pmid: "36638804"
title: "THC e CBD: Semelhanças e diferenças entre irmãos."
authors: "Stella N"
journal: "Neuron"
pubdate: "2023 Feb 01"
doi: "10.1016/j.neuron.2022.12.022"
source: "PMC Full Text"

THC e CBD: Semelhanças e diferenças entre irmãos.

Autores

Stella N

Periodico

Neuron (2023 Feb 01)

Conteudo

THC e CBD: Semelhanças e diferenças entre irmãos
O Δ9-tetraidrocanabinol (THC) e seu irmão, o canabidiol (CBD), são produzidos pela mesma planta Cannabis e possuem estruturas químicas semelhantes, mas diferem drasticamente em seus mecanismos de ação e efeitos nas funções cerebrais. Tanto o THC quanto o CBD exibem propriedades terapêuticas promissoras, no entanto, prejuízos e aumento da incidência de doenças de saúde mental estão associados ao uso agudo e crônico de THC, respectivamente, e efeitos colaterais significativos estão associados ao uso crônico de altas doses de CBD. Esta revisão aborda descobertas moleculares e pré-clínicas recentes sobre os distintos mecanismos de ação e bioatividades do THC e do CBD, e seu impacto no comportamento humano e nas doenças. Essas descobertas fornecem uma base para o desenvolvimento de terapêuticos à base de canabinoides para múltiplas doenças devastadoras e garantem seu uso seguro no crescente mercado legal de produtos à base de Cannabis.
Em resumo:
Esta revisão de Nephi Stella discute os recentes avanços moleculares e pré-clínicos em nossa compreensão da influência do THC e do CBD nos comportamentos humanos e processos neuropatológicos, e os principais resultados que estão fomentando o desenvolvimento de terapias transformadoras à base de canabinoides.
Introdução
A planta Cannabis sintetiza fitocanabinoides (fito-CB), incluindo os compostos bioativos THC e CBD (Figura 1). O THC é frequentemente referido como o principal composto “psicotrópico” produzido pela Cannabis e o CBD como o principal composto “não psicotrópico”. Como ambos os compostos influenciam as funções cerebrais, essa distinção simples não é válida, e esta revisão aborda os efeitos de ambos. A recente legalização do uso medicinal e adulto de produtos que contêm fito-CBs por vários países, incluindo EUA, Canadá e Holanda, representa uma mudança histórica na política que foi liderada por defensores de pacientes que usam produtos de Cannabis medicinalmente e por defensores da indústria da Cannabis. Ambos os grupos buscaram incentivar um mercado legal que pudesse melhorar o bem-estar e reduzir o uso de outras substâncias nocivas (por exemplo, opioides). Um marco na aceitação do CBD como modalidade terapêutica foi sua aprovação pela FDA no tratamento de epilepsias refratárias. Estudos recentes sugerem indicações terapêuticas promissoras para outras doenças neurológicas nas quais o CBD também modula a função neuronal.
Concomitantemente, profissionais de saúde pública expressaram preocupações sobre a crescente aceitação de uma substância com efeitos colaterais significativos, especialmente doenças mentais associadas ao THC. Essa preocupação é intensificada pelo aumento das concentrações de THC encontradas em plantas de Cannabis, atribuível ao maior conhecimento da genética da Cannabis, métodos de cultivo aprimorados e otimização dos rendimentos de extração (Quadro 1). Tomando o estado de Washington entre outubro de 2014 e setembro de 2016 como exemplo, os níveis médios de THC em extratos atingiram 75–80%, o que é 3 vezes maior do que as flores de Cannabis (20,6%) durante o mesmo período. Além disso, embora as flores tradicionais de Cannabis ainda representassem a maior parte das vendas no estado de Washington naquela época (ou seja, 66,6%), a participação de mercado dos extratos de THC para inalação aumentou 150%. Profissionais de saúde pública nos EUA também observaram a crescente percepção dos produtos à base de THC como drogas recreativas “seguras”, particularmente em 16% dos indivíduos de 12 a 17 anos e em 52% dos indivíduos de 18 a 25 anos (NIDA, comunicado à imprensa em 22/08/22). Essas estatísticas alarmantes indicam o aumento do uso de produtos que contêm altos níveis de THC, um cenário que pode ter consequências importantes para a saúde, particularmente sobre a função cerebral e o comportamento em indivíduos vulneráveis, como adolescentes.
A pesquisa resumida nesta revisão é discutida no contexto das diferenças conhecidas nos perfis farmacodinâmico (PD) e farmacocinético (PK) do THC e do CBD. O corpo de trabalho revisado fornece uma base para traduzir a pesquisa em terapias para uma variedade de doenças e condições.
Farmacocinética do THC: Diferenças entre as vias de administração
Os seres humanos administram produtos contendo THC fumando, vaporizando e fazendo dabbing (uma gíria que se refere ao processo de consumir produtos de THC que vêm em uma variedade de texturas, incluindo resina); bem como bebendo e comendo. Ao medir a bioatividade do THC, os estudos precisam indicar 1) a via de administração, 2) quanto THC foi administrado e 3) o regime de uso de THC (por exemplo, vezes ao dia, por semana ou por mês). Abaixo está nossa compreensão atual do perfil PK do THC em humanos e roedores, levando em conta esses três fatores. O perfil PK de um fármaco depende de quatro eventos fisiológicos principais: absorção, distribuição, metabolismo e excreção, tipicamente referidos como ADME. Assim, nossa compreensão de como a concentração do fármaco muda em tecidos selecionados ao longo do tempo, combinada com o conhecimento de como isso pode se correlacionar com a atividade do fármaco em alvos proteicos selecionados (ou seja, sua PD), fornece uma imagem mais clara de sua bioatividade in vivo.
PK do THC em humanos.
A inalação de cigarros à base de Cannabis tem sido historicamente a via mais comum de administração de THC por humanos. Ela leva a uma rápida absorção de THC que atinge o pico em minutos no sangue e não está sujeita ao metabolismo hepático de primeira passagem. Considerando que os cigarros à base de Cannabis atualmente têm em média ≈20% de THC/peso total e que um cigarro pesa ≈1 g, então um cigarro inteiro contém ≈200 mg de THC. Assim, um adulto humano de ≈70 kg que fuma 1/4 de um cigarro absorve ≈0,3 mg/kg de THC (considerando ≈50% de perda pirolítica devido à queima do produto). Estudos de farmacocinética em humanos mostram que uma inalação de THC (0,3 mg/kg) resulta em níveis muito variáveis de THC no sangue nos minutos iniciais, dependendo do indivíduo: 1,6–160 ng/ml de THC (≈ 5–500 nM). A natureza hidrofóbica do THC permite sua distribuição na maioria dos tecidos, incluindo o cérebro. Assim, o THC atravessa a barreira hematoencefálica, acumula-se brevemente no parênquima cerebral e, em seguida, diminui lentamente devido ao metabolismo e excreção do THC. O THC sofre extenso metabolismo hepático, e sua depuração é restrita por proteínas de ligação a ácidos graxos. Vale ressaltar que, embora mais de 80 metabólitos do THC tenham sido identificados, apenas alguns permanecem bioativos, incluindo o primeiro metabólito do THC, 11-OH-THC (mais potente que o Δ9-THC) e o ácido 11-nor-Δ9-THC-9-carboxílico (menos potente que o Δ9-THC).
Os humanos estão cada vez mais administrando THC por meio de comestíveis e bebidas. Em contraste com a inalação, a absorção oral de THC é mais lenta e as concentrações máximas de THC são atingidas 1–3 h após a administração. Por exemplo, o consumo oral de 15 mg de THC (≈200 μg/kg) resulta em ≈9 ng de THC/mL de sangue (≈ 30 nM) após 3h. Considerando a quantidade média atual de THC em comestíveis (10 mg/porção), seu consumo oral por um adulto humano resultará em ≈20 nM de THC no sangue após 3 h. O THC administrado por via oral e seus metabólitos bioativos diminuem lentamente (meia-vida de 20–60 h para o THC), sugerindo exposição prolongada e bioatividade persistente mesmo após uma única ingestão. Assim, a bioatividade do THC flutua dependendo de sua via de administração, taxa e extensão da absorção, metabolismo e excreção, todos os quais podem variar significativamente entre os indivíduos (Figura 2A–B).
Farmacocinética do THC em roedores.
Como modelo de sistema pré-clínico para estudos de farmacocinética, os roedores fornecem informações importantes, mas também apresentam limitações fundamentais, incluindo um metabolismo hepático muito ativo em comparação com os humanos. A farmacocinética e a bioatividade do THC em roedores foram estudadas quando administrado por injeções i.p., i.v. e s.c., bem como por exposição à fumaça e gavagem oral, vias de administração que permitem uma dosagem precisa, mas que não são utilizadas por humanos. Por exemplo, injeções i.p. em camundongos adultos com THC (5 mg/kg) resultam em 600 pmol/ml de THC (≈ 2 nM) no sangue em 15–30 min e 1000 pmol/g de THC no cérebro (≈3 nM) após 2h. No entanto, é importante enfatizar que uma parte do THC injetado via i.p. sofrerá metabolismo de primeira passagem hepática e, portanto, nem todo o THC injetado chegará ao cérebro. Limitações óbvias das injeções, exposição à fumaça e gavagem oral são a ausência de autoadministração e a resposta leve de estresse dos roedores aos procedimentos de administração.
A autoadministração oral de THC por roedores é facilmente alcançada quando se formula o THC em gelatina ou massa, e o consumo resulta em concentrações cerebrais de THC que são bioativas. Por exemplo, o consumo de 2–3 mg de THC-gelatina durante 1h resulta em 2–4 ng/ml de THC no sangue (≈ 6–12 nM). Vale notar que os roedores autoadministram menos gelatina contendo alta dose de THC em comparação com a gelatina controle, sugerindo uma aversão ao sabor/odor do THC. A inalação de THC por roedores envolve a queima de cigarros de Cannabis ou a vaporização de extrato de THC em um ambiente hermético semelhante a uma câmara operante. A autoadministração de vapor de THC por ratos é alcançada treinando-os a fazer um toque com o focinho para obter o vapor, o que leva a um aumento da motivação para consumir mais vapor de THC. Por exemplo, 30 min de exposição por inalação a 25 mg/ml resultam em 40 pmol/ml (≈ 30 nM) no sangue, que então decai rapidamente.
O THC é metabolizado por CYP2C3 e CYP3A4, enzimas P450 expressas nos tecidos hepático e cerebral, que produzem metabólitos semelhantes em roedores e humanos (Figuras 2C e 3A). Ao chegar ao cérebro, o THC atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica por meio dos transportadores ABC glicoproteína P e proteína de resistência ao câncer de mama. Um estudo recente mostrou uma associação entre um polimorfismo ABCB1 em humanos e o aumento do metabolismo do THC e da frequência de uso; no entanto, não houve diferença no barato subjetivo autorrelatado associado ao fumo de THC (12,5% em um cigarro), sugerindo uma relação não linear entre o metabolismo do THC e o barato subjetivo. Em resumo, o desenvolvimento de abordagens experimentais que recapitulam melhor o uso humano de produtos contendo THC, combinado com nossa crescente compreensão dos mecanismos moleculares que controlam o perfil farmacocinético geral do THC em roedores, fornece uma compreensão mecanicista inicial da ligação entre o perfil farmacocinético do THC e sua bioatividade.
Farmacodinâmica do THC: Modulação de múltiplos alvos
THC modula a atividade de múltiplos receptores acoplados à proteína G (GPCRs) e canais iônicos, conforme demonstrado por estudos de cultura celular, e a maioria desses alvos medeia a bioatividade do THC in vivo, como demonstrado pelo bloqueio completo da bioatividade do THC em modelos de roedores usando deleção genética e/ou antagonismo. Nesta seção, a ênfase está nas concentrações de THC necessárias para modular esses alvos, especialmente as concentrações de THC no cérebro.
Receptor canabinoide 1 (CB1R).
Este GPCR foi o primeiro receptor a ser modulado pelo THC e é o alvo que o THC ativa com a maior potência (≈30 nM) (Figura 4A). O CB1R medeia os efeitos psicotrópicos do THC em humanos, conforme demonstrado com o antagonista do CB1R, SR141617. O CB1R está envolvido na divisão celular e na orientação neuronal durante o desenvolvimento e permanece expresso pela maioria dos subtipos de células neuronais e gliais no cérebro adulto, embora em níveis de expressão notavelmente diferentes dependendo do tipo celular. Por exemplo, o CB1R é expresso em níveis elevados por neurônios GABAérgicos, em níveis intermediários por neurônios glutamatérgicos e em níveis baixos pela microglia. Este receptor sinaliza através de Gi/o e β-arrestina, e às vezes através de Gs em neurônios, microglia e oligodendrócitos, e através de Gq em astrócitos (Figura 3B). No entanto, o acoplamento do CB1R a diferentes mecanismos de sinalização pode variar com a superexpressão em sistemas heterólogos. O CB1R interage com as proteínas citosólicas CRIP1a e BiP, e essa interação controla a sinalização direcionada para vias de segundos mensageiros de maneira seletiva para populações neuronais. O THC ativa o CB1R como um agonista parcial e modula as funções neuronais reduzindo a liberação pré-sináptica de neurotransmissores (por exemplo, glutamato, GABA e acetilcolina), induzindo plasticidade sináptica e ajustando o metabolismo energético e o fenótipo celular através de alterações na expressão gênica. O CB1R expresso por astrócitos, oligodendrócitos e microglia controla o metabolismo energético e o fenótipo celular. Assim, o THC influencia a função da maioria das células neuronais e gliais no cérebro modulando sua sinalização específica do CB1R.
Receptor canabinoide 2 (CB2R).
O CB2R é expresso em níveis baixos no cérebro saudável e predominantemente por células endoteliais que formam a barreira hematoencefálica. Sua expressão é grandemente aumentada em estados patológicos selecionados (por exemplo, microglia ativada no modelo murino de encefalomielite autoimune experimental). Embora evidências genéticas e farmacológicas indiquem que o CB2R regula diretamente as funções neuronais, sua expressão por neurônios permanece inconclusiva devido à ausência de reagentes como anticorpos seletivos. O CB2R sinaliza através de Gi/o e β-arrestina na microglia e oligodendrócitos, e às vezes através de Gq em células endoteliais. Assim, a bioatividade do THC mediada pelo CB2R inclui a ativação de células gliais e a função das células endoteliais, embora não esteja determinado se a modulação dos neurônios é direta ou indireta através desses tipos celulares (Figura 4A).
Modulação dependente de endocanabinoides dos CB1R/CB2R.
CB1R e CB2R são ativados endogenamente por dois lipídios sinalizadores, anandamida (AEA) e 2-araquidonoilglicerol (2-AG), que são produzidos e inativados por células neuronais e gliais (Figura 5). Esses endocanabinoides (eCB) são produzidos sob demanda em resposta a estímulos específicos que aumentam a atividade celular (tipicamente aumentando a atividade dependente de cálcio de lipases associadas à membrana). A AEA é produzida principalmente pela fosfolipase D hidrolisante de N-acetilfosfatidiletanolamina (NAPE-PLD), enquanto o 2-AG é produzido principalmente pela diacilglicerol lipase (DAGL). Assim, AEA e 2-AG são liberados das membranas plasmáticas e atuam de maneira autócrina e parácrina para modular a sinalização dos CB1R/CB2R.
A quantidade de AEA e 2-AG que alcança e ativa os CB1R/CB2R é regulada por pelo menos cinco mecanismos: 1] enzimas que produzem eCBs, 2] transporte dos eCBs desde sua síntese até seus receptores-alvo, que envolve proteínas de ligação a ácidos graxos, 3] o número de receptores CB funcionais na membrana e sua sinalização tendenciosa, 4] a depuração dos eCBs por captação através da membrana plasmática e 5] inativação dos eCBs por hidrólise enzimática. Especificamente, a hidrolase de amida de ácido graxo pré-sináptica (FAAH) hidrolisa a AEA, enquanto a monoacilglicerol lipase pré-sináptica (MAGL) e a α/β-hidrolase de domínio 6 pós-sináptica (ABHD6) hidrolisam o 2-AG. É importante notar que essas proteínas são expressas por células neuronais, gliais e endoteliais; sua contribuição no controle da sinalização eCB está sendo estudada. Assim, a sinalização eCB abrange os CB1R/CB2R, AEA/2-AG e as enzimas que produzem e inativam esses dois principais eCBs, exibem diferentes potências nos CB1R/CB2R e fornecem sistemas de sinalização paralelos para regular múltiplas funções cerebrais.
As diferenças de PD entre 2-AG e AEA incluem sua potência e eficácia nos CB1R/CB2R; o 2-AG atua como um agonista total de baixa potência em comparação com a AEA, que é um agonista parcial de alta potência. Considerando que o THC tem maior potência nos CB1R/CB2R e atua como agonista/antagonista parcial, respectivamente, ele pode tanto ativar parcialmente os CB1R/CB2R livres quanto competir com a atividade dos eCB nos CB1R/CB2R. Assim, é mais provável que o THC mimetize a bioatividade da AEA e reduza a bioatividade do 2-AG. Uma diferença notável é que o THC modula a sinalização dos CB1R/CB2R em todo o cérebro, em comparação com os aumentos localizados e dependentes de atividade nos níveis de AEA/2-AG e a subsequente ativação dos CB1R/CB2R. Além disso, os CB1R, e provavelmente os CB2R, representam centros moleculares/detectores de coincidência que respondem a várias moléculas sinalizadoras endógenas por meio de sítios de ligação alostéricos que modulam sua atividade. Especificamente, um sítio de ligação alostérico é um domínio proteico distinto do sítio ortostérico que se liga ao ligante endógeno primário e modula a atividade da proteína. Assim, existem moduladores alostéricos positivos e negativos. Um exemplo notável é a pregnenolona, que atua como um modulador alostérico negativo do CB1R; sua síntese é dependente de CB1R, um mecanismo endógeno de alça de retroalimentação negativa que se acredita proteger o cérebro da superativação do CB1R. De forma significativa, esse sítio de modulação alostérica no CB1R representa um alvo muito promissor para o tratamento de várias doenças neurológicas e psiquiátricas.
Receptor de Glicina.
As correntes mediadas por esses canais iônicos de cloreto ativados por ligante são potencializadas pela AEA e pelo THC (CE50s = 0,1–1 μM e 3 μM, respectivamente) e acredita-se que atuem por meio de um mecanismo alostérico positivo (Figura 3). Consequentemente, a analgesia induzida pelo THC, comumente estudada, está ausente em camundongos knockout para α3GlyR e intacta em camundongos knockout para CB1R/CB2R. Esta pesquisa mostrou que uma bioatividade do THC comumente estudada, aqui a analgesia, também pode ser parcialmente mediada por receptores de glicina e que o direcionamento seletivo desse mecanismo pode produzir um benefício analgésico específico distinto da analgesia mediada pelos CB1R e CB2R (veja abaixo). Esses resultados também revelam um novo mecanismo detector de coincidência mediado pela liberação sincronizada de glicina e AEA em células que expressam receptores de glicina. Tal mecanismo detector de coincidência provavelmente contribui para a inibição local da atividade neuronal (Figura 4A).
Outros possíveis alvos.
O THC modula a atividade de pelo menos dois GPCRs adicionais quando testado em células em cultura. O THC (1–5 μM) é um agonista parcial do GPR55 pós-sináptico e reduz a transmissão excitatória (Figura 4B). O GPR55 é ativado endogenamente pela molécula sinalizadora lipídica, ácido lisofosfatídico, e possivelmente pelo pequeno peptídeo PACAP-27. O GPR55 acopla-se a Gq e β-arrestina e é expresso por neurônios, astrócitos e micróglia. Assim, ao ativar apenas parcialmente o GPR55, o THC pode impedir a ativação endógena do GPR55 e reduzir a transmissão excitatória. Evidências de cultura celular sugerem que a AEA diminui e o THC aumenta as correntes do 5-HT3AR (CE50s ≈ 300 nM e 30 μM, respectivamente) (Figura 4B).
Em resumo, as fortes evidências acima mostram que as concentrações nanomolares de THC alcançadas no cérebro modulam as atividades de múltiplas proteínas, incluindo CB1R, CB2R e GlyR, e possivelmente GPR55 e 5-HT3AR. Esse perfil de polifarmacologia do THC sugere que a ativação seletiva de cada alvo não reproduzirá integralmente a bioatividade do THC, e que a modulação seletiva de um alvo (excluindo CB1R) pode proporcionar benefícios terapêuticos específicos e evitar os efeitos psicotrópicos associados ao THC (veja abaixo).
Bioatividade do THC: De humanos para roedores e de volta
A descoberta marcante da síntese química do THC e do CBD na década de 1960 possibilitou pesquisas pré-clínicas e em humanos sobre sua bioatividade. Estudos iniciais com o objetivo de comparar a bioatividade do THC injetado versus a cannabis fumada em humanos estabeleceram que ambos desencadeiam alterações somáticas, perceptuais e cognitivas semelhantes. Especificamente, tanto fumar um cigarro de Cannabis contendo THC (12 mg) quanto injetar THC i.v. (1–6 mg) desencadeiam uma rápida sucessão de sintomas, começando com dormência e formigamento das extremidades, tontura, sensações de “flutuação” e perda de concentração, seguidas por euforia, palpitação, sudorese, tremores e fraqueza que duram várias horas. Os indivíduos também relatam comprometimento cognitivo descrito como dificuldade de prestar atenção, dificuldade de se expressar, confusão mental e perda da noção do tempo (por exemplo, um minuto parece vários minutos) (Tabela 1). Abaixo estão as principais alterações comportamentais comumente medidas em roedores expostos ao THC e sua relevância para a bioatividade do THC em humanos.
Respostas canabimiméticas em roedores.
Estudos iniciais delinearam a ampla bioatividade do THC (1–30 mg/kg, i.p.) em roedores e mostraram redução progressiva da locomoção espontânea; hipotermia; hipersensibilidade a estímulos táteis e auditivos; ataxia; e sedação, todas acompanhadas por aumentos nos níveis de serotonina e noradrenalina no cérebro. A primeira abordagem experimental comumente usada para testar a bioatividade dos canabinoides em roedores é conhecida como “teste comportamental da tétrade clássica”, que inclui quatro alterações fisiológicas e comportamentais fáceis de medir: hipotermia, hipolocomoção, analgesia e catalepsia (Figura 6A). A maioria, mas não todas, das respostas canabimiméticas é mediada pelo CB1R expresso por tipos celulares selecionados, principalmente neurônios glutamatérgicos e astrócitos (ver abaixo). Além disso, a bioatividade, os efeitos prejudiciais e os efeitos terapêuticos do THC diferem significativamente dependendo da idade e do sexo dos camundongos. Por exemplo, o THC (5 mg/kg) reduz a atividade locomotora espontânea e é ansiogênico em camundongos adultos, mas não em adolescentes, e exibe maior bioatividade em fêmeas. Essas medidas comportamentais em roedores têm evidente valor translacional para a compreensão da bioatividade do THC em humanos.
O consumo oral e a inalação de vapor de THC podem ser confiavelmente autoadministrados por roedores (Figura 6B). A autoadministração oral voluntária de THC por ratos e camundongos resulta em respostas canabimiméticas agudas significativas dependentes de CB1R. Ratos treinados para tocar com o focinho para obter vapor de THC mostram altas taxas de resposta e motivação para inalar o vapor. Significativamente, ratos e camundongos podem discriminar de forma confiável entre injeções de veículo e de THC por meio de um mecanismo dependente de CB1R (por exemplo, injeções i.p. de THC (10 mg/kg) versus injeção de veículo em um teste de discriminação de drogas com duas alavancas para recompensa de sacarose).
A administração crônica de THC resulta em tolerância sexo-específica à sua bioatividade, principalmente devido à dessensibilização do receptor dependente da fosforilação do CB1R por uma cinase de receptor acoplado à proteína G e interação com CRIP1A. Em roedores, a tolerância ao THC está associada a alterações do sono durante a abstinência espontânea de canabinoides, um mecanismo mediado pela função dopaminérgica prejudicada. Assim, os roedores autoadministrarão THC, podem discriminar sua bioatividade do tratamento controle e exibem tolerância crescente à sua bioatividade, fornecendo valor translacional direto para a compreensão da bioatividade do THC em humanos.
Efeitos prejudiciais desencadeados pelo THC.
O comprometimento é definido como um estado ou condição associada a uma redução acentuada na capacidade de um indivíduo de controlar funções físicas e mentais. A importância de medir o comprometimento é crítica. Acidentes com veículos automotores são uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo. Nesse sentido, tanto estudos de direção simulada quanto real que realizaram testes duplo-cegos e controlados por placebo da administração de THC (20 mg em um cigarro) mostram uma redução significativa na estabilidade da direção, medida por cruzamentos inadequados de linha. Esse comportamento comprometido pode ser estudado em roedores usando abordagens simplificadas?
Os comportamentos em roedores usados para medir o comprometimento pelo THC incluem locomoção, controle motor, tempo de reação e a resposta de sobressalto a ruídos súbitos. O THC afeta a locomoção espontânea de camundongos em campo aberto por meio de um mecanismo dependente de CB1R que varia com a dose: uma dose baixa aumenta a locomoção e uma dose alta a reduz. Camundongos knockout para CB1R apresentam pior coordenação motora do que camundongos selvagens, conforme medido pelo teste de desempenho no Rotarod. Acredita-se que a coordenação motora prejudicada resulte da disfunção dos circuitos neuronais corticoestriatais. O CB1R é expresso em diferentes níveis no estriado: níveis mais altos pelos neurônios espinhosos médios GABAérgicos e interneurônios que expressam parvalbumina, e níveis mais baixos pelos neurônios corticais que se projetam para o estriado. Evidências sugerem que os CB1Rs expressos nos terminais corticoestriatais e nos neurônios espinhosos médios controlam as habilidades de coordenação motora. Por exemplo, estudos eletrofisiológicos em fatias cerebrais mostram que os canabinoides atenuam a atividade corticoestriatal por meio de ambos os CB1R e heterômeros de receptores CB1R/D2 localizados nos terminais axonais corticais adjacentes aos neurônios espinhosos médios que expressam o receptor D2. Os CB1R expressos pelos neurônios espinhosos médios estão envolvidos na aprendizagem inicial das habilidades de coordenação motora medidas no Rotarod. Assim, estudos com roedores apontam para o CB1R expresso pela via corticoestriatal como desempenhando um papel proeminente no controle da locomoção espontânea e da coordenação motora, e mostram que o THC prejudica esse mecanismo.
O sobressalto é definido como uma resposta defensiva amplamente inconsciente a estímulos súbitos ou ameaçadores, como ruídos súbitos ou movimentos bruscos. Em camundongos, o THC (10 mg/kg) diminui a resposta de sobressalto, medida pela resposta reflexa a uma estimulação acústica intensa, por meio de mecanismos dependentes de CB1R e 5HT2A. Além disso, o THC (10 mg/kg) reduz o desempenho em tarefas de tempo de reação em ratos, conforme medido pela tarefa de não correspondência atrasada ao local com tentativa única, um índice de função executiva que envolve memória de trabalho e atenção.
Um estudo recente em humanos mostrou que o THC (36 mg, oral) afeta a conectividade neuronal no córtex pré-frontal (CPF), conforme medido por espectroscopia funcional no infravermelho próximo (fNIRS), uma assinatura neural comumente usada de comprometimento em humanos. O CB1R é expresso em diferentes níveis por subpopulações neuronais distintas no CPF de roedores: níveis mais altos por neurônios de projeção GABAérgicos e interneurônios, e níveis mais baixos por neurônios glutamatérgicos de projeção. A ativação do CB1R em registros eletrofisiológicos de fatias do CPF de roedores desloca o equilíbrio entre excitação e inibição em direção à excitação, e a administração de THC a camundongos resulta em uma notável supra-regulação da expressão de CB1R e infra-regulação de BDNF no CPF. Consequentemente, o equilíbrio sensível da transmissão glutamatérgica e GABAérgica no CPF é particularmente vulnerável ao THC, que infra-regula a função do CB1R. Esses estudos em roedores aprimoram nossa compreensão de um mecanismo molecular associado ao comprometimento desencadeado pelo THC que afeta a sinalização do CB1R no CPF.

