pmid: "26388966"
title: "Agonistas de canais de potencial receptor transitório (TRP) termossensíveis e seu papel nas sensações mecânicas, térmicas e nociceptivas avaliadas por meio de modelos animais."
authors: "Klein AH, Trannyguen M, Joe CL, Iodi CM, Carstens E"
journal: "Chemosensory perception"
pubdate: "2015 Aug"
doi: ""
source: "PMC Full Text"
Agonistas de canais de potencial receptor transitório (TRP) termossensíveis e seu papel nas sensações mecânicas, térmicas e nociceptivas avaliadas por meio de modelos animais.
Autores
Klein AH, Trannyguen M, Joe CL, Iodi CM, Carstens E
Periodico
Chemosensory perception (2015 Aug)
Conteudo
Agonistas de canais TRP (potencial receptor transitório) termosensíveis e seu papel nas sensações mecânicas, térmicas e nociceptivas avaliadas por meio de modelos animais
Introdução
O presente artigo resume pesquisas utilizando modelos animais para investigar os papéis dos canais TRP (potencial receptor transitório) termosensíveis nas funções somatossensoriais, incluindo tato, temperatura e dor. Apresentamos novos dados avaliando os efeitos do eugenol e do carvacrol, agonistas do TRPV3 sensível ao calor, sobre a sensibilidade térmica, mecânica e à dor em ratos.
Métodos
A sensibilidade térmica foi avaliada por meio de um teste de preferência térmica, que mediu o tempo que o animal ocupava uma de duas placas termoelétricas adjacentes ajustadas em diferentes temperaturas. A sensibilidade à dor foi avaliada como um aumento na latência de retirada da pata traseira de um estímulo térmico nocivo direcionado à superfície plantar da pata traseira (teste de Hargreaves). A sensibilidade mecânica foi avaliada medindo-se a força exercida por um filamento eletrônico de von Frey pressionado contra a superfície plantar que eliciava a retirada.
Resultados
A aplicação tópica de eugenol e carvacrol não afetou significativamente a preferência térmica, embora tenha havido uma tendência à evitação da superfície mais quente em um teste de preferência a 30 vs. 45°C para ratos tratados com eugenol e carvacrol a 1 ou 10%. Tanto o eugenol quanto o carvacrol induziram um aumento concentração-dependente na latência de retirada térmica (analgesia), sem efeito significativo sobre a mecanossensibilidade.
Conclusões
O efeito analgésico do eugenol e do carvacrol é consistente com estudos anteriores. A tendência dessas substâncias químicas de aumentar a evitação de temperaturas mais quentes sugere um possível papel do TRPV3 na detecção de calor, também consistente com estudos anteriores. Papéis adicionais de outros canais TRP termosensíveis (TRPM8 TRPV1, TRPV2, TRPV4, TRPM3, TRPM8, TRPA1, TRPC5) no tato, temperatura e dor são revisados.
Introdução
Desde meados do século XX, muitas tentativas substanciais de pesquisa foram feitas para elucidar os mecanismos da dor usando modelos animais. Nas últimas duas décadas, os canais termossensíveis de potencial receptor transitório (TRP) demonstraram desempenhar um papel importante na somatossensação, incluindo a transdução e codificação de estímulos térmicos, mecânicos e químicos. Os agonistas dos canais TRP provocam irritação (ou seja, queimação, picada/ardência, dormência) em seres humanos. Acredita-se que os canais TRP expressos nas fibras nervosas sensoriais contribuam para a sensibilidade química da pele e das membranas mucosas, também conhecida como quimestesia. As sensações quimestésicas são evocadas quando produtos químicos abrem canais expressos por fibras nervosas sensoriais envolvidas na nocicepção, temperatura ou sensação mecânica. Dentro de seis das subfamílias (TRPV, TRPM, TRPC, TRPA, TRPP), oito canais TRP exibem sensibilidade a mudanças na temperatura ambiente, pressão osmótica/mecânica, bem como a ligantes químicos. Esses produtos químicos incluem muitas especiarias alimentares comuns, como capsaicina da pimenta malagueta, mentol da hortelã, óleo de mostarda, cinamaldeído da canela, piperina da pimenta-do-reino, eugenol do cravo-da-índia, carvacrol do orégano e muitos outros. Neste artigo, resumimos as propriedades dos canais TRP termossensíveis atualmente conhecidos (TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPM3, TRPM8, TRPA1, TRPC5), os efeitos de seus agonistas na somatossensação (dor, temperatura, tato) e os potenciais mecanismos neurais subjacentes. Ênfase particular é dada aos nossos estudos recentes dos agonistas do TRPV3, eugenol e carvacrol, na estimulação térmica e mecânica em ratos.
Materiais e Métodos
Animais
Ratos Sprague Dawley machos adultos (~200–400 g, Simonsen laboratories) foram alojados em pares e receberam ração para roedores e água ad libitum. Os estudos comportamentais foram conduzidos aproximadamente no mesmo horário todos os dias para reduzir os efeitos circadianos, em uma sala silenciosa com a temperatura mantida constante a 22–24° por termostato. Os protocolos do estudo foram aprovados pelo Comitê de Cuidado e Uso de Animais da UC Davis.
Aplicação Química
Eugenol e carvacrol (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) foram emulsificados em etanol a 10% e Tween-80 a 1% (Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ) nas concentrações de 0,1%, 1,0%, 10% ou 30%. Eugenol ou carvacrol foi aplicado topicamente com aplicador de ponta de algodão em uma (para testes de retirada da pata térmica e mecânica) ou ambas as patas traseiras ventrais (para teste de preferência térmica), deixado secar por 2 min, e a(s) pata(s) foi(foram) seca(s) antes de colocar o animal na arena de teste. Eugenol e carvacrol também foram injetados por via intradérmica em grupos separados de animais na superfície plantar ventral em um volume de 10 µl usando uma agulha hipodérmica 30,5 G conectada a uma microsseringa Hamilton.
Teste de preferência térmica
Os aparelhos e protocolos para testes comportamentais foram os mesmos utilizados por, e são descritos brevemente aqui. Os ratos foram habituados ao arena de teste com ambas as placas termoelétricas ajustadas a 30°C, por um mínimo de três exposições diárias sucessivas. Ratos tratados com veículo não demonstraram preferência por nenhuma das superfícies quando ambas estavam a 30°C, indicando ausência de preferência posicional. O teste de preferência foi realizado ajustando uma placa a 30°C e a outra placa a uma temperatura mais alta em incrementos de 5°C, utilizando um delineamento contrabalançado para evitar efeitos de ordem e possíveis inconsistências de iluminação na sala. Eugenol, carvacrol ou veículo foram aplicados topicamente de forma bilateral conforme descrito acima. Os ratos foram colocados sobre uma das placas em um delineamento de blocos pareados, alternando a posição inicial do rato e a temperatura em cada placa. Os animais foram filmados de cima por pelo menos 20 min, e o tempo que o animal passou em cada placa foi monitorado off-line e registrado. Pelo menos dois dias de intervalo ocorreram entre testes sucessivos quando se utilizou o mesmo rato.
Teste de Retirada da Pata Térmica (Hargreaves)
Os ratos foram primeiro habituados a permanecer sobre uma superfície de vidro aquecida a 30°C em gaiolas individuais de Plexiglas por uma hora, por um mínimo de três exposições diárias sucessivas. Antes da injeção/aplicação química, as latências basais para retirada da pata evocadas por estimulação térmica radiante foram medidas usando um feixe de luz (Plantar Test 390, IITC, Woodland Hills CA) focado na superfície plantar ventral da pata traseira. As latências desde o início da exposição à luz até a retirada/contração da pata estimulada foram medidas em cada pata traseira. Um limite de 20 segundos foi usado se não ocorresse movimento da pata para evitar danos teciduais. As latências para a pata tratada (ou seja, ipsilateral) e não tratada (ou seja, contralateral) foram medidas aos 3, 15, 30, 45, 60 e 120 min após a injeção/aplicação em uma pata traseira.
