pmid: "37630232"
title: "Mecanismos Moleculares e Celulares de Ação do Canabidiol."
authors: "Martinez Naya N, Kelly J, Corna G, Golino M, Abbate A, Toldo S"
journal: "Molecules (Basel, Switzerland)"
pubdate: "2023 Aug 09"
doi: "10.3390/molecules28165980"
source: "PMC Full Text"
Mecanismos Moleculares e Celulares de Ação do Canabidiol.
Autores
Martinez Naya N, Kelly J, Corna G, Golino M, Abbate A, Toldo S
Periodico
Molecules (Basel, Switzerland) (2023 Aug 09)
Conteudo
Mecanismos Moleculares e Celulares de Ação do Canabidiol
O canabidiol (CBD) é o principal composto químico não psicoativo da Cannabis Sativa, uma planta utilizada há séculos tanto para fins recreativos quanto medicinais. O CBD não possui os efeitos psicotrópicos do Δ9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC) e tem demonstrado grande potencial terapêutico. O CBD exerce um amplo espectro de efeitos em nível molecular, celular e orgânico, afetando inflamação, dano oxidativo, sobrevivência celular, dor, vasodilatação e excitabilidade, entre outros, modificando muitos processos fisiológicos e fisiopatológicos. Há evidências de que o CBD pode ser eficaz no tratamento de várias doenças humanas, como ansiedade, dor crônica, patologias psiquiátricas, doenças cardiovasculares e até mesmo câncer. Múltiplos estudos celulares e pré-clínicos utilizando modelos animais de doenças e vários ensaios clínicos em humanos demonstraram que o CBD possui um perfil de segurança geralmente favorável. Neste artigo de revisão, resumimos os dados farmacocinéticos, os possíveis mecanismos de ação do CBD e os efeitos fisiológicos relatados em estudos pré-clínicos para fornecer uma lista abrangente dos achados e dos principais efeitos atribuídos a este composto.
- Introdução
A Cannabis Sativa, também conhecida como maconha ou cânhamo, é uma planta originária do Leste Asiático, que sintetiza diversos compostos químicos. Até o momento, 554 compostos químicos foram identificados, incluindo 113 fitocanabinoides e 120 terpenos, responsáveis pelo seu aroma característico.
A maconha foi a droga ilícita mais consumida nos Estados Unidos em 2019 e tem sido utilizada por vários séculos, principalmente de forma recreativa. Ela exibe uma ampla gama de propriedades medicinais, algumas das quais são desejadas, como analgesia, anti-inflamação, imunossupressão, propriedades anticonvulsivantes e atenuação de vômitos. No entanto, consequências prejudiciais também foram descritas, uma vez que tem sido associada a comprometimento cognitivo com efeitos duradouros, aumento da frequência de angina, alterações na transdução de sinal dos sistemas nervosos simpático e parassimpático, vasoconstrição central e periférica, fenômeno de Raynaud, úlceras isquêmicas e hipertensão, entre outros.
O Δ9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC) é o principal composto psicoativo da cannabis, enquanto o canabidiol (CBD) é o principal não psicoativo.
O CBD foi isolado pela primeira vez da maconha mexicana por Adams et al. no final da década de 1930. Sua estrutura foi elucidada em 1963 por Mechoulam e Shvo após extração da maconha libanesa, um produto concentrado feito a partir de preparações purificadas de cannabis.
1.1. CBD como Opção Terapêutica
Nos Estados Unidos da América, a Food and Drug Administration (FDA) aprovou o uso de uma preparação altamente concentrada de CBD de origem vegetal no tratamento de convulsões associadas às síndromes de Dravet e Lennox–Gastaut e ao complexo de esclerose tuberosa.
O CBD também pode ser produzido sinteticamente, resultando em uma forma pura de CBD. A eficácia da formulação purificada de CBD à base de plantas versus a forma sintética mostrou-se semelhante em relação à farmacocinética e ao efeito. Independentemente disso, as formulações naturais de CBD podem conter outros fitocanabinoides que podem estar presentes em concentrações moderadas, modificando seus efeitos ou reações adversas.
Nos últimos anos, a química e a farmacologia dos canabinoides têm sido objeto de milhares de publicações. Estudos básicos e/ou clínicos demonstraram que o CBD possui propriedades e usos multidirecionais. No entanto, a maioria desses achados requer investigação adicional para confirmar a eficácia clínica em seres humanos.
O objetivo deste artigo de revisão é resumir as informações disponíveis sobre farmacologia e farmacocinética e listar os diferentes efeitos biológicos do CBD em modelos celulares e animais.
1.2. Estrutura Química
O termo ‘canabinoide’ refere-se a substâncias químicas com uma estrutura terpenofenólica característica de vinte e um átomos de carbono, que têm a capacidade de interagir com os receptores canabinoides. Existem dois grupos distintos de compostos que interagem com o sistema endocanabinoide (SEC) dos vertebrados: os endocanabinoides, que são neurotransmissores endógenos de base lipídica nos corpos dos mamíferos, e os fitocanabinoides, que são compostos naturais encontrados na planta de cannabis. Do ponto de vista químico, os ligantes endógenos dos endocanabinoides consistem principalmente em compostos eicosanoides sintetizados na bicamada lipídica. Eles são rapidamente sintetizados e metabolizados, resultando em uma duração de ação relativamente curta. Eles atuam “sob demanda” para manter a homeostase e regular vários processos fisiológicos, como dor, humor, apetite, sono e resposta imunológica. A estrutura dos fitocanabinoides difere significativamente da dos endocanabinoides. A duração de seus efeitos pode ser prolongada dependendo do método de consumo e do metabolismo do indivíduo. Além disso, embora os fitocanabinoides interajam com o SEC, eles também podem exibir outros efeitos independentes de sua atividade no SEC. Esta revisão descreve de forma abrangente os mecanismos relevantes do canabidiol (CBD), alguns dos quais se sobrepõem aos endocanabinoides, enquanto outros são independentes.
O CBD compartilha a mesma fórmula química do THC, C21H30O2. No entanto, estruturalmente, há uma diferença principal: enquanto o THC contém um anel cíclico, o CBD contém um grupo hidroxila (Figura 1). Desse ponto de vista, a dupla ligação C−C exocíclica saturada não fornece via para a conversão do CBD em Δ9-THC psicoativo.
A pequena diferença na estrutura molecular entre esses dois compostos confere propriedades farmacológicas profundamente diferentes (Figura 1). - Farmacocinética
O CBD é uma molécula pequena e lipofílica; portanto, é sequestrado nos tecidos adiposos e penetra em tecidos altamente vascularizados (como adiposo, coração, cérebro, fígado, pulmões e baço), com subsequente equilíbrio para tecidos menos vascularizados e uma rápida diminuição na concentração plasmática. Por essa razão, a absorção, distribuição, metabolismo, efeitos e eliminação do CBD são altamente afetados por sua formulação farmacêutica, via de administração, esquema posológico (doses únicas vs. múltiplas) e dieta. O CBD pode ser ingerido como formulações à base de lipídios/óleo, pellets de matriz de gelatina e sistemas de liberação de fármacos autoemulsificantes (SEDDS); também pode ser vaporizado e administrado por via intravenosa ou transdérmica. O CBD tem uma capacidade de ligação a proteínas >95%, principalmente a lipoproteínas, e possui uma meia-vida de eliminação terminal longa de 56 a 61 h após administração duas vezes ao dia por 7 dias. Após uma dose intravenosa única, sua meia-vida foi observada como sendo de 24 ± 6 h, e após inalação, de 31 ± 4 h. O CBD induz rápida metabolização hepática por meio de uma extensa extração de primeira passagem, após a qual seus metabólitos são excretados pela via fecal e, em menor extensão, pela excreção urinária. Estudos controlados em humanos para testar o CBD utilizaram predominantemente a administração oral. No entanto, a biodisponibilidade oral do CBD é limitada e estima-se que seja tão baixa quanto 6%. Dados existentes de formulações de CBD administradas por via oral indicam boa tolerância, com apenas alguns eventos adversos leves a moderados fortemente relacionados à dosagem. Informações sobre as taxas diferenciais de absorção do CBD por várias vias de aplicação, como fumo, vaporização, cápsulas moles orais e gotas de óleo, são escassas, inconsistentes e resultam em perfis farmacocinéticos altamente variáveis. Portanto, prever a dose e a via de administração adequadas para potencializar os efeitos desejados e minimizar as consequências adversas torna-se desafiador na ausência de dados clínicos suficientes que apoiem a segurança e a eficácia desses compostos.
