pmid: "38427284"
title: "Eficácia e segurança comparativas de estiripentol, canabidiol e fenfluramina como terapias adjuvantes de primeira linha para convulsões na síndrome de Dravet: uma metanálise em rede."
authors: "Guerrini R, Chiron C, Vandame D, Linley W, Toward T"
journal: "Epilepsia open"
pubdate: "2024 Apr"
doi: "10.1002/epi4.12923"
source: "PMC Full Text"

Eficácia e segurança comparativas de estiripentol, canabidiol e fenfluramina como terapias adjuvantes de primeira linha para convulsões na síndrome de Dravet: uma metanálise em rede.

Autores

Guerrini R, Chiron C, Vandame D, Linley W, Toward T

Periodico

Epilepsia open (2024 Apr)

Conteudo

Eficácia e segurança comparativas de estiripentol, canabidiol e fenfluramina como terapias adjuvantes de primeira linha para crises convulsivas na síndrome de Dravet: uma meta-análise em rede
Resumo
Objetivos
Estiripentol, fenfluramina e canabidiol são terapias adjuvantes licenciadas para tratar crises convulsivas na Síndrome de Dravet (SD). Não existem comparações diretas ou indiretas que avaliem seus regimes posológicos completos licenciados, em diferentes jurisdições, como terapias adjuvantes de primeira linha na SD.
Métodos
Realizamos uma revisão sistemática e meta-análise em rede (MAR) frequentista de dados de ensaios clínicos randomizados (ECR) para terapias adjuvantes licenciadas na SD. Comparamos as proporções de pacientes que apresentaram: reduções em relação ao basal na frequência mensal de crises convulsivas (FMCC) de ≥50% (clinicamente significativa), ≥75% (profunda) e 100% (livre de crises); eventos adversos graves (EAGs); descontinuações devido a EAs.
Resultados
Identificamos dados relevantes de dois ECRs controlados por placebo para cada fármaco. Estiripentol 50 mg/kg/dia e fenfluramina 0,7 mg/kg/dia apresentaram eficácia semelhante em alcançar reduções ≥50% (clinicamente significativa) e ≥75% (profunda) em relação ao basal na FMCC (diferença de risco absoluto [DR] para estiripentol versus fenfluramina 1% [intervalo de confiança de 95%: −20% a 22%; p = 0,93] e 6% [−15% a 27%; p = 0,59], respectivamente), e ambos foram estatisticamente superiores (p < 0,05) aos regimes posológicos licenciados de canabidiol (10 ou 20 mg/kg/dia, com/independentemente de clobazam) para esses desfechos. Estiripentol foi estatisticamente superior em alcançar intervalos livres de crises em comparação com fenfluramina (DR = 26% [IC: 8% a 44%; p < 0,01]) e com os regimes posológicos licenciados de canabidiol. Não houve diferenças significativas nas proporções de pacientes que apresentaram EAGs. O risco de descontinuações devido a EAs foi menor para estiripentol, embora os ensaios com estiripentol tenham sido mais curtos.
Significância
Esta MAR de dados de ECR indica que estiripentol, como terapia adjuvante de primeira linha na SD, é pelo menos tão eficaz quanto fenfluramina e ambos são mais eficazes que canabidiol na redução de crises convulsivas. Não foi observada diferença significativa na incidência de EAGs entre os três agentes adjuvantes, mas estiripentol pode ter um menor risco de descontinuações devido a EAs. Esses resultados podem informar a tomada de decisão clínica e o desenvolvimento contínuo de diretrizes para o tratamento de pessoas com SD.
Resumo em linguagem simples
Este estudo comparou três medicamentos (estiripentol, fenfluramina e canabidiol) usados em conjunto com outros medicamentos para o controle de crises em um tipo grave de epilepsia chamado síndrome de Dravet (SD). O estudo descobriu que o estiripentol e a fenfluramina foram igualmente eficazes na redução das crises e ambos foram mais eficazes que o canabidiol. O estiripentol foi o melhor medicamento para interromper completamente as crises com base nos dados disponíveis de ensaios clínicos. Todos os três medicamentos tiveram taxas semelhantes de efeitos colaterais graves, mas o estiripentol teve menor probabilidade de ser interrompido devido a efeitos colaterais. Essas informações podem ajudar a orientar as escolhas de tratamento para pessoas com SD.

Ponto-chave

• Estiripentol, fenfluramina e canabidiol são licenciados internacionalmente como terapias adjuvantes para o controle de crises na síndrome de Dravet (SD).
• Não existem ensaios comparativos. Comparações indiretas de tratamento (CITs) anteriores não consideram seus esquemas posológicos em diferentes países.
• Esta CIT mostra que o estiripentol é pelo menos tão eficaz quanto a fenfluramina na redução de crises na SD. Ambos são superiores aos esquemas de canabidiol.
• Não foram observadas diferenças importantes nos eventos adversos graves entre as terapias, mas menos pacientes interromperam o estiripentol devido a eventos adversos.
• Os achados apoiam as recomendações de tratamento baseadas em consenso internacional que favorecem o estiripentol e a fenfluramina em relação ao canabidiol na SD.

INTRODUÇÃO
A síndrome de Dravet (SD, anteriormente conhecida como epilepsia mioclônica grave da infância) é uma encefalopatia epiléptica e do desenvolvimento rara e grave. Caracteriza-se por crises convulsivas frequentes que surgem no primeiro ano de vida, seguidas por atraso no desenvolvimento e comprometimento cognitivo, que prejudicam a qualidade de vida do paciente e do cuidador. Cerca de 15% a 20% das crianças com SD morrem antes de atingir a idade adulta, principalmente devido ao estado de mal epiléptico (EME) e à morte súbita inesperada na epilepsia (SUDEP).