Limiar de Retirada da Pata Mecânica de Von Frey
Os ratos foram primeiro habituados ao longo de 3 dias sucessivos a permanecer sobre uma superfície de tela de arame. Os limiares basais de retirada mecânica foram avaliados usando um filamento eletrônico de Von Frey (1601C, IITC) que foi pressionado contra a superfície plantar ventral. A força em gramas foi registrada no momento em que a pata traseira foi retirada do instrumento. Os limiares de retirada da pata mecânica foram medidos nos mesmos tempos pós-aplicação observados acima para retiradas térmicas da pata para animais tratados com veículo, eugenol e carvacrol.
Análise Estatística
Para o teste de preferência térmica, a porcentagem de tempo gasto na placa a 30°C para cada animal foi submetida a uma ANOVA de uma via com testes post-hoc LSD comparando cada grupo de tratamento. As respostas de retirada térmica e mecânica foram normalizadas para as médias basais e submetidas à análise de variância (ANOVA) de medidas repetidas de duas vias usando o software SPSS 9.0 (SPSS, Chicago IL). Comparações múltiplas foram realizadas post-hoc usando testes de Diferença Mínima Significativa (LSD). Um intervalo de confiança de 95% foi utilizado e o erro relatado é o erro padrão da média.
Resultados
TRPV1
O primeiro canal TRP termo clonado, TRPV1, é expresso por neurônios sensoriais (ou seja, gânglio da raiz dorsal [GRD] e gânglio trigeminal [GT]) e é ativado por capsaicina, piperina, zingerona (encontrada no gengibre), anandamida, prostaglandinas, bradicinina e os análogos da capsaicina olvanil e resiniferatoxina. Como o TRPV1 é ativado tanto pela capsaicina quanto por temperaturas acima de 43°C, parece que o TRPV1 é responsável pela irritação pungente e ardente e pela sensação de calor extremo provocadas pelas pimentas malaguetas. Capsaicina, piperina e zingerona provocaram sensações irritantes de qualidade ardente quando aplicadas na superfície lingual em humanos. A administração intraplantar de capsaicina evocou lambidas e mordidas na pata traseira em ratos e camundongos. Capsaicina, olvanil e piperina evocaram todos o ato de limpar os olhos após exposição corneana em camundongos. A injeção intraplantar de anandamida, prostaglandinas e bradicinina evocou comportamentos nocifensivos (por exemplo, levantar a pata, estremecer e lamber) em ratos. Em conjunto, esses estudos indicam que o TRPV1 é altamente conservado entre os mamíferos e sua ativação é acompanhada por sensações nociceptivas.
Em humanos, a injeção intracutânea de capsaicina induziu hiperalgesia térmica primária e alodinia mecânica primária e secundária. Em experimentos eletrofisiológicos, a capsaicina sensibilizou nociceptores de fibras C e respostas de neurônios do trato espinotalâmico de primatas. Em contraste, a capsaicina não afetou a dor ao frio na pele ou língua humana, o que é consistente com estudos anteriores que não mostraram déficits nas respostas comportamentais evocadas pelo frio em camundongos knockout para TRPV1.
Camundongos knockout para TRPV1 apresentaram respostas reduzidas a estímulos térmicos fortemente nocivos (>50°C) e à exposição à capsaicina. Em roedores, a injeção intraplantar de capsaicina induziu hiperalgesia térmica e alodinia mecânica dependentes da concentração. A capsaicina também produziu hiperalgesia térmica facial e alodinia mecânica em ratos, conforme avaliado por um modelo de resposta operante (Neubert et al., 2006). As prostaglandinas, liberadas durante a inflamação ou após lesão térmica/química, também induziram hiperalgesia térmica após administração intraplantar; esses efeitos estavam ausentes em animais knockout para TRPV1. Diferentemente da maioria dos outros agonistas de TRPV1, a anandamida administrada por via intratecal não pareceu promover hiperalgesia, conforme avaliado pelo teste de retirada da pata por calor radiante. A hiperalgesia térmica observada com agonistas de TRPV1 pode ocorrer pelo menos parcialmente em um local periférico nas terminações nervosas sensoriais que expressam TRPV1, uma vez que a capsaicina aumentou as respostas das células DRG ao calor.
TRPV2
O TRPV2 é expresso em células TG e DRG mielinizadas de médio a grande porte, bem como em outros tecidos, incluindo sistema nervoso central, intestino, pâncreas e células musculares. O TRPV2 é sensível ao Δ-9-tetrahidrocanabinol (THC), canabidiol e probenecida. Embora injeções sistêmicas e locais de THC na pata traseira de ratos machos ou fêmeas tenham induzido analgesia com duração de pelo menos uma semana após o tratamento com adjuvante completo de Freund (CFA), isso provavelmente se deveu à ativação dos receptores canabinoides CB2, e não do TRPV2. A probenecida, um agonista altamente seletivo de TRPV2, demonstrou inicialmente evocar comportamentos nociceptivos (por exemplo, lamber e sacudir) após injeção intradérmica, mas somente após a administração prévia de um mediador inflamatório, como CFA ou carragenina. Isso sugere que o TRPV2 desempenha um papel na nocicepção após lesão tecidual, mas não em condições normais.
TRPV2 é de interesse na área da dor devido à sua resposta a níveis intensos de calor nocivo (~52°C). Como o TRPV2 é expresso por fibras mielinizadas, postulou-se que o TRPV2 medeia a primeira sensação de dor (viva, penetrante) conduzida por nociceptores mielinizados sensíveis ao calor. Células do DRG que expressam TRPV2 ou TRPV1/TRPV2 sensibilizaram-se rapidamente ao aquecimento nocivo repetido. Por outro lado, neurônios que não possuem TRPV1 e TRPV2 foram relatados como exibindo respostas normais ao aquecimento nocivo. Diferentemente da capsaicina, que induz rapidamente a alodinia mecânica e a hiperalgesia térmica após aplicação intratecal ou intraplantar, o probenecide apenas aumentou a hipersensibilidade mecânica. Portanto, postula-se que o TRPV2 pode ter um grande papel na mecanotransdução, em vez de no processamento de informações nociceptivas de calor. Isso é consistente com observações de que muitos neurônios positivos para TRPV2 não são sensíveis ao calor e são expressos por mecanorreceptores de alto limiar Aδ ou fibras de baixo limiar de adaptação rápida Aβ. No entanto, foi demonstrado, usando ensaios de nocicepção térmica aguda (por exemplo, imersão da cauda), mecânica (por exemplo, limiar mecânico de von Frey) ou química (por exemplo, formalina, lavagens oculares com capsaicina), ou em modelos de dor crônica (por exemplo, CFA, ligadura do nervo espinhal), que os comportamentos nocifensivos foram todos normais em camundongos knockout para TRPV2. O papel do TRPV2 no processamento de informações sensoriais em condições de dor ingênua e crônica precisará ser mais estudado.
TRPV3
TRPV3 é encontrado no sistema nervoso central e nos queratinócitos da pele, bem como nos neurônios sensoriais. A atividade do TRPV3 pode ser iniciada ou potencializada por ligantes endógenos, incluindo ATP, ácido araquidônico ou proteína quinase C, o que torna o TRPV3 um bom alvo candidato para a dor inflamatória. O TRPV3 também é ativado por muitos compostos aromáticos encontrados em especiarias comumente usadas. Esses compostos incluem os monoterpenoides, como eugenol, carvacrol e timol (encontrados no tomilho). O TRPV3 também responde ao aquecimento inócuo (>33°C), especialmente dentro da faixa fisiológica de 36–38°C. O farnesil pirofosfato (FPP) foi recentemente relatado como ativador seletivo do TRPV3 em células HEK293 transfectadas. Quando aplicado por via intradérmica nas patas traseiras, o FPP evocou comportamentos nociceptivos (ou seja, levantar e lamber a pata). Eugenol e carvacrol ativam populações altamente sobrepostas de neurônios trigeminais primários e secundários responsivos a outros agonistas de canais TRP, incluindo capsaicina e cinamaldeído.