Segurança e Efeitos Adversos
O CBD é considerado um fármaco seguro. Seu uso está associado a alguns eventos adversos leves/moderados que estão fortemente relacionados à dosagem. Eventos adversos graves são raros (relatados de 3% a 10%) e incluem elevação da alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST), pirexia, infecção do trato respiratório superior e convulsões. Aumentos nas transaminases foram relatados principalmente em ensaios clínicos envolvendo pacientes epilépticos e foram explicados pela capacidade do CBD de inibir o metabolismo hepático de outros fármacos (por exemplo, clobazam e valproato de sódio).
- O Sistema Endocanabinoide
3.1. Receptores Canabinoides e Endocanabinoides
O primeiro receptor canabinoide, CB1, foi isolado como um receptor acoplado à proteína G derivado do cDNA do córtex cerebral de rato, mediando os efeitos farmacológicos do Δ9 -THC em 1988. Em 1990, uma proteína homóloga ao CB1 e com afinidade pelo Δ9 -THC foi identificada e denominada CB2. Inicialmente, a expressão do CB2 só pôde ser detectada em baços de ratos, estando especialmente presente nas zonas marginais ao redor das bainhas linfoides periarteriolares, e posteriormente foi identificada como localizada na população de macrófagos/monócitos. No entanto, o CB2 também foi encontrado posteriormente no cérebro, no pâncreas endócrino e nos ossos. Tornou-se claro que os efeitos periféricos dos canabinoides eram mediados pelo CB2, e que ele poderia ter um possível papel nas respostas inflamatórias e imunes.
‘Endocanabinoides’ são agonistas lipídicos endógenos desses receptores, e os principais são a aracidonoil etanolamida (Anandamida), o 3,2-aracidonoil glicerol e o 4–6 e 2-aracidonil gliceril éter (Éter de Noladina). Todos estes, juntamente com os receptores canabinoides CB1 e CB2, compõem o ‘sistema endocanabinoide’.
Os endocanabinoides têm sido extensivamente estudados, e sua biossíntese, transporte celular, metabolismo e função biológica orientaram a pesquisa sobre o CBD.
O CBD atua por meio de múltiplos mecanismos que foram amplamente investigados, mas não são totalmente compreendidos. Agonistas seletivos do CB2 foram sintetizados para evitar os efeitos psicotrópicos indesejados associados à ativação do CB1. Apesar desses esforços, os resultados clínicos usando esses ligantes do CB2 mostraram eficácia limitada.
3.2. CBD e os Receptores Canabinoides
O CBD tem baixa afinidade de ligação pelo CB1 e CB2. No entanto, alguns efeitos in vivo do CBD parecem depender da presença do receptor CB1. O CBD aumenta a neurogênese adulta por meio do CB1, uma vez que foi demonstrado que o CBD não tem efeito em animais knockout para CB1. O CBD exibe uma potência inesperadamente alta como antagonista não competitivo do CB1 e CB2 no ducto deferente e no cérebro de camundongos, e pode se comportar como um agonista inverso do receptor CB2. Essa ação foi descrita como um modulador alostérico negativo não competitivo, reduzindo também a sinalização intracelular dependente de G. O CBD se liga a um sítio alostérico nos receptores CB1 que é funcionalmente diferente do sítio ortostérico necessário para a sinalização endocanabinoide.
Portanto, o CBD não é um ligante primário dos receptores CB1 ou CB2, mas pode influenciar sua sinalização ao modificar o tônus endocanabinoide. O uso de CBD em vez de agonistas específicos de CB2 oferece várias vantagens. O CBD pode atuar em múltiplas vias associadas a processos metabólicos e inflamatórios na célula. Além disso, os efeitos anti-inflamatórios do CBD vão além da ativação do receptor CB2. Embora agonistas específicos de CB2 possam ter suas vantagens em certos casos, como na modulação imune direcionada, o uso de CBD pode oferecer uma abordagem mais abrangente e versátil para tratar várias condições de saúde com menos possíveis desvantagens. À medida que a pesquisa sobre o CBD e seus efeitos continua a se expandir, seu potencial terapêutico e utilidade em vários contextos médicos estão se tornando cada vez mais evidentes.
4. Efeitos do CBD sobre Receptores de Membrana
4.1. Canais de Cátions de Potencial Receptor Transitório (TRP)
Os canais TRP participam ativamente da transmissão de sinais, sendo ativados por uma ampla gama de estímulos químicos e físicos, incluindo calor intenso ou ambientes ácidos. Esses canais são uma família de canais iônicos transmembrana presentes em nervos periféricos sensíveis. A ativação dos canais TRP é caracterizada por uma ação bifásica, com uma fase excitatória caracterizada por dor e/ou inflamação neurogênica, seguida por um estado refratário duradouro comumente referido como dessensibilização.
O CBD interage com seis canais TRP, ativando TRP V1 (Vaniloide ou VR1), TRP V2, TRP V3, TRP V4 e TRP A1 (Anquirina), e antagonizando TRP M8 (Mucolipina).
O receptor vaniloide tipo 1 (TRPV1), por meio da liberação de peptídeos inflamatórios e álgicos, está envolvido na hiperalgesia inflamatória. Quando o TRPV1 é estimulado pela capsaicina e certos análogos, ele sofre rápida dessensibilização, levando a efeitos analgésicos e anti-inflamatórios paradoxais inesperados. TRPV1 e TRPV2 transduzem sinais de dor inflamatória e crônica tanto em nível periférico quanto espinhal. Algumas das propriedades anti-hiperalgésicas do CBD podem ser explicadas pelas interações com esses canais.
O CBD é um agonista fraco do TRPV1 humano e reduz sua sensibilidade à capsaicina, sugerindo a possibilidade de que esse canabinoide exerça ação anti-inflamatória em parte pela dessensibilização de nociceptores sensoriais.
Outro mecanismo relevante do CBD é o aumento das ações endocanabinoides. A semelhança química entre a anandamida e a olvanil sugere que certos vaniloides podem interagir com qualquer um dos dois receptores canabinoides, ou com o transportador de anandamida ou com a hidrolase de amida de ácido graxo (FAAH). A anandamida exerce ações anti-inflamatórias e neuroprotetoras. O CBD inibe a anandamida amidase, responsável por sua hidrólise enzimática, e inibe a captação de anandamida mediada por transportadores pelas células, aumentando assim a suposta ação inibitória tônica da anandamida sobre a inflamação e favorecendo a dessensibilização de neurônios sensíveis (Figura 2).
4.2. Receptor de Serotonina 1 A
O receptor de serotonina 1A (5-HT1A) desempenha um papel crítico na fisiopatologia da depressão, agressão e ansiedade. O CBD é um agonista do 5-HT1A com afinidade micromolar e pode exercer efeitos ansiolíticos ao ativar sua interação pós-sináptica. Nesse receptor, as proteínas de ligação ao glutamato piruvato transaminase (GTP) são responsáveis pelo acoplamento entre a ativação do 5-HT1A e seu efeito subsequente, e o CBD demonstrou a capacidade de aumentar a ligação do GTP à proteína G acoplada ao receptor, Gi, o que é um comportamento característico de um agonista do receptor. O CBD também aumenta a transmissão serotoninérgica e glutamatérgica por meio de uma modulação alostérica positiva do 5-HT1A (Figura 2).
4.3. Receptores GABAA
O ácido gama-aminobutírico (GABA) desempenha um papel fundamental no sistema nervoso central dos vertebrados, facilitando uma neurotransmissão inibitória rápida e causando hiperexcitabilidade cerebral por meio de suas interações com os receptores GABAA. O CBD é um modulador alostérico dos receptores GABAA e amplifica as correntes produzidas por concentrações baixas, mas não por altas, de GABA, aumentando efetivamente a afinidade aparente do GABA pelo seu receptor.
Devido à regulação da sinalização GABAérgica, o CBD poderia interferir em diferentes processos fisiopatológicos cerebrais, como ansiedade e distúrbios do sono, e pode reduzir convulsões.