O consumo oral agudo de THC (20 mg/kg) prejudica as funções de memória por horas em humanos. Esse achado foi validado em um ensaio duplo-cego que testou 7,5–15 mg de THC oral na memória de trabalho visual. Em camundongos, o THC afeta a memória de referência espacial e de trabalho de maneira dependente do sexo. Mecanisticamente, o THC interrompe os padrões de disparo neuronal em rede e a sincronia temporal de disparo no hipocampo, uma resposta mediada pelo CB1R expresso em astrócitos, pela sinalização de PKC e COX2, além de canais ativados por hiperpolarização e regulados por nucleotídeos cíclicos.

Assim, o THC desencadeia uma ampla gama de alterações comportamentais bem definidas em roedores, algumas das quais são consideradas representações próximas do comportamento humano e de tarefas cognitivas, incluindo processamento de memória, coordenação motora e respostas de sobressalto (Figuras 6B–C). É importante notar que a bioatividade do THC em roedores muda dependendo da dose. Por exemplo, enquanto o THC (1 mg/kg) aumenta o consumo de alimentos e a locomoção e tem efeitos ansiolíticos, uma dose mais alta de THC (5 mg/kg) reduz a locomoção e produz efeitos ansiogênicos e aversivos. Essa resposta bifásica ao THC também é aparente em humanos: doses baixas de THC alteram a percepção, produzem euforia, prejudicam a fluência verbal e a memória de trabalho, enquanto doses mais altas aumentam a ansiedade. Doses altas de início rápido desencadeiam sintomas semelhantes aos da esquizofrenia em alguns indivíduos. Em resumo, alguns dos principais comprometimentos comportamentais desencadeados pelo THC em humanos podem ser estudados em roedores e, portanto, têm evidente valor translacional.