Camundongos sem TRPV3 foram originalmente relatados como tendo déficits na detecção de temperaturas na faixa quente e nociva (50–52°C), avaliados respectivamente por testes de gradiente térmico e imersão da cauda. Isso sugere papéis para o TRPV3 na sensação de calor inócuo e potencialmente na dor induzida pelo calor. O papel do TRPV3 na sensação térmica murina tem sido debatido e parece depender da linhagem genética de fundo. Uma explicação alternativa poderia envolver uma sinergia entre TRPV3 e outro canal iônico sensível ao calor, talvez TRPV1. Camundongos duplo nocaute TRPV1/TRPV3 exibiram um déficit maior na sensibilidade ao calor na faixa de 48–50°C em comparação com animais nocaute simples para TRPV1 ou TRPV3, conforme avaliado por testes de placa quente, imersão da cauda e gradiente térmico. Em testes comportamentais, o FPP potencializou comportamentos nociceptivos induzidos por carragenina e reduziu os limiares de retirada da pata no teste de calor radiante em camundongos. Eugenol e carvacrol potencializaram as sensações de calor inócuo e dor térmica na língua humana e aumentaram a responsividade neuronal dos gânglios da raiz dorsal (DRG) e do núcleo subcaudal do trigêmeo (Vc) ao aquecimento inócuo e ao calor nocivo. Cânfora, outro agonista do TRPV3, potencializou fracamente a sensação de calor quando aplicada na pele humana, consistente com os estudos em roedores.
Até o momento, houve poucos estudos em animais sobre os efeitos comportamentais de agonistas do TRPV3 na sensibilidade térmica e mecânica. Portanto, investigamos os efeitos de dois agonistas do TRPV3, eugenol e carvacrol, na sensibilidade térmica e mecânica em ratos adultos. Para avaliar possíveis efeitos desses agentes na termossensibilidade, utilizamos um teste de preferência térmica. Para este teste, ratos receberam aplicação tópica de eugenol ou carvacrol (1, 10%) nas patas traseiras ventrais e puderam se mover livremente entre duas placas termoelétricas adjacentes, uma ajustada a 30°C e a outra ajustada a 35, 40, 45 ou 50°C, em dias de teste separados. Medimos o tempo relativo que o rato passou em cada placa. Nossa hipótese foi que, se eugenol e carvacrol potencializassem suficientemente o calor, temperaturas no extremo superior da zona termoneutra poderiam ser percebidas como desagradavelmente quentes e, portanto, evitadas. Os dados são mostrados na Fig. 1. No geral, não houve efeito significativo do produto químico (ou seja, eugenol ou carvacrol) ou da concentração (1% ou 10%) na porcentagem relativa de tempo gasto em qualquer placa termoelétrica para qualquer diferença de temperatura (p>0,05, ANOVA). Temperaturas de 35 e 40°C não foram significativamente evitadas por nenhum grupo de tratamento (Fig. 1A, B). No entanto, houve uma tendência de ratos tratados com eugenol e carvacrol evitarem mais a placa mais quente no teste de preferência de 30 vs. 45°C, em comparação com ratos tratados com veículo (Fig. 1C), embora isso não tenha atingido significância estatística ([F(1, 75) = 0,235, p = 0,63]). No teste de preferência de 30 vs. 50°C, ratos tratados com veículo evitaram a temperatura mais quente >95% do tempo (Fig. 1D), criando um efeito teto que pode ter obscurecido quaisquer efeitos adicionais do tratamento com eugenol ou carvacrol.
Uma vez que eugenol e carvacrol também potencializaram as respostas de neurônios sensoriais primários e de segunda ordem ao calor nocivo, testamos adicionalmente o efeito desses agentes no teste de retirada da pata por estímulo térmico nociceptivo (Hargreaves). Observamos um aumento significativo e dependente da concentração na latência de retirada da pata (analgesia) ipsilateral ao lado da aplicação tópica de eugenol na pata traseira em comparação com a linha de base imediatamente após a aplicação (30%: 196%, 10%: 168%, 1%: 153%, 0.1%: 145%; Fig. 2A). Isso foi acompanhado por um efeito analgésico semelhante na pata contralateral na concentração mais alta (30%: 156%, Fig. 2B). A aplicação tópica de eugenol a 30% teve o maior efeito, sendo significativamente diferente em comparação com eugenol a 0.1% na pata ipsilateral e em comparação com todas as outras concentrações de eugenol nas patas contralaterais (Figura 2A). Os efeitos analgésicos ipsilaterais e contralaterais semelhantes observados nas patas após a aplicação de eugenol lembram os efeitos bilaterais observados com a aplicação tópica de mentol. A injeção intraplantar de eugenol na mesma faixa de concentração não teve efeito significativo nas latências de retirada da pata por estímulo térmico para a pata ipsilateral (injetada) ou contralateral (p>0.05, ANOVA de medidas repetidas, dados não mostrados).
Um efeito analgésico semelhante, embora mais fraco, foi observado com carvacrol. Houve uma diferença significativa entre os grupos de tratamento com carvacrol a 30% e 10% (Fig. 2C; p<0.05, ANOVA de medidas repetidas). Semelhante ao efeito da aplicação tópica de eugenol, houve um efeito analgésico contralateral do carvacrol, pelo qual o grupo de carvacrol a 30% exibiu uma latência de retirada significativamente maior (p<0.05, ANOVA de medidas repetidas) para a pata traseira contralateral em comparação com todos os outros grupos de carvacrol ou veículo (Fig. 2D). Também semelhante aos efeitos observados com eugenol, a injeção intraplantar de carvacrol não teve efeito significativo nas latências de retirada da pata por estímulo mecânico ipsilaterais ou contralaterais (p>0.05, ANOVA de medidas repetidas, dados não mostrados). O agonista seletivo putativo de TRPV3, FPP, também não provocou sinais de dor ou hiperalgesia. No geral, os efeitos analgésicos ipsilaterais e contralaterais da aplicação tópica unilateral de eugenol e carvacrol são semelhantes aos efeitos relatados anteriormente com a aplicação tópica de mentol na pata traseira. Esses efeitos analgésicos bilaterais podem refletir (a) uma ação sistêmica mediada pela entrada transdérmica de eugenol e carvacrol na corrente sanguínea, (b) um efeito hiperalgésico secundário segmentar cruzando a linha média, ou (c) um efeito contra-irritante mediado pela ativação de vias antinociceptivas descendentes supraespinhais.
É digno de nota que a analgesia foi observada após aplicação tópica, mas não por injeção intraplantar, de eugenol e carvacrol. Especulamos que, quando aplicados topicamente, o eugenol e o carvacrol acessaram prontamente os queratinócitos da pele e/ou terminações nervosas sensoriais superficiais para exercer seu efeito analgésico. O mecanismo não é claro, mas pode envolver uma ação anestésica local por meio da inibição de canais de sódio dependentes de voltagem nas terminações nervosas sensoriais. Qualquer papel do TRPV3 nesse efeito analgésico também não é claro. O TRPV3 é altamente expresso em queratinócitos e também é expresso em neurônios sensoriais. Consistente com isso, o eugenol e o carvacrol ativaram 7–30% e o FPP ativou 2–5% dos neurônios do gânglio trigeminal (TG) e do gânglio da raiz dorsal (DRG). O eugenol e o carvacrol provocaram irritação que é presumivelmente mediada pela excitação direta das terminações nervosas que expressam TRPV3, TRPA1 e/ou TRPV1, possivelmente seguida por um efeito anestésico local tardio resultando em analgesia térmica. Em contraste, a injeção intraplantar de eugenol e carvacrol não afetou significativamente as retiradas da pata. É concebível que a injeção intraplantar tenha depositado os agentes mais profundamente na pele, onde eles não puderam acessar prontamente os queratinócitos e/ou terminações nervosas localizados mais superficialmente.
