pmid: "11584554"
title: "Visão geral dos ritmos circadianos."
authors: "Vitaterna MH, Takahashi JS, Turek FW"
journal: "Alcohol research & health : the journal of the National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism"
pubdate: "2001"
doi: ""
source: "PMC Full Text"

Visão geral dos ritmos circadianos.

Autores

Vitaterna MH, Takahashi JS, Turek FW

Periodico

Alcohol research & health : the journal of the National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (2001)

Conteudo

Visão Geral dos Ritmos Circadianos
O ciclo diário de claro-escuro governa mudanças rítmicas no comportamento e/ou fisiologia da maioria das espécies. Estudos descobriram que essas mudanças são governadas por um relógio biológico, que em mamíferos está localizado em duas áreas do cérebro chamadas núcleos supraquiasmáticos. Os ciclos circadianos estabelecidos por esse relógio ocorrem em toda a natureza e têm um período de aproximadamente 24 horas. Além disso, esses ciclos circadianos podem ser sincronizados com sinais externos de tempo, mas também podem persistir na ausência de tais sinais. Estudos descobriram que o relógio interno consiste em um conjunto de genes e os produtos proteicos que eles codificam, que regulam vários processos fisiológicos por todo o corpo. Perturbações dos ritmos biológicos podem prejudicar a saúde e o bem-estar do organismo. Palavras-chave: ritmo circadiano; hora do dia; regulação biológica; adaptação biológica; temperatura; luz; hipotálamo; célula neural; expressão gênica; mutagênese; distúrbio do sono; AODE fisiológica (efeitos do uso, abuso e dependência de álcool ou outras drogas)
Uma das características mais dramáticas do mundo em que vivemos é o ciclo do dia e da noite. Correspondentemente, quase todas as espécies exibem mudanças diárias em seu comportamento e/ou fisiologia. Esses ritmos diários não são simplesmente uma resposta às mudanças de 24 horas no ambiente físico impostas pela rotação da Terra em seu eixo, mas sim surgem de um sistema de cronometragem dentro do organismo. Esse sistema de cronometragem, ou “relógio” biológico, permite que o organismo antecipe e se prepare para as mudanças no ambiente físico associadas ao dia e à noite, garantindo assim que o organismo “faça a coisa certa” na hora certa do dia. O relógio biológico também fornece organização temporal interna e garante que as mudanças internas ocorram em coordenação umas com as outras.
A sincronia de um organismo com seus ambientes externo e interno é crítica para o bem-estar e a sobrevivência do organismo; a falta de sincronia entre o organismo e o ambiente externo pode levar à morte imediata do indivíduo. Por exemplo, se um roedor noturno se aventurasse para fora de sua toca durante a luz do dia, o roedor seria uma presa excepcionalmente fácil para outros animais. Da mesma forma, a falta de sincronia dentro do ambiente interno pode levar a problemas de saúde no indivíduo, como aqueles associados ao jet lag, trabalho por turnos e à perda de sono que os acompanha (por exemplo, função cognitiva prejudicada, função hormonal alterada e queixas gastrointestinais).
Os mecanismos subjacentes aos sistemas de temporização biológica e as potenciais consequências de sua falha estão entre as questões abordadas por pesquisadores na área da cronobiologia.¹ Em seu sentido mais amplo, a cronobiologia engloba todas as áreas de pesquisa focadas na temporização biológica, incluindo ciclos de alta frequência (por exemplo, secreção hormonal ocorrendo em pulsos distintos ao longo do dia), ciclos diários (por exemplo, ciclos de atividade e repouso) e ciclos mensais ou anuais (por exemplo, ciclos reprodutivos em algumas espécies). Dentre essas áreas inter-relacionadas da cronobiologia, este artigo foca em um domínio de frequência — os ciclos diários conhecidos como ritmos circadianos. (O termo "circadiano" deriva da frase latina "circa diem", que significa "cerca de um dia".) Embora praticamente todas as formas de vida — incluindo bactérias, fungos, plantas, moscas-das-frutas, peixes, camundongos e humanos — exibam ritmos circadianos, esta revisão está limitada principalmente ao sistema de mamíferos. Outros animais são discutidos apenas nos casos em que contribuíram para o entendimento do sistema de mamíferos, particularmente em estudos da composição genética molecular do sistema de temporização. (Para discussões comparativas de outros sistemas modelo não mamíferos que contribuíram para a profundidade do entendimento da ritmicidade circadiana em mamíferos, o leitor é remetido a.) No geral, este artigo tem os seguintes objetivos principais: (1) fornecer uma visão histórica altamente seletiva do campo, (2) revisar propriedades características dos ritmos circadianos, (3) definir os componentes estruturais e os mecanismos genéticos moleculares que compõem o relógio biológico e (4) explorar os efeitos dos ritmos biológicos na saúde.
Visão Histórica da Cronobiologia
Os pesquisadores começaram a estudar ritmos biológicos há aproximadamente 50 anos. Embora nenhum experimento isolado sirva como evento definidor a partir do qual datar o início da pesquisa moderna em cronobiologia, estudos conduzidos na década de 1950 sobre ritmicidade circadiana em moscas-das-frutas por Colin Pittendrigh e em humanos por Jürgen Aschoff podem ser considerados sua fundação. A área da pesquisa do sono, que também está subsumida no campo da cronobiologia, evoluiu de forma um tanto independente, com a identificação de vários estágios do sono por Nathaniel Kleitman aproximadamente na mesma época. Os legados desses pioneiros continuam hoje com o avanço dos campos que fundaram.
As raízes do estudo dos ritmos biológicos, no entanto, remontam ainda mais longe, ao século XVIII e ao trabalho do cientista francês de Mairan, que publicou uma monografia descrevendo os movimentos diários das folhas de uma planta. De Mairan observou que a elevação e o abaixamento diários das folhas continuavam mesmo quando a planta era colocada em uma sala interna e, portanto, não estava exposta à luz solar. Essa descoberta sugeriu que os movimentos representavam algo mais do que uma simples resposta ao sol e eram controlados por um relógio interno.
As observações precisas de De Mairan ilustram uma característica crítica dos ritmos circadianos — sua natureza autossustentada. Assim, quase todos os ritmos diurnos que ocorrem em condições naturais continuam a ciclar em condições laboratoriais desprovidas de quaisquer sinais temporais externos do ambiente físico (por exemplo, sob luz constante ou escuridão constante). Ritmos circadianos que são expressos na ausência de quaisquer sinais de 24 horas do ambiente externo são chamados de livre. Isso significa que o ritmo não é sincronizado por nenhuma mudança cíclica no ambiente físico. Rigorosamente, um ritmo diurno não deve ser chamado de circadiano até que tenha sido demonstrado persistir sob condições ambientais constantes e, assim, possa ser distinguido daqueles ritmos que são simplesmente uma resposta a mudanças ambientais de 24 horas. Para fins práticos, no entanto, há pouca razão para distinguir entre ritmos diurnos e circadianos, porque quase todos os ritmos diurnos são considerados circadianos. Também não se faz uma distinção terminológica entre ritmos circadianos com base no tipo de estímulo ambiental que sincroniza o ciclo.