Transtornos de saúde mental associados ao uso de THC: epidemiologia e estudos pré-clínicos.
O uso crônico de altas quantidades de THC afeta a função cerebral e está associado a uma maior incidência de transtornos de saúde mental. Destacarei dois transtornos predominantes: transtorno por uso de cannabis (CUD) e psicose ou esquizofrenia. Os impactos do THC durante a gravidez e em idosos foram revisados recentemente e não são abordados aqui.
Com base em pesquisas de autorrelato entre 2016 e 2017 nos EUA, a dependência de Cannabis foi maior entre adultos jovens (16,7%). A comunidade de saúde pública está preocupada com o fato de que o uso de produtos à base de THC em altas doses geralmente aumenta durante a adolescência, pode contribuir para a transição do uso experimental para o uso frequente e pode aumentar comportamentos impulsivos/de risco. O TUC é caracterizado por processamento de memória prejudicado, tomada de decisão, desempenho escolar/profissional e funcionamento social. O uso crônico de produtos com alta concentração de THC está associado à progressão para os primeiros sintomas de TUC em adolescentes. Adolescentes com TUC também apresentam quocientes de inteligência mais baixos previstos e função cognitiva mais lenta, conforme medido por testes de QI em escala total e tempo de reação. A maior pesquisa online sobre drogas do mundo, a Global Drug Survey, juntamente com o banco de dados da US National Comorbidity Survey, indicam que o uso agudo de Cannabis pode desencadear sintomas psicóticos, definidos pela ocorrência de alucinações e/ou paranoia em indivíduos selecionados, incluindo adultos jovens que usam regularmente grandes quantidades de Cannabis e indivíduos diagnosticados com psicose. Da mesma forma, a injeção i.v. de THC (2,5 e 5 mg) produz uma ampla gama de sintomas transitórios e déficits cognitivos em indivíduos saudáveis que se assemelham a alguns aspectos das psicoses endógenas. Além disso, o uso diário de produtos à base de Cannabis com alto teor de THC aumenta o risco de desenvolver transtornos psicóticos, incluindo esquizofrenia, e está relacionado ao início mais precoce dos sintomas em comparação com pessoas que não usam Cannabis. Assim, o uso diário de produtos com altos níveis de THC durante a adolescência pode ter um forte impacto durante a própria adolescência e mais tarde na vida adulta em alguns indivíduos e, em particular, pode aumentar a incidência de TUC, psicose e esquizofrenia.
Uma série recente de resultados obtidos em roedores delineia o impacto do uso de THC no comportamento de roedores adolescentes e no comportamento na idade adulta. A administração de THC (3 mg/kg, i.p. diariamente por 3 semanas) a ratos adolescentes está associada a comportamento semelhante à ansiedade e locomoção prejudicada na idade adulta, indicada por aumento de comportamentos repetitivos e compulsivos medidos pela tarefa de desfiar Nestlet. Confirmando e ampliando esse resultado, a administração de THC (0,3–3 mg/kg, duas vezes ao dia por 10 dias) a ratos adolescentes está associada a comportamento semelhante à ansiedade na idade adulta, medido pelo labirinto em cruz elevado, aumento da locomoção espontânea em campo aberto e nenhuma alteração no desempenho de mudança de foco atencional. A administração de THC (3–8 mg/kg, diariamente por 3 semanas) a camundongos adolescentes prejudica a memória de reconhecimento, a memória de trabalho e o reconhecimento de objetos novos na idade adulta. A exposição ao THC durante a adolescência não influencia a autoadministração de nicotina, a extinção e a reinstalação na idade adulta, nem influencia a preferência condicionada por lugar ao próprio THC, a inibição pré-pulso ou o desempenho de mudança de foco atencional na idade adulta. Em um modelo de comportamento semelhante à ansiedade em ratos, infusões agudas intra-CPF de THC produzem efeitos ansiogênicos sem causar prejuízos observáveis. Finalmente, as células gliais também estão envolvidas na resposta do cérebro adolescente ao THC. Por exemplo, a fagocitose mediada por microglia de células recém-nascidas durante o desenvolvimento é controlada pela sinalização eCB e esculpe diferenças sexuais no brincar social de roedores juvenis. Um estudo recente baseado na análise do fenótipo da microglia por sequenciamento de RNA mostrou que a administração diária de baixa dose de THC a camundongos adolescentes alterou marcadamente a ativação e a função da microglia e prejudicou o comportamento de estresse causado por derrota social em encontros repetidos residente-intruso, um paradigma experimental que produz um fenótipo semelhante à depressão, ansiedade e esquiva social. Assim, a influência do THC no cérebro em desenvolvimento parece impactar múltiplas funções neuronais e gliais que afetam comportamentos na idade adulta.
Se o THC atua como uma droga de entrada, predispondo os indivíduos a quererem usar drogas 'mais pesadas', como opiáceos ou psicoestimulantes, tem sido um debate de longa data. Os CB1Rs são densamente expressos em áreas cerebrais envolvidas na recompensa, dependência e função executiva, incluindo a amígdala, CPF, núcleo accumbens e ATV (Figura 7). Como a adolescência representa um período vulnerável de desenvolvimento neuronal acentuado, é possível que o uso de THC durante esse período altere uma neurofisiologia subjacente que torna as drogas que já são reforçadoras ainda mais recompensadoras. Vários estudos com roedores comprovaram essa hipótese. Ratos adultos apresentam aumento da autoadministração de heroína quando expostos ao THC durante a adolescência (1,5 mg/kg, 8 injeções ao longo de 21 dias), uma resposta que depende do aumento da expressão de pró-encefalina no núcleo accumbens. Ratos adultos também apresentam aumento da autoadministração de cocaína quando expostos ao THC durante a adolescência (1 mg/kg, i.p., 18 dias). Esses efeitos do THC são provavelmente mediados pelo CB1R. De fato, o CB1R está envolvido no desenvolvimento das propriedades recompensadoras dos psicoestimulantes mediadas pela dopamina, incluindo anfetamina e cocaína, conforme demonstrado pela deleção genética do CB1R e pelo tratamento com SR1. O sistema dopaminérgico que se origina no mesencéfalo e se projeta para áreas selecionadas do prosencéfalo para regular comportamentos motivados é particularmente sensível à exposição crônica ao THC, e sua disfunção está associada à dependência de drogas. A exposição ao THC (2,5–10 mg/kg, diariamente por 10 dias) durante a adolescência em ratos afeta a funcionalidade dos receptores de dopamina e desregula a expressão de receptores de glutamato na idade adulta. Esses resultados pintam um quadro sombrio no qual a exposição ao THC em ratos durante a adolescência atrasa a maturação dos neurônios dopaminérgicos e glutamatérgicos e prejudica sua capacidade de controlar comportamentos motivados e desencadeados por recompensa.
Indicações terapêuticas do THC: Evidências favoráveis
Apesar dos aspectos negativos discutidos acima, o THC mostra eficácia terapêutica promissora. Considerando as múltiplas vias que o THC modula, a compreensão de como cada alvo pode estar envolvido na resposta terapêutica do THC permitirá o desenvolvimento de pequenas moléculas seletivas com índice terapêutico melhorado em comparação ao THC. A seguir, descrevo as evidências pré-clínicas para o uso do THC no tratamento da dor, distúrbios do sono, convulsões, esclerose múltipla e doença de Huntington.
Provavelmente, o uso terapêutico original e mais antigo do THC foi por suas propriedades analgésicas na dor crônica. Hoje sabemos que a inalação aguda de THC (0,5–1 mg) produz maior analgesia em comparação ao placebo em pacientes com dor crônica e causa apenas efeitos colaterais leves que se resolvem espontaneamente. Com base em nossa compreensão do mecanismo de ação molecular e celular do THC, estudos pré-clínicos estão otimizando essa atividade analgésica. A eficácia antinociceptiva do THC em modelos roedores de dor persistente tanto patológica quanto relacionada a lesões está bem estabelecida; além disso, o padrão de expressão da maioria de seus alvos nas vias da dor foi mapeado com precisão. Ademais, os efeitos poupadores de opioides e a sinergia antinociceptiva com analgésicos não opioides foram descritos em detalhes, e a coadministração de heroína e THC (50 mg/ml) por inalação produz efeitos aditivos na nocicepção térmica em ratos. Mecanisticamente, o THC oral (≈ 3 mg/kg) reduz a dor neuropática em lesão de camundongo via CB1R e através de CB2R no modelo de neuropatia induzida por quimioterapia em camundongos, sem o desenvolvimento de tolerância. De particular relevância para a relevância terapêutica desse mecanismo, ratos com lesão nervosa se automedicam com agonistas de pequenas moléculas do CB2R para atenuar um estado de dor neuropática. Assim, o THC induz analgesia interagindo com pelo menos 3 alvos: CB1R, CB2R e GlyR, e se isso depende do fármaco ou do paradigma experimental utilizado, enfatizando que o direcionamento seletivo desses componentes moleculares envolvidos na sensação de dor representa uma abordagem terapêutica independente. Dedicar recursos à otimização de analgésicos baseados em canabinoides é particularmente relevante para o objetivo de reduzir o uso de analgésicos mediados por opioides, que são viciantes e representam um grande problema de saúde atual.
O efeito do THC na qualidade do sono tem sido explorado, uma vez que o aumento da sonolência é frequentemente relatado após o uso de THC. Doses baixas de THC melhoram a qualidade subjetiva do sono, medida pelo índice de gravidade da insônia por meio de um questionário clinicamente validado, enquanto doses altas de THC aumentam os sintomas de insônia. Um achado consistente é o benefício de curto prazo do THC no tratamento da apneia do sono, provavelmente devido ao seu efeito modulador na transmissão serotoninérgica em áreas cerebrais-chave. No entanto, o uso crônico de Cannabis está associado à rápida habituação às suas propriedades indutoras e melhoradoras do sono, e representa um dos principais motivos para o lapso/recidiva do uso de Cannabis. Especificamente, a cessação abrupta do uso de Cannabis entre usuários pesados prejudica o sono, pode sabotar as tentativas de interromper o uso de Cannabis e aumenta o risco de recaída e de comportamento emocional (por exemplo, irritabilidade e anedonia). Um dos resultados mais intrigantes é encontrado em indivíduos que sofrem de transtorno de estresse pós-traumático, que apresentam sintomas emocionais e comportamentais decorrentes de eventos traumáticos anteriores. Nesse caso, o THC (5 mg/oral) melhora as medidas subjetivas da qualidade do sono e reduz a frequência de pesadelos em 70% dos indivíduos. Assim, o THC pode diminuir a latência do sono inicialmente, mas pode prejudicar a qualidade do sono a longo prazo, dependendo do indivíduo. Estudos sobre o efeito do THC no sono em roedores mostram que camundongos exibem sono alterado durante a abstinência espontânea de THC por meio de um mecanismo dependente de CB1R e alterações na sinalização dopaminérgica estriatal. Camundongos CB1R-KO passam mais tempo acordados durante o período escuro (ativo), mas não durante o período claro (repouso), aumentando assim a variação dia-noite das horas de vigília-sono em comparação com camundongos selvagens.
Há também evidências de que o THC pode ser útil para o tratamento de convulsões, como demonstrado em vários modelos de epilepsia em roedores. O THC (1–10 mg/kg) reduz tanto as convulsões induzidas eletricamente quanto quimicamente em ratos por meio de um mecanismo dependente de CB1R. Consequentemente, o THC e os agonistas de CB1R reduzem a transmissão excitatória e a hiperexcitação hipocampal, conhecida por causar convulsões. Vale ressaltar que a expressão de CB1R é tanto regulada positivamente quanto envolvida no desenvolvimento de modelos de convulsões em roedores, sugerindo maior eficácia terapêutica ao direcionar seletivamente esse mecanismo. No entanto, considerando os efeitos colaterais do THC, poucos estudos acompanharam a eficácia terapêutica do THC como droga antiepiléptica, e a área passou a focar na sinalização eCB e no sítio alostérico do CB1R. Por exemplo, a inibição da MAGL aumenta os níveis de 2-AG e reduz as convulsões por meio de um mecanismo dependente de CB1R em convulsões quimicamente induzidas em ratos. O tratamento de um modelo genético de epilepsia infantil em ratos com os moduladores alostéricos de CB1R de pequena molécula, GAT211 e GAT229, reduz os picos corticais e as descargas de ondas in vivo, uma medida de crises de ausência que são caracterizadas em humanos por olhar fixo no vazio por alguns segundos.
Vários ensaios clínicos de THC para o tratamento da esclerose múltipla (EM) mostraram eficácia terapêutica limitada na redução da espasticidade e da dor. No entanto, em um modelo de camundongo de EM (encefalomielite autoimune experimental; EAE), a ativação de CB1R expresso por neurônios e CB2R expresso por células imunes reduziu a gravidade da doença. A promessa terapêutica de direcionar o CB2R é ressaltada por uma regulação positiva de 200 vezes de sua expressão na microglia no modelo de camundongo EAE. Assim, estudos pré-clínicos sugerem que as propriedades terapêuticas leves do THC exigirão otimização, por exemplo, testando moduladores alostéricos de CB1R/CB2R.
O THC foi testado terapeuticamente para a doença de Huntington (DH) como parte de um ensaio clínico e não mostrou efeitos sintomáticos significativos quando prescrito a 3 mg/kg administrados via spray sublingual por 12 semanas. Essa falta de eficácia terapêutica deve ser interpretada no contexto da acentuada regulação negativa da expressão de CB1R no estriado, uma estrutura cerebral predominante que sofre neurodegeneração na DH. A expressão de CB1R também é regulada negativamente em vários modelos genéticos de camundongos de DH, e o resgate genético de CB1R previne a perda de contatos sinápticos estriatais. O THC exibe apenas pequena eficácia terapêutica em modelos de camundongos de DH, indicando que ou o tratamento com THC requer otimização ou que precisamos considerar direcionar a sinalização eCB. Por exemplo, a MAGL expressa em astrócitos controla o dano induzido pela huntingtina mutante nos neurônios estriatais, conforme demonstrado pela eficácia terapêutica da inibição da MAGL. Notavelmente, o tratamento com THC está associado a neuroproteção significativa em modelos de camundongos de DH por meio de um mecanismo de ação independente de CB1R/CB2R; um resultado encorajador que motiva investigações adicionais.
Em resumo, ensaios em humanos e modelos pré-clínicos em roedores de dor crônica sugerem propriedades terapêuticas promissoras do THC que se beneficiariam de otimização, mas modelos pré-clínicos em roedores de insônia, epilepsia, EM e DH sugerem que a terapia com THC exigiria otimização significativa, provavelmente focando em mecanismos independentes de CB1R.
CBD PK/PD: Semelhanças e diferenças em relação ao THC
Desde a legalização de produtos contendo CBD por vários países, incluindo os EUA em 2018, houve um aumento impressionante no uso humano de tinturas, bebidas e comestíveis contendo CBD. O cruzamento seletivo de Cannabis resultou em uma planta que produz altos níveis de CBD e baixos níveis de THC (abaixo de 0,3%). Nos EUA, essa planta é agora legalmente referida como cânhamo. Concomitantemente, estudos revisados por pares relataram efeitos comportamentais e terapêuticos do CBD em ensaios pré-clínicos e em humanos e aumentaram nossa compreensão das mudanças comportamentais induzidas pelo CBD administrado como agente único, seu mecanismo de ação e sua promessa terapêutica. Novamente, para medir a bioatividade do CBD em humanos, os estudos precisam fornecer informações sobre a via de administração, a quantidade de CBD utilizada e seu regime de uso. Nossa compreensão do perfil farmacocinético (PK) do CBD e das múltiplas atividades proteicas que ele modula fornece uma imagem mais clara de sua bioatividade in vivo.

PK do CBD em humanos e roedores.