A aplicação tópica ou intraplantar na pata traseira nem de eugenol nem de carvacrol até 30% afetou significativamente a sensibilidade mecânica, conforme avaliado pelos limiares de retirada da pata traseira eliciados por estimulação mecânica inócua usando um filamento de von Frey eletrônico aplicado na superfície plantar (p>0,05, ANOVA de medidas repetidas, dados não mostrados).
O citral (3,7-dimetil-2,6-octadienal) é um composto terpeno aromático encontrado no capim-limão e em frutas cítricas. Similarmente ao eugenol e ao carvacrol, o citral é um agonista do TRPV3, e também é um agonista parcial do TRPM8, TRPV1 e TRPA1. O citral também foi encontrado para reduzir a dor induzida por formalina, a hiperalgesia mecânica após lesão nervosa e as respostas evocadas pela administração i.t. de substância P e TNFα. Os primeiros efeitos foram revertidos pela administração i.p. de cetanserina, um antagonista de 5HT2A. Permanece desconhecido se a analgesia térmica observada com eugenol e carvacrol (e outros agonistas terpenoides do TRPV3) também depende da inibição de TRPV1/TRPA1 ou de sistemas serotoninérgicos.
TRPV4
O TRPV4 é ativado por uma variedade de estímulos endógenos, incluindo calor, estiramento e mediadores químicos, mas nem todos os estímulos utilizam as mesmas vias intracelulares. O TRPV4 é outro alvo candidato para o alívio da dor, uma vez que é ativado por mediadores inflamatórios como o ácido araquidônico e a anandamida. O TRPV4 é coexpresso nos gânglios da raiz dorsal com a substância P e o CGRP, e o inchaço da pata após injeção de formalina foi bastante reduzido após o knockdown do TRPV4 por siRNA ou em animais knockout para TRPV4. Animais knockout para TRPV4 também mostraram uma redução dramática nas contorções induzidas por ácido acético 10 minutos após a aplicação. Esses dados sugerem que o TRPV4 desempenha um papel importante na regulação das respostas inflamatórias através do sistema imunológico, além de modular a nocicepção.
O TRPV4 também está associado à sensibilidade inócua ao calor em neurônios sensoriais e queratinócitos. O TRPV4 é responsivo na faixa de aquecimento inócuo, com um pico de resposta a aproximadamente 34°C. Camundongos knockout sem TRPV4 exibiram sensibilidade reduzida ao aquecimento, conforme avaliado por gradiente térmico. Camundongos deficientes em TRPV4 exibiram nocicepção térmica reduzida na pele inflamada por carragenina, mas não na pele ingênua. Um estudo mais recente mostrou que camundongos knockout duplo para TRPV3/TRPV4 não apresentaram déficit na sensibilidade ao calor, mas exibiram reduções nos reflexos nocifensivos, conforme avaliado pelos testes de retirada da pata por calor e imersão da cauda.
Embora o papel do TRPV4 na sensação de calor seja incerto, há muitas evidências que apoiam um papel do TRPV4 na detecção de mudanças osmóticas e estímulos mecânicos. Em comparação com controles da mesma ninhada, animais knockout para TRPV4 privados de alimento exibiram sangue hiperosmótico e aumento da pressão osmótica sistêmica após desafio com injeção sistêmica (i.p.) de solução salina hiperosmótica. Animais knockout para TRPV4 também mostraram sensibilidade reduzida à estimulação dolorosa por pressão na cauda, mantendo limiares térmicos e mecânicos de baixo limiar normais. A interrupção da mecanossensibilidade em animais deficientes em TRPV4 pode ser dependente do estado, tornando-se mais aparente sob condições de dor inflamatória. Uma sopa inflamatória injetada na pata traseira de camundongos tipicamente induzia hiperalgesia mecânica, que estava ausente em animais knockout para TRPV4. Proteases são mediadores bem conhecidos da dor inflamatória, e sua presença estabelecida após lesão tecidual, por sua vez, sensibiliza as fibras nervosas aferentes primárias. O TRPV4 é sensibilizado por agonistas do receptor ativado por protease para induzir hiperalgesia mecânica em camundongos, um efeito que é perdido em animais knockout para TRPV4 (Grant et al., 2006). Assim, o TRPV4 pode desempenhar um papel importante na sensibilização da nocicepção mecânica.
TRPM3
TRPM3 é expresso em uma variedade de tecidos, incluindo neurônios sensoriais de pequeno diâmetro, o sistema nervoso central e o pâncreas. O TRPM3 é ativado por esteroides, incluindo o sulfato de pregnenolona. A injeção intraplantar de sulfato de pregnenolona induziu comportamentos nocifensivos e aumentou de forma dependente da dose as respostas flexoras nociceptivas em camundongos. Esses comportamentos nocifensivos foram abolidos em camundongos knockout TRPM3−/−, mas não em animais knockout para TRPV1 ou TRPA1. Neurônios TRPM3 positivos responderam ao calor (30–45°C), e a maioria deles era sensível à capsaicina. As respostas ao calor de células HEK293T transfectadas com TRPM3 também foram potencializadas pela pregnenolona. Não surpreendentemente, camundongos knockout para TRPM3 apresentam sensibilidade reduzida ao calor nocivo e, surpreendentemente, também ao frio nocivo. Mais estudos serão necessários para determinar o papel do TRPM3 em condições de dor inflamatória e neuropática.
TRPM8
TRPM8 é encontrado em neurônios sensoriais, incluindo células do TG e do DRG. Os agonistas do TRPM8 incluem compostos que induzem uma sensação de resfriamento quando aplicados por via intraoral ou tópica, incluindo mentol, linalol (do óleo de lavanda e pau-rosa), geraniol (da bergamota e do coentro) e o agonista sintético icilina. O mentol induziu irritação oral em altas concentrações em indivíduos humanos. Em roedores, o mentol induziu comportamento de limpeza dos olhos quando administrado em altas doses na córnea. A injeção intraperitoneal de icilina induziu comportamentos nocifensivos, incluindo “sacudidas de cão molhado” e contorções. Embora os agonistas do TRPM8 tenham um aroma agradável e sejam usados para muitos fins comerciais, em altas doses eles são capazes de evocar comportamentos nocifensivos.
TRPM8 é ativado por temperaturas entre 21 – 26°C em sistemas heterólogos. Camundongos sem TRPM8 exibiram sensibilidade reduzida a superfícies frias que normalmente são evitadas, conforme avaliado por testes de preferência de temperatura e de contração evocada por acetona. A evitação ao frio e a sensibilidade ao icilina também foram reduzidas ou ausentes em camundongos com ablação condicional de TRPM8, embora esses animais parecessem ter sensibilidade normal ao calor e à dor mecânica. Em concordância com esses achados, camundongos knockout globais sem TRPM8 e TRPA1 não foram diferentes dos camundongos knockout sem apenas TRPM8 na evitação de estímulos de frio inócuo e nocivo. Concentrações elevadas de mentol aplicado topicamente (40%) aumentaram a dor ao frio na pele humana e na mucosa oral, ao mesmo tempo que inibiram a sensibilidade ao calor. O mentol também ativou uma grande proporção de neurônios do gânglio trigêmeo (TG) sensíveis ao frio e aumentou as respostas de neurônios superficiais sensíveis ao frio no subnúcleo caudal do trigêmeo (Vc). Em um teste de preferência de temperatura, baixas concentrações de mentol (<1%) aumentaram significativamente a evitação das superfícies a 15°C e 20°C em comparação com uma superfície a 30°C, refletindo maior sensibilidade ao frio. Em ratos, o icilina aumentou a evitação orofacial ao frio. O mentol interage com o TRPM8 para potencializar a abertura evocada pelo resfriamento e aumentar as respostas dos neurônios sensoriais ao resfriamento, propriedades que podem explicar o aumento da sensibilidade ao frio após a aplicação tópica de mentol.