A persistência de ritmos na ausência de um ciclo claro-escuro ou outro sinal temporal exógeno (isto é, um Zeitgeber) claramente parece indicar a existência de algum tipo de mecanismo interno de marcação do tempo, ou relógio biológico. No entanto, alguns investigadores apontaram que a persistência da ritmicidade não exclui necessariamente a possibilidade de que outros ciclos não controlados, gerados pela revolução da Terra em seu eixo, possam estar conduzindo o ritmo (ver).

A hipótese de que tais pistas geomagnéticas não controladas possam desempenhar um papel na persistência da ritmicidade pode ser refutada por uma segunda característica dos ritmos circadianos: Esses ciclos persistem com um período próximo a, mas não exatamente, 24 horas. Se os ritmos fossem exogenamente conduzidos, eles deveriam persistir com um período de exatamente 24 horas. A aparente imprecisão é, no entanto, uma característica importante da ritmicidade. Conforme demonstrado, o desvio de um ciclo de 24 horas na verdade fornece um meio para o sistema interno de marcação do tempo ser continuamente alinhado por e alinhado ao ambiente claro-escuro. Esse ajuste contínuo resulta em maior precisão no controle do tempo, ou fase, dos ritmos expressos, pois permite-se que ocorra pouca deriva antes que o ritmo seja "reajustado" para a fase correta.