Curiosamente, os efeitos do CBD sobre o GABAA são facilmente reversíveis, indicando que sua ação não depende de vias intracelulares (Figura 2).
4.4. Receptores Ativados por Proliferadores de Peroxissomos Nucleares (PPAR)
O PPARγ é um fator de transcrição chave que regula a diferenciação de adipócitos e a homeostase de lipídios e glicose. Além de seu papel nos tecidos metabólicos, alguns dos efeitos benéficos dos ligantes do PPARγ são devidos a ações anti-inflamatórias, incluindo a inibição de citocinas pró-inflamatórias como o interferon gama (IFNγ) e o fator de necrose tumoral alfa (TNFα), o aumento de citocinas anti-inflamatórias e a inibição da expressão da óxido nítrico sintase induzível (iNOS). É expresso em vários tipos de células imunes, como macrófagos, células dendríticas, células T e células B, e afeta a atividade transcricional do fator nuclear kappa beta (NF-κB) ao inibir a quinase do inibidor de κB (IκB) e os domínios de ligação ao DNA do NF-κB.
Endocanabinoides, compostos semelhantes a endocanabinoides, fitocanabinoides e canabinoides sintéticos se ligam e ativam os PPARs. O CBD se liga ao PPARγ e aumenta sua atividade transcricional, mediando seus efeitos tanto na vasculatura quanto nos adipócitos.
O CBD, via PPARγ, aumenta as citocinas anti-inflamatórias, inibe a expressão da iNOS e diminui a resposta inflamatória em células cardiovasculares, particularmente células endoteliais. Além disso, o CBD diminui a adesão de monócitos e a migração transendotelial e reduz a expressão da molécula de adesão VCAM em células endoteliais microvasculares do cérebro humano. O CBD também protege contra a neurotoxicidade e inflamação induzidas por β-amiloide em ratos por meio do agonismo do PPARγ.
Em resumo, as evidências sugerem que o PPARγ é um fator-chave na capacidade do CBD de suprimir a resposta inflamatória (Figura 2).
4.5. Receptores de Adenosina
A liberação de adenosina é um mecanismo endógeno evocado durante o estresse celular ou ativação inflamatória e medeia um ciclo autorregulatório pelo qual a imunossupressão protege os órgãos da lesão causada pelos estímulos iniciadores.
A adenosina impede a ativação da subunidade β da quinase IκB (IKK-β) e a translocação do NF-κB para o núcleo. Ela inibe a adesão e a liberação de citocinas de neutrófilos estimulados e, em monócitos, liga-se aos receptores de adenosina A2 (A2A) e inibe TNF-α, IL-6 e IL-12, enquanto aumenta a síntese de IL-10.
O CBD exerce alguns de seus efeitos por meio da ativação dos receptores de adenosina A1 e A2, o que levantou a possibilidade de que o CBD possa atuar como um agonista do receptor de adenosina. Consequentemente, vários estudos comprovaram que o co-tratamento de CBD e bloqueadores dos receptores de adenosina A1 ou A2 anula a capacidade do CBD de provocar uma resposta por meio dos receptores de adenosina. A literatura sugere que o agonismo direto dos receptores A1/A2 pelo CBD é improvável devido à sua curva concentração-efeito (E/c) e à concentração excedente de agonista e, como tal, a elevação indireta dos níveis locais de adenosina não é apenas mais plausível, mas poderia representar um mecanismo viável subjacente às ações do CBD por meio desses receptores.
O CBD afeta indiscutivelmente a sinalização adenosinérgica por meio de uma inibição competitiva da captação de adenosina no transportador de nucleosídeos equilibrativo 1 (ENT1), conforme evidenciado em neurônios, macrófagos e células microgliais da retina e do cérebro, e no miocárdio, aumenta sua atividade endógena.
Esse aumento da sinalização de adenosina pelo CBD in vivo ativa o receptor A1 e pode exercer um efeito antiarrítmico durante a isquemia/reperfusão, enquanto a ativação do receptor A2A é responsável por alguns dos efeitos anti-inflamatórios observados do fármaco, como a diminuição do TNFα sérico, IL-6 e da expressão de ciclooxigenase-2 (COX-2) e iNOS após tratamento com lipopolissacarídeo (LPS). Além disso, o fármaco é responsável pela transmigração de leucócitos sanguíneos ao reduzir a expressão da molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1), quimiocinas (CCL2 e CCL5) e da citocina pró-inflamatória IL-1β. Também atenua a ativação da microglia em um modelo murino de esclerose múltipla (Figura 2).
5. Efeito do CBD na Sinalização Inflamatória
5.1. NF-κB e Interferon Beta
A natureza dual da resposta inflamatória tem sido amplamente descrita. Enquanto, a curto prazo, exerce um papel protetor contra infecções e lesões, a ativação persistente ou crônica potencialmente leva a consequências adversas e participa do desenvolvimento de várias condições crônicas.
O CBD modula a função das células do sistema imunológico e exerce efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes, e seus efeitos anti-inflamatórios podem ser atribuídos às vias do NF-κB e do interferon beta (IFN-β).
5.1.1. NF-κB
A via do NF-κB inclui uma família de fatores de transcrição estruturalmente relacionados e indutíveis, incluindo NF-κB1 (p50), NF-κB2 (p52), RelA (p65), RelB e c-Rel. Esses medeiam a transcrição de genes-alvo ao se ligarem a um elemento de DNA específico, o potenciador κB.
A família de inibidores de κB (IκB) sequestra as proteínas NF-κB no citoplasma, impedindo a atividade desses fatores de transcrição na ausência de sinalização pró-inflamatória ou de estresse. Quando ativada, essa via orquestra a transcrição de numerosos genes inflamatórios, incluindo aqueles que codificam TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-12p40 e COX-2. A ativação do receptor toll-like 4 (TLR-4) por LPS leva à inativação de IκB via fosforilação dependente da quinase 1 associada ao receptor de interleucina-1 (IRAK-1), seguida pela degradação dependente de ubiquitina, levando à translocação nuclear de p65. Além disso, os membros canônicos do NF-κB, RelA e c-Rel, têm um papel significativo na mediação da sinalização do TCR e na ativação de células T naive.
O CBD diminui a degradação de IRAK-1 e reverte a degradação de IκB, reduzindo, em última análise, a translocação nuclear de NF-κB p65. O CBD também influencia a interação de fatores de transcrição como o fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2) com o NF-κB, aumentando a expressão de ativadores de Nrf2 e estimulando a atividade de transcrição de Nrf2, inibindo a via do NF-κB. O CBD também suprime a transcrição mediada por NF-κB ao aumentar a fosforilação anti-inflamatória de STAT3, enquanto reduz a fosforilação pró-inflamatória de STAT1.
Além disso, a IL-1β, essencial para a resposta do hospedeiro e resistência a patógenos, leva à ativação do NF-κB. Como o CBD também reduz a síntese de IL-1β, ele impede a ativação do NF-κB a jusante dessa via. O CBD é um potente inibidor da via do NF-κB, mas o mecanismo exato ou alvo molecular pelo qual o CBD reduz a sinalização do NF-κB é desconhecido (Figura 3).
5.1.2. IFN-β
O fator regulador de interferon 3 (IRF-3) se liga à sequência de DNA dos elementos de resposta estimulados por IFN, induzindo a produção da citocina IFN-β. O IFN-β ativa uma segunda onda de expressão gênica, principalmente quimiocinas, como a proteína 10 kDa induzível por interferon-γ (CXCL10), o ligante 5 do motivo C-C (CCL5) e o ligante 2 do motivo C-C (CCL2), ao se ligar a um receptor de IFN e induzir a fosforilação da Janus quinase (JAK), levando à ativação da via das proteínas transdutoras de sinal e ativadoras da transcrição (STAT). O CBD (10 μM) inibe a transcrição e a síntese de IFN-β ao inibir o fator regulador de interferon 3 (IRF-3). Embora o mecanismo de ação exato seja desconhecido, é provável que o CBD tenha como alvo a fosforilação upstream e, portanto, o sequestro nuclear do IRF-3. O CBD altera a fosforilação de STAT1 após o tratamento com LPS, sugerindo que a sinalização JAK-STAT pode mediar o mecanismo pelo qual o CBD regula os processos inflamatórios dependentes de IFN-β em células mononucleares do sangue periférico. Quanto à cascata de sinalização do NF-κB, o mecanismo exato ou alvo molecular pelo qual o CBD regula o IFN-β é desconhecido.