Na SD, a alta frequência de crises convulsivas está associada a um risco aumentado de morte e comorbidades do desenvolvimento, além de contribuir para a piora da qualidade de vida. A redução da frequência de crises convulsivas é, portanto, um objetivo fundamental do tratamento. As recomendações de tratamento sugerem iniciar a medicação anticonvulsivante (MAC) com valproato ou valproato e clobazam; no entanto, como as crises da maioria dos pacientes são inadequadamente controladas com esses tratamentos, geralmente é necessária terapia adjuvante adicional.
Stiripentol (Diacomit®), fenfluramina (Fintepla®) e canabidiol de grau farmacêutico (Epidiolex®/Epidyolex®) são licenciados especificamente como ASMs adicionais para SD. O stiripentol foi licenciado pela primeira vez na Europa em 2007, onde em alguns países é considerado parte do tratamento padrão. Posteriormente, foi licenciado em outras jurisdições, incluindo Canadá, Japão e, em 2018, nos EUA. Vale ressaltar que a licença do stiripentol na Europa exige o uso concomitante de valproato e clobazam, mas nos EUA a licença estipula apenas o clobazam. A fenfluramina e o canabidiol foram licenciados na Europa e nos EUA entre 2018 e 2019. A licença do canabidiol na Europa exige o uso concomitante de clobazam, mas não há estipulações para o uso de clobazam na licença dos EUA.
Todas as três terapias adicionais foram licenciadas com base em ensaios clínicos randomizados (ECRs) controlados por placebo e não há ensaios comparativos diretos de seus efeitos relativos. No entanto, um recente documento de consenso internacional sobre o diagnóstico e manejo da SD posiciona o stiripentol e a fenfluramina à frente do canabidiol na via de tratamento. Conduzimos um estudo para comparar indiretamente a eficácia e segurança do stiripentol, fenfluramina e canabidiol quando usados como terapias adicionais iniciais (de primeira linha) em seus regimes de dose licenciados para SD. Dada a disponibilidade de múltiplos ensaios de cada intervenção, aplicamos a metanálise em rede (NMA), que é um método de comparação indireta aceito por agências de avaliação de tecnologias em saúde (ATS) e desenvolvedores de diretrizes em todo o mundo.
MÉTODOS
Buscas sistemáticas e seleção de estudos
Buscamos dados publicados de ensaios clínicos randomizados (ECRs) para stiripentol, fenfluramina e canabidiol em suas doses licenciadas para SD no PubMed e Embase® usando um filtro de busca Cochrane de sensibilidade e precisão maximizada para ECRs, combinado com termos apropriados e descritores de assunto para SD (ver Tabela S1). Também pesquisamos o Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), a Cochrane Database of Systematic Reviews e sites de autoridades regulatórias europeias e dos EUA e principais sites de ATS. Anais de grandes congressos de epilepsia foram pesquisados para resumos usando termos de texto livre para SD. As buscas nas bases de dados foram inicialmente conduzidas desde o início até 12 de dezembro de 2022 e depois atualizadas até 30 de junho de 2023 (registro PROSPERO: CRD42023444136).
Os critérios completos de elegibilidade para a seleção dos estudos estão relatados na Tabela S2. A triagem foi realizada por dois revisores, e a extração de dados foi realizada por um revisor e validada pelo segundo. O desfecho primário de eficácia de interesse foi a proporção de pacientes que alcançaram uma redução ≥50% (clinicamente significativa) em relação ao basal na frequência mensal de crises convulsivas (MCSF), com análises também planejadas para reduções ≥75% (profunda) e 100% (livre de crises). As crises convulsivas foram o foco da eficácia, pois são o principal desfecho de eficácia utilizado para o licenciamento de terapias adjuvantes e estão associadas a desfechos de saúde adversos de curto a longo prazo para os pacientes, incluindo mortalidade relacionada a crises. Os desfechos de segurança padronizados que teriam um impacto claro na saúde do paciente, qualidade de vida, continuação do tratamento ou uso de recursos de saúde foram o foco de interesse: a incidência de quaisquer EAs graves (SAEs, geralmente definidos como resultando em morte, ou risco de vida, ou exigindo hospitalização, ou resultando em incapacidade persistente ou significativa, ou levando a anomalia congênita) e descontinuações devido a EAs.
A viabilidade de realizar comparações indiretas de tratamento foi avaliada comparando-se os desenhos dos estudos, critérios de elegibilidade, desfechos do estudo e características basais dos participantes incluídos. A qualidade dos estudos foi avaliada usando a ferramenta Cochrane Risk of Bias 2 (ROB2).
Análise de dados
Foram conduzidas NMAs frequentistas usando o MetaInsight v4.1.0 (abril de 2023), empregando o pacote netmeta no software estatístico R. Modelos de efeitos aleatórios para considerar a heterogeneidade dos estudos foram utilizados, e valores de p bilaterais para estimativas indiretas de efeitos relativos do tratamento foram calculados usando os métodos descritos por Altman 2011. Modelos de efeitos fixos foram explorados em análises de sensibilidade.
Quando os dados permitiram, as análises foram conduzidas para refletir os diferentes requisitos de licenciamento para terapia concomitante de cada uma das terapias adjuvantes em diferentes jurisdições. Os efeitos relativos do tratamento na NMA foram avaliados usando riscos relativos (RR) sempre que possível. Como o RR não pode ser estimado em casos onde há zero eventos, diferenças de risco absoluto (RD), que podem acomodar contagens de células zero, também foram estimadas para permitir estimativas robustas de efeitos comparativos do tratamento para todos os desfechos. Essa abordagem permitiu o uso do maior conjunto de dados possível e garantiu consistência na apresentação das estimativas de efeitos comparativos do tratamento. A partir das estimativas de RD, também é possível calcular o número necessário para tratar (NNT) com cada intervenção (adicionada à terapia padrão) para que mais um paciente alcance o desfecho de interesse em comparação com o placebo (adicionado à terapia padrão): NNT = 1/|RD|. Portanto, os NNTs foram calculados para comparações pareadas versus placebo para RD que foram estatisticamente significativas, a fim de facilitar uma interpretação clínica dos resultados da NMA.