Uma terceira propriedade característica dos ritmos circadianos é sua capacidade de serem sincronizados, ou arrastados, por pistas temporais externas, como o ciclo claro-escuro. Assim, embora os ritmos circadianos possam persistir na ausência de pistas temporais externas (significando que não são conduzidos pelo ambiente), normalmente tais pistas estão presentes e os ritmos estão alinhados a elas. Consequentemente, se ocorrer uma mudança nas pistas externas (por exemplo, após viagens através de fusos horários), os ritmos serão alinhados às novas pistas. Esse alinhamento é chamado de arrastamento.
Inicialmente, não estava claro se o arrastamento era alcançado modulando a taxa de ciclagem (ou seja, se o ciclo era encurtado ou alongado até se alinhar aos novos sinais e depois revertido ao seu comprimento original) ou se o arrastamento era alcançado por eventos discretos de "reajuste". Experimentos decorrentes desse debate levaram a descobertas fundamentais. Por exemplo, os pesquisadores descobriram que a resposta do organismo à luz (ou seja, se um ciclo avança, atrasa ou permanece inalterado) difere dependendo da fase do ciclo em que é apresentada. Assim, a exposição à luz durante a parte inicial do período "normal" de escuridão do indivíduo geralmente resulta em um atraso de fase, enquanto a exposição à luz durante a parte final do período normal de escuridão do indivíduo geralmente resulta em um avanço de fase. Essa diferença nas respostas pode ser representada por uma curva de resposta de fase (ver figura 1 para uma ilustração esquemática de um ciclo circadiano, bem como uma curva de resposta de fase). Tal curva pode prever a maneira pela qual um organismo se arrastará não apenas a mudanças nos ciclos claro-escuro, mas também a ciclos de luz incomuns, como ciclos não-24 horas ou diferentes proporções claro:escuro. A existência de uma curva de resposta de fase também implica que o arrastamento é alcançado por eventos discretos de reajuste, e não por mudanças na taxa de ciclagem.
Além do momento da exposição à luz, a intensidade luminosa pode modular os períodos de ciclagem quando os organismos são deixados em luz constante. Assim, a exposição a intensidades de luz mais brilhantes pode alongar o período em algumas espécies e encurtá-lo em outras. Esse fenômeno foi denominado "regra de Aschoff". Em última análise, ambos os mecanismos de arrastamento parecem ser aspectos da mesma coisa, pois as consequências da regra de Aschoff podem ser previstas ou explicadas pelas curvas de resposta de fase à luz.
Embora o ciclo claro-escuro seja claramente o principal Zeitgeber para todos os organismos, outros fatores — como interações sociais, atividade ou exercício físico, e até mesmo a temperatura — também podem modular a fase de um ciclo. A influência da temperatura sobre os ritmos circadianos é particularmente interessante, pois uma mudança na temperatura pode afetar a fase de um ciclo sem alterar substancialmente a taxa de ciclagem. Isso significa que o ciclo pode começar em um momento mais cedo ou mais tarde do que o normal, mas ainda ter a mesma duração. Por um lado, essa capacidade do marcapasso do relógio interno de compensar mudanças na temperatura é fundamental para sua capacidade de prever e se adaptar a mudanças ambientais, porque um relógio que acelera e desacelera conforme a temperatura muda não seria útil. Por outro lado, a compensação de temperatura também é bastante intrigante, porque a maioria dos tipos de processos biológicos (por exemplo, reações bioquímicas no corpo) são acelerados ou desacelerados por mudanças de temperatura. Em última análise, esse enigma forneceu uma pista sobre a natureza do relógio interno — ou seja, o fato de que os ritmos circadianos têm uma base genética. Tal programa de expressão gênica seria mais resistente a alterações de temperatura do que, por exemplo, uma simples reação bioquímica.

Duas propriedades finais dos ritmos circadianos também fornecem pistas importantes sobre a composição dos ritmos. Uma dessas propriedades é a ubiquidade dos ritmos na natureza: os ritmos circadianos existem em uma ampla variedade de processos biológicos e organismos, com propriedades semelhantes e até mesmo curvas de resposta de fase semelhantes à luz. A outra propriedade é que os ritmos circadianos parecem ser gerados em nível celular, porque os ritmos de organismos unicelulares (por exemplo, algas ou o dinoflagelado Gonyaulax) são muito semelhantes aos ritmos de mamíferos altamente complexos. Ambas as observações sugerem que um ciclo na ativação (isto é, expressão) de certos genes pode estar subjacente ao mecanismo de marcação do tempo.