O perfil PK do CBD em humanos quando administrado por diferentes vias de administração só recentemente foi estudado em detalhes. Em humanos, o CBD inalado e oral (10 mg) resulta em níveis sanguíneos atingindo valores de concentração máxima de 105 e 14 ng/ml, respectivamente (≈330 e 45 nM); valores que são comparáveis aos obtidos com THC inalado e oral (10 mg). O CBD oral sofre metabolismo hepático de primeira passagem que forma 7-COOH-CBD com um perfil de exposição mais pronunciado e prolongado do que o CBD inalado. Se o 7-COOH-CBD permanece bioativo é desconhecido. O potencial terapêutico das formulações orais de CBD é limitado pela baixa biodisponibilidade e pelo extenso metabolismo hepático de primeira passagem. Por exemplo, após administração oral, a concentração sanguínea de 7-COOH-CBD é ~40 vezes maior que a de CBD. Significativamente, a inalação como via de administração tem várias vantagens em comparação com a oral: ela contorna a variabilidade PK atribuída à absorção gastrointestinal irregular e ao metabolismo hepático de primeira passagem, e entrega eficientemente o CBD na circulação sistêmica. Em roedores, a administração intraperitoneal (i.p.) e por gavagem oral de CBD resulta em um perfil PK que é paralelo ao perfil PK do THC. Devido à semelhança de sua estrutura química com o THC, o CBD também é metabolizado pelo CYP3A4 e, portanto, o CBD compete pelo metabolismo do THC por essa enzima e aumenta os níveis de THC ao reduzir sua conversão para 11-OH-THC. Vale notar que o benzodiazepínico clobazam também é metabolizado pelo CYP3A4 e, portanto, o tratamento com CBD aumenta a exposição ao clobazam; no entanto, essa interação molecular não afeta significativamente as bioatividades do CBD e do clobazam (veja abaixo). Em resumo, o perfil PK do CBD administrado por via oral e i.p. é paralelo ao perfil PK do THC em humanos e roedores, mas a coadministração de CBD com THC e outros medicamentos selecionados impacta seus respectivos perfis PK.

O CBD modula as atividades de múltiplas proteínas.
O CBD exibe um perfil de polifarmacologia ainda mais amplo do que o THC, com apenas alguns alvos em comum. A discussão a seguir começa com aqueles alvos validados por deleção genética ou antagonismo in vivo e termina com aqueles que foram relatados usando sistemas de expressão heteróloga, enfatizando sistematicamente as concentrações de CBD necessárias para modular esses alvos no contexto das concentrações que atinge no cérebro.
O CBD modula a atividade de vários GPCRs. Estudos iniciais estabeleceram que o CBD se liga fracamente ao sítio ortostérico do CB1R e, no entanto, antagoniza a sinalização do CB1R (Figura 8). Estudos da estrutura terciária e sinalização do CB1R sugerem que o CBD é um modulador alostérico negativo do CB1R, provavelmente ligando-se às suas extremidades N-terminais, uma das mais longas entre os GPCRs de classe A. Especificamente, o modelo atual baseado em estrutura da transição do CB1R entre o estado inativo e ativo postula que o CBD pode se ligar às extremidades N-terminais do CB1R, resultando em uma mudança na estrutura tridimensional do sítio de ligação ortostérico e nas potências do THC e do 2-AG. De acordo com esse modelo, o CBD (0,1–1 μM) reduz as eficácias e potências tanto do 2-AG quanto do THC ao ativar a sinalização do CB1R em neurônios em cultura celular, e inibe a plasticidade sináptica mediada por eCB sem influenciar a transmissão excitatória. Embora esses resultados sugiram que o CBD inibe a sinalização do CB1R interagindo diretamente com um sítio de ligação alostérico nesse alvo, um mecanismo provável para algumas das propriedades terapêuticas do CBD e para diminuir as consequências prejudiciais ligadas à ativação do CB1R, a demonstração direta da ligação do CBD ao CB1R ainda é necessária (veja abaixo).
O CBD (1–5 μM) é um agonista parcial do GPR55, um GPCR envolvido na regulação da divisão celular e na orientação neuronal durante o desenvolvimento, e regula a neurotransmissão no cérebro adulto (Figura 8). Ao ativar parcialmente o GPR55 e antagonizar sua ativação endógena pelo lisofosfatidilinositol, o CBD provavelmente aumenta a neurotransmissão inibitória GABAérgica no hipocampo e atenua a hiperexcitação hipocampal na epilepsia (Figura 9). Experimentos in vitro sugerem que o CBD antagoniza os receptores 5-HT1A; mas apenas quando atinge 100 μM, um resultado surpreendente considerando que parte da bioatividade do CBD é mediada por esse GPCR in vivo (veja abaixo).
Evidências de cultura celular sugerem que GPCRs adicionais são modulados pelo CBD. A validação computacional e funcional em cultura celular sugere que o CBD (10 μM) antagoniza o receptor de orexina tipo 1 (OX1R), um regulador chave na excitação e no ciclo sono/vigília, bem como nos processos de motivação e recompensa. O CBD atua como um modulador alostérico negativo nos receptores opioides mu e delta, embora esse efeito ocorra a 30–100 μM. Considerando que o CBD atinge no máximo 3 μM no cérebro após injeções i.p. de 120 mg/kg, o envolvimento desses alvos na mediação da bioatividade do CBD ainda requer validação in vivo.
O CBD modula a atividade de canais iônicos e transportadores de proteínas (Figura 8). Em relação à resposta sedativa ao CBD em altas doses, agora temos um bom entendimento do mecanismo molecular pelo qual o CBD aumenta as correntes do receptor GABAAR. Vários mecanismos endógenos aumentam as correntes tônicas do GABAAR por meio de modulação alostérica, incluindo neuroesteroides e 2-AG, contribuindo assim para o aumento da neurotransmissão inibitória. Evidências de cultura celular mostram que o 2-AG (0,3–30 μM) e o CBD (3–30 μM) aumentam alostericamente as correntes do GABAAR em 4 vezes por meio de um mecanismo que não envolve os sítios de ligação de benzodiazepínicos e neuroesteroides. Embora a resolução da estrutura cristalina do GABAAR tenha delineado um sítio alostérico em caudas hidrofóbicas distinto do sítio ocupado por neuroesteroides e possivelmente colesterol, ainda não foi testado diretamente se o CBD atua ligando-se a esse sítio. A potenciação das correntes tônicas do GABAAR pelo CBD também poderia ser responsável por atenuar a hiperexcitação e as convulsões, podendo causar sedação em altas concentrações. Esses estudos sugerem que pequenas moléculas que têm como alvo direto os sítios alostéricos no GABAAR ocupados pelo 2-AG e possivelmente pelo CBD, ou que inibem a hidrólise do 2-AG (por exemplo, com inibidores da ABHD6), representam abordagens terapêuticas promissoras para reduzir a transmissão excitatória aumentada e tratar doenças neurológicas selecionadas, incluindo a epilepsia.
O CBD, agindo por meio do canal de cátion do potencial receptor transitório, subfamília V, membro 1 (TRPV1), é ansiolítico em ratos e analgésico em um modelo de inflamação aguda em ratos (Figura 8). Estudos de cultura celular sugerem que o CBD ativa e dessensibiliza o TRPV1. Abordagens computacionais sugerem que a regulação positiva dos canais TRPV pode revelar a bioatividade do CBD em TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPA1 e TRPM8. Embora o mecanismo molecular pelo qual o CBD pode regular os canais TRP permaneça desconhecido, uma melhor compreensão de sua bioatividade mediada por TRPV1 in vivo representa uma área crescente de estudo.
O CBD é um inibidor competitivo do transportador de nucleosídeos equilibrativo-1 (IC50 < 200 nM), um mecanismo primário de inativação para a função de sinalização da adenosina extracelular que é expresso por neurônios e glia. Assim, a inibição desse transportador pelo CBD bloqueia a recaptação de adenosina por neurônios e glia, aumenta os níveis locais de adenosina e sua atividade subsequente em seus receptores, A2a. Por meio desse mecanismo de ação, o CBD influencia vários comportamentos, incluindo a redução da ansiedade (veja abaixo). Estudos de cultura celular sugerem que o CBD (3–10 μM) inibe as correntes mediadas pelo canal de sódio dependente de voltagem Nav1.4 e pelo canal aniônico dependente de voltagem 1 na mitocôndria.
Assim, o CBD modula a atividade de vários GPCRs, canais iônicos e transportadores em concentrações que estão dentro da faixa das concentrações alcançadas no cérebro quando tratado in vivo. O envolvimento da maioria desses alvos na bioatividade que o CBD exibe in vivo ainda precisa ser demonstrado, mas deve orientar o desenvolvimento de novas terapêuticas.
Bioatividade do CBD em humanos e roedores e vice-versa
O CBD tem sido considerado não psicotrópico porque, em humanos, o consumo oral de CBD até 300 mg e a injeção intravenosa de CBD até 30 mg são ambos percebidos como inativos. Embora estudos recentes em humanos tenham confirmado que mesmo doses elevadas de CBD oral não causam efeitos semelhantes aos do THC ou da Cannabis, estudos adicionais mostraram que doses baixas e altas de CBD influenciam o comportamento humano e, portanto, o CBD deve ser considerado psicoativo. Por exemplo, o CBD inalado (12,5 mg) melhora a memória episódica verbal em participantes jovens saudáveis.
O CBD também influencia o comportamento de roedores quando administrado como agente único e em dose baixa. O CBD (10 mg/kg, i.p.) prejudica a reconsolidação da memória em ratos por meio de um mecanismo dependente de CB1R e possivelmente pela redução da expressão de Zif268/Egr1, um fator de transcrição representativo da plasticidade sináptica relacionada à reconsolidação. O CBD (20 mg/kg, i.p.) afeta o comportamento motor em ratos, conforme indicado pela redução da atividade vertical (ou seja, o comportamento de levantar-se, que é sensível ao contexto) por meio de um mecanismo dependente de 5-HT1A. Infusões agudas de CBD (100 ng durante 5 min) no PFC em ratos prejudicam a mudança de foco atencional e a memória de trabalho espacial, sem interferir nos comportamentos de ansiedade ou sociabilidade. Mecanisticamente, a exposição única e repetida ao CBD (5–30 mg/kg, i.p.) modula de forma diferente a expressão e a sinalização do BDNF no córtex e no estriado de ratos. Assim, estudos em roedores enfatizam que o CBD influencia funções cerebrais essenciais, incluindo o comportamento motor e a reconsolidação da memória, e destacam sua psicoatividade em dose baixa.
Indicações terapêuticas do CBD.
O ensaio clínico bem-sucedido que demonstrou as propriedades anticonvulsivantes do CBD em adultos jovens com convulsões refratárias representa mais um marco no estudo de sua bioatividade. Especificamente, um ensaio multinacional, randomizado e duplo-cego de CBD adjuvante (300 mg/kg, oral) versus placebo mostrou redução significativa das convulsões em pacientes adolescentes com síndrome de Dravet e síndrome de Lennox-Gastaut, causando apenas efeitos colaterais leves. A descoberta inicial de que o metabolismo do CBD compete com o metabolismo do clobazam no CYP3A4 levou à especulação de que a eficácia anticonvulsivante do CBD poderia simplesmente refletir o aumento da exposição e da atividade intrínseca do clobazam pelo CBD; no entanto, estudos em humanos indicaram que o CBD reduz a frequência das convulsões tanto com quanto sem o uso concomitante de clobazam, e que esses dois tratamentos antiepilépticos parecem produzir benefício aditivo. Assim, os tratamentos de Terapia Combinada usando CBD e dose baixa de clobazam representam uma abordagem promissora para controlar as convulsões, reduzindo ao mesmo tempo os efeitos colaterais associados ao clobazam.
Estudos em roedores forneceram uma compreensão mecanicista inicial das qualidades anticonvulsivantes do CBD. O CBD (30–100 mg/kg) reduz as respostas epileptiformes e convulsivas, conforme medido por registros eletrofisiológicos de fatias de hipocampo de roedores, e atenua as convulsões em sistemas modelo de roedores de convulsões induzidas quimicamente, bem como em camundongos Scna1+/−, um modelo genético murino da Síndrome de Dravet. Além disso, o CBD inibe potentemente o metabolismo do clobazam mediado pelo CYP3A4 em camundongos Scn1a+/−. O tratamento combinado de CBD-clobazam alcança maiores respostas anticonvulsivantes, mas apenas quando uma dose anticonvulsivante de CBD é utilizada. Assim, neste modelo pré-clínico murino da síndrome de Dravet, o CBD e o clobazam produzem efeitos aditivos, um mecanismo duplo que provavelmente envolve competição pelo metabolismo e potenciação independente dos GABAAR, resultados que estão orientando o desenho de futuros ensaios clínicos em humanos. Vale ressaltar que, embora o uso de CBD como agente único em altas concentrações não produza efeitos colaterais no contexto de ensaios clínicos, os efeitos de seu uso em combinação com outros medicamentos e suas interações mecanicistas permanecem amplamente desconhecidos.