RESULTADOS
Resultados da busca sistemática
A busca na literatura identificou dois ECRs para o estiripentol (STICLO‐França e STICLO‐Itália), três ECRs para a fenfluramina (Estudo 1, Estudo 2 [anteriormente conhecido como Estudo 1504] e Estudo 3) e três ECRs para o canabidiol (GWPCARE1 Parte A, GWPCARE 1 Parte B, GWPCARE2). Outras publicações (por exemplo, publicações de pôsteres e resumos) e relatórios (por exemplo, relatórios regulatórios e de ATS) associados aos ECRs também foram identificados (ver diagrama PRISMA na Figura S1).
STICLO‐França e STICLO‐Itália para estiripentol 50 mg/kg/dia, complementados com dados de relatórios regulatórios publicados sobre EAGs e descontinuações devido a EAs, e reanálises recentes dos ECRs STICLO para taxas de respondedores de 75% ( dados do fabricante em arquivo).
Estudo 1 e Estudo 3 para fenfluramina 0,7 mg/kg/dia.
GWPCARE 1 (parte B) e GWPCARE 2 para canabidiol 10 e 20 mg/kg/dia, independentemente do uso concomitante de clobazam (conforme indicação licenciada do canabidiol nos EUA).
Análises de subgrupo de GWPCARE 1 (parte B) e GWPCARE 2 para canabidiol 10 e 20 mg/kg/dia em combinação com clobazam (conforme indicação licenciada do canabidiol na Europa).
Com base em avaliações de viabilidade e qualidade, os ECRs de estiripentol, fenfluramina e canabidiol foram considerados suficientemente semelhantes em seus desenhos, desfechos de eficácia e segurança (Tabela S3) e características basais (Tabela S4), e com risco de viés suficientemente baixo (Figura S2), para permitir NMAs robustas usando dados de:
A rede de ensaios utilizada nas NMAs é apresentada na Figura 1. Os dados de eficácia e segurança utilizados nas NMAs são fornecidos na Tabela 1. Embora a licença do estiripentol nos EUA não especifique o uso concomitante de valproato, não há dados publicados de ECR disponíveis para conduzir análises para estiripentol sem valproato concomitante. O Estudo 2 da fenfluramina foi excluído das NMAs com base no fato de que todos os pacientes incluídos nesse ensaio estavam tomando estiripentol concomitante, e não é clinicamente lógico incluir dados deste estudo de fenfluramina mais estiripentol em uma comparação contra estiripentol, particularmente no contexto de uso adjuvante de primeira linha. Além disso, o braço de fenfluramina 0,2 mg/kg/dia do Estudo 1 e Estudo 3 foi excluído das NMAs, pois esta é uma dose de início e não a dose de manutenção alvo da fenfluramina. O estudo de canabidiol GWPCARE1 Parte A foi excluído porque não relatou desfechos de interesse.
Rede de ensaios para todos os desfechos. CBD10, canabidiol 10 mg/kg/dia; CBD20, canabidiol 20 mg/kg/dia; FFA0_7, fenfluramina 0,7 mg/kg/dia; STP, estiripentol 50 mg/kg/dia. Os números nas linhas representam o número de ECRs fornecendo comparações diretas entre os tratamentos.
Dados utilizados nas NMAs.
ECR Braço de tratamento n Taxas de respondedores (redução da MCSF em relação ao basal) EAs graves n/N (%) Descontinuações devido a EAs ≥50% n/N (%) ≥75% n/N (%) 100% n/N (%) ECRs de estiripentol STICLO‐France Estiripentol 50 mg/kg/dia 21 15/21 (71,5) 12/21 (57,1) 9/21 (42,9) 2/21 (9,5) 1/21 (4,8) Placebo 20 1/20 (5) 0/20 (0) 0/20 (0) 3/20 (15) 4/20 (20) STICLO‐Italy Estiripentol 50 mg/kg/dia 12 8/12 (66,7) 6/12 (50) 3/12 (25) 0/12 (0) 1/12 (8,3) Placebo 11 1/11 (9,1) 1/11 (9,1) 0/11 (0) 0/11 (0) 2/11 (18,2) ECRs de fenfluramina Estudo 1 FFA 0,7 mg/kg/dia (máx. 26 mg/dia) 40 27/40 (67,5) 20/40 (50,0) 3/40 (7,5) 5/40 (12,5) 5/40 (12,5) Placebo 40 5/40 (12,5) 1/40 (2,5) 0/40 (0) 4/40 (10,0) 0/40 (0) Estudo 3 FFA 0,7 mg/kg/dia (máx. 26 mg/dia) 49 35/49 (71,4) 23/49 (46,9) 6/49 (12,2) 3/49 (6,1) 2/49 (4,1) Placebo 48 3/48 (6,3) 2/48 (4,2) 0/48 (0) 2/48 (4,2) 1/48 (2,1) ECRs de canabidiol GWPCARE1B CBD 20 mg/kg/dia 61 26/61 (42,6) 14/61 (23,0) 3/61 (4,9) 10/61 (16,4) 8/61 (13,1) Placebo 59 16/59 (27,1) 7/59 (11,9) 0/59 (0) 3/59 (5,1) 1/59 (1,7) GWPCARE2 CBD 10 mg/kg/dia 66 29/66 (43,9) 20/66 (30,3) 2/66 (3,0) 13/64 (20,3) 0/64 (0) CBD 20 mg/kg/dia 67 33/67 (49,3) 12/67 (17,9) 3/67 (4,5) 17/69 (24,6) 5/69 (7,2) Placebo 65 17/65 (26,2) 4/65 (6,2) 1/65 (1,5) 10/65 (15,4) 0/65 (0) ECRs de canabidiol — subgrupo em uso de clobazam GWPCARE1B CBD 20 mg/kg/dia 40 19/40 (47,5) 10/40 (25,0) 3/40 (7,5) 8/40 (20,0) 6/40 (15) Placebo 38 9/38 (23,7) 5/38 (13,2) 0/38 (0) 1/38 (2,6) 1/38 (2,6) GWPCARE2 CBD 10 mg/kg/dia 45 25/45 (55,6) 16/45 (35,6) 2/45 (4,4) 10/44 (22,7) 0/44 (0) CBD 20 mg/kg/dia 40 25/40 (62,5) 10/40 (25,0) 2/40 (5) 11/41 (26,8) 4/41 (9,8) Placebo 41 15/41 (36,6) 4/41 (9,8) 1/41 (2,4) 7/41 (17,1) 0/41 (0)
Abreviaturas: EA, eventos adversos; MCSF, frequência mensal de crises convulsivas; ECRs, ensaios clínicos randomizados.