Coletivamente, esses estudos apoiam a teoria das propriedades imunomoduladoras do CBD devido à regulação negativa da via do NF-κB e à modulação da cascata de sinalização IFN-β/STAT.
5.2. Inflamassoma NLRP3
A proteína 3 contendo domínio NACHT, LRR e pirina (NLRP3) é um receptor pró-inflamatório apical que controla a resposta imune inata. Ela detecta padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) de micróbios e padrões moleculares associados a danos (DAMPs) de material celular e extracelular danificado derivado do hospedeiro, ligado à inflamação estéril. Ao detectar o sinal pró-inflamatório inicial, o NF-κB desencadeia o priming não transcricional ou transcricional do inflamassoma NLRP3, levando ao aumento da expressão das proteínas da via do inflamassoma NLRP3. A sinalização pró-inflamatória e de estresse persistente promove a ativação do NLRP3 e a montagem do inflamassoma, um complexo multiproteico contendo a proteína speck-like associada à apoptose com um domínio de recrutamento de caspase (ASC) e a pró-caspase-1. A formação do inflamassoma induz a ativação da caspase-1, uma enzima necessária para a conversão da pró-interleucina-1β (pró-IL-1β) e da pró-IL-18 em suas formas maduras.
Existem alguns estudos recentes que investigaram o efeito do CBD na ativação do NLRP3. Huang et al. demonstraram que o CBD inibe significativamente a translocação nuclear do NF-κB p65 e a ativação do inflamassoma NLRP3, tanto em estudos in vivo quanto in vitro, em um modelo de inflamação hepática induzida por dieta rica em gordura e colesterol, o que leva à redução da expressão de fatores relacionados à inflamação. Em células-tronco mesenquimais gengivais humanas, o CBD impede a ativação da via do inflamassoma NLRP3 ao suprimir a expressão de genes-chave, incluindo NLRP3 e caspase 1, e inibir a produção downstream de IL-18. O CBD induziu a regulação negativa de citocinas pró-inflamatórias e genes associados à via da IL-1.
Além disso, o LPS foi utilizado para aumentar significativamente a produção de IL-1β em monócitos, e o CBD atenua com sucesso essa produção de IL-1β. Ademais, o CBD em concentrações de 0,1, 1 e 10 μM inibe a atividade do inflamassoma NLRP3 por meio da redução da expressão de mRNA de NLRP3 e IL-1β, o que está associado à redução da secreção de IL-1β in vitro.
No geral, os dados apoiam o conceito de que o CBD inibe a ativação do inflamassoma NLRP3 via inibição do NF-κB, reduzindo o priming do inflamassoma.
5.3. IFN-γ
O IFN-γ desempenha um papel fundamental no sistema de defesa do hospedeiro. É um regulador chave dos linfócitos T auxiliares do tipo 1 (Th1), linfócitos CD8, células B, células T natural killer (NKT) e células apresentadoras de antígenos, como monócitos, macrófagos e células dendríticas. Esta citocina é responsável por orquestrar tanto as respostas imunes inatas quanto as adaptativas. Notavelmente, o IFN-γ aumenta a capacidade das células T citotóxicas de identificar peptídeos estranhos, promovendo assim o desenvolvimento da imunidade mediada por células.
O tratamento com CBD reduz significativamente os níveis plasmáticos de citocinas pró-inflamatórias (IFN-γ, TNF-α) produzidas por células Th1 ativadas e macrófagos peritoneais, e previne o início do diabetes autoimune em camundongos propensos ao diabetes não obeso (NOD). Um possível mecanismo de supressão do IFN-γ mediada pelo CBD está associado à supressão da atividade transcricional da proteína ativadora 1 (AP-1) e do fator nuclear de células T ativadas (NFAT), levantando a questão se o CBD pode ter como alvo uma proteína comum a montante de AP-1, NFAT, NF-κB e IFN3, ou se estes são alvos independentes.
5.4. TNF-α
A administração de CBD leva à supressão da resposta das células T e reduz a liberação de TNF-α de células sinoviais obtidas de articulações artríticas de joelho em camundongos. Além disso, uma dose única de CBD resultou na diminuição dos níveis séricos de TNF-α em camundongos tratados com lipopolissacarídeo (LPS), como consequência da ativação dos receptores de adenosina A2A. O CBD também atenuou a expressão mediada por TNF-α das citocinas pró-inflamatórias IL-1β e IL-6.
O tratamento com CBD reduz significativamente a expressão de genes relacionados a macrófagos M1 (TNFα e MCP-1), sugerindo que a inibição da polarização M1 poderia contribuir para os efeitos anti-inflamatórios do CBD. A supressão da expressão e dos efeitos do TNF-α pode ser um efeito direto da inibição da sinalização de NF-κB pelo CBD.
5.5. Dano Oxidativo
As espécies reativas de oxigênio (ERO) são bioprodutos do metabolismo normal do oxigênio que atuam como reguladores-chave de várias funções. As células imunes produzem ERO por meio do complexo NADPH oxidase 2 (NOX2) como mecanismo para erradicar patógenos. A produção de ERO é tanto uma consequência quanto uma causa da inflamação. Níveis elevados de citocinas ou a presença de PAMPs e DAMPs induzem as ERO. Por outro lado, as ERO causam danos irreversíveis ao DNA, peroxidação lipídica e inativação enzimática e, quando persistentes, podem levar à morte celular e destruição tecidual. Além disso, o óxido nítrico (NO), que pode se originar localmente ou de células que infiltram o local da inflamação, reage rapidamente com radicais livres, nomeadamente ânions superóxido, induzindo peroxidação lipídica e promovendo dano oxidativo/nitrosativo generalizado. As ERO promovem a ativação do inflamassoma NLRP3 durante a inflamação e contribuem para a sinalização de NF-κB.
O CBD possui efeitos antioxidantes intrínsecos, uma vez que tem a capacidade de doar elétrons, sendo oxidado no processo. O CBD inibe a geração de superóxido mitocondrial em células endoteliais coronárias humanas estimuladas por alta glicose e em camundongos diabéticos, aumentando indiretamente a expressão de iNOS e a formação de 3-NT e, portanto, atenuando a geração de ERO mitocondrial e revertendo simultaneamente as alterações anormais nos biomarcadores antioxidantes após dano oxidativo hipocampal pós-lesão por privação de oxigênio-glicose/reperfusão.
Experimentalmente, o uso de CBD também pode atenuar a atividade da xantina oxidase (XO) em queratinócitos expostos à irradiação UVB e H2O2 e reduz a expressão dos geradores de superóxido RENOX (NOX4) e NOX1 em um modelo murino de nefrotoxicidade induzida por cisplatina. Doses repetidas de CBD suprimem a superprodução de peróxido lipídico no tecido da pata de ratos neuropáticos e inflamados. O CBD também pode aumentar a atividade de múltiplas enzimas antioxidantes, como superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase-1 (GPx-1), glutationa (GSH) e glutationa peroxidase.
Além disso, o CBD teve efeitos indiretos na função mitocondrial, melhorando a respiração mitocondrial basal e a taxa de consumo de oxigênio ligado ao ATP, bem como aumentando o consumo de glicose em um modelo de linhagem celular neuronal de privação de oxigênio/glicose e reperfusão. Adicionalmente, a ativação da glicose-6-fosfato desidrogenase e a preservação da razão NADPH/NADP+ indicam que o CBD estimula a via das pentoses fosfato. Ele também previne o estresse oxidativo gerado por células microgliais em resposta à exposição ao LPS, provavelmente operando pela inibição da ativação do NF-κB dependente de ROS, e regula fatores de transcrição sensíveis ao redox, como o Nrf2; um papel fundamental do Nrf2 é iniciar a transcrição de genes antioxidantes e citoprotetores na microglia.
O CBD também protege contra danos vasculares atenuando o estresse oxidativo/nitrativo, inflamação, morte celular e fibrose no ambiente de alta glicose de um modelo de rato com diabetes tipo 2.
No entanto, é difícil apontar quais efeitos do CBD são devidos às suas propriedades antioxidantes, atividade anti-inflamatória ou um efeito direto sobre enzimas/proteínas específicas envolvidas na regulação das ROS.