Duas oportunidades terapêuticas adicionais com o CBD podem estar na ansiedade e na qualidade do sono. Evidências iniciais em ensaios de desenho duplo-cego randomizado sugeriram que o CBD (400–600 mg, oral, agudo) diminui a ansiedade, conforme medido por questionários e neuroimagem funcional (ou seja, fluxo sanguíneo cerebral regional em repouso) em pacientes virgens de tratamento com transtorno de ansiedade social generalizada. No entanto, vários ensaios contestaram esse resultado, incluindo um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo que testou CBD oral agudo (600 mg) e mediu o processamento emocional e a neuroimagem. Notavelmente, doses mais baixas de CBD podem representar uma abordagem mais promissora, conforme sugerido por relatos de caso único de pacientes e um pequeno estudo retrospectivo com CBD (18–25 mg, oral, crônico) relatando redução da ansiedade sustentada e melhora do sono. Com base nessa premissa, o tratamento com CBD pode ajudar na ansiedade e no sono, mas será necessária uma otimização significativa além do ajuste de dose. Evidências pré-clínicas em ratos podem fornecer pistas importantes, já que a injeção direta de CBD no PFC induz efeito do tipo antidepressivo, e a injeção na substância cinzenta periaquedutal bloqueia a resposta do tipo pânico ao ativar os receptores 5-HT1A.
O CBD parece ter propriedades analgésicas, pelo menos quando usado em altas doses. Em humanos, o CBD (300 mg/oral/diariamente) previne a neuropatia periférica aguda e transitória induzida por quimioterapia, mas o CBD (30 mg/kg) não afeta a dor associada à síndrome do intestino irritável. Em consonância com esses resultados em humanos, o CBD agudo em roedores atenua significativamente os comportamentos associados à dor em modelos de dor neuropática, mas produz resultados mistos em modelos de dor inflamatória. O CBD (0,3–30 mg/kg, i.p.) reverte efetivamente a alodinia mecânica e térmica, a hiperalgesia e os comportamentos ansiosos em um modelo de dor neuropática em ratos, uma resposta que envolve CB1R e TRPV1. Além disso, o antagonista de GRP55, CID16020046, exibe propriedades antinociceptivas promissoras em um teste de formalina em ratos, sugerindo o envolvimento de uma interação molecular CBD-GPR55. Assim, o CBD possui propriedades analgésicas evidentes que envolvem múltiplos alvos proteicos (Figura 8).
Quais são as próximas indicações terapêuticas mais promissoras para o CBD? O monitoramento de evidências baseadas na prática em pacientes pode fornecer pistas para novas abordagens terapêuticas. O primeiro exemplo marcante é o transtorno do espectro autista, que é caracterizado por déficits persistentes na comunicação social; padrões restritos e repetitivos de comportamento, interesses ou atividades; e frequentemente deficiências intelectuais. O CBD (4–7 mg/kg/dia por 6–9 meses) está associado a algum nível de melhora no déficit de atenção, hiperatividade, déficits de comunicação, déficits de interação social e déficits cognitivos, bem como no sono, uma comorbidade prevalente dessa síndrome. O CBD (600 mg/oral) altera a atividade regional de baixa frequência e a conectividade funcional no cérebro de adultos diagnosticados com transtorno do espectro autista, conforme medido por sinais de fMRI. Um exemplo revelador fornecido por estudos pré-clínicos é que a bioatividade do CBD também é frequentemente bifásica, produzindo um conjunto de mudanças comportamentais em doses baixas e exibindo bioatividade distintamente diferente em doses altas. Especificamente, o CBD (5–20 mg/kg) melhora os déficits de interação social do tipo autista em camundongos Scn1a+/− adultos, um modelo pré-clínico da Síndrome de Dravet, e apenas em uma dose mais alta (100 mg/kg) reduz as convulsões em camundongos Scn1a+/− adolescentes. Além disso, o CBD (5 mg/kg) atenua o comportamento agressivo induzido pelo isolamento social em camundongos por meio de mecanismos dependentes dos receptores CB1R e 5-HT1A.
O segundo exemplo do potencial do CBD é para o tratamento do abuso de drogas, especialmente da dependência de opioides. Testes em humanos com CBD mostraram que ele reduz a fissura e a ansiedade induzidas por pistas em indivíduos abstinentes de drogas com transtorno por uso de heroína. Da mesma forma, o CBD mostra eficácia terapêutica promissora em vários modelos de dependência em roedores. O CBD (5–20 mg/kg) reduz o comportamento semelhante à ansiedade, a atividade motora e os sinais somáticos desencadeados pela heroína em camundongos. Mecanisticamente, esse tratamento normaliza o perfil de expressão alterado do receptor mu-opioide, da pró-opiomelanocortina e da expressão de CB1R na ATV de camundongos expostos à abstinência espontânea de heroína. Assim, o CBD tem propriedades promissoras de manejo adjuvante para a abstinência de opioides. O CBD (20 mg/kg) 1) atenuou os efeitos recompensadores da cocaína em ratos por meio de mecanismos dos receptores CB2R, 5-HT1A e TRPV1, 2) diminuiu a motivação para a cocaína em um paradigma de economia comportamental em camundongos (ou seja, reduziu a ingestão de cocaína quando administrado durante a fase de aquisição) e 3) normalizou a expressão de GluRA2 e pERK1/2 na amígdala. Mecanisticamente, o antagonismo de CB1R reverte os efeitos do CBD na reinstalação do comportamento de busca por cocaína induzida por pistas e estresse em camundongos, sugerindo que o CBD atua reduzindo alostericamente a sinalização de CB1R e seu papel no controle da hiperlocomoção desencadeada por psicoestimulantes. Consequentemente, o CBD (10 μg/5 μL) infundido no ventrículo lateral durante a fase de condicionamento à droga prejudica os efeitos recompensadores da metanfetamina. Finalmente, estudos em roedores sugerem que o CBD também pode ajudar na dependência de álcool. Por exemplo, o CBD (10 mg/kg, agudo) atenua a preferência condicionada por lugar induzida por etanol e reduz a agressividade em ratos alojados em grupo. Juntas, essas crescentes evidências pré-clínicas sugerem que o CBD poderia potencialmente ser adicionado ao regime padrão de desintoxicação e atenuar os sintomas agudos ou prolongados relacionados à abstinência de várias drogas de abuso, incluindo opioides, psicoestimulantes e álcool. Claramente, o potencial terapêutico do CBD está apenas começando a ser revelado e os estudos pré-clínicos estão posicionados para ajudar a identificar novas indicações médicas.
O uso de CBD está associado a efeitos colaterais?
É digno de nota que o CBD não produz comprometimento evidente como agente único e, portanto, exibe um índice terapêutico mais amplo do que o THC (mesmo em doses relativamente altas). Por exemplo, os testes recentes da eficácia terapêutica do CBD em vários ensaios clínicos em humanos relataram apenas efeitos colaterais leves e transitórios em alguns pacientes (por exemplo, sonolência, diminuição do apetite, diarreia e fadiga). O CBD inalado (400 mg) seguido por um período de washout de uma semana aumenta a duração e a intensidade das medidas de amplitude de negatividade de disparidade, um potencial evocado auditivo que ocorre quando uma sequência de sons repetitivos é interrompida por um som ocasional que difere em frequência ou duração. Além disso, um estudo observacional sobre o impacto do consumo prolongado de CBD oral (40–60 mg/dia por 30 dias) sugeriu que não houve aumento da prevalência de toxicidade hepática nesses pacientes que se automedicavam. Assim, esses estudos indicam que alguns efeitos colaterais reversíveis podem ocorrer em alguns indivíduos que tomam altas doses de CBD (por exemplo, 400 mg/dia por várias semanas) e que o uso de doses 10 vezes menores (por exemplo, 40 mg/dia por várias semanas) pode ser seguro, ao mesmo tempo que influencia significativamente o comportamento.

Interações entre as bioatividades do CBD e do THC.
Já na década de 1970, evidências sugeriam que o CBD (40 mg, oral, agudo) poderia interagir com o THC (20 mg, oral, agudo) em humanos. Por exemplo, o CBD atrasa o início e prolonga os efeitos psicotrópicos do THC. Sabemos agora que diferentes doses e vias de administração do CBD têm efeitos diferentes sobre a bioatividade do THC. Em humanos, o CBD inalado (400 mg) atenua a duração e a intensidade das alterações induzidas pelo THC (12 mg) na amplitude de negatividade de disparidade, a medida da percepção sensorial auditiva. No entanto, o CBD inalado (125 mg) não reduz o comprometimento da direção e da cognição induzido pelo THC (125 mg), conforme medido por testes simulados de direção e desempenho cognitivo, e, em algumas circunstâncias, o CBD pode até exacerbar o comprometimento induzido pelo THC. Além disso, o CBD inalado (30 mg) não protege contra os efeitos adversos agudos da cannabis, conforme medido por recordação verbal tardia, sintomas psicóticos e medidas subjetivas. O CBD oral (600 mg) atenua tanto os sintomas paranoides quanto os comprometimentos de memória induzidos pelo THC (1,5 mg, i.v.).
A capacidade do CBD de atenuar bioatividades específicas do THC em roedores está bem documentada e depende da dose administrada. Por exemplo, em ratos, o CBD (3 mg/kg, i.p.) atenua os efeitos ansiogênicos negativos experimentados com o THC (1 mg/kg, i.p.), uma resposta que se correlaciona com o aumento dos níveis de dopamina no CPF. O CBD (3 mg/kg, i.p.) previne a regulação negativa da função do BDNF induzida pelo THC (3 mg/kg, i.p.) no hipocampo. No entanto, o CBD não consegue reverter a hipotermia ou a supressão locomotora induzida pelo THC (30 mg/kg, i.p.) em ratos.
O CBD pode ajudar a mitigar os efeitos prejudiciais do THC no cérebro em desenvolvimento? Vários estudos pré-clínicos sugerem que sim. Em camundongos adolescentes tratados por 15 dias (PND 28–48) com injeções intraperitoneais diárias de THC (3 mg/kg), o CBD (3 mg/kg) reduziu o impacto do THC. Especificamente, o THC desencadeia prejuízos imediatos e de longo prazo na memória de trabalho, medidos pela tarefa de reconhecimento de objetos novos; aumenta a ansiedade na idade adulta, medida no labirinto em cruz elevado; e aumenta comportamentos repetitivos e do tipo compulsivo, medidos pela tarefa de trituração de Nestlet e pelo teste de enterrar bolinhas de gude. Todas essas anormalidades comportamentais induzidas pelo THC foram atenuadas pela coadministração de CBD, enquanto o CBD como agente único não gerou alterações comportamentais. O tratamento de ratas adolescentes (PND 35–45, 15 dias, duas vezes ao dia) com doses crescentes de THC (2,5, 5 e 10 mg/kg) prejudica os comportamentos emocionais na idade adulta, conforme medido pelo teste do nado, ingestão de sacarose, ingestão de alimento palatável e labirinto em cruz elevado. No entanto, o CBD atenua alterações comportamentais de longo prazo e mudanças moleculares selecionadas no CPF. A injeção intra-CPF de CBD reverte os prejuízos cognitivos induzidos pelo antagonismo glutamatérgico agudo no CPF e bloqueia as propriedades ansiogênicas do THC. Esses resultados sugerem que o CBD atenua algumas das alterações comportamentais de longo prazo induzidas pela exposição ao THC na adolescência e diminui as mudanças de longo prazo nos componentes moleculares do CPF.

Em resumo, vários estudos pré-clínicos independentes mostraram que os efeitos do uso de THC durante a adolescência e a idade adulta são atenuados pelo CBD. O mecanismo molecular pelo qual o CBD diminui o efeito do THC no cérebro ainda precisa ser estabelecido in vivo, mas provavelmente envolve a modulação alostérica negativa do CB1R. Mais estudos são urgentemente necessários para ajudar a desenvolver terapêuticas para condições como TUC e psicose e esquizofrenia desencadeadas pelo THC.