Desfechos de eficácia
Redução ≥50% na frequência mensal de crises convulsivas
O RR pareado para alcançar uma redução ≥50% (ou seja, clinicamente significativa) na MCSF em relação ao basal versus placebo é apresentado na Figura S3. O estiripentol, a fenfluramina e o canabidiol foram todos estatisticamente superiores ao placebo de forma significativa. O estiripentol foi numericamente o mais eficaz dos três fármacos nas análises (RR: 10,20; IC 95% 2,62 a 39,66), seguido pela fenfluramina (RR: 7,20; IC 95% 3,67 a 14,11), canabidiol 20 mg/kg/dia (RR: 1,73; IC 95% 1,22 a 2,45 na população total do estudo, e RR: 1,80; IC 95% 1,23 a 2,64 no subgrupo em uso de clobazam) e canabidiol 10 mg/kg/dia (RR: 1,58; IC 95% 1,03 a 2,42 na população total do estudo e RR: 1,58; IC 95% 1,02 a 2,44 no subgrupo em uso de clobazam).
Baseado na RD (Figura 2), o estiripentol foi numericamente o mais eficaz dos três fármacos, com uma RD versus placebo de 64% e NNT de 2, seguido pela fenfluramina (RD: 62%; NNT: 2), canabidiol 20 mg/kg/dia (RD: 19%; NNT: 6 na população total do estudo, e RD: 25%; NNT: 4 no subgrupo que tomou clobazam) e canabidiol 10 mg/kg/dia (RD: 16%; NNT: 7 na população total do estudo, e RD não significativa: 18% no subgrupo que tomou clobazam). Estimativas indiretas das RDs indicaram que o estiripentol e a fenfluramina foram estatisticamente superiores aos regimes de doses licenciadas de canabidiol usados com ou independentemente do uso concomitante de clobazam (Tabela 2).
Diferenças de risco pareadas versus placebo para alcançar reduções ≥50%, ≥75% e 100% na Frequência de Crises Convulsivas Mensais. (A) Taxas de respondedores usando populações completas dos estudos com canabidiol; (B) Taxas de respondedores usando o subgrupo das populações dos estudos com canabidiol que tomaram clobazam. CBD10, canabidiol 10 mg/kg/dia; CBD10_CLB, canabidiol 10 mg/kg/dia + clobazam; CBD20, canabidiol 20 mg/kg/dia; CBD20_CLB, canabidiol 20 mg/kg/dia + clobazam; FFA0_7, fenfluramina 0,7 mg/kg/dia; MCSF, frequência mensal de crises convulsivas; RD, diferença de risco; STP, estiripentol 50 mg/kg/dia; 95%‐IC, intervalos de confiança de 95%.
Comparações indiretas das reduções ≥50%, ≥75% e 100% em relação ao basal na MCSF para estiripentol versus fenfluramina versus canabidiol.
Comparações indiretas — Diferença de risco [intervalo de confiança de 95%] para taxa de respondedores de 50% A—usando populações completas dos estudos com canabidiol STP valor-p FFA0_7 valor-p CBD20 valor-p CBD10 valor-p STP STP FFA0_7 0.01 [−0.20; 0.22] 0.93 FFA0_7 CBD20 0.44 [0.23; 0.65] <0.0001 0.43 [0.27; 0.59] <0.0001 CBD20 CBD10 0.47 [0.24; 0.71] 0.0001 0.46 [0.27; 0.65] <0.0001 0.03 [−0.12; 0.19] 0.72 CBD10 Placebo 0.64 [0.46; 0.81] <0.0001 0.62 [0.51; 0.74] <0.0001 0.19 [0.08; 0.31] 0.0013 0.16 [0.01; 0.31] 0.036
B—usando subgrupo das populações dos estudos com canabidiol que tomaram clobazam STP valor-p FFA0_7 valor-p CBD20_CLB valor-p CBD10_CLB valor-p STP STP FFA0_7 0.01 [−0.20; 0.22] 0.93 FFA0_7 CBD20_CLB 0.39 [0.16; 0.62] 0.0009 0.38 [0.19; 0.56] <0.0001 CBD20_CLB CBD10_CLB 0.45 [0.19; 0.71] 0.0007 0.44 [0.22; 0.66] 0.0001 0.06 [−0.13; 0.26] 0.56 CBD10_CLB Placebo 0.64 [0.46; 0.81] <0.0001 0.62 [0.51; 0.74] <0.0001 0.25 [0.10; 0.40] 0.0011 0.18 [−0.01; 0.38] 0.070
Comparações indiretas — Diferença de risco [intervalo de confiança de 95%] para taxa de respondedores de 75% A—usando populações completas dos estudos com canabidiol STP valor-p FFA0_7 valor-p CBD10 valor-p CBD20 valor-p STP STP FFA0_7 0.06 [−0.15; 0.27] 0.59 FFA0_7 CBD10 0.28 [0.06; 0.50] 0.0126 0.22 [0.05; 0.39] 0.0112 CBD10 CBD20 0.41 [0.21; 0.61] <0.0001 0.35 [0.21; 0.48] <0.0001 0.13 [−0.01; 0.26] 0.0587 CBD20 Placebo 0.52 [0.34; 0.70] <0.0001 0.46 [0.35; 0.57] <0.0001 0.24 [0.12; 0.36] 0.0001 0.11 [0.03; 0.20] 0.0112