6. O CBD Modula as Funções das Células Inflamatórias
6.1. Ativação de Neutrófilos
A cascata de recrutamento de neutrófilos para tecidos inflamados envolve o rolamento e adesão dos neutrófilos ao endotélio ativado, extravasamento por quimiotaxia através da ruptura da barreira endotelial, reconhecimento do sinal de ativação, fagocitose e, ocasionalmente, liberação de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs).
Experimentalmente, o CBD reduz os mediadores quimiotáticos, consistindo principalmente de citocinas inflamatórias como TNF-α, IL-1β e IL-8, reduzindo a quimiotaxia dos neutrófilos.
O CBD interfere na translocação das subunidades da NOX2 para a membrana, prevenindo o burst oxidativo e, consequentemente, a geração de O2− e H2O2. Adicionalmente, o CBD reduz a ativação e degranulação dos neutrófilos.
O CBD reduz a expressão hepática de E-selectina/CD62, ou molécula de adesão endotelial-leucocitária 1, que é um fator de adesão chave expresso no endotélio ativado, envolvido no recrutamento de leucócitos, particularmente neutrófilos.
Além disso, o CBD atenua a regulação positiva das moléculas de adesão ICAM-1 e VCAM-1 induzida por alta glicose, a migração transendotelial de leucócitos, a adesão leucócito-endotélio e a ruptura da função de barreira endotelial em artérias coronárias humanas de maneira dose-dependente. Além disso, o CBD inibe significativamente a atividade da mieloperoxidase dos neutrófilos.
Estudos recentes evidenciaram que os neutrófilos adotam fenótipos funcionais distintos, denominados N1 e N2, que possuem características pró-inflamatórias e anti-inflamatórias, respectivamente. O fenótipo específico que assumem depende dos sinais em seu microambiente e é influenciado pela expressão de marcadores celulares específicos. Em um modelo murino de lesão de isquemia-reperfusão renal bilateral, o tratamento com CBD demonstrou efeitos renoprotetores significativos. Isso foi acompanhado por uma redução no fenótipo pró-inflamatório N1 e uma diminuição nas células Th-17. Notavelmente, o tratamento com CBD também levou à restauração do fenótipo anti-inflamatório N2 e das células T reguladoras (Treg)17.
Além disso, o CBD inibe a expressão do mRNA de COX-1 e COX-2, enzimas responsáveis pela conversão do ácido araquidônico em prostaglandinas em células polimorfonucleares humanas ativadas. As prostaglandinas, especificamente a prostaglandina E2, aumentam a sensibilidade dos nociceptores a estímulos e são importantes mediadores da dor, constituindo outro mecanismo pelo qual o CBD exerce suas propriedades analgésicas. Os efeitos do CBD foram comparados com os AINEs de referência, mostrando alta eficácia: o CBD a uma concentração de 1 µM reduziu o aumento mediado por LPS de COX-1 e COX-2, semelhante aos efeitos de inibidores de COX bem estabelecidos, como paracetamol e ibuprofeno. Os efeitos do CBD nos neutrófilos podem ser atribuídos à inibição do NF-κB e, potencialmente, aos outros fatores de transcrição descritos acima (Figura 4).
6.2. Efeitos nos Linfócitos
O CBD afeta as respostas imunes humorais por meio de um efeito supressor generalizado sobre as atividades funcionais das células T. O CBD atenua a produção sérica de anticorpos antígeno-específicos em camundongos e suprime a proliferação de células T e a produção de citocinas, incluindo IL-2, IL-4 e IFN-γ, tanto ex vivo quanto in vitro. O CBD diminui significativamente o número total de células T CD4+ em camundongos, em comparação com o tratamento com veículo, e aumenta a apoptose em três subpopulações principais de linfócitos esplênicos normais, incluindo CD4+, CD8+ e B220+. Uma dose de 5 mg/kg/dia causa linfopenia ao reduzir os linfócitos B, T, T citotóxicos e T auxiliares. Além disso, quando ratos machos adultos foram tratados repetidamente com doses relativamente baixas de CBD por 14 dias, o número total de células NKT aumentou, assim como as porcentagens relativas de células NKT e NK. Além disso, o CBD regula as células T de memória autoimune, definidas como o fenótipo Th17, diminuindo a produção e a liberação de IL-17, bem como a de IL-6. O CBD leva à regulação positiva de CD69 e do gene 3 de ativação de linfócitos (LAG3), moléculas reguladoras em células T acessórias CD4+CD25−, um subtipo reconhecido de fenótipo regulador induzido que promove anergia em células T ativadas. Além disso, o tratamento com CBD levou à regulação positiva de EGR2, que é um indutor crucial da anergia das células T. Essa regulação positiva foi acompanhada por níveis aumentados de genes promotores de anergia, como IL-10 e STAT5. Adicionalmente, o tratamento com CBD promoveu a parada do ciclo celular. Além disso, o CBD teve um impacto significativo nas células B CD19+, uma vez que diminuiu os níveis do complexo principal de histocompatibilidade de classe II (MHCII), CD25 e CD69, indicando uma redução em suas capacidades de apresentação de antígenos e um declínio em suas funções pró-inflamatórias. Os efeitos observados nos linfócitos podem ser atribuídos à inibição de NF-κB, IFN3, AP-1 e NFAT (Figura 4).
7. O CBD Afeta a Resposta Fibrótica
A fibrose é um processo de cicatrização irreversível caracterizado pela deposição excessiva de colágeno e componentes da matriz extracelular promovida por células imunes que produzem e liberam quimiocinas/citocinas e fatores de crescimento que aumentam a proliferação celular, o remodelamento tecidual e a disfunção.
Como mencionado, o CBD afeta inúmeras funções biológicas e regula negativamente citocinas pró-inflamatórias e pró-fibróticas. O CBD pode reduzir a fibrose ao regular negativamente a geração de ROS intracelular e a peroxidação lipídica, inibindo a sinalização pró-fibrótica frequentemente associada à produção de IL-6 e IL-1, e favorecendo a transição de células progenitoras CD133+ em miofibroblastos.
A administração de CBD reduz a inflamação e a fibrose em diferentes modelos experimentais de doenças, como esclerose múltipla, diabetes, doença isquêmica cardíaca, miocardite, asma alérgica e esteatose hepática, entre outros. Portanto, o CBD pode representar uma ferramenta farmacológica para reduzir os efeitos patológicos da fibrose aberrante durante o remodelamento de órgãos após lesão.
8. O CBD Regula a Apoptose
A apoptose é um mecanismo regulado de morte celular, importante nas fases de desenvolvimento de tecidos e órgãos, regulação da atividade celular e resposta a danos celulares. O CBD induziu apoptose em diferentes linhagens de células cancerígenas, principalmente carcinoma de mama, glioma, leucemia, timoma, neuroblastoma e câncer de próstata e cólon, por meio da ativação das caspases-8, caspase-9 e caspase-3, clivagem da poli (ADP-ribose) polimerase, translocação de Bid para as mitocôndrias e aumento da geração de ROS.
No câncer de mama, a apoptose induzida pelo CBD é acompanhada pela regulação negativa do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), que regula a proliferação celular e a apoptose, o ciclo celular e a localização do PPARγ nos núcleos e no citoplasma das células testadas.
Além disso, o CBD leva à desregulação da homeostase do cálcio, sobrecarga de Ca2+ mitocondrial, formação estável do poro de transição mitocondrial, perda do potencial de membrana mitocondrial e liberação de citocromo c.
O CBD modula as atividades das quinases em linhagens de células cancerígenas, incluindo a inibição de quinases ligadas à membrana e intracelulares, e induz a expressão de mRNA de várias fosfatases de especificidade dupla e de proteína tirosina fosfatases, resultando em sua desfosforilação. Após o tratamento com CBD, em leucemia humana, em timócitos e células de timoma EL-4, a apoptose foi acompanhada por um aumento na produção de ROS e ativação das NAD(P)H oxidases NOX4 e p22phox, reforçando ainda mais o papel das ROS na apoptose induzida pelo CBD.
Existem evidências contraditórias sobre a influência do CBD na apoptose de células imunes normais, em vez de transformadas.
