoartrite em ratos
Ácidos graxos ômega-3 promovem neuroproteção, diminuição da apoptose e redução da ativação de células gliais na retina de um modelo murino de atrofia óptica autossômica dominante relacionada ao OPA1
Canabinoides e Dor: Novas Perspectivas de Moléculas Antigas
Uma revisão narrativa do mecanismo molecular e efeito terapêutico do canabidiol (CBD)
Receptor gama ativado por proliferador de peroxissomo na osteoartrite
Agonistas do receptor canabinoide CB2: Alívio da dor sem efeitos psicoativos?
Papel do sistema canabinoide no controle da dor e implicações terapêuticas para o manejo de episódios de dor aguda e crônica
Receptores canabinoides e dor
Atividade Nutracêutica na Biologia da Osteoartrite: Um Foco no Papel Nutrigenômico
Suplementos Alimentares: Desafios Regulatórios e Recursos de Pesquisa
Avaliação translacional da dor: Poderiam os modelos animais naturais ser o elo perdido?
A biodisponibilidade e farmacocinética do cloridrato de glucosamina e sulfato de condroitina de baixo peso molecular após doses únicas e múltiplas em cães beagle
Biodisponibilidade e Formas Biodisponíveis de Colágeno após Administração Oral em Ratos
A necessidade de uma abordagem interespécies para o estudo da dor em animais
Diretrizes de manejo da dor de 2015 da AAHA/AAFP para cães e gatos
Validade clínica das medidas de desfecho de dor na osteoartrite canina de ocorrência natural
Uma introdução à disposição de fármacos: Os princípios básicos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção
Osteoartrite. Anatomia, fisiologia e patobiologia articular
Um estudo sobre o conteúdo de ácidos graxos de dietas veterinárias, suplementos e cápsulas de óleo de peixe selecionados na Austrália
Revisão de Alimentos Fortificados e Produtos Medicinais Naturais em Animais de Companhia Acometidos por Osteoartrite de Ocorrência Natural
Uso de nutracêuticos em cães osteoartríticos: Uma revisão
Fluxograma PRISMA de publicações sobre o uso de nutracêuticos e dietas terapêuticas na OA canina e felina.
Distribuição dos níveis de qualidade das categorias de compostos 1 a 5. Um ensaio de alta qualidade é representado pelos níveis A e B, enquanto um ensaio de qualidade medíocre é representado pelos níveis C e D. Ctg. 1 (dietas terapêuticas enriquecidas com ômega-3), ctg. 2 (nutracêuticos à base de ômega-3), ctg. 3 (nutracêuticos à base de colágeno), ctg. 4 (nutracêuticos à base de condroitina-glucosamina) e ctg. 5 (nutracêuticos à base de canabinoides). Ctg., categoria. * indica uma diferença significativa (p < 0,05) entre as categorias.
Distribuição dos níveis de eficácia das categorias de compostos 1 a 5. Sobre o número total de ensaios incluídos em cada categoria, são expressas as porcentagens de ensaios classificados como efeito analgésico (vs. um grupo controle), uma melhora ao longo do tempo do grupo de tratamento ou um não efeito do tratamento. Ctg. 1 (dietas terapêuticas enriquecidas com ômega-3), ctg. 2 (nutracêuticos à base de ômega-3), ctg. 3 (nutracêuticos à base de colágeno), ctg. 4 (nutracêuticos à base de condroitina-glucosamina) e ctg. 5 (nutracêuticos à base de canabinoides). Ctg., categoria.
Pontuação média (com desvio padrão) da eficácia ponderada pelo nível de qualidade das categorias 1 a 5. A pontuação média ponderada da eficácia é plotada juntamente com o desvio padrão da pontuação para cada categoria. Ctg. 1 (dietas terapêuticas enriquecidas com ômega-3), ctg. 2 (nutracêuticos à base de ômega-3), ctg. 3 (nutracêuticos à base de colágeno), ctg. 4 (nutracêuticos à base de condroitina-glucosamina) e ctg. 5 (nutracêuticos à base de canabinoides). Ctg., categoria. * indica diferença significativa (p < 0,001) vs. outras categorias.
Escala de avaliação da qualidade.
Critério Subcritérios (Pontuação) Risco de viés 1. Randomização: Não randomizado (0), Não mencionado (0) ou Randomizado (2) 2. Tipo de estudo: Coorte única (0), Cruzado (1) ou Paralelo (2)3. Estudo controlado: Sem grupo controle (0), Controle positivo (1*) ou Placebo (1*)4. Procedimento de mascaramento: Não cego (0), Simples-cego (1) ou Duplo-cego (2) Qualidade metodológica 5. Critérios de inclusão: Nenhum (0), Outro (1*), Indução experimental de OA em animais saudáveis (2), Claudicação relatada pelo proprietário (2*), Exame ortopédico veterinário (2*), Grade de inclusão (2*) ou Radiografias (2*)6. Critérios de não inclusão: Nenhum (0), Período de desmame muito curto (1*), Período de desmame adequado (2*) ou Descrição dos critérios de não inclusão (2*) 7. Critérios de exclusão: Nenhum (0) ou Descrição dos critérios de exclusão (2)8. Controle de possíveis vieses: Estudo não randomizado ou não cego com avaliação subjetiva (0), Estudo não randomizado ou não cego com avaliações objetivas (1*), Hipóteses e objetivos da pesquisa claramente declarados (0,5/cada*), Aprovação do comitê de ética indicada (1*), Manuscrito editado de acordo com os critérios ARRIVE ou CONSORT (1*), Declaração de qualquer conflito de interesses (1*), Estudo randomizado e cego (2*) ou Nenhuma indicação da dose utilizada (−5*)9. Coleta e análise de dados: Sem informação (0), Coleta eletrônica ou métodos já utilizados (1), Controle de garantia da qualidade (2*), Análises estatísticas claramente descritas (1 ou 2*) Forças da evidência científica 10. Tamanho da amostra: <10 por grupo (0), Entre 10 e 20 por grupo (2) ou >20 por grupo (4)11. Natureza dos dados: Desfechos subjetivos não validados (0*), Subjetivos validados (2*), Objetivos não validados (1*) ou Objetivos validados (4*)12. Repetição dos resultados obtidos (de acordo com o nível de risco de viés): Apenas um estudo realizado (exceto se [A]) (0), Vários estudos [C] ou [D] (1), Um estudo [A] (2), Vários estudos [B ou inferior] (3), Vários estudos [A e/ou inferior] (4) ou Vários estudos de nível [A] (6)
[A] = Estudo prospectivo, randomizado, controlado e cego; [B] = coorte observacional prospectiva e randomizada; [C] = ensaio intervencional controlado não randomizado (histórico ou prospectivo); [D] = estudo transversal, ou caso clínico, ou ensaio intervencional, não randomizado, não controlado. As pontuações seguidas de um asterisco (*) são cumulativas e, portanto, não exclusivas.
Ponderação das pontuações de eficácia em função da qualidade de cada ensaio.
Qualidade do Ensaio Nível Efeito Melhora Sem Efeito Muito alta A +5 +3 −5 Boa B +4 +2 −4 Média C +2 +1 −2 Baixa D +1 +1 −1