B—usando subgrupo de populações de ensaios com canabidiol em uso de clobazam STP p‐value FFA0_7 p‐value CBD10_CLB p‐value CBD20_CLB p‐value STP STP FFA0_7 0.06 [−0.15; 0.27] 0.59 FFA0_7 CBD10_CLB 0.27 [0.03; 0.51] 0.0272 0.21 [0.01; 0.40] 0.0345 CBD10_CLB CBD20_CLB 0.39 [0.17; 0.60] 0.0004 0.32 [0.16; 0.49] 0.0002 0.12 [−0.06; 0.29] 0.18 CBD20_CLB Placebo 0.52 [0.34; 0.70] <0.0001 0.46 [0.35; 0.57] <0.0001 0.25 [0.09; 0.42] 0.0030 0.14 [0.02; 0.25] 0.0169
Comparações indiretas—Diferença de Risco [Intervalo de Confiança de 95%] para taxa de resposta de 100% A—usando populações completas dos ensaios com canabidiol STP p‐value FFA0_7 p‐value CBD20 p‐value CBD10 p‐value STP STP FFA0_7 0.26 [0.08; 0.44] 0.0047 FFA0_7 CBD20 0.32 [0.15; 0.49] 0.0003 0.06 [−0.02; 0.14] 0.14 CBD20 CBD10 0.34 [0.16; 0.52] 0.0002 0.08 [0.00; 0.16] 0.0496 0.02 [−0.04; 0.08] 0.52 CBD10 Placebo 0.36 [0.19; 0.53] <0.0001 0.10 [0.03; 0.16] 0.0026 0.04 [0.00; 0.08] 0.0496 0.02 [−0.03; 0.07] 0.44
B—usando subgrupo de populações de ensaios com canabidiol em uso de clobazam STP p‐value FFA0_7 p‐value CBD20_CLB p‐value CBD10_CLB p‐value STP STP FFA0_7 0.26 [0.08; 0.44] 0.0047 FFA0_7 CBD20_CLB 0.31 [0.13; 0.49] 0.0008 0.05 [−0.04; 0.14] 0.28 CBD20_CLB CBD10_CLB 0.33 [0.15; 0.51] 0.0004 0.07 [−0.03; 0.17] 0.17 0.02 [−0.06; 0.10] 0.64 CBD10_CLB Placebo 0.36 [0.19; 0.53] <0.0001 0.10 [0.03; 0.16] 0.00262 0.05 [−0.01; 0.11] 0.10 0.03 [−0.05; 0.10] 0.44

Nota: Os tratamentos são classificados do melhor para o pior ao longo da diagonal principal. Estimativas indiretas de diferenças de risco são apresentadas para tratamentos nas colunas versus tratamentos nas linhas. Valores em negrito são estatisticamente significativos (valor de p ≤0,05).
Abreviaturas: CBD10, canabidiol 10 mg/kg/dia; CBD10_CLB, canabidiol 10 mg/kg/dia + clobazam; CBD20, canabidiol 20 mg/kg/dia; CBD20_CLB, canabidiol 20 mg/kg/dia + clobazam; FFA0_7, fenfluramina 0,7 mg/kg/dia; STP, estiripentol 50 mg/kg/dia.
Redução ≥75% e 100% na frequência mensal de crises convulsivas
Devido a taxas de eventos zero em um ou mais braços dos ECRs, o RR não pôde ser estimado para atingir reduções ≥75% e 100% em relação ao basal na MCSF para todas as intervenções.
Com base na DR para uma redução ≥75% (ou seja, profunda) em relação ao basal na MCSF (Figura 2; Tabela 2), o estiripentol foi numericamente o mais eficaz dos três medicamentos, com uma DR versus placebo de 52% e NNT de 2; seguido pela fenfluramina (DR: 46%; NNT: 3); canabidiol 10 mg/kg/dia (DR: 24%; NNT: 5 na população completa do estudo, e DR: 25%; NNT: 4 no subgrupo em uso de clobazam); e canabidiol 20 mg/kg/dia (DR: 11%; NNT: 10 na população completa do estudo, e DR: 14%; NNT: 8 no subgrupo em uso de clobazam). As estimativas indiretas das DRs indicaram que o estiripentol e a fenfluramina foram estatisticamente superiores aos regimes de dose licenciados de canabidiol usados com ou independentemente do uso concomitante de clobazam (Tabela 2).
Para redução de 100% em relação à linha de base na MCSF (ou seja, livre de crises; Figura 2; Tabela 2), o stiripentol foi o mais eficaz das três intervenções, com uma RD versus placebo de 36% e NNT de 3; seguido pela fenfluramina (RD: 10%; NNT: 10); canabidiol 20 mg/kg/dia (RD: 4%, NNT: 25 na população total do estudo, e RD não significativa: 5% no subgrupo em uso de clobazam); e canabidiol 10 mg/kg/dia (RD não significativa: 2% na população total do estudo, e RD não significativa: 3% no subgrupo em uso de clobazam). Estimativas indiretas de RDs indicaram que o stiripentol foi estatisticamente superior à fenfluramina e aos regimes de dose licenciados de canabidiol, com ou independentemente do uso concomitante de clobazam, para este desfecho (Tabela 2).