O CBD reduz significativamente a taxa de apoptose em um modelo de isquemia-reperfusão miocárdica aguda em coelhos. Além disso, o pré-tratamento de camundongos com CBD (10 mg/kg) em um modelo de lesão hepática por I/R causa uma diminuição significativa nos corpos apoptóticos em 24 h de reperfusão. Além disso, o CBD atenua a fragmentação do DNA e a atividade da poli(ADP-ribose) polimerase (PARP).
Em um modelo de cardiomiopatia diabética tipo I em camundongos, o tratamento com CBD por 11 semanas diminuiu significativamente a clivagem da caspase-3, a atividade das caspases 3/7, a fragmentação da cromatina, a atividade da PARP e a apoptose.
Em um estudo conduzido por Hsin-Ying Wu e colaboradores, o impacto do CBD nos monócitos foi explorado em duas condições distintas: células recém-isoladas e células pré-cultivadas por 72 h. Surpreendentemente, eles encontraram efeitos opostos. Nas células recém-isoladas, o CBD induziu apoptose, enquanto as células pré-cultivadas permaneceram insensíveis aos seus efeitos. Esses achados experimentais propõem uma possível ligação entre a apoptose de monócitos e as propriedades anti-inflamatórias relatadas do CBD.
Embora ainda faltem ensaios clínicos que abordem especificamente a imunomodulação e suas possíveis complicações, nenhum aumento na incidência de infecções ou formas graves delas foi relatado após sete anos de experiência com Sativex e Epidiolex, os compostos de CBD aprovados pela FDA.
9. Efeito do CBD nos Canais Iônicos
9.1. Canais de Cálcio
O cálcio desempenha um papel crucial na regulação de vários processos celulares, incluindo o acoplamento excitação-contração, a secreção e a atividade de inúmeras enzimas e canais iônicos. No músculo cardíaco, dois tipos de canais de Ca2+ são responsáveis pelo transporte de Ca2+ para dentro das células: os canais do tipo L (tipo de baixo limiar) e do tipo T (tipo transiente). O canal de cálcio tipo L está presente em todos os tipos de células cardíacas, enquanto o canal de cálcio tipo T é encontrado predominantemente nas células marca-passo, células atriais e células de Purkinje.
O CBD modula os estoques intracelulares de Ca2+ sensíveis à rianodina em neurônios. Esse efeito não foi comprovado em células miocárdicas, mas o CBD deprime significativamente os transientes de Ca2+ induzidos eletricamente, sugerindo ainda que ele inibe a liberação de Ca2+ induzida por Ca2+.
Na presença de CBD, os níveis de repouso de Ca2+ intracelular e o comprimento celular em miócitos ventriculares permanecem inalterados, indicando que ele não perturba a homeostase do Ca2+ em condições de repouso. No entanto, vários estudos forneceram evidências de que o CBD (1–10 μM) inibe significativamente os canais de Ca2+ do tipo L dependentes de voltagem em cardiomiócitos, acelerando a inativação desses canais. Essa inibição reduz a liberação de Ca2+ induzida por Ca2+ do retículo sarcoplasmático durante o acoplamento excitação-contração, resultando em um efeito inotrópico negativo em miócitos ventriculares de ratos. Além disso, o CBD atua como um inibidor dos canais CaV3 humanos recombinantes e das correntes nativas do tipo T em camundongos. Ele desloca a inativação em estado estacionário desses canais para potenciais mais negativos, reduzindo o número de canais abertos após a despolarização celular. No entanto, o CBD não afeta a ativação do canal ou o decaimento das correntes após a abertura, indicando um possível bloqueio de canal aberto.
Em condições patológicas com níveis elevados de K+ extracelular, o CBD pode influenciar a ativação do trocador Na+/Ca2+ (NCX), liberando Ca2+ adicional do citosol para o espaço extracelular. No nível mitocondrial, o CBD tem um impacto menor na regulação do Ca2+ mitocondrial; no entanto, durante a isquemia-reperfusão, o CBD pode restringir a entrada de Ca2+ nas mitocôndrias, evitando a liberação de Ca2+ dependente de IP3 do retículo sarcoplasmático, prevenindo assim danos adicionais causados pelo excesso de Ca2+ (Figura 5).
9.2. Canais de Sódio
Canais de sódio dependentes de voltagem (NaVs) são proteínas de membrana heteromultiméricas responsáveis pela fase rápida de despolarização do potencial de ação (PA) em células excitáveis, permitindo um influxo de íons Na+ (INa) a favor de seu gradiente de concentração. Das nove isoformas humanas de canais de sódio sensíveis à voltagem, NaV1.4 e NaV1.5 são expressas principalmente em células musculares esqueléticas e cardíacas.
O CBD é um inibidor não seletivo dos canais de sódio e gera uma inclinação de Hill média acentuada, sugerindo múltiplas interações. Ele impede a ativação dos canais de sódio a partir do repouso, ao mesmo tempo que estabiliza os estados inativados desses canais sem alterar a dependência de voltagem da ativação.
Em uma concentração de 3,3 μM, o CBD pode inibir cerca de 90% da condutância de sódio. No entanto, a população remanescente de canais, não afetada pelo CBD, mantém sua dependência de voltagem original de ativação sem alterações significativas no ponto médio ou na valência aparente de ativação. Consequentemente, a exposição ao CBD nessa concentração impede que esses canais conduzam, deixando suas características de ativação por voltagem inalteradas (Figura 5).
9.3. Canais de Potássio
Os canais de potássio (K+) cardíacos podem ser classificados em três categorias principais: canais dependentes de voltagem (incluindo Ito, IKur, IKr e IKs), canais retificadores de entrada (como IK1, IKAch e IKATP) e correntes de fundo de K+ (compreendendo os canais TASK-1 e TWIK-1/2). Os níveis de expressão desses canais variam ao longo do coração, levando a diferenças regionais nas características do potencial de ação (PA) nos átrios e ventrículos, e através da parede miocárdica.
O CBD suprime as correntes retificadoras retardadas IKr e IKs, enquanto tem menor impacto sobre a corrente transitória de saída Ito e o retificador de entrada IK1. Nas fibras de Purkinje, o CBD demonstra uma redução mais acentuada na duração do PA na repolarização semi-máxima em comparação com a repolarização quase completa. Ele também causa uma leve diminuição na amplitude do PA e em sua velocidade máxima de subida. No entanto, o CBD não exerce efeitos significativos sobre o potencial de repouso da membrana.
Além disso, o CBD funciona como um inibidor competitivo do transportador de nucleosídeos equilibrativo (ENT), o que dificulta a captação celular de adenosina. Isso leva a um aumento na concentração extracelular de adenosina, facilitando a ativação aumentada dos receptores A1 de adenosina. Consequentemente, a ativação desses receptores desencadeia a abertura dos canais de potássio K+-ATP, resultando na hiperpolarização da membrana celular.
Assim, o CBD prolonga a repolarização, aumentando a duração do potencial de ação. De modo geral, concentrações baixas ou altas de CBD podem induzir efeitos arritmogênicos em coelhos, camundongos e ratos. Em contrapartida, o CBD suprime arritmias ventriculares induzidas por isquemia e exerce efeitos cardioprotetores.
Em ensaios clínicos em humanos, em indivíduos saudáveis sob condições fisiológicas normais, a administração de CBD apresenta um risco mínimo ou insignificante de causar efeitos pró-arrítmicos. Isso está alinhado com observações clínicas, nas quais a administração de CBD não resultou em prolongamento significativo do QTc em pacientes. No entanto, deve-se ter cautela ao usar CBD concomitantemente com medicamentos que influenciam a repolarização cardíaca ou prejudicam o metabolismo de fármacos, bem como em certas situações fisiopatológicas, como hipocalemia, canalopatias, diabetes mellitus, miocardiopatia hipertrófica ou insuficiência cardíaca, entre outras, o CBD pode ter um efeito aditivo, aumentando ainda mais o risco pró-arrítmico e a possível incidência de morte súbita cardíaca (Figura 5).