PERSPECTIVAS
Esta revisão levanta questões que apontam para direções futuras de pesquisa. Primeiro, precisamos de mais estudos grandes e controlados por placebo para solidificar as propriedades terapêuticas tanto do THC quanto do CBD, bem como para a interação de suas bioatividades usando várias proporções e para indicações clínicas sugeridas por estudos pré-clínicos. Esse compromisso resultará no desenvolvimento de múltiplas novas opções terapêuticas transformadoras para o tratamento de doenças devastadoras que permanecem sem opções de tratamento padrão. Segundo, precisamos de melhores definições de “psicotrópico”, “não psicotrópico” e “incapacitante”. Em particular, precisamos entender melhor até que ponto os indivíduos podem se autotitular. Por exemplo, indivíduos que fumam Cannabis contendo THC, Cannabis contendo THC-CBD ou vaporizam concentrados de THC se autotitulam para atingir níveis intoxicantes comparáveis. Notavelmente, a autotitulação de THC também é medida em roedores. Consequentemente, é fundamental desenvolver medidas confiáveis da bioatividade aguda de THC e CBD em modelos pré-clínicos e em humanos quando administrados por vias comuns (inalatória e oral). Considerando que o 11-OH-Δ9-THC exibe atividade comparável no CB1R e acúmulo no cérebro ao THC, esse metabólito do THC poderia contribuir significativamente para o perfil de bioatividade do THC quando administrado por via oral? Qual é o papel das enzimas P450 expressas no cérebro que metabolizam THC e CBD? Como a bioatividade dos agonistas canabinoides artificiais se compara com o THC? Por exemplo, qual é a bioatividade do JWH-018, um agonista de alta afinidade e total no CB1R, frequentemente infundido em produtos ilegais como Spice e K2, que pode ser abusado?
Ainda é possível que o uso crônico de altas doses de CBD possa produzir efeitos colaterais em indivíduos vulneráveis, inclusive durante o desenvolvimento e quando usado em combinação com outros medicamentos. Por exemplo, considerando que o CBD modula a atividade de proteínas envolvidas na orientação e maturação neuronal, como CB1R e GPR55, ainda não sabemos qual é o impacto de altas doses de CBD no desenvolvimento cerebral? Quais medicamentos interagem farmacologicamente com o CBD? Começamos a delinear as interações farmacológicas entre o THC e outras drogas psicoativas, como opioides, mas ainda carecemos de pesquisas sobre as interações farmacológicas do CBD. Por exemplo, considerando que o CBD modula alostericamente o GABAAR, a coadministração de benzodiazepínico e CBD aumenta as dificuldades de concentração, confusão, sedação e incoordenação motora? Para responder a essas perguntas, precisamos definir melhor as bioatividades do CBD como agente único em várias doses e administrado por vias distintas, determinar sua seletividade em alvos específicos e considerar se a exposição tecidual ao CBD atinge concentrações que irão engajar e modular significativamente esses alvos in vivo.
THC e CBD como agentes isolados não representam o perfil bioativo completo da Cannabis, que contém outros fito-CBs e ingredientes bioativos, como os terpenos. Assim, outra área florescente de pesquisa é a bioatividade, o mecanismo de ação e os efeitos de análogos do THC que são produzidos pela Cannabis em baixos níveis e que ativam o CB1R de forma semelhante ao THC, como o Δ8-THC e o Δ9-tetra-hidrocanabiforol. Esses análogos podem ser concentrados por meio de procedimentos de extração. Por exemplo, o Δ8-THC (1–6 mg) desencadeia alterações comportamentais comparáveis, porém menos potentes, em adultos humanos saudáveis do que o Δ9-THC em dose similar. Esta pesquisa é particularmente importante considerando o recente aumento nos EUA de produtos que contêm Δ8-THC em vez de Δ9-THC.
Conclusões
A pesquisa sobre a bioatividade do THC e do CBD começou na década de 1960, inicialmente com foco no THC, e mais recentemente redescobrindo o CBD. Agora temos uma compreensão fundamental de seus distintos mecanismos moleculares de ação e de como eles modificam as funções das células neuronais e gliais no cérebro ao longo da vida de um indivíduo. Resultados-chave, obtidos em estudos humanos bem controlados e validados em sistemas de modelos pré-clínicos, prepararam o terreno para a otimização e o desenvolvimento de novas terapêuticas baseadas em fito-CBs para uma ampla gama de doenças neurológicas e psiquiátricas devastadoras. Esta revisão resume as consequências prejudiciais e os efeitos colaterais juntamente com potenciais terapêuticas, enfatizando a importância de estabelecer dosagens e regimes de THC e CBD com base na bioatividade (Figura 10). Considerando as amplas diferenças e a diversidade nos alvos moleculares envolvidos pelo THC e pelo CBD, as terapêuticas baseadas em fito-CBs exigirão otimização para cada indicação médica, desde distúrbios do sono, ansiedade e abuso de drogas até epilepsia infantil refratária e autismo.
O desenvolvimento recente de ferramentas moleculares e abordagens experimentais, validadas em roedores, cria uma oportunidade para fornecer resultados práticos e translacionais para humanos. As tecnologias de imagem molecular agora permitem a visualização de alvos envolvidos pelos fito-CBs, incluindo ligantes de PET que têm como alvo e imageiam o CB1R in vivo e podem ser aproveitados para estudar a interação farmacológica do CB1R com outras drogas psicoativas, como nicotina e álcool. Biossensores que medem seletivamente alterações nos níveis de THC, CBD e eCB nos tecidos estão abrindo caminho para estabelecer as alterações precisas em tempo real desses agentes em diferentes tecidos e como isso se relaciona com suas bioatividades.
Grande parte da pesquisa sobre Cannabis e canabinoides nos últimos 50 anos foi feita de forma inversa: ouvindo os usuários para entender a bioatividade e os pacientes para reconhecer os benefícios terapêuticos antes de realizar os ensaios necessários. Uma ilustração perfeita dessa trajetória de pesquisa foi o desenvolvimento de terapêuticos contendo CBD para o tratamento de epilepsias: pacientes e suas famílias impulsionaram o estudo e a otimização das propriedades anticonvulsivantes do CBD, e essa nova abordagem terapêutica foi eventualmente comprovada em estudos pré-clínicos e ensaios em humanos. O atual campo próspero e inovador da pesquisa sobre Cannabis e canabinoides está revertendo essa trajetória. Estamos preparados para otimizar os canabinoides, desenvolver múltiplas linhas de medicamentos transformadores e orientar seu uso seguro no crescente mercado legal de produtos à base de Cannabis.
Este é um arquivo PDF de um manuscrito não editado que foi aceito para publicação. Como um serviço aos nossos clientes, estamos fornecendo esta versão inicial do manuscrito. O manuscrito passará por edição de texto, diagramação e revisão da prova resultante antes de ser publicado em sua forma final. Observe que durante o processo de produção podem ser descobertos erros que podem afetar o conteúdo, e todas as isenções de responsabilidade legal que se aplicam ao periódico são válidas.
Declaração de interesses: N.S. é empregado pela Universidade de Washington, Seattle, e pela Stella Consulting LLC. Os termos deste acordo foram revisados e aprovados pela Universidade de Washington de acordo com suas políticas que regem trabalho externo e conflitos de interesse financeiros em pesquisa.
Referências
Uso exclusivo de Cannabis nos EUA: prevalência, demografia, padrões de uso e indicadores de saúde
Associação do uso de cannabis de alta potência com saúde mental e uso de substâncias na adolescência
Uso ilícito de cannabis por adultos nos EUA, transtorno por uso de cannabis e leis sobre maconha medicinal: 1991–1992 a 2012–2013
Variação na potência e nos preços da cannabis em um mercado recém-legalizado: evidências de 30 milhões de vendas de cannabis no estado de Washington
‘Unidades padrão de THC’: uma proposta para padronizar a dose em todos os produtos de cannabis e métodos de administração
Avaliação dos efeitos reforçadores e aversivos da ingestão voluntária de Δ9-tetra-hidrocanabinol em ratos
Farmacocinética de canabinoides livres e glicuronídeos no sangue total após administração controlada de cannabis fumada, vaporizada e oral em usuários frequentes e ocasionais de cannabis: identificação de consumo recente de cannabis
Comparação das concentrações de canabinoides no plasma, fluido oral e urina em fumantes ocasionais de cannabis após fumar cigarro de cannabis
Uso de cannabis durante a gravidez: farmacocinética e efeitos no desenvolvimento infantil
Interação estrutural e funcional do δ9-tetra-hidrocanabinol com a proteína de ligação a ácidos graxos do fígado (FABP1)
Metabolômica do Δ9-tetra-hidrocanabinol: implicações na toxicidade
Estudo de biodisponibilidade da solução oral de dronabinol versus cápsulas de dronabinol em voluntários saudáveis
Farmacocinética plasmática de canabinoides após administração oral controlada de Δ9-tetrahidrocanabinol e extrato de cannabis oromucoso
O tratamento crônico de camundongos machos adolescentes com Δ9-tetrahidrocanabinol leva a disfunções cognitivas e comportamentais de longo prazo, que são prevenidas pelo tratamento concomitante com canabidiol
O THC oral produz alterações comportamentais mínimas em ratos pré-adolescentes
Farmacocinética comparativa do Δ9-tetrahidrocanabinol em camundongos machos adolescentes e adultos
Um sistema de administração de Δ9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC) vaporizado parte I: Desenvolvimento e validação de uma via pulmonar de exposição a canabinoides para estudos de farmacologia experimental em roedores
O consumo oral voluntário de Δ9-tetrahidrocanabinol por ratos adolescentes prejudica comportamentos de pistas preditivas de recompensa na idade adulta
Canabinoides consumidos por via oral proporcionam alívio duradouro da alodinia em um modelo de dor neuropática crônica em camundongos
Autoadministração de Δ9-tetrahidrocanabinol comestível e efeitos comportamentais associados em camundongos
Extratos de cannabis vaporizados têm propriedades reforçadoras e sustentam o comportamento condicionado de busca pela droga em ratos
Efeitos da inalação de vapor de Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) em ratos Sprague-Dawley e Wistar
Propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas do THC aerossolizado (“vaporizado”) em ratos adolescentes machos e fêmeas
Diferença sexual no metabolismo oxidativo do Δ9-tetrahidrocanabinol no rato
Disposição cerebral aumentada e efeitos do Δ9-tetrahidrocanabinol em camundongos knockout para glicoproteína P e proteína de resistência ao câncer de mama
ESTUDO PRÉ-CLÍNICO: Disposição do Δ9-tetrahidrocanabinol em camundongos CF1 deficientes em glicoproteína P mdr1a
Associação entre o polimorfismo ABCB1 rs2235048 e a farmacocinética do THC e efeitos subjetivos após cannabis fumada em adultos jovens
Estrutura de um receptor canabinoide e expressão funcional do cDNA clonado
Bloqueio dos efeitos da maconha fumada pelo antagonista seletivo do receptor canabinoide CB1 SR141716
Neurobiologia da sinalização do receptor canabinoide
Seleção farmacológica de efetores do receptor canabinoide: Sinalização, modulação alostérica e viés
Sinalização do receptor canabinoide CB1 e sinalização enviesada
Otimização da expressão heteróloga do receptor canabinoide tipo 1 (CB1)
Identificação da BiP como uma proteína de interação com o receptor CB1 que ajusta finamente a sinalização canabinoide no cérebro de camundongos
A proteína 1a de interação com o receptor canabinoide modula a sinalização e a regulação do receptor CB1
Sinalização do receptor CB1 no cérebro: extraindo especificidade da ubiquidade
Receptores canabinoides e semelhantes a canabinoides em microglia, astrócitos e astrocitomas
Sinalização endocanabinoide em astrócitos
Sinalização endocanabinoide em oligodendroglia
Funções dos receptores CB1 e CB2 na neuroproteção ao nível da barreira hematoencefálica
A ativação do receptor CB2 previne a produção de mediadores neurotóxicos derivados da glia, o extravasamento da BHE e a infiltração de células imunes periféricas e resgata neurônios dopaminérgicos no modelo MPTP da doença de Parkinson
Modulação do receptor canabinoide CB em células microgliais em resposta a estímulos inflamatórios
Identificação e caracterização funcional dos receptores canabinoides CB2 do tronco cerebral
A anandamida inicia a sinalização de Ca2+ via receptor CB2 ligado à fosfolipase C em células endoteliais pulmonares de bezerro
Revisão do sistema endocanabinoide
Funções sinápticas da sinalização endocanabinoide na saúde e na doença
Inibidores das diacilglicerol lipases em distúrbios neurodegenerativos e metabólicos
ABHD6: Seu Papel na Sinalização Endocanabinoide e Além
Direcionamento da sinalização endocanabinoide: inibidores da FAAH e da MAG lipase
Sinalização endocanabinoide em doenças cerebrais: Relevância emergente das células gliais
O delta-9-tetra-hidrocanabinol antagoniza a modulação endocanabinoide da transmissão sináptica entre neurônios hipocampais em cultura
Estrutura de um modulador alostérico ligado ao receptor canabinoide CB1
Mecanismo de ativação e sinalização revelado pelas estruturas do complexo receptor canabinoide-Gi
A pregnenolona pode proteger o cérebro da intoxicação por cannabis
A pregnenolona bloqueia estados psicóticos agudos induzidos por canabinoides em camundongos
Uma base molecular comum para a potenciação de receptores de glicina por canabinoides exógenos e endógenos
Modulação específica de subunidades dos receptores de glicina por canabinoides e N-araquidonil-glicina
A potenciação dos receptores de glicina por canabinoides contribui para a analgesia induzida pela cannabis
O GPR55 é um receptor canabinoide que aumenta o cálcio intracelular e inibe a corrente M
O receptor GPR55 sensível a canabinoides e lisofosfatidilinositol aumenta a liberação de neurotransmissores em sinapses centrais
Identificação de resíduos de aminoácidos cruciais envolvidos na sinalização agonista no receptor GPR55
Descoberta de sistemas de sinalização humanos: pareamento de peptídeos com receptores acoplados à proteína G
Responsividade atípica do receptor órfão GPR55 a ligantes canabinoides
Alterações diferenciais no GPR55 durante a ativação de células microgliais
O ligante do receptor 55 acoplado à proteína G, l-α-lisofosfatidilinositol, exerce neuroproteção dependente da microglia após lesão excitotóxica
Inibição direta dos receptores 5-HT3A humanos por canabinoides: provável envolvimento de um sítio modulador alostérico
A inibição dos receptores 5-HT3A pela anandamida varia com a densidade do receptor e a dessensibilização
Isolamento, estrutura e síntese parcial de um constituinte ativo do haxixe
Isômeros e homólogos do tetra-hidrocanabinol: efeitos contrastantes do fumo
Delta-8- e delta-9-tetra-hidrocanabinol; Comparação em humanos por administração oral e intravenosa
1-Δ9-tetra-hidrocanabinol: efeitos neuroquímicos e comportamentais no camundongo
Estudos sobre a atividade agonista do! D9–21-tetra-hidrocanabinol em camundongos, cães e macacos rhesus e suas interações com! D–9-tetra-hidrocanabinol
Tétrade induzida por canabinoides em camundongos
Dissecção genética dos efeitos comportamentais e autonômicos do Delta(9)-tetrahidrocanabinol em camundongos
Funções específicas de circuito do receptor canabinoide CB1 no equilíbrio entre impulso investigativo e exploração
A ativação do receptor CB1 em neurônios glutamatérgicos que expressam VgluT2 está subjacente aos efeitos aversivos induzidos pelo Δ9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC) em camundongos
Receptores canabinoides tipo 1 em neurônios A2a contribuem para a associação cocaína-ambiente
Regulação bidirecional da inibição comportamental induzida pela novidade pelo sistema endocanabinoide
Controle bimodal da ingestão alimentar estimulada pelo sistema endocanabinoide
Especificidade subcelular dos efeitos canabinoides em circuitos estriatonigrais
Canabinoides agudos produzem efeitos robustos do tipo ansiedade e locomotores em camundongos, mas as consequências a longo prazo são dependentes da idade e do sexo
Eficácia oral do Δ9-tetrahidrocanabinol e canabidiol em um modelo de dor neuropática em camundongos
Caracterização comportamental dos efeitos da fumaça de cannabis e da anandamida em ratos
Propriedades de estímulo discriminativo do Δ9-tetrahidrocanabinol (THC) em camundongos C57BL/6J
Curso temporal para a indução e manutenção da tolerância ao Δ9-tetrahidrocanabinol em camundongos
Mutação de sítios putativos de fosforilação por GRK no receptor canabinoide 1 (CB1R) confere resistência à tolerância canabinoide e hipersensibilidade aos canabinoides em camundongos
Variação entre sexos e linhagens na sensibilidade inicial e tolerância rápida ao Δ9-tetrahidrocanabinol
Sono alterado durante a abstinência espontânea de canabinoides em camundongos machos
Alterações dependentes do sexo na liberação de dopamina estriatal, sono e comportamento em murinos durante a abstinência espontânea de Δ9-tetrahidrocanabinol
Fumar cannabis prejudica o desempenho na direção no simulador e na direção real: um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e cruzado
Associação entre a legalização da cannabis recreativa e colisões fatais de veículos automotores nos Estados Unidos: um estudo ecológico
Falta de resposta aos canabinoides e efeitos aditivos reduzidos dos opiáceos em camundongos knockout para o receptor CB1
Efeitos dependentes do sexo do Δ9-tetrahidrocanabinol sobre a atividade locomotora em camundongos