Desfechos de segurança
Taxas de eventos adversos graves
Os RRs pareados para pacientes que apresentaram SAEs são apresentados na Figura S4. Não houve diferença significativa em comparação com placebo na incidência de pacientes com SAEs com stiripentol, fenfluramina ou canabidiol 10 mg/kg/dia. Um risco significativamente aumentado de SAEs foi observado apenas com canabidiol 20 mg/kg/dia na população total do estudo (RR: 1,90; IC 95% 1,03 a 3,50). Pacientes em uso de stiripentol foram numericamente os menos propensos a apresentar SAEs, com uma estimativa pontual inferior à do placebo (RR: 0,63; IC 95% 0,12 a 3,41). Os resultados foram semelhantes ao usar RDs, com a incidência de SAEs nos pacientes significativamente maior com canabidiol 20 mg/kg/dia tanto nas populações totais dos estudos de canabidiol quanto no subgrupo em uso de clobazam (Figura 3). Não houve diferença significativa na incidência de SAEs nos pacientes entre stiripentol, fenfluramina e qualquer um dos regimes de dose licenciados de canabidiol (ver Tabela S5).
Diferenças de risco pareadas versus placebo para SAEs e descontinuações devido a EAs. (A) Diferenças de risco usando populações totais dos estudos de canabidiol; (B) Diferenças de risco usando subgrupo das populações dos estudos de canabidiol em uso de clobazam. AEs, eventos adversos; CBD10, canabidiol 10 mg/kg/dia; CBD10_CLB, canabidiol 10 mg/kg/dia + clobazam; CBD20, canabidiol 20 mg/kg/dia; CBD20_CLB, canabidiol 20 mg/kg/dia + clobazam; FFA0_7, fenfluramina 0,7 mg/kg/dia; RD, diferença de risco; SAEs, eventos adversos graves; STP, stiripentol 50 mg/kg/dia; IC 95%, intervalos de confiança de 95%.
Descontinuações devido a eventos adversos
Devido a zero eventos em um ou mais braços de tratamento, os RRs não puderam ser estimados para descontinuações devido a EAs para todas as intervenções. Com base nas RDs, não houve diferenças significativas em comparação com placebo na incidência de descontinuações de pacientes devido a EAs com stiripentol, fenfluramina ou canabidiol; o risco foi numericamente mais baixo com stiripentol (Figura 3). Em comparações indiretas de RDs, o risco de descontinuações devido a EAs com stiripentol foi estatisticamente significativamente (p < 0,05) menor para stiripentol em comparação com fenfluramina e canabidiol 20 mg/kg/dia (Tabela 3).
Comparação indireta de Descontinuações devido a EAs para estiripentol versus fenfluramina versus canabidiol.
Comparações indiretas—Diferenças de risco [intervalo de confiança de 95%] para descontinuações devido a EAs A—utilizando populações completas dos estudos de canabidiol STP valor‐p Placebo valor‐p CBD10 valor‐p FFA0_7 valor‐p STP STP Placebo −0.13 [−0.30; 0.03] 0.12 Placebo CBD10 −0.14 [−0.30; 0.03] 0.09 −0.00 [−0.04; 0.03] 1 CBD10 FFA0_7 −0.18 [−0.36; −0.01] 0.0434 −0.05 [−0.11; 0.01] 0.10 −0.05 [−0.12; 0.02] 0.16 FFA0_7 CBD20 −0.22 [−0.39; −0.05] 0.0112 −0.09 [−0.15; −0.03] 0.0033 −0.09 [−0.15; −0.03] 0.0033 −0.04 [−0.12; 0.04] 0.33
B—utilizando subgrupo das populações dos estudos de canabidiol em uso de clobazam STP valor‐p Placebo valor‐p CBD10_CLB valor‐p FFA0_7 valor‐p STP STP Placebo −0.13 [−0.29; 0.03] 0.11 Placebo CBD10_CLB −0.14 [−0.30; 0.03] 0.09 −0.00 [−0.05; 0.04] 1 CBD10_CLB FFA0_7 −0.18 [−0.35; −0.01] 0.0376 −0.05 [−0.11; 0.01] 0.10 −0.05 [−0.12; 0.02] 0.16 FFA0_7 CBD20_CLB −0.24 [−0.42; −0.06] 0.0090 −0.11 [−0.18; −0.03] 0.0041 −0.11 [−0.19; −0.03] 0.0071 −0.06 [−0.15; 0.04] 0.22

Nota: Os tratamentos estão classificados do melhor para o pior ao longo da diagonal principal. Estimativas indiretas de diferenças de risco apresentadas para tratamentos nas colunas versus tratamentos nas linhas. Valores em negrito são estatisticamente significativos (valor‐p ≤0,05).
Abreviaturas: CBD10, canabidiol 10 mg/kg/dia; CBD10_CLB, canabidiol 10 mg/kg/dia + clobazam; CBD20, canabidiol 20 mg/kg/dia; CBD20_CLB, canabidiol 20 mg/kg/dia + clobazam; FFA0_7, fenfluramina 0,7 mg/kg/dia; STP, estiripentol 50 mg/kg/dia.
Análises de sensibilidade
Análises de sensibilidade em torno da métrica de eficácia primária (redução ≥50% na MCSF em relação ao basal) utilizando as populações completas dos estudos demonstram que os resultados são robustos quanto ao uso de modelos e medidas de efeito alternativos (Tabela S6). Ao restringir as análises a estudos totalmente publicados (ou seja, excluindo o ECR STICLO‐Itália de estiripentol e o ECR Estudo 3 de fenfluramina, que, no momento da realização das análises, estavam publicados apenas na forma de resumo ou pôster), a eficácia do estiripentol permaneceu estatisticamente significativamente superior à dos esquemas de canabidiol e numericamente superior à da fenfluramina (Tabela S7). Os resultados da rede completa de estudos, portanto, não estão sujeitos a um alto grau de incerteza devido à inclusão de ECRs que não estão totalmente publicados. Além disso, os resultados são consistentes com as expectativas dos dados de cada estudo individual, que mostram efeitos de tratamento consistentes, e não há evidência de inconsistências entre as evidências diretas e indiretas na rede. Os resultados são, portanto, suficientemente robustos para se tirarem conclusões sobre os efeitos relativos do tratamento com estiripentol, fenfluramina e canabidiol.