A aplicação tópica de mentol na pata traseira ventral evocou uma analgesia ao calor dose-dependente, consistente com estudos psicofísicos humanos anteriores que mostram a supressão da dor ao calor e da irritabilidade por capsaicina pelo mentol. O mentol suprimiu as respostas nocifensivas ao frio nocivo (−5°C), conforme avaliado pelo teste da placa fria. O mentol teve um efeito bifásico na sensibilidade ao frio inócuo avaliada por um teste de preferência de duas temperaturas, aumentando a evitação ao frio em baixas concentrações e reduzindo a evitação ao frio em altas concentrações. Da mesma forma, altas concentrações (>10%) de mentol diminuíram significativamente a evitação das superfícies a 15°C e 20°C em comparação com uma superfície a 30°C, indicando aversão reduzida à superfície mais fria, consistente com hipoalgesia ao frio (ou seja, analgesia). O mecanismo subjacente ao efeito analgésico do mentol na nocicepção térmica não é conhecido, mas pode envolver a inibição do TRPA1 ou das correntes de cálcio do tipo T, expressas nas terminações das fibras nervosas nociceptivas na periferia. O mentol também ativa receptores de frio que podem resultar na inibição central dos neurônios nociceptivos espinhais e trigeminais. O mentol pode ainda acionar a inibição descendente de neurônios nociceptivos espinhais, consistente com o efeito analgésico contralateral do mentol observado em neurônios do corno dorsal.
TRPC5
O TRPC5 é um canal iônico adicional sensível ao frio que é predominantemente expresso no sistema nervoso central, bem como nos rins e no gânglio da raiz dorsal. A atividade do TRPC5 também é potencializada pelo resfriamento (<30°C), que não inativa em temperaturas persistentemente mais frias, ao contrário do TRPM8 (Zimmermann et al., 2011). O TRPC5 é relatado como ativado por lisofosfolipídios (LPLs), especialmente lisofosfatidilcolina (LPC) e lisofosfatidilinositol (Flemming et al., 2005). A injeção intratecal de LPC evoca hiperalgesia mecânica e térmica em camundongos. De forma semelhante, sabe-se que os LPCs induzem desmielinização e hiperalgesia mecânica em ratos (Banghoo et al., 2007) e promovem respostas inflamatórias cutâneas em humanos, talvez por meio de um mecanismo dependente de TRPC5. Resta saber se outros LPLs ativam o TRPC5 e evocam comportamentos nocifensivos e/ou promovem alodinia ao frio em roedores. Também resta saber se o TRPC5 representa outro alvo molecular para o alívio da hiperalgesia ao frio observada em certas doenças do sistema nervoso periférico.
TRPA1
O TRPA1 é outro canal iônico dependente de ligante em neurônios sensoriais que é ativado por muitos mediadores inflamatórios e substâncias químicas pungentes, como alil isotiocianato (AITC), cinamaldeído (CA), formalina, acroleína e bradicinina. A aplicação tópica de CA provocou uma sensação de queimação, e CA e AITC induziram hiperalgesia ao calor em indivíduos humanos. A injeção intraplantar de formalina em ratos provocou espasmos, levantamento e lambidas prolongadas espontâneas da pata, que são indicativos de dor inflamatória. Injeções orofaciais de formalina ou carragenina também induziram comportamentos nocifensivos, como esfregar a bochecha/face em roedores. Animais deficientes em TRPA1 exibiram uma redução notável nos comportamentos nocifensivos induzidos por formalina e carragenina, indicando que o TRPA1 é importante para o processamento da dor inflamatória.
Consistente com a hiperalgesia ao calor observada em humanos, o CA intraplantar (Tsagereli et al., 2009) e o AITC tópico/intraplantar induziram hiperalgesia ao calor em roedores. A formalina também induziu uma hiperalgesia ao calor tardia em camundongos. O TRPA1 é altamente coexpresso com o TRPV1 em neurônios sensoriais. Assim, os agonistas do TRPA1 podem induzir hiperalgesia ao calor por meio da sensibilização das terminações nervosas dos nociceptores cutâneos que coexpressam o TRPV1. Alternativamente, os agonistas do TRPA1 podem agir indiretamente por meio da liberação intradérmica de mediadores inflamatórios para reduzir o limiar térmico do TRPV1 ou de outros canais iônicos sensíveis ao calor. Por fim, esses agonistas podem também desencadear sensibilização central (Urban et al., 1991), o que poderia explicar a redução na latência de retirada da pata contralateral após aplicação tópica unilateral de CA (Tsagereli et al., 2009).
O TRPA1 foi inicialmente descrito como sendo ativado por temperaturas frias nocivas (<18°C) (; del Camino et al., 2013), mas isso foi contestado. Conforme mencionado anteriormente, animais com duplo knockout de TRPA1/TRPM8 não apresentaram déficits maiores nas respostas comportamentais a temperaturas frias do que camundongos com knockout de TRPM8, argumentando contra um papel do TRPA1 na detecção de frio. No entanto, camundongos com ablação de TRPV1 (e consequentemente com ablação de TRPA1) mostraram maior aversão a temperaturas frias em comparação com camundongos controle, sugerindo que neurônios sensoriais que expressam TRPV1 e TRPA1 contribuem para a sensibilidade ao frio. Consistente com isso, a injeção intraplantar de CA em ratos resultou em maior evitação ao frio, conforme avaliado pelo teste de preferência térmica (Tsagarli et al., 2009). Tanto CA quanto AITC reduziram significativamente os limiares de retirada em testes de placa fria (−5 a +5°C), indicativo de hiperalgesia ao frio (Tsagareli et al., 2009). No entanto, nem AITC nem CA afetaram significativamente as respostas dos neurônios do corno dorsal da medula espinhal de ratos, de faixa dinâmica ampla ou nociceptivos específicos, ao resfriamento da pele da pata traseira. Além disso, tanto AITC quanto CA induziram uma breve hiperalgesia ao frio na língua de sujeitos humanos. Explicações adicionais para as discrepâncias no envolvimento do TRPA1 na dor térmica e mecânica incluem fatores fisiológicos como estresse, dano celular ou infecção.
Desde sua descoberta, o TRPA1 tem sido implicado nas vias de mecanotransdução. Correntes de adaptação lenta evocadas por estímulos de pressão mecânica aplicados à membrana de células DRG estavam ausentes em uma população de neurônios de pequeno diâmetro após a deleção ou antagonismo do TRPA1. Um estudo separado indicou que a função do TRPA1 é essencial para correntes de adaptação intermediária em células DRG; estas são o tipo mais abundante de correntes presentes nos nociceptores. O bloqueio farmacológico do TRPA1 reduziu as respostas evocadas por formalina e mecanicamente em fibras C (.) Esses dados sugerem que o TRPA1 é essencial para determinar a duração e/ou intensidade das respostas neuronais sensoriais à estimulação mecânica, fatores cruciais para a codificação da dor mecânica. A aplicação tópica de AITC ou CA induziu alodinia mecânica em humanos. Usando modelos de roedores, a injeção intraplantar de agonistas do TRPA1 reduziu os limiares de retirada mecânica da pata. Os antagonistas do TRPA1 HC-030031 e AP18 atenuaram a hiperalgesia mecânica em modelos inflamatórios (ex., CFA) e de lesão nervosa. Assim, o TRPA1 pode contribuir para a hiperalgesia mecânica além da dor mecânica aguda.