A perda de receptores canabinoides tipo 1 estriatais é um fator patogênico chave na doença de Huntington
Controle da exploração, coordenação motora e sensibilização à anfetamina pelos receptores canabinoides CB1 expressos em neurônios espinhosos médios
Regulação da neurotransmissão excitatória pré-frontal pela dopamina no núcleo accumbens core
Efeitos da dopamina sobre as sinapses corticoestriatais durante comportamentos baseados em recompensa
Controle mediado por endocanabinoides da transmissão sináptica
Receptores canabinoides no cérebro humano: um estudo anatômico detalhado e autorradiográfico quantitativo no cérebro humano fetal, neonatal e adulto
Distribuição imuno-histoquímica dos receptores canabinoides CB1 no sistema nervoso central de ratos
O receptor canabinoide-1 é abundantemente expresso nos estriossomos estriatais e nos buquês de estriossomo-dendron da substância negra
Localização do mRNA do receptor canabinoide CB1 em subpopulações neuronais do estriado de rato: Um estudo de hibridização in situ com dupla marcação
Distribuição do sistema endocanabinoide no sistema nervoso central
Arranjo subcelular de moléculas para a sinalização retrógrada mediada por 2-araquidonoil-glicerol e sua contribuição fisiológica para a modulação sináptica no estriado
Inibição da liberação de glutamato mediada por receptor D2 e específica de frequência pela sinalização endocanabinoide retrógrada
A neurotransmissão dopaminérgica heterossináptica seleciona conjuntos de terminais corticoestriatais
Direcionamento dos receptores de dopamina D2 e canabinoide-1 (CB1) no núcleo accumbens de rato
Interações antagonistas entre receptores canabinoides CB1 e de dopamina D2 em heterômeros CB1/D2 estriatais. Uma análise neuroquímica e comportamental combinada
Antipsicóticos melhoram o comprometimento da inibição pré-pulso do reflexo de sobressalto induzido por Δ9-tetra-hidrocanabinol em camundongos
Efeitos da modulação combinada dos receptores 5-HT2A e canabinoides sobre um déficit de inibição pré-pulso relacionado à esquizofrenia em camundongos
Os efeitos da fumaça aguda de Cannabis ou injeções de Δ9-THC nas tarefas de não correspondência à localização única por tentativa e de tempo de reação serial de cinco escolhas em ratos Long-Evans machos
Identificação do comprometimento por Δ9-tetra-hidrocanabinol (THC) usando imagem cerebral funcional
Efeitos diferenciais dos endocanabinoides sobre as entradas glutamatérgicas e GABAérgicas em neurônios piramidais da camada 5
Efeitos prejudiciais do aumento gradual de baixas doses de Δ9-tetra-hidrocanabinol na adolescência levam a um perfil biocomportamental específico em ratos machos adultos
Receptores canabinoides CB1 e defesa sob demanda contra excitotoxicidade
A ativação do receptor canabinoide tipo 1 desloca o equilíbrio entre excitação e inibição para a excitação em neurônios piramidais das camadas II/III do córtex pré-límbico de rato
Mecanismos que contribuem para a maturação do córtex pré-frontal durante a adolescência
Codificação diferencial em classes de neurônios de projeção do córtex pré-frontal em tarefas cognitivas
Maconha e memória imediata
Δ9-Tetra-hidrocanabinol (THC) prejudica o desempenho da memória de trabalho visual: um ensaio cruzado randomizado
Efeitos diferenciais do Δ9-THC sobre a memória de referência espacial e de trabalho em camundongos
Diferenças sexuais nos efeitos do Δ9-tetra-hidrocanabinol na aprendizagem espacial em ratos adolescentes e adultos
Os prejuízos sinápticos e de memória causados pelo Δ9-THC são mediados pela sinalização da COX-2
Canabinoides revelam a importância da coordenação temporal dos disparos na função hipocampal
Uma ligação canabinoide entre mitocôndrias e memória
Controle canabinoide da aprendizagem e memória através dos canais HCN
A sinalização da proteína quinase C hipocampal medeia o comprometimento da memória de curto prazo induzido pelo delta9-tetra-hidrocanabinol
Canabinoides revelam a necessidade da codificação neural hipocampal para a memória de curto prazo em ratos
O tratamento repetido, mas não agudo, com Δ9-tetra-hidrocanabinol interrompe a inibição pré-pulso do sobressalto acústico: Reversão pelo antagonista do receptor de dopamina D2/3 haloperidol
Mediação pelo receptor CB1 cerebelar da incoordenação motora induzida por Δ9-THC e sua potenciação pelo etanol e modulação pelo receptor adenosinérgico A1 cerebelar em camundongos
Exposição concomitante ao THC e estresse na adolescência induz extinção do medo prejudicada e alterações neurobiológicas relacionadas na idade adulta
Efeitos bifásicos do THC na memória e cognição
Os efeitos psicotomiméticos do delta-9-tetrahidrocanabinol intravenoso em indivíduos saudáveis: implicações para a psicose
As admissões para tratamento de transtorno por uso de cannabis em adultos jovens diminuíram à medida que o uso de cannabis no último mês aumentou nos EUA: Uma análise dos estados por ano, 2008–2017
Sinalização endocanabinoide e o cérebro em deterioração
Associação do uso de cannabis durante a adolescência com o neurodesenvolvimento
Risco de persistência e progressão do uso de 5 produtos de cannabis após a experimentação entre adolescentes
Uso de cannabis entre adolescentes dos EUA na era da legalização da maconha: uma revisão das mudanças nos padrões de uso, comorbidade e correlatos de saúde
Tendências emergentes na administração de cannabis entre adolescentes usuários de cannabis
Associação do uso de cannabis de alta potência com saúde mental e uso de substâncias na adolescência
Padrões complexos de uso de cannabis: Associações com consequências do uso de cannabis e sintomatologia do transtorno por uso de cannabis
Maior potência média nos Estados Unidos está associada à progressão para o primeiro sintoma de transtorno por uso de cannabis
Efeitos adversos da cannabis no desenvolvimento cerebral do adolescente: um estudo longitudinal
Taxas e correlatos de sintomas psicóticos associados à cannabis em mais de 230.000 pessoas que usam cannabis
Uma abordagem de rede para as relações entre características do uso de cannabis e psicopatologia na população geral
Os efeitos agudos do Δ9-tetrahidrocanabinol sintético intravenoso na psicose, humor e funcionamento cognitivo
Fatores moderadores da associação entre uso de cannabis e risco de psicose: uma revisão sistemática
O uso diário, especialmente de cannabis de alta potência, antecipa o início da psicose em usuários de cannabis
A contribuição do uso de cannabis para a variação na incidência de transtorno psicótico na Europa (EU-GEI): um estudo multicêntrico de caso-controle
Psicose induzida por cannabis associada a “wax dabs” de alta potência
Associação do uso de cannabis na adolescência e risco de depressão, ansiedade e suicidalidade na idade adulta jovem: uma revisão sistemática e meta-análise
Exposição ao Δ9-tetrahidrocanabinol na adolescência e vulnerabilidade genética específica de astrócitos convergem na sinalização do fator nuclear-κB–ciclooxigenase-2 para prejudicar a memória na idade adulta
Exposição ao Δ9-Tetrahidrocanabinol na Adolescência Prejudica Seletivamente a Memória de Trabalho, mas Não Vários Outros Comportamentos Mediados pelo mPFC
Histórico de delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) não afeta a capacidade do THC de induzir preferência de lugar em ratos
Exposição ao THC durante a adolescência não modifica os efeitos reforçadores da nicotina e a recaída em camundongos machos adultos
Δ-9-Tetraidrocanabinol e canabidiol produzem efeitos dissociáveis na função executiva do córtex pré-frontal e na regulação de comportamentos afetivos
A fagocitose microglial de células recém-nascidas é induzida por endocanabinoides e esculpe diferenças sexuais no brincar social de ratos juvenis
A exposição frequente a baixas doses de Δ9-tetraidrocanabinol na adolescência perturba a homeostase da microglia e desabilita as respostas à infecção microbiana e ao estresse social no início da vida adulta
Correlatos e consequências da exposição a canabinoides no remodelamento cerebral do adolescente: Foco nas células gliais e na epigenética
Sinalização endocanabinoide na recompensa e na dependência
A exposição à cannabis na adolescência altera a ingestão de opiáceos e as populações neuronais opioides límbicas em ratos adultos
A proencefalina medeia os efeitos duradouros da exposição à cannabis na adolescência associados à vulnerabilidade a opiáceos na vida adulta
A exposição à cannabis na adolescência aumenta o reforço da heroína em ratos geneticamente vulneráveis à dependência
Efeitos da exposição ao Δ9-tetraidrocanabinol na adolescência sobre os efeitos comportamentais da cocaína em ratos Sprague–Dawley adultos
A liberação fásica de dopamina evocada por substâncias de abuso requer a ativação do receptor canabinoide
Papel dos receptores canabinoides do tipo 1 na atividade locomotora e na sinalização estriatal em resposta a psicoestimulantes
A anfetamina eleva a dopamina no núcleo accumbens por meio de um mecanismo dependente de potencial de ação que é modulado por endocanabinoides
ABHD6 controla a hiperlocomoção estimulada por anfetamina: Envolvimento dos receptores CB1
Impacto da exposição ao THC na adolescência sobre a vida adulta posterior: Foco na função e nos comportamentos mesocorticolímbicos
A exposição crônica ao Δ9-tetraidrocanabinol na adolescência diminui a corrente NMDA e a densidade plasmalemal extrassináptica das subunidades GluN1 do NMDA no córtex pré-límbico de camundongos machos adultos
A exposição ao THC na adolescência causa uma perturbação duradoura da inibição GABAérgica no córtex pré-frontal e desregulação da função dopaminérgica subcortical
Efeitos neuronais e moleculares do canabidiol no sistema dopaminérgico mesolímbico: Implicações para novos tratamentos da esquizofrenia
A exposição ao THC na adolescência em ratas perturba as mudanças de desenvolvimento no córtex pré-frontal
Atividade analgésica do Δ9-tetraidrocanabinol em ratos e camundongos
Canabinoides, cannabis e medicamentos à base de cannabis para o manejo da dor: um protocolo para uma visão geral de revisões sistemáticas e uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados
A farmacocinética, eficácia e segurança de um novo inalador de cannabis de dose seletiva em pacientes com dor crônica: Um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo
Revisão sistemática e meta-análise de canabinoides, medicamentos à base de cannabis e moduladores do sistema endocanabinoide testados quanto aos efeitos antinociceptivos em modelos animais de dor persistente relacionada a lesões ou patológica
Canabinoides, o sistema endocanabinoide e a dor: uma revisão de estudos pré-clínicos
Efeitos da inalação combinada de vapor de THC e heroína em ratos
A ativação crônica do receptor canabinoide 2 reverte a neuropatia por paclitaxel sem tolerância ou abstinência dependente do receptor canabinoide 1
Automedicação com um agonista canabinoide CB2 em um modelo animal de dor neuropática
Manejo alternativo da dor via endocanabinoides na era da epidemia de opioides: Neuromodulação periférica e intervenções farmacológicas
Preferência por espécies de cannabis e concentração de canabinoides entre usuários de cannabis medicinal com distúrbios do sono
Medindo a qualidade subjetiva do sono: uma revisão
Ensaio de prova de conceito do dronabinol na apneia obstrutiva do sono
O uso de canabinoides para o sono: Uma revisão crítica dos ensaios clínicos
Usando cannabis para ajudar a dormir: frequência aumentada de uso de cannabis medicinal entre aqueles com TEPT
Comparação da abstinência de cannabis e tabaco: gravidade e contribuição para a recaída
Manejo clínico do sono e dos distúrbios do sono com cannabis e canabinoides: Implicações para psiquiatras em exercício
Estudo piloto preliminar, aberto, de Δ9-tetra-hidrocanabinol oral adjuvante no transtorno de estresse pós-traumático crônico
O uso de um canabinoide sintético no manejo de pesadelos resistentes ao tratamento no transtorno de estresse pós-traumático (TEPT)
A eficácia da nabilona, um canabinoide sintético, no tratamento de pesadelos associados ao TEPT: um estudo preliminar randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com delineamento cruzado
Alterações na liberação de dopamina estriatal, sono e comportamento durante a abstinência espontânea de Δ-9-tetra-hidrocanabinol em camundongos machos e fêmeas
Múltiplas alterações do sono em camundongos com deficiência de receptores canabinoides tipo 1
Efeitos antiepilépticos agudos do Δ9-tetra-hidrocanabinol em ratos com convulsões induzidas por abrasamento
O sistema canabinoide endógeno regula a frequência e a duração das convulsões em um modelo de epilepsia do lobo temporal
Avaliação in vivo da teoria do portão denteado na epilepsia
Função normal e patológica associada à epilepsia do giro denteado
O Ð-Tetra-hidrocanabinol atua como um agonista parcial para modular a transmissão sináptica glutamatérgica entre neurônios hipocampais de rato em cultura
Suscetibilidade espécie-específica a convulsões induzidas por cannabis
Anais do Workshop de Canabinoides na Terapia da Epilepsia de 2017 da Epilepsy Foundation
Efeitos anticonvulsivantes dos endocanabinoides; uma investigação para determinar o papel dos componentes reguladores do metabolismo endocanabinoide nas convulsões tônico-clônicas induzidas por pentilenotetrazol
A inibição da monoacilglicerol lipase medeia um retardo dependente do receptor canabinoide 1 na progressão do abrasamento em camundongos
A modulação alostérica positiva dos receptores canabinoides tipo 1 reduz as descargas de ponta-onda em Ratos de Epilepsia de Ausência Genética de Estrasburgo
Efeitos sobre a espasticidade e a dor neuropática de uma formulação oral de Δ9-tetra-hidrocanabinol em pacientes com esclerose múltipla progressiva
Efeitos placebo em um ensaio clínico enriquecido para espasticidade na esclerose múltipla com o spray oromucoso de canabinoide (THC/CBD): dimensão e possíveis causas
Suppressão direta da inflamação autoimune do SNC via receptor canabinoide CB1 em neurônios e CB2 em células T autorreativas
Δ9-Tetra-hidrocanabinol: um novo tratamento para a encefalomielite autoimune experimental
Canabinoides controlam a espasticidade e o tremor em um modelo de esclerose múltipla
Canabinoides inibem a neurodegeneração em modelos de esclerose múltipla
Ensaio piloto duplo-cego, randomizado, cruzado e controlado por placebo com Sativex na doença de Huntington
Resgate genético dos receptores CB1 em neurônios espinhosos médios previne a perda de sinapses excitatórias estriatais, mas não o comprometimento motor em camundongos HD
O modelo de camundongo knock-in Hdh(Q150/Q150) da DH e o modelo R6/2 do éxon 1 desenvolvem fenótipos moleculares comparáveis e disseminados
Regulação negativa do receptor canabinoide 1 em interneurônios de neuropeptídeo Y nos gânglios da base de pacientes com doença de Huntington e modelos murinos
A monoacilglicerol lipase astroglial controla o dano induzido pela huntingtina mutante nos neurônios estriatais
Uma população restrita de receptores canabinoides CB1 com atividade neuroprotetora
Efeitos neuroprotetores de medicamentos à base de fitocanabinoides em modelos experimentais da doença de Huntington
Uma análise de produtos de canabidiol de venda livre no Reino Unido
O panorama em transformação da cannabis: novos produtos, formulações e métodos de administração
Evolução, genética e bioquímica da síntese de canabinoides em plantas: um desafio para a biotecnologia nos próximos anos
Perfil farmacocinético do Δ9-tetra-hidrocanabinol, canabidiol e metabólitos no sangue após vaporização e ingestão oral de produtos de canabidiol
Biodisponibilidade melhorada com inalação de canabidiol em pó seco: um estudo clínico de fase 1
Perfil farmacocinético plasmático e cerebral do canabidiol (CBD), canabidivarina (CBDV), Δ9-tetra-hidrocanabivarina (THCV) e canabigerol (CBG) em ratos e camundongos após administração oral e intraperitoneal e ação do CBD no comportamento obsessivo-compulsivo
Caracterização da inativação do citocromo P450 3A pelo canabidiol: possível envolvimento da canabidiol-hidroquinona como inativador do P450
Canabidiol e clobazam coadministrados: evidências pré-clínicas de interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas
Interação medicamentosa entre clobazam e canabidiol em crianças com epilepsia refratária
Análises comparativas de ligação a receptores de agonistas e antagonistas canabinoides
Modulação alostérica do receptor canabinoide CB1 pelo canabidiol — um estudo de modelagem molecular do domínio N-terminal e do acoplamento alostérico-ortostérico
O canabidiol inibe a sinalização endocanabinoide em neurônios hipocampais autápticos
Ligantes do receptor canabinoide tipo 1 exibem seletividade funcional em um modelo de cultura celular de neurônios de projeção espinhosos médios estriatais
O canabidiol é um modulador alostérico negativo do receptor canabinoide CB1
A ativação do GPR55 aumenta a proliferação de células-tronco neurais e promove a neurogênese hipocampal adulta precoce
A farmacologia enigmática do GPR55
Canabidiol atenua convulsões e déficits sociais em um modelo murino da síndrome de Dravet
Ensaio clínico de canabidiol para convulsões resistentes a medicamentos na síndrome de Dravet
Eficácia anticonvulsivante combinada de canabidiol e clonazepam em um modelo murino condicional da síndrome de Dravet
Canabidiol atua nos receptores 5-HT1A no cérebro humano: relevância para o tratamento da epilepsia do lobo temporal