Avaliamos a eficácia e segurança comparativas de estiripentol, fenfluramina e canabidiol, como terapias adjuvantes de primeira linha, em todos os seus regimes de dose licenciados na SD. Utilizando dados disponíveis de ECRs em NMAs robustas, estiripentol e fenfluramina tiveram eficácia semelhante para alcançar reduções de ≥50% (clinicamente significativas) e ≥75% (profundas) em relação ao basal na FCM, e ambos foram estatisticamente superiores a todos os regimes de dose licenciados de canabidiol para esses desfechos. O estiripentol foi estatisticamente superior tanto à fenfluramina quanto a todos os regimes de dose licenciados de canabidiol para alcançar redução de 100% em relação ao basal na FCM. Não houve diferenças estatisticamente significativas nas proporções de pacientes que apresentaram EAGs, mas o risco de descontinuações devido a EAs foi menor para o estiripentol em comparação com a fenfluramina e o canabidiol 20 mg/kg/dia. Esses resultados apoiam as recomendações do documento de consenso internacional que posiciona estiripentol e fenfluramina à frente do canabidiol na via de tratamento da SD.
Três outros estudos de NMA foram publicados e chegaram a conclusões semelhantes sobre a eficácia relativa de estiripentol, fenfluramina e canabidiol na SD. No entanto, esses estudos não consideraram a eficácia do canabidiol especificamente em combinação com clobazam, conforme sua indicação licenciada europeia, e mesclaram efeitos de tratamento de ECRs conduzidos em diferentes linhas de terapia, resultando em comparações possivelmente ilógicas do ponto de vista médico de dados de fenfluramina mais estiripentol versus estiripentol isolado. Dois desses estudos compararam incorretamente a incidência de eventos adversos graves com estiripentol com a incidência de eventos adversos sérios com fenfluramina e canabidiol, levando a conclusões errôneas sobre a segurança relativa das terapias adjuvantes. Outra NMA relatada, conduzida por dois dos autores atuais, excluiu o estiripentol. Utilizando comparações corretas de dados e medidas adicionais significativas de desfechos de eficácia e segurança, o presente estudo fornece uma avaliação atualizada e robusta da eficácia e segurança relativas desses três tratamentos como terapias adjuvantes de primeira linha em todos os seus regimes de dose licenciados, com base nos dados disponíveis de seus ECRs.
Limitações
Existem algumas limitações nos dados disponíveis para uso em nossas análises e naquelas de NMAs publicadas anteriormente, que devem ser reconhecidas. A SD é uma doença rara e os ECRs incluídos nessas NMAs são relativamente pequenos. No entanto, dados os tamanhos de efeito observados em uma variedade de medidas de desfecho e em análises de sensibilidade e de cenário, os resultados de nossas NMAs são consistentes em constatar que, em média, estiripentol e fenfluramina proporcionam reduções superiores de crises em comparação com todos os regimes de dose licenciados de canabidiol quando usados como terapias adjuvantes de primeira linha.
Os ECRs têm duração limitada, fornecendo 8 a 14 semanas de tratamento comparativo. Notavelmente, o recrutamento de pacientes para o estudo STICLO‐França de estiripentol foi encerrado prematuramente pelo conselho independente de monitoramento de dados devido ao profundo benefício do tratamento observado em relação ao placebo em uma análise interina. Seria antiético manter pacientes em placebo por períodos mais longos. O momento da avaliação do desfecho também diferiu entre os ECRs de estiripentol (últimas 4 semanas da duração de 8 semanas de tratamento) e os estudos de fenfluramina e canabidiol (ao longo das 14 semanas de duração do tratamento). Não é possível ajustar para essas diferenças; no entanto, vários estudos observacionais relataram efeitos do tratamento com estiripentol que foram bem mantidos por períodos substancialmente mais longos do que os ECRs, portanto, é plausível que os resultados da NMA possam ser aplicáveis a longo prazo.
Como os estudos de estiripentol foram iniciados 15 a 20 anos antes dos estudos de fenfluramina e canabidiol, é possível que a abordagem ao manejo dos pacientes possa ter diferido; no entanto, a terapia padrão baseada em valproato e clobazam nos estudos de estiripentol reflete as recomendações atuais de tratamento, e os estudos foram aceitos como adequados pela agência dos EUA Food and Drug Administration para o licenciamento do estiripentol em 2018. Os ASMs concomitantes são potenciais modificadores de efeito, e a heterogeneidade neles poderia influenciar os resultados da NMA. Apenas os estudos STICLO de estiripentol foram homogêneos em relação aos ASMs concomitantes, exigindo que todos os pacientes incluídos tomassem valproato e clobazam. Em contraste, os ECRs de fenfluramina e canabidiol permitiram uma ampla gama de ASMs concomitantes. O clobazam concomitante é obrigatório nas licenças de estiripentol em todo o mundo, mas uma alta proporção de pacientes nos ECRs de fenfluramina e canabidiol não estava tomando clobazam concomitantemente. O clobazam não é um modificador de efeito significativo para a fenfluramina, mas é um modificador de efeito significativo para o canabidiol, conforme refletido na licença europeia do canabidiol. Em contraste com três outras NMAs publicadas, realizamos NMAs separadas para garantir que os efeitos do tratamento fossem capturados tanto para as populações gerais dos estudos de canabidiol (independentemente do uso concomitante de clobazam) quanto para o subgrupo de pacientes que tomam canabidiol com clobazam concomitante (conforme sua licença europeia).