10. Conclusões
O CBD é ativo em diferentes processos celulares e fisiológicos, como inflamação, apoptose, dano oxidativo e fibrose. Os alvos moleculares nos quais o CBD exerce seus efeitos diretos são TRPV1, 5-HT1A, PPARγ e canais de Ca2+ do tipo L, que são responsáveis por seus efeitos ansiolíticos, bloqueando a transdução da dor crônica ao afetar nociceptores sensoriais, modificando as concentrações intracelulares de cálcio e o potencial de repouso de células excitáveis, e afetando profundamente a resposta inflamatória ao aumentar citocinas anti-inflamatórias e diminuir citocinas pró-inflamatórias, a adesão de monócitos e a migração transendotelial de neutrófilos, bem como reduzindo a expressão das moléculas de adesão. Além disso, o CBD possui efeitos antioxidantes intrínsecos. Além disso, por mecanismos indiretos, o CBD aumenta a concentração e as ações de endocanabinoides, adenosina e GABA.
Apesar do progresso considerável na elucidação da farmacologia e do potencial terapêutico do CBD, várias lacunas no conhecimento persistem. É claro que o CBD interage com vários mecanismos celulares; no entanto, o(s) mecanismo(s) de ação preciso(s) permanece(m) indefinido(s). Além disso, nosso conhecimento existente origina-se predominantemente de modelos pré-clínicos e celulares, levantando preocupações quanto às variações genéticas e fisiológicas entre espécies ou modelos que podem influenciar os resultados. Fatores como dosagem, perfis metabólicos diversos, momento da administração e interações com medicamentos concomitantes podem introduzir modificações nas implicações do fármaco em estudo no mundo real.
A aprovação de medicamentos à base de cannabis apresenta desafios regulatórios únicos devido à natureza complexa da regulamentação da cannabis e de seus derivados e às restrições legais em diferentes países. À medida que a compreensão científica do CBD e de seu potencial terapêutico continua a evoluir, é provável que as regulamentações se adaptem e se tornem mais flexíveis se os benefícios superarem os riscos.
De modo geral, o CBD demonstrou ter uma ampla gama de efeitos, descritos principalmente como benéficos, tornando-se um potencial tratamento atraente para uma variedade de distúrbios agudos e crônicos que envolvem autoimunidade, inflamação, processos de reparo tecidual ou dano oxidativo aumentado.
Aviso Legal/Nota do Editor: As declarações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são de responsabilidade exclusiva dos autores e colaboradores individuais, e não da MDPI e/ou do(s) editor(es). A MDPI e/ou o(s) editor(es) se eximem de qualquer responsabilidade por danos a pessoas ou propriedades resultantes de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos mencionados no conteúdo.
Contribuições dos Autores
N.M.N. e S.T. contribuíram para a conceituação desta revisão abrangente. N.M.N., J.K., G.C. e M.G. revisaram a literatura e redigiram a versão original do manuscrito. A.A. e S.T. compartilharam a responsabilidade de revisar e editar o manuscrito. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Nenhum conjunto de dados foi gerado ou analisado durante o presente estudo.
Conflitos de Interesse
Antonio Abbate recebeu financiamento de bolsas de pesquisa e atuou como consultor científico remunerado para Implicit Biosciences, Kiniksa, Lilly, Merck, Novartis, Novo Nordisk, Olatec, R-Pharm, Serpin Pharma e Swedish Orphan Biovitrum. Stefano Toldo atuou como consultor científico remunerado para Cardiol Therapeutics e Novo Nordisk, e recebeu financiamento de bolsas de pesquisa de Kiniksa, Olatec, Serpin Pharma e Cardiol Therapeutics.
Disponibilidade de Amostras
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Sinalização de NF-κB na inflamação
Canabidiol como um Novo Terapêutico para Modulação Imunológica
A Via de Ativação do NF-κB: Um Paradigma na Transferência de Informação da Membrana para o Núcleo
Sinalização dependente e independente de MyD88 por IL-1 em neurônios investigada por miméticos bifuncionais do domínio do receptor Toll/IL-1/BB-loop
Efeitos protetores do canabidiol em um modelo murino de pericardite aguda
Receptores Toll-like e Interferons do Tipo I
Δ9-Tetrahidrocanabinol e Canabidiol de Origem Botânica, e Sua Combinação 1:1, Modulam a Sinalização dos Receptores Toll-like 3 e 4 em Células Imunológicas de Pessoas com Esclerose Múltipla
O inflamassoma NLRP3 no infarto agudo do miocárdio
A Piroptose Mediada pela Ativação do Inflamassoma NLRP3 Agrava a Lesão de Isquemia/Reperfusão Miocárdica em Ratos Diabéticos
O canabidiol protege o fígado contra a esteato-hepatite não alcoólica induzida por dieta rica em gordura e colesterol através da regulação da via do NF-κB e do inflamassoma NLRP3
O Canabidiol Modula o Imunofenótipo e Inibe a Ativação do Inflamassoma em Células-Tronco Mesenquimais Gengivais Humanas
O Efeito Inibitório do Canabidiol na Ativação do Inflamassoma NLRP3 Está Associado à Sua Modulação do Receptor P2X7 em Monócitos Humanos
Canabinoides como Reguladores-Chave da Sinalização do Inflamassoma: Uma Perspectiva Atual
Mapa abrangente da rede de sinalização do interferon gama
Interferon-γ: Uma visão geral dos sinais, mecanismos e funções
O canabidiol reduz a incidência de diabetes em camundongos diabéticos não obesos
O canabidiol interrompe o início do diabetes autoimune em camundongos NOD
O Perfil da Modulação Imunológica pelo Canabidiol (CBD) Envolve a Desregulação do Fator Nuclear de Células T Ativadas (NFAT)
Canabinoides vegetais não psicotrópicos: Novas oportunidades terapêuticas de uma erva ancestral
Canabidiol—Avanços Recentes
O Canabidiol Resgata a Proliferação, Migração e Diferenciação Osteogênica/Odontogênica Inibidas por TNF-α em Células-Tronco da Polpa Dentária
O canabidiol atenua a esteatose hepática induzida por álcool, a desregulação metabólica, a inflamação e a lesão mediada por neutrófilos
O Canabidiol Atenua a Disfunção Cardíaca, o Estresse Oxidativo, a Fibrose e as Vias de Sinalização Inflamatória e de Morte Celular na Cardiomiopatia Diabética
Efeito protetor e mecanismo do canabidiol na lesão miocárdica em camundongos submetidos a treinamento físico exaustivo
Efeitos anti-inflamatórios do canabidiol contra lipopolissacarídeos nos canais de sódio cardíacos
As Espécies Reativas de Oxigênio São Sempre Prejudiciais aos Patógenos?