Conclusões e Implicações
Pelo menos oito (e possivelmente mais) canais iônicos termossensíveis contribuem para a termorrecepção, mecanorrecepção e nocicepção em uma ampla gama de estímulos ambientais. Estudos futuros continuarão a investigar os mecanismos biofísicos da abertura de canais TRP por estímulos térmicos, químicos e mecânicos. O papel dos canais TRP termossensíveis na sensação de dor é de particular interesse, uma vez que agonistas/antagonistas de canais TRP apresentam novos alvos interessantes para o desenvolvimento de novos analgésicos para tratar a dor crônica.
Conformidade com Padrões Éticos. Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Referências
A ativação da PKC dependente de Ca2+ medeia a dessensibilização induzida por mentol do receptor potencial transitório M8
Modulação da dor ao calor e ao frio oral por substâncias químicas irritantes
Um mecanismo de hiperalgesia dependente do receptor potencial transitório vaniloide 4 é ativado pela ação concertada de mediadores inflamatórios
O canal iônico de frio nocivo TRPA1 é ativado por compostos pungentes e bradicinina
O receptor potencial transitório V2 expresso em neurônios sensoriais é ativado por probenecida
O farnesil pirofosfato é uma nova molécula produtora de dor por meio da ativação específica do TRPV3
Expressão funcional tardia de receptores de quimiocinas neuronais após desmielinização nervosa focal em ratos: um mecanismo para o desenvolvimento de sensibilização crônica de nociceptores periféricos
Hiperalgesia neurogênica: a busca pelas fibras aferentes cutâneas primárias que contribuem para a dor e hiperalgesia induzidas por capsaicina
Produtos pungentes do alho ativam o canal iônico sensorial TRPA1
O TRPA1 medeia as ações inflamatórias de irritantes ambientais e agentes proalgésicos
O receptor de mentol TRPM8 é o principal detector de frio ambiental
Caracterização do receptor de frio e mentol de camundongo TRPM8 e do receptor vaniloide tipo-1 VR1 usando um ensaio de leitor de placas de imagem fluorométrica (FLIPR)
Convertendo frio em dor
Direcionando canais TRP para alívio da dor
O TRPA1 contribui para correntes ativadas mecanicamente específicas e hipersensibilidade mecânica de neurônios sensoriais
Como o tipo de veículo influencia a absorção cutânea in vitro e a cinética de eliminação de terpenos?
O receptor de capsaicina: um canal iônico ativado por calor na via da dor
Nocicepção e sensação de dor prejudicadas em camundongos sem o receptor de capsaicina
O receptor vaniloide: uma porta molecular para a via da dor
Um homólogo do receptor de capsaicina com um alto limiar para calor nocivo
Hiperalgesia primária a estímulos mecânicos e térmicos após injeção subcutânea de veneno de abelha na superfície plantar da pata traseira em ratos conscientes: um estudo comparativo com o teste de formalina
Bradicinina e fator de crescimento nervoso liberam o receptor de capsaicina da inibição mediada por PtdIns(4,5)P2
TRPV3 e TRPV4 medeiam correntes evocadas por calor em queratinócitos primários de camundongo
Irritação sensorial e frescor produzidos por mentol: evidência para dessensibilização seletiva da irritação
Sensibilização e dessensibilização à capsaicina e ao mentol na cavidade oral: interações e diferenças individuais
Sensibilidade ao frio atenuada em camundongos nulos para TRPM8
TRPA1 é um candidato para o canal de transdução mecanossensível das células ciliadas de vertebrados
Canais TRP e dor
Projeções diferenciais de neurônios termorreceptivos e nociceptivos da lâmina I trigeminotalâmicos e espinotalâmicos no gato
Diferenças sexuais nos efeitos anti-alodínicos, anti-hiperalgésicos e anti-edema do Δ9-tetrahidrocanabinol em ratos
O envolvimento do potencial receptor transitório A1 (TRPA1) na manutenção da hiperalgesia mecânica e ao frio na inflamação persistente
TRPA1 contribui para a hipersensibilidade ao frio
Propriedades irritantes orais da piperina e nicotina: evidências psicofísicas para efeitos de dessensibilização assimétrica
Propriedades irritantes orais do mentol: efeitos sensibilizantes e dessensibilizantes da aplicação repetida e dessensibilização cruzada à nicotina
Visualizando pontos frios: neurônios sensoriais que expressam TRPM8 e suas projeções
TRPM8 é necessário para a sensação de frio em camundongos
Mentol e compostos refrescantes relacionados
HC-030031, um antagonista seletivo de TRPA1, atenua a hipersensibilidade mecânica induzida por inflamação e neuropatia
Detecção de lisofosfolipídios pelo canal de cálcio TRPC5
Mentol: um composto analgésico natural
Atividade anestésica local do (+) e (−)-mentol
Mecanismos moleculares e celulares da quimiossensação trigeminal
Respostas de retirada aumentadas a estímulos térmicos e mecânicos após injeção intraplantar de capsaicina em ratos
O receptor ativado por protease 2 sensibiliza o canal iônico de potencial receptor transitório vaniloide 4 para causar hiperalgesia mecânica em camundongos
O mentol inibe a percepção de calor
Características sensoriais da cânfora
Interações entre estímulos cutâneos químicos e térmicos - inibição (contra-irritação) e integração
Os efeitos sensoriais do L-mentol na pele humana
Evidência de que a remoção da capsaicina acelera a dessensibilização na língua
Sensibilidade térmica e ao frio lingual após exposição à capsaicina ou mentol
Dessensibilização do mentol à irritação da capsaicina: Evidência de um efeito antinociceptivo de curto prazo
O resfriamento inócuo pode produzir sensações nociceptivas que são inibidas durante o contato mecânico dinâmico
Sensações térmicas e nociceptivas do mentol e sua supressão pelo contato dinâmico
Aumentos no [Ca2+]i medeiam a sensibilização ao calor induzida por capsaicina e prótons de neurônios nociceptivos primários de ratos
Ativação evocada pelo calor do canal iônico TRPV4
Estudo psicofísico dos efeitos da aplicação tópica de mentol em voluntários saudáveis
Regulação do canal TRPV2 permeável ao cálcio pela insulina em células beta pancreáticas
TRPM3 é expresso em oligodendrócitos mielinizantes responsivos à esfingosina
Efeitos comportamentais da injeção intraplantar de mediadores inflamatórios em ratos
O papel dos receptores TRPV1 no efeito antinociceptivo da anandamida em nível espinhal
Potenciação da função do canal TRPV3 por ácidos graxos insaturados
Os canais iônicos TRPV3 e TRPV4 não são contribuintes principais para a sensação de calor em camundongos
Neurônios sensoriais primários imunorreativos ao receptor semelhante ao receptor vaniloide 1 no sistema nervoso trigêmeo de rato
Padrões de expressão diferenciados de genes TRP em linfócitos B e T murinos
A lisofosfatidilcolina induz dor neuropática através de uma ação da autotaxina para gerar ácido lisofosfatídico
Óleos de mostarda e canabinoides excitam fibras nervosas sensoriais através do canal TRP ANKTM1
Lições de pimentas e hortelã-pimenta: a lógica molecular da termossensação
Canais TRP e Dor
Efeitos da capsaicina e do mentol nos limiares sensoriais térmicos orais
Termossensibilidade dos canais K+ de domínio de dois poros TREK-2 e TRAAK
Deleção de neurônios aferentes primários que expressam o receptor vaniloide 1 para controle da dor
Ação bimodal do mentol no canal de potencial receptor transitório TRPA1