A Organização Anatômica do Relógio Interno

Embora estudos de organismos unicelulares apontem para a natureza celular do sistema que gera os ritmos circadianos, o marcapasso circadiano em organismos superiores está localizado em células de estruturas específicas do organismo. Essas estruturas incluem certas regiões do cérebro (isto é, os lobos óptico e cerebral) em insetos; os olhos em certos invertebrados e vertebrados; e a glândula pineal, que está localizada dentro do cérebro, em vertebrados não mamíferos. Em mamíferos, o relógio circadiano reside em dois aglomerados de células nervosas chamados núcleos supraquiasmáticos (NSQ), que estão localizados em uma região na base do cérebro chamada hipotálamo.
O papel do SCN foi demonstrado pela descoberta marcante no início dos anos 1970 de que, ao danificar (ou seja, lesionar) o SCN em ratos, pesquisadores conseguiam interromper e abolir ritmos circadianos endócrinos e comportamentais (para uma revisão, veja). Além disso, ao transplantar o SCN de outros animais para os animais com o SCN lesionado, os investigadores conseguiam restaurar alguns dos ritmos circadianos. Por fim, o papel do SCN como um marcapasso mestre regulando outros sistemas rítmicos foi confirmado por estudos semelhantes em hamsters, que demonstraram que os ritmos restaurados exibiam as propriedades do relógio (ou seja, o período, ou fase, do ritmo) do doador, e não do hospedeiro. A descoberta de que o SCN é o local de regulação primária da ritmicidade circadiana em mamíferos deu aos pesquisadores um ponto focal para suas pesquisas: se alguém quisesse compreender a temporização de 24 horas, precisaria estudar o relógio no SCN.

Recentemente, no entanto, pesquisadores ficaram surpresos ao descobrir que ritmos circadianos poderiam persistir em pulmões, fígados e outros tecidos isolados cultivados em uma placa de cultura (ou seja, in vitro) que não estavam sob o controle do SCN. Essas observações indicam que a maioria das células e tecidos do corpo pode ser capaz de modular sua atividade em uma base circadiana. Tais descobertas, no entanto, não diminuem o papel central desempenhado pelo SCN como o marcapasso circadiano mestre que, de alguma forma, coordena toda a organização temporal de 24 horas das células, tecidos e do organismo inteiro. Os mecanismos fisiológicos subjacentes a essa coordenação incluem sinais emitidos pelo SCN que atuam em outras células nervosas (ou seja, sinais neurais) ou que também são distribuídos através do sangue para outros órgãos (ou seja, sinais neuro-hormonais). Até o momento, no entanto, as características do próprio sinal circadiano — ou seja, a maneira específica pela qual o SCN "conversa" com o resto do corpo — permanecem desconhecidas (veja).

Embora os efeitos das lesões do SCN em numerosos ritmos tenham sido elucidados, seus efeitos sobre o sono são menos claros. Assim, as lesões do SCN claramente interrompem a consolidação e o padrão do sono em ratos, mas têm apenas efeitos mínimos sobre a quantidade de sono ou necessidade de sono dos animais. Por essa e outras razões, os pesquisadores postularam que o sono está sujeito a dois mecanismos de controle essencialmente independentes: (1) o relógio circadiano que modula a propensão ao sono e (2) um controle homeostático que reflete a duração da vigília anterior (ou seja, "dívida de sono"). Recentemente, no entanto, estudos em macacos-esquilo descobriram que lesões do SCN podem afetar a quantidade de sono. Além disso, estudos do sono em camundongos portadores de alterações (ou seja, mutações) em dois dos genes que influenciam os ciclos circadianos (ou seja, os genes DBP e Clock) indicaram que essas mutações resultaram em alterações na regulação do sono. Ambas as observações levantam a intrigante possibilidade de que os controles homeostático e circadiano podem ser mais inter-relacionados do que os pesquisadores pensavam anteriormente.
Conforme discutido anteriormente, as propriedades dos relógios circadianos sugeriam que mudanças cíclicas na expressão de certos genes poderiam ser um mecanismo subjacente ao marcapasso interno. Essa hipótese foi apoiada pela demonstração, em várias espécies, de que a expressão de genes e a produção das proteínas por eles codificadas eram necessárias para o funcionamento normal do relógio. No entanto, uma abordagem experimental completamente diferente acabou levando à identificação dos componentes moleculares do relógio circadiano. Pesquisadores utilizaram agentes químicos para introduzir inúmeras mutações aleatórias nos DNAs da mosca-da-fruta, Drosophila melanogaster, e do fungo filamentoso Neurospora. Os organismos mutantes resultantes foram então examinados em busca de anormalidades rítmicas. Essa abordagem