Modulação do estresse oxidativo e da sinalização pelo canabidiol
p34SEI-1 inibe a morte celular induzida por ROS através da supressão de ASK1
Espécies Reativas de Oxigênio no Câncer: Uma Dança com o Diabo
Atividade local da óxido nítrico sintase em um modelo de dor neuropática
Óxido nítrico e química de Fenton/Haber–Weiss: O óxido nítrico é um potente antioxidante em concentrações fisiológicas
A sinalização por ROS impulsiona a ativação do inflamassoma
Ativação do Inflamassoma NLRP3 Mediada por ROS na Lesão de Isquemia/Reperfusão do Cérebro, Coração, Rim e Testículo
O canabidiol previne a inflamação microglial induzida por LPS ao inibir a sinalização dependente de ROS/NF-κB e o consumo de glicose
Compreendendo os Aspectos Moleculares do Tetrahidrocanabinol e do Canabidiol como Antioxidantes
Canabidiol e (−)Δ9-tetrahidrocanabinol são antioxidantes neuroprotetores
O canabidiol atenua a resposta inflamatória e a ruptura da barreira em células endoteliais induzidas por alta glicose
O Canabidiol Atenua a Nefrotoxicidade Induzida por Cisplatina ao Diminuir o Estresse Oxidativo/Nitrosativo, a Inflamação e a Morte Celular
O constituinte não psicoativo da cannabis, canabidiol, é um agente terapêutico oralmente eficaz na dor inflamatória crônica e neuropática em ratos
O canabidiol atenua o dano induzido por OGD/R ao melhorar a bioenergética mitocondrial e modular o metabolismo da glicose via via das pentoses-fosfato em neurônios do hipocampo
O Canabidiol Regula a Expressão de Proteínas de Queratinócitos Envolvidas no Processo Inflamatório através da Regulação Transcricional
Análise de Microarranjos e de Vias Revela Mecanismos Distintos Subjacentes à Modulação Mediada por Canabinoides da Ativação Induzida por LPS de Células Microgliais BV-2
O canabidiol diminui a reabsorção óssea ao inibir a expressão de RANK/RANKL e citocinas pró-inflamatórias durante a periodontite experimental em ratos
Os Canabinoides Δ8THC, CBD e HU-308 Atuam via Receptores Distintos para Reduzir a Dor e a Inflamação da Córnea
Um Novo Extrato Padronizado de Cannabis sativa L. e Seu Constituinte Canabidiol Inibem as Funções dos Leucócitos Polimorfonucleares Humanos
O Canabidiol (CBD) Altera a Funcionalidade dos Neutrófilos (PMN). Implicações no Tratamento da Epilepsia Refratária
Mecanismos emergentes de recrutamento de neutrófilos através do endotélio
Potencial Terapêutico do Canabidiol Não Psicotrópico no Acidente Vascular Cerebral Isquêmico
Polarização temporal dos neutrófilos após infarto do miocárdio
Impacto do tratamento com canabidiol nas células T reguladoras-17 e na polarização dos neutrófilos na lesão renal aguda
Efeito do Canabidiol na Expressão e Função das Ciclooxigenases Tipo 1 e 2 em Neutrófilos Humanos
O canabidiol, um constituinte não psicoativo da Cannabis, protege contra a lesão de reperfusão isquêmica do miocárdio
A apoptose induzida por canabidiol em linfócitos primários está associada à ativação da caspase-8 dependente de estresse oxidativo
O fitocanabinoide não psicoativo canabidiol (CBD) atenua mediadores pró-inflamatórios, infiltração de células T e sensibilidade térmica após lesão da medula espinhal em camundongos
Canabidiol como estratégia terapêutica emergente para reduzir o impacto da inflamação no estresse oxidativo
Linfopenia induzida por canabidiol não envolve células NKT e NK
Vias e redes gênicas mediando os efeitos reguladores do canabidiol, um canabinoide não psicoativo, em células T autoimunes
Canabinoides diminuem o fenótipo autoimune inflamatório Th17
IL-6 programa a diferenciação de células TH-17 promovendo o engajamento sequencial das vias IL-21 e IL-23
Canabidiol alivia marcadamente a fibrose cutânea e hepática
Papel crítico da IL-6 na hipertrofia e fibrose na rejeição crônica de aloenxerto cardíaco
Sinalização do fator de diferenciação mieloide-88/interleucina-1 controla a fibrose cardíaca e a progressão da insuficiência cardíaca na cardiomiopatia dilatada inflamatória
Óxido nítrico sintase 2 é necessária para a conversão de progenitores CD133+ inflamatórios pró-fibrogênicos em macrófagos F4/80+ na miocardite autoimune experimental
Perspectivas terapêuticas do canabidiol para transtorno por uso de álcool e danos relacionados ao álcool no fígado e no cérebro
Canabidiol limita a miocardite autoimune crônica mediada por células T: implicações para doenças autoimunes e transplante de órgãos
O destino de uma célula: uma visão geral da biologia molecular e genética da apoptose
Indução de apoptose por canabinoides em células de câncer de próstata e cólon é dependente de fosfatase
Estudo comparativo sobre apoptose induzida por canabidiol em timócitos murinos e células de timoma EL-4
Apoptose induzida por canabidiol em células de leucemia humana: um novo papel do canabidiol na regulação da expressão de p22phox e Nox4
Canabidiol induz apoptose e perturba a função mitocondrial em células de glioma humano e canino
Apoptose induzida por canabidiol é mediada pela ativação de Noxa em células de câncer colorretal humano
Novo mecanismo de apoptose induzida por canabidiol em linhagens celulares de câncer de mama
Canabidiol como potencial droga anticancerígena
Canabidiol tem como alvo direto as mitocôndrias e perturba a homeostase do cálcio na leucemia linfoblástica aguda
Canabidiol induziu apoptose em monócitos humanos através da produção de ROS mediada pelo poro de transição de permeabilidade mitocondrial
Efeitos farmacológicos do canabidiol no infarto agudo do miocárdio reperfundido em coelhos: avaliados com imagem de ressonância magnética cardíaca de 3.0T e histopatologia
Canabidiol protege contra lesão de isquemia/reperfusão hepática atenuando a sinalização e resposta inflamatória, estresse oxidativo/nitrativo e morte celular
Canabidiol induziu um efeito pró-apoptótico contrastante entre monócitos humanos recém-isolados e pré-cultivados
Metanálise da eficácia e segurança do Sativex (nabiximols) na espasticidade em pessoas com esclerose múltipla
Eficácia e segurança do spray oromucoso de canabinoide para espasticidade na esclerose múltipla
Canais iônicos cardíacos
Elevações intracelulares de Ca2+ induzidas por canabidiol em células hipocampais
Efeitos do canabidiol nas contrações e sinalização de cálcio em miócitos ventriculares de rato
Canabidiol inibe múltiplos canais iônicos cardíacos e encurta a duração do potencial de ação ventricular in vitro
Canabidiol Inibe Múltiplos Canais Iônicos em Cardiomiócitos Ventriculares de Coelho
Inibição de Canais de Cálcio Tipo T Humanos Recombinantes por Δ9-Tetrahidrocanabinol e Canabidiol
A administração aguda de canabidiol in vivo suprime arritmias cardíacas induzidas por isquemia e reduz o tamanho do infarto quando administrado na reperfusão
Efeitos inibitórios do canabidiol nas correntes de sódio dependentes de voltagem
L-α-Lisofosfatidilinositol (LPI) agrava a lesão de isquemia/reperfusão miocárdica via uma via dependente de GPR55/ROCK
Base estrutural da regulação citoplasmática de NaV1.5 e NaV1.4
Canabidiol e Farmacologia dos Canais de Sódio: Visão Geral, Mecanismo e Implicações Clínicas
Perspectivas Fisiológicas e Fisiopatológicas da Comparação entre Nav1.4 e Nav1.5
Os efeitos eletrofisiológicos do canabidiol nos potenciais de ação e correntes de potássio transmembrana em preparações ventriculares cardíacas de coelho e cão
Δ9-Tetrahidrocanabinol e canabidiol modulam a degradação do triptofano induzida por mitógeno e a formação de neopterina em células mononucleares do sangue periférico in vitro
Efeitos da administração intracisternal de canabidiol nas respostas cardiovasculares e comportamentais ao estresse agudo de contenção
Estruturas químicas do CBD e Δ9-THC: anel cicloexeno (A–C) e anel aromático (B).
Receptores de CBD e sinalização intracelular. (A) O CBD interage com vários receptores de superfície celular e nucleares, antagonizando as vias PI3K/AKT, MAPK/ERK e JAK/STAT. O CBD inibe a transcrição do DNA de mediadores pró-inflamatórios através do receptor PPARγ. Além disso, o CBD modifica os canais de cálcio da membrana e das organelas, alterando a sinalização intracelular. (B) O CBD exerce efeitos indiretos nos receptores canabinoides e afeta a captação de adenosina e GABA, reforçando sua sinalização.
Efeito do CBD na sinalização da via NF-κB. O CBD diminui IRAK-1 e reverte a degradação de IkB, reduzindo finalmente a translocação de NF-κB para o núcleo. Além disso, o CBD suprime a transcrição mediada por NF-κB ao aumentar a fosforilação anti-inflamatória de STAT3.
Células imunes reguladas pelo CBD. O CBD afeta todas as etapas da inflamação celular, impactando a funcionalidade de uma ampla gama de células imunes ao modificar uma variedade de mecanismos em favor de seu efeito imunossupressor.
Efeito do CBD nos canais iônicos. Potencial de ação miocárdico. Fase 0 (Despolarização); INa: Corrente de sódio. Fase 1 (Fechamento dos canais de sódio). Fase 2 (Platô); Ito: Corrente de potássio transitória de saída; NCX: Troca sódio-cálcio; ICaL: Corrente de cálcio, canal de cálcio tipo L. Fase 3 (Repolarização rápida); IKur: corrente de potássio retificadora tardia ultrarrápida; IKs: Retificador lento de potássio; Ikr: Retificador de ativação rápida de potássio. Fase 4 (Potencial de repouso) IK-ATP: Canal de potássio sensível a ATP; IKACh: Canal de potássio muscarínico.