Identificação e caracterização do canabidiol como antagonista do OX1R por validação computacional e funcional in vitro
Canabidiol é um modulador alostérico nos receptores opioides mu e delta
Além dos benzodiazepínicos clássicos: novo potencial terapêutico dos subtipos de receptores GABA A
As ações diretas do canabidiol e do 2-araquidonoilglicerol nos receptores GABAA
Controle da inibição pela ação direta dos canabinoides nos receptores GABAA
O principal endocanabinoide central atua diretamente nos receptores GABA(A)
Estudos estruturais dos sítios de ligação do receptor GABAA: qual estrutura experimental nos diz o quê?
Estrutura de um receptor GABA A sináptico humano
A inibição por derivação modula o ganho neuronal durante a excitação sináptica
Evidência de um papel potencial dos receptores TRPV1 na substância cinzenta periaquedutal dorsolateral na atenuação dos efeitos ansiolíticos dos canabinoides
O receptor vaniloide TRPV1 medeia o efeito anti-hiperalgésico do canabinoide não psicoativo, canabidiol, em um modelo de inflamação aguda em ratos
Canabinoides vegetais não psicotrópicos, canabidivarina (CBDV) e canabidiol (CBD), ativam e dessensibilizam canais de potencial receptor transitório vaniloide 1 (TRPV1) in vitro: potencial para o tratamento da hiperexcitabilidade neuronal
Abordagem computacional revela potencial pró-nociceptivo do canabidiol na osteoartrite: papel dos canais de potencial receptor transitório
Uma análise do suposto sítio de ligação do CBD nos receptores canabinoides ionotrópicos
Inibição de um transportador de nucleosídeos equilibrativo pelo canabidiol: um mecanismo de imunossupressão canabinoide
O transportador de nucleosídeos equilibrativo tipo 1 regula a expressão da proteína glial fibrilar ácida específica de astrócitos no estriado
Quem é quem no transporte de adenosina
Modulação direta do canal da membrana mitocondrial externa, canal aniônico dependente de voltagem 1 (VDAC1), pelo canabidiol: um novo mecanismo para a morte celular induzida por canabinoides
Canabidiol se liga seletivamente ao canal de sódio dependente de voltagem Nav1.4 em seu estado de inativação lenta e inibe a corrente de sódio
Efeitos inibitórios do canabidiol nas correntes de sódio dependentes de voltagem
Canabidiol e canabinol no homem
Uma comparação da atividade farmacológica no homem de 1368–11368-11368–1, canabinol e canabidiol administrados por via intravenosa
Canabidiol em pacientes com epilepsia resistente ao tratamento: um ensaio intervencional aberto
Canabidiol melhora a memória episódica verbal em participantes jovens saudáveis: um ensaio clínico randomizado
Mecanismos do córtex pré-frontal medial dos prejuízos na reconsolidação da memória aversiva induzidos pelo canabidiol
Receptores canabinoides CB1 e defesa sob demanda contra excitotoxicidade
Efeitos motores do canabidiol fitocanabinoide não psicotrópico mediados por receptores 5-HT1A
O canabidiol induz efeitos antidepressivos de ação rápida e melhora a neurotransmissão cortical de 5-HT/glutamato: papel dos receptores 5-HT1A
Exposição única e repetida ao canabidiol modula diferentemente a expressão e sinalização do BDNF na rede cerebral corticoestriatal
Canabidiol em pacientes com epilepsia resistente ao tratamento
Eficácia do canabidiol em indivíduos com epilepsia refratária em relação ao uso concomitante de clobazam
Efeito do canabidiol nas crises de queda na síndrome de Lennox-Gastaut
Persistência dos efeitos cognitivos após a retirada do uso prolongado de benzodiazepínicos: uma metanálise
Lorazepam vs diazepam para estado de mal epiléptico pediátrico: um ensaio clínico randomizado
O canabidiol apresenta propriedades antiepileptiformes e anticonvulsivantes in vitro e in vivo
Comparações e interações do canabidiol com drogas antiepilépticas em convulsões experimentalmente induzidas em ratos
O canabidiol reduz convulsões e comorbidades comportamentais associadas em uma variedade de modelos animais de convulsão e epilepsia
Uso do canabidiol para o tratamento da ansiedade: uma breve síntese das evidências pré-clínicas e clínicas
Bases neurais dos efeitos ansiolíticos do canabidiol (CBD) no transtorno de ansiedade social generalizada: um relatório preliminar
O canabidiol reduz a ansiedade induzida por simulação de falar em público em pacientes com fobia social virgens de tratamento
Os efeitos agudos do canabidiol no processamento emocional e na ansiedade: um estudo de neuroimagem cognitiva
Óleo de canabidiol para diminuir o uso aditivo de maconha: um relato de caso
Canabidiol na ansiedade e no sono: uma grande série de casos
Efeito antidepressivo da injeção de canabidiol no córtex pré-frontal medial ventral—Possível envolvimento dos receptores 5-HT1A e CB1
A administração intra-substância cinzenta periaquedutal dorsal de canabidiol bloqueia a resposta do tipo pânico ao ativar os receptores 5-HT1A
O canabidiol atenua a expressão da memória de medo em ratas fêmeas via receptores 5-HT1A do hipocampo, mas não CB1 ou CB2
Canabidiol oral para prevenção de neuropatia periférica aguda e transitória induzida por quimioterapia
Efeitos da goma de mascar de canabidiol na dor percebida e no bem-estar de pacientes com síndrome do intestino irritável: um estudo exploratório de intervenção cruzada controlado por placebo com dosagem orientada pelos sintomas
O canabidiol reverte efetivamente a alodinia mecânica e térmica, a hiperalgesia e os comportamentos ansiosos em um modelo de dor neuropática: possível papel dos receptores CB1 e TRPV1
Efeitos antinociceptivos do antagonista GPR55 CID16020046 injetado no córtex cingulado anterior de ratos
Uso autorrelatado de canabidiol (CBD) para condições com terapias comprovadas
Canabinoides para pessoas com TEA: uma revisão sistemática de estudos publicados e em andamento
Efeitos do extrato de Cannabis sativa enriquecido com CBD nos sintomas do transtorno do espectro autista: um estudo observacional de 18 participantes em uso compassivo
O efeito do canabidiol (CBD) na atividade de baixa frequência e na conectividade funcional no cérebro de adultos com e sem transtorno do espectro autista (TEA)
O canabidiol atenua o comportamento agressivo induzido pelo isolamento social em camundongos: envolvimento dos receptores 5-HT1A e CB1
Liderando a próxima onda do CBD — segurança e eficácia
Canabidiol para a redução do desejo e da ansiedade induzidos por pistas em indivíduos abstinentes de drogas com transtorno por uso de heroína: um ensaio duplo-cego randomizado controlado por placebo
Regulação mediada pelo CBD das alterações comportamentais e moleculares induzidas pela abstinência de heroína em camundongos
Manejo adjuvante da abstinência de opioides com o medicamento não opioide canabidiol
O canabidiol diminui a motivação para cocaína em um paradigma de economia comportamental, mas não previne a incubação do desejo em camundongos
O canabidiol atenua os efeitos recompensadores da cocaína em ratos por mecanismos dos receptores CB2, 5-HT1A e TRPV1
O antagonista do receptor CB1 AM4113 reverte os efeitos do canabidiol na reinstalação do comportamento de busca por cocaína induzida por pistas e estresse em camundongos
O canabidiol prejudica os efeitos recompensadores da metanfetamina: envolvimento dos receptores dopaminérgicos no núcleo accumbens
O tratamento agudo com canabidiol atenua a preferência condicionada por etanol e reduz a agressividade em ratos machos alojados em grupo
Efeitos agudos do Δ9-tetrahidrocanabinol e do canabidiol na negatividade de disparidade auditiva
Impacto observado do consumo prolongado de canabidiol oral na função hepática em adultos saudáveis
O canabidiol interfere nos efeitos do Δ9-tetrahidrocanabinol em humanos
Interações em humanos do delta-9-tetrahidrocanabinol; II. Canabinol e canabidiol
O conteúdo de canabidiol (CBD) na cannabis vaporizada não previne o comprometimento da direção e da cognição induzido pelo tetrahidrocanabinol (THC)
O canabidiol torna a cannabis mais segura? Um ensaio randomizado, duplo-cego, cruzado de cannabis com quatro diferentes proporções de CBD:THC
Ratas fêmeas, mas não machos, mostram efeitos bifásicos de baixas doses de Δ9-tetrahidrocanabinol na ansiedade: o canabidiol pode interferir nesses efeitos?
Efeitos do tetrahidrocanabinol e do canabidiol na expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro e do receptor de tropomiosina quinase B no hipocampo de adolescentes
O canabidiol não consegue reverter a hipotermia ou a supressão locomotora induzida pelo Δ9-tetrahidrocanabinol em ratos Sprague-Dawley
Consequências a longo prazo da exposição na adolescência a combinações ricas em THC/pobres em CBD e ricas em CBD/pobres em THC: uma comparação com o tratamento com THC puro em ratas fêmeas
Efeitos agudos da flor de cannabis de alta potência e dos concentrados de cannabis na memória e na tomada de decisão da vida cotidiana
Metabolismo dos endocanabinoides pelas mono-oxigenases do citocromo P450
JWH018, um constituinte comum das misturas herbais 'Spice', é um agonista potente e eficaz do receptor canabinoide CB1
Avaliação do conteúdo de canabinoides e terpenoides: flor de cannabis comparada ao concentrado de CO2 supercrítico
Um novo fitocanabinoide isolado de Cannabis sativa L. com atividade canabimimética in vivo superior à do Δ9-tetra-hidrocanabinol: Δ9-Tetra-hidrocanabiforol
Uma Avaliação Crítica da Sinalização de Terpenoides nos Receptores Canabinoides CB1 em um Modelo Neuronal
Revisão do delta-8-tetra-hidrocanabinol (Δ8-THC): Farmacologia comparativa com o Δ9-THC
Os canabinoides Δ8THC, CBD e HU-308 atuam por meio de receptores distintos para reduzir a dor e a inflamação da córnea
Imagem por tomografia por emissão de pósitrons usando um radioligante agonista inverso para avaliar os receptores canabinoides CB1 em roedores
Diminuição dos receptores canabinoides CB1 em fumantes de tabaco do sexo masculino examinados com tomografia por emissão de pósitrons
Definindo colas moleculares com um sensor de canabidiol de nanoanticorpo duplo
Um sensor fluorescente para imagem resolvida espaço-temporalmente da dinâmica dos endocanabinoides in vivo
Especificidade não intencional de uma proteína de ligação a ligantes projetada facilitada pela plasticidade imprevista do enovelamento proteico
A herança canabinoide depende de uma arquitetura genética complexa
Compostos canabinoides.
A] Planta de cannabis. B] Fitocanabinoides THC e CBD (verde) produzidos pela planta, C] Metabólitos do THC 11-OH-THC e THC-COOH (azul) produzidos por enzimas P450 expressas no fígado e no cérebro e D] canabinoides artificiais, CP55940 e JWH-018 (princípio ativo do produto do mercado ilegal, “Spice”) (vermelho).
Metabolismo, farmacocinética, bioatividade e regimes do THC.
A] Exemplos de modelos dos perfis farmacocinéticos do THC quando inalado (pulmões) ou consumido (oral). Exemplos de respostas comportamentais resultantes associadas a uma dose baixa de THC produzindo a “onda”/euforia (seta verde), dose mais alta de THC que prejudica o comportamento, como tempo de reação e julgamento (seta azul), e dose ainda mais alta de THC (seta vermelha) que pode levar ao Transtorno por Uso de Cannabis em populações vulneráveis, e pode ser tóxica e associada a ataques de pânico fisiológicos e psicológicos (comumente chamado de “dar um teto preto”; os sintomas incluem sudorese, náusea, palpitações cardíacas, hipervigilância, paranoia e o medo ou sensação de que você pode estar morrendo ou prestes a morrer). B] Exemplos de modelos do perfil farmacocinético do THC quando usado para tratar a dor durante o dia usando várias administrações (linha vermelha) ou para adormecer com uma administração (linha azul). A] O THC é metabolizado pela CYP2C9, que produz 11-OH-THC, que é então metabolizado pela álcool desidrogenase microssomal, ou pela CYP3A4, que produz 8-OH-THC. A conjugação representa a próxima etapa metabólica.
Inativação do THC pelo CYP2C e sinalização enviesada no CB1R.
A] O THC é metabolizado em 11-OH-THC pela enzima P450 CYP2C9. As proteínas de ligação a ácidos graxos (FABP) auxiliam o THC a ser metabolizado. B] O THC ativa os CB1R que se acoplam às proteínas Gαi que inibem a adenilil ciclase, às proteínas Gβγ que regulam os canais iônicos e à β-arrestina que regula a sinalização de quinases. Diferentes agonistas frequentemente modulam preferencialmente uma dessas vias de sinalização. As FABP auxiliam o THC na ativação do CB1R.
Alvos moleculares modulados pelo THC.
A] O THC modula os receptores CB1R e CB2R, que são ativados endogenamente por 2-AG e AEA, e os receptores GLRA3, que são ativados endogenamente pela glicina, conforme demonstrado por experimentos genéticos in vivo e com antagonistas. B] O THC modula o GPR55, que é ativado endogenamente pelo lisofosfatidilinositol (LPI), e os receptores 5-HT3A, que são ativados endogenamente pela serotonina, conforme sugerido por experimentos em cultura celular.
Sinalização endocanabinoide.
A] Foco em uma sinapse entre dois neurônios com uma microglia e um astrócito adjacentes (sinapse tripartite). B] A liberação pré-sináptica de neurotransmissores (setas pontilhadas cinzas) estimula os receptores pós-sinápticos e ativa lipases envolvidas na produção de eCB (seta verde-clara). Os eCB liberados ativam os CB1R pré-sinápticos e inibem a liberação de neurotransmissores (linha vermelha), os CB1R expressos pelos astrócitos regulam seu metabolismo energético, e os CB1R/CB2R expressos pela microglia inibem a produção de citocinas. O THC modula esses receptores. Inibidores terapêuticos que visam a hidrólise dos eCB resultam no aumento dos níveis locais de eCB e da atividade em seus alvos.
Exemplos de bioatividade do THC em roedores.
A] Comportamentos da “tétrade clássica” desencadeados por agonistas do CB1R. B] Abordagens experimentais recentes para estudar a autoadministração de THC. C] Alterações comportamentais induzidas pelo THC em roedores com relevância translacional para humanos.
Impacto do THC dependente do CB1R no cérebro em desenvolvimento durante a adolescência.
A] Os CB1R são expressos por células progenitoras e sua ativação pelo THC pode desencadear morte celular apoptótica e prejudicar o desenvolvimento de células gliais radiais e neurônios pós-mitóticos. B] A ativação pelo THC dos CB1R expressos por neurônios maduros afeta seu fenótipo e a liberação de neurotransmissores. C] Os CB1R expressos por neurônios piramidais maduros e interneurônios inibitórios controlam o equilíbrio da transmissão excitatória/inibitória em várias áreas cerebrais, incluindo o córtex pré-frontal (PFC), o núcleo accumbens (Nac) e a área tegmental ventral (VTA). O THC também interage com os receptores 5-HT1A no núcleo dorsal da rafe (DRN). D] O PFC, o Nac e a VTA em adolescentes humanos passam por desenvolvimento e maturação significativos até a idade adulta.
Alvos moleculares modulados pelo CBD.
A] O CBD é um modulador alostérico negativo do CB1R, que é ativado endogenamente por 2-AG e AEA, um antagonista do GPR55 que é ativado endogenamente pela lisofosfatidilinositol (LPI), e ativa o 5HT1A, que é ativado endogenamente pela serotonina. B] O CBD é um agonista do TRPV1, que é ativado por eicosanoides (Eico) e alterações no H+, um modulador alostérico positivo do GABAAR, que é ativado pelo GABA e modulado alostericamente de forma endógena pelo 2-AG, e um bloqueador dos transportadores ENT-1, que transportam adenosina.
Sinalização endógena LPI-GPR55.
O LPI é produzido pela PLA1/PLA2, ativa o GPR55 e é inativado pela LysoPLA e LysoPLD. O CBD antagoniza o GPR55, assim como o antagonista CID16020046.
A bioatividade do THC e do CBD ocorre ao longo de um contínuo.
O THC exibe resposta terapêutica promissora para o tratamento da dor crônica (verde), propriedades potenciais de redução de danos no contexto da dependência (cinza) e desencadeia efeitos prejudiciais e aumenta a incidência de transtornos de saúde mental (vermelho). O CBD exibe resposta terapêutica promissora para o tratamento de crises epilépticas, autismo, qualidade do sono e dor crônica, propriedades potenciais de redução de danos no contexto da dependência e desencadeia efeitos colaterais quando usado em altas doses.
Bioatividade psicotrópica do THC em humanos.
Exemplos de mudanças nas funções somáticas, perceptivas e cognitivas humanas desencadeadas pelo uso agudo de THC.
somático perceptivo cognitivo sensação de cabeça leve euforia estados introspectivos sensação de “flutuação” perda da noção do tempo fluxo rápido de pensamentos aumento da pulsação aumento da consciência sonhador palpitação corporal perda de concentração sudorese distorções visuais comprometimento da memória tremor diminuição da audição ansiedade fraqueza diminuição da atenção incoordenação dormência confusão mental sonolência tontura dificuldade de raciocínio visão turva dificuldade de fala fadiga dificuldade de leitura dificuldade de memorização
Hereditariedade dos compostos canabinoides sintetizados pela planta.
Concentração de THC na planta: Melhor explicada por efeitos genéticos compostos aditivos e de dominância
Concentração de CBD na planta: Melhor explicada por genomas citoplasmáticos e genes aditivos.
Enzimas que sintetizam THC e CBD: polimorfismos de nucleotídeo único nas regiões codificadoras determinam o quimiotipo da planta.
Compreensão atual: Tanto os efeitos genéticos quanto as contribuições citogenéticas influenciam as proporções de THC:CBD produzidas pela planta de Cannabis.
Resultado: Facilitou o melhoramento genético eficaz da cultura para selecionar cultivares que produzem quantidades definidas de THC e CBD.