TRPA1 atua como um sensor de frio in vitro e in vivo
Dor inflamatória prejudicada e hiperalgesia térmica em camundongos que expressam a quinase quinase de proteína ativada por mitógeno (MEK) negativa dominante específica de neurônio
Neurônios intrínsecos imunorreativos a TRPV2 no intestino de rato
Bloqueio farmacológico de TRPA1 inibe o disparo mecânico em nociceptores
A aplicação tópica de L-mentol induz analgesia térmica, alodinia mecânica e um efeito bifásico na sensibilidade ao frio em ratos
Um derivado de sanshool formigante excita neurônios sensoriais primários e provoca comportamento nocifensivo em ratos
A aplicação tópica de L-mentol na pata traseira diminui a responsividade ao calor com efeitos bifásicos na sensibilidade ao frio de neurônios do corno dorsal lombar de ratos
Eugenol e carvacrol induzem padrões de dessensibilização temporal de irritação oral e aumentam a sensação de calor inócuo e calor nocivo na língua
Eugenol e carvacrol excitam neurônios trigêmeos de primeira e segunda ordem e aumentam suas respostas evocadas por calor
Expressão distinta de mRNAs de TRPM8, TRPA1 e TRPV1 em neurônios aferentes primários de rato com fibras A-delta/C e colocalização com receptores trk
Componentes dinâmicos e estáticos da hiperalgesia mecânica em pele peluda humana
TRPA1 contribui para a nocicepção ao frio, mecânica e química, mas não é essencial para a transdução de células ciliadas
TRPA1 modula a mecanotransdução em neurônios sensoriais cutâneos
TRPM8, mas não TRPA1, é necessário para respostas neurais e comportamentais a temperaturas frias nocivas agudas e miméticos do frio in vivo
Uma linha rotulada sensorial para o frio: neurônios sensoriais que expressam TRPM8 definem a base celular para o frio, dor ao frio e analgesia mediada por resfriamento
Hiperalgesia neurogênica: estudos psicofísicos dos mecanismos subjacentes
Comportamento de tensão e temperatura de canais TermoTRP
TRPV1, ao contrário de TRPV2, é restrito a um subconjunto de nociceptores cutâneos insensíveis mecanicamente que respondem ao calor
Um canal ativado por calor de alto limiar em neurônios de gânglio da raiz dorsal de rato cultivados assemelha-se a TRPV2 e é bloqueado por gadolínio
Alteração do comportamento de seleção térmica em camundongos sem o receptor de potencial transitório vaniloide 4
TRPV-2 (VRL-1) imunorreativo, um homólogo do receptor de capsaicina, na medula espinhal do rato
Regulação osmótica anormal em camundongos TRPV4 −/−
Funcionalidade da subfamília TRPV dos canais iônicos TRP: adicione mecano-TRP e osmo-TRP ao léxico!
Canais TRP: Alvos para o alívio da dor. Levine JD, Alessandri-Haber N
Mais que frio: Relações promíscuas do mentol e outros compostos sensoriais
Um canal iônico essencial para detectar danos químicos
Administração de medicamentos veterinários: potencial para aumento da penetração cutânea
Mudanças bidirecionais no comportamento do canal TRPM8 pela temperatura e agentes químicos modulam a sensibilidade ao frio de termorreceptores de mamíferos
Contribuição dos canais TRPM8 para a transdução ao frio em neurônios sensoriais primários e terminações nervosas periféricas
Sensação de temperatura evocada por calor agudo é prejudicada, mas não abolida, em camundongos sem os canais TRPV1 e TRPV3
TRPA1 medeia a dor induzida por formalina. Proc Na
Efeitos dos agonistas do TRPA1, óleo de mostarda e cinamaldeído, nas respostas neuronais de ampla faixa dinâmica na medula espinhal lombar a estímulos cutâneos inócuos e nocivos em ratos
Os canais TRPA1 medeiam inflamação neurogênica aguda e dor produzidas por endotoxinas bacterianas
Osmo-sensação prejudicada em camundongos sem TRPV4
TRPA1 contribui para a resposta inflamatória aguda e medeia o edema de pata induzido por carragenina em camundongos
Perfil de canais iônicos dos receptores de frio TRPM8 revela um papel dos canais de potássio TASK-3 na termossensação
Termossensação prejudicada em camundongos sem TRPV3, um sensor de calor e cânfora na pele
Modelos animais de dor: progressos e desafios
A necessidade de modelos animais na pesquisa da dor
TRPA1 contribui para a resposta inflamatória aguda e medeia o edema de pata induzido por carragenina em camundongos
Sensibilização do TRPV1 por EP1 e IP revela mecanismo nociceptivo periférico das prostaglandinas
Muitos neurônios periféricos sensíveis ao frio do camundongo não expressam TRPM8 ou TRPA1
TRPV2 é um componente de canais catiônicos sensíveis à osmose em miócitos aórticos murinos
Biologia estrutural dos canais TRP: novos papéis para uma dobra antiga
Identificação de um receptor de frio revela um papel geral para os canais TRP na termossensação
Efeitos da piperina, o componente picante da pimenta-do-reino, no receptor vaniloide humano (TRPV1)
Ativação de TRPA1 e TRPM8 em humanos: efeitos do cinamaldeído e mentol
O mRNA do TRPM8 é expresso em um subconjunto de neurônios trigeminais responsivos ao frio de rato
Análise de componentes principais dos limiares de dor a estímulos térmicos, elétricos e mecânicos sugere uma fonte comum predominante de variância
Uso de um novo ensaio comportamental operante térmico para caracterização da sensibilidade à dor orofacial
Canais catiônicos de potencial receptor transitório em doenças
Citral: Um monoterpeno com efeitos antinociceptivos profiláticos e terapêuticos em modelos experimentais de dor aguda e crônica
Os canais K+ mecanoativados TRAAK e TREK-1 controlam tanto a percepção de calor quanto de frio
Estudo comportamental da relação entre os canais TRPA1 e TRPV1 em ratos
Clonagem molecular e caracterização funcional de um novo canal de Ca2+ TRP ativado por receptor a partir do cérebro de camundongos
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Camundongos knockout para TRPV2 são suscetíveis à letalidade perinatal, mas apresentam nocicepção térmica e mecânica normal
Canais TermoTRP e além: Mecanismos para a sensação de temperatura
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Mentol: Um olhar refrescante sobre este composto antigo
Um canal TRP que detecta estímulos de frio e mentol
A ativação de aferentes primários que expressam o receptor vaniloide de potencial transiente 2 estimula a transmissão sináptica no corno dorsal profundo da medula espinhal de ratos e provoca hiperalgesia mecânica
Um papel do TRPA1 na hiperalgesia mecânica é revelado pela inibição farmacológica
Um novo canal de entrada de cálcio capacitivo expresso em células excitáveis
O código celular para a termossensação em mamíferos
Excitação de nociceptores C cutâneos pela administração intraplantar de anandamida
Respostas à irritação oral repetida por capsaicina, cinamaldeído e etanol em provadores e não provadores de PROP
Mecanismos da primeira e segunda dor nos sistemas nervosos periférico e central
Analgesia mediada pelo receptor de frio TRPM8 na dor neuropática crônica
O TRPV2 é ativado pelo canabidiol e medeia a liberação de CGRP em neurônios do gânglio da raiz dorsal de ratos em cultura
Sensibilização ao calor em nociceptores da pele e do músculo que expressam combinações distintas das proteínas TRPV1 e TRPV2
O teste da formalina orofacial
Canais TermoTRP e detecção de frio: o que eles realmente estão fazendo?