O estiripentol é um modificador de efeito significativo para a fenfluramina. O Estudo 2 da fenfluramina foi excluído das NMAs porque todos os pacientes incluídos precisavam tomar estiripentol concomitantemente, o que impede uma comparação com o estiripentol, principalmente no contexto de uso adjuvante de primeira linha. Os dados da fenfluramina para as NMAs são, portanto, obtidos do Estudo 1 e do Estudo 3, nos quais nenhum paciente estava tomando estiripentol concomitantemente. Embora cerca de metade dos pacientes incluídos no Estudo 1 tivessem experiência prévia com estiripentol, a eficácia da fenfluramina foi semelhante nesses pacientes em comparação com toda a população do estudo. Portanto, é razoável incluir os dados de toda a população do Estudo 1 e do Estudo 3 nas NMAs.
Proporções significativas de participantes (33%–49%) nos ensaios com canabidiol estavam recebendo estiripentol concomitantemente. Como não há dados publicamente disponíveis sobre o canabidiol especificamente em pacientes que não tomam estiripentol, foi necessário adotar em todas as NMAs os dados das populações dos ensaios com canabidiol, independentemente de estarem tomando estiripentol concomitantemente. Como as análises regulatórias do estudo GWPCARE1 (parte B) indicam que a redução na frequência de convulsões com canabidiol mais estiripentol é marginalmente maior do que na população total do estudo, a adoção da população total do estudo nas NMAs para representar pacientes tratados com canabidiol sem estiripentol concomitante é potencialmente conservadora.
As comparações de eficácia foram limitadas às taxas de resposta de redução de convulsões (ou seja, a proporção de pacientes que atingiram reduções ≥50%, ≥75% e 100% em relação ao valor basal na MCSF). Não foi possível conduzir NMAs para a mudança absoluta em relação ao valor basal na MCSF para as três intervenções devido a relatos diferenciais. Além disso, os eventos de SE e SUDEP ocorrem com pouca frequência no contexto de ensaios de DS, e é improvável que o relato de convulsões não convulsivas seja tão confiável quanto o relato de convulsões para fins comparativos. No entanto, as taxas de resposta de redução de convulsões são usadas de forma consistente nos ECRs e pelas autoridades regulatórias e refletem os principais objetivos da terapia com ASM na DS.
Por fim, embora os resultados das NMAs sejam aplicáveis em média, há fatores clínicos além daqueles considerados na NMA que influenciariam a escolha do tratamento para um paciente individual. Por exemplo, nos EUA, o estiripentol é licenciado para uso na SD a partir dos 6 meses de idade, enquanto o canabidiol é a partir de 1 ano e a fenfluramina a partir de 2 anos. Embora todos os três agentes estejam associados a EAs de sonolência/sedação (que podem ser manejados pela modificação da dose de cada agente ou dos ASMs concomitantes), e distúrbios gastrointestinais, perda de apetite e perda de peso, há riscos adicionais de EAs específicos do agente a considerar: o estiripentol está associado a risco de neutropenia e trombocitopenia quando tomado com valproato e clobazam; a fenfluramina possui um alerta em caixa e um programa de avaliação de risco e estratégia de mitigação (REMS) nos EUA, e um programa de gerenciamento de risco na Europa, para valvopatia cardíaca e hipertensão arterial pulmonar; e o canabidiol está associado a risco de lesão hepatocelular, particularmente quando usado com valproato. O potencial para interações medicamentosas farmacocinéticas dentro e entre as terapias adicionais e outros ASMs também deve ser considerado, de acordo com suas respectivas bulas.
CONCLUSÕES
As NMAs usando dados de ECR indicam que o estiripentol, como terapia adicional de primeira linha na SD, é pelo menos tão eficaz quanto a fenfluramina e ambos são mais eficazes que o canabidiol na redução de crises convulsivas. Não foi observada diferença significativa na incidência de EAGs entre os três agentes adicionais, mas o estiripentol pode ter menor risco de descontinuação devido a EAs. Apesar de algumas limitações de dados, os resultados parecem confiáveis, apoiam as recomendações baseadas em consenso internacional que posicionam o estiripentol e a fenfluramina à frente do canabidiol na via de tratamento da SD, e podem informar a tomada de decisão clínica e o desenvolvimento contínuo de diretrizes.
CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES
TT e DV conceberam o estudo. TT e WL conduziram a revisão sistemática, as análises e a redação do manuscrito. Todos os autores revisaram criticamente o manuscrito quanto ao conteúdo intelectual e integraram as revisões. RG e CC contribuíram igualmente para este estudo. Todos os autores concordaram com a publicação do manuscrito.
INFORMAÇÕES DE FINANCIAMENTO
Este estudo foi financiado pela Biocodex, fabricante do DIACOMIT® (estiripentol).
DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSE
RG recebeu honorários por participação em Conselhos Consultivos da UCB, Zogenix, Biocodex, GW-Jazz, Angelini, Takeda e Rapport Therapeutics, e foi investigador no ensaio STICLO-Itália do estiripentol. CC recebeu honorários por participação em Conselhos Consultivos da Advicenne, Zogenix, Neuren, Biocodex, EISAI, GW-Jazz, BIAL e Orphelia, e foi investigador no ensaio STICLO-França do estiripentol. DV é funcionário da Biocodex, fabricante do estiripentol. TT é ex-funcionário da Zogenix International Ltd/UCB, é Diretor da Henley Health Economics Ltd e recebeu honorários de consultoria da Biocodex para este e outros projetos. WL é ex-funcionário da Zogenix International Ltd/UCB, é Diretor da Paragon Market Access Ltd e recebeu honorários de consultoria da Henley Health Economics Ltd para este e outros projetos. Todos os autores cumpriram suas obrigações contínuas de confidencialidade e contratuais.
DECLARAÇÃO DE ÉTICA
Nós, os autores, confirmamos que lemos a posição do Periódico sobre as questões envolvidas na publicação ética e afirmamos que este relatório está de acordo com essas diretrizes.
Informações de apoio
DECLARAÇÃO DE DISPONIBILIDADE DE DADOS
Todos os dados utilizados nas análises são fornecidos nas tabelas do manuscrito.
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