Uma corrente ativada por frio e mentol em neurônios do gânglio da raiz dorsal de ratos: propriedades e papel na transdução de frio
Corrente de frio em neurônios termorreceptores
A ativação de células de frio da córnea pelo mentol induz lacrimejamento mediado por TRPM8, mas não respostas nociceptivas em roedores
O PI(4,5)P-2 regula a ativação e a dessensibilização dos canais TRPM8 através do domínio TRP
Caracterização da sensibilidade ao frio e da preferência térmica usando um ensaio orofacial operante
A injeção intracutânea de lisofosfatidilcolina induz inflamação cutânea e acúmulo de leucócitos
O teste da capsaicina em camundongos para avaliar antagonistas de taquicininas na medula espinhal
O óleo de mostarda aumenta as respostas neuronais espinhais ao calor nocivo, mas não ao resfriamento
Hiperalgesia ao calor após injeção intradérmica de capsaicina
Hiperalgesia neurogênica: correlatos neurais centrais nas respostas de neurônios do trato espinotalâmico
Efeitos precoces e tardios da capsaicina tópica prolongada na sensibilidade cutânea e na vasodilatação neurogênica em humanos
Irritação oral pelo óleo de mostarda: autodessensibilização e dessensibilização cruzada com capsaicina
O óleo de mostarda tem efeitos diferenciais na resposta dos neurônios do caudalis trigeminal ao calor e à acidez
ANKTM1, um canal semelhante a TRP expresso em neurônios nociceptivos, é ativado por temperaturas frias
TRPV3 é uma proteína semelhante ao receptor vanilóide sensível à temperatura
Detecção de citral por canais de potencial receptor transitório em neurônios do gânglio da raiz dorsal
Papéis dos canais de potencial receptor transitório na dor
Diferenças no efeito potencializador de 1-mentol, etanol e sua combinação entre a pele de rato sem pelos e a pele humana
A bradicinina reduz a temperatura limiar para ativação pelo calor do receptor vanilóide 1
Sensação de pressão prejudicada em camundongos sem TRPV4
Efeito do mentol em dois tipos de correntes de Ca em neurônios sensoriais de vertebrados em cultura
Os efeitos antinociceptivos e anti-hiperalgésicos do propofol tópico em neurônios do corno dorsal em ratos
Transdução de sinal via canais TRPM3 em células β pancreáticas
Transdução de frio em neurônios do gânglio trigeminal de rato in vitro
O potencial receptor transitório vanilóide 4 (TRPV4) sensível à temperatura quente desempenha um papel essencial na hiperalgesia térmica
Evidências comportamentais de hiperalgesia térmica e alodinia mecânica induzidas por cinamaldeído intradérmico em ratos
O 4-hidroxinonenal, um aldeído endógeno, causa dor e inflamação neurogênica através da ativação do receptor irritante TRPA1
Neuroesteroide metabotrópico/receptor ς envolvido na estimulação de terminações nociceptoras de camundongos
Influências facilitadoras descendentes da medula medial rostral medeiam a hiperalgesia secundária, mas não primária, em ratos
A pungência dos agonistas de TRPV1 está diretamente correlacionada com a cinética de ativação do receptor e a lipofilicidade
Um papel para o potencial receptor transitório vanilóide 4 na inflamação neurogênica induzida por tonicidade
Mecanismos envolvidos na potencialização das respostas do potencial receptor transitório vanilóide 1 pelo etanol
A especificidade da termotransdução ao frio é determinada pela expressão diferencial de canais iônicos
TRPA1 medeia correntes mecânicas na membrana plasmática de neurônios sensoriais de camundongos
O princípio de ativação dependente de temperatura em canais TRP sensíveis ao frio e ao calor
Agonistas monoterpenóides de TRPV3
O inchaço celular, o calor e agonistas químicos usam vias distintas para a ativação do canal catiônico TRPV4
O TRPM3 é um canal nociceptor envolvido na detecção de calor nocivo
Os canais de potencial receptor transitório M3 são receptores esteroides ionotrópicos em células beta pancreáticas
Aplicações veterinárias de potencializadores de penetração cutânea
O efeito do mentol na alodinia ao frio em pacientes com dor neuropática
Mentol tópico - um modelo humano para dor ao frio por ativação e sensibilização de nociceptores C
Ativação evocada pelo calor dos canais TRPV4 em um sistema de expressão de células HEK293 e em células endoteliais de aorta de camundongo nativas
Anandamida e ácido araquidônico usam ácidos epoxieicosatrienoicos para ativar canais TRPV4
Estimulantes químicos do comportamento de tremor
O metabólito da prostaglandina induz inibição de TRPA1 e nocicepção dependente de canal
O papel dos receptores TRPV1 na dor evocada por estímulos térmicos e químicos nocivos
Aferentes primários com perfis de TRPM8 e TRPA1 têm como alvo populações distintas de neurônios do corno dorsal superficial de ratos
Nociceptores que não possuem TRPV1 e TRPV2 apresentam respostas normais ao calor
TRPV3 é um canal iônico sensível à temperatura e permeável ao cálcio
Sabores derivados de orégano, tomilho e cravo, e sensibilizadores cutâneos ativam canais TRP específicos
Efeito do mentol aplicado topicamente sobre as sensações térmicas, de dor e coceira e as propriedades biofísicas da pele
A ativação de canais TRPM3 sensíveis a esteroides potencializa a transmissão glutamatérgica em neurônios de Purkinje cerebelares de ratos em desenvolvimento
Dessensibilização cruzada das respostas de neurônios do subnúcleo caudal do trigêmeo de ratos ao cinamaldeído e ao mentol
Neurônios do subnúcleo caudal superficial do trigêmeo responsivos ao resfriamento bucal pelo mentol e outros estímulos irritantes
Efeitos do eugenol e do carvacrol sobre o comportamento de preferência térmica. A: O gráfico representa a porcentagem média de tempo que os ratos ocuparam cada uma de duas placas termoelétricas adjacentes, uma ajustada a 30 e a outra a 35°C. Os ratos receberam aplicação tópica em ambas as patas traseiras ventrais de veículo, ou de uma concentração baixa (1%) ou alta (10%) de eugenol ou carvacrol. B: Como em A para diferença de temperatura de 30 vs 40°C. C. Como em A para diferença de temperatura de 30 vs 45°C. D. Como em A para diferença de temperatura de 30 vs 50°C. Barras de erro: EPM; n=16/grupo. Não houve diferenças significativas entre os animais tratados com veículo e com eugenol ou carvacrol para qualquer diferença de temperatura (p>0,05, ANOVA).
Efeitos analgésicos dependentes da concentração do eugenol e do carvacrol aplicados topicamente sobre a latência de retirada da pata térmica (teste de Hargreaves). A: Eugenol, pata traseira ipsilateral. O tratamento com eugenol resultou em um aumento dependente da concentração na latência de retirada (analgesia). O eugenol a 30% foi significativamente diferente do eugenol a 0,1% (p<0,05, ANOVA de medidas repetidas). B: Eugenol, pata traseira contralateral. O tratamento com eugenol a 30% foi diferente de todas as outras concentrações (p<0,05, ANOVA de medidas repetidas). C: Carvacrol, pata traseira ipsilateral. O grupo de tratamento com carvacrol a 30% foi significativamente diferente do grupo de carvacrol a 10% (p<0,05, ANOVA de medidas repetidas). Barras de erro: EPM; n=8/grupo. D: Carvacrol, pata traseira contralateral. O grupo de tratamento com carvacrol a 30% foi significativamente diferente de todas as outras concentrações (p<0,05, ANOVA de medidas repetidas). Barras de erro: EPM; n=8/todos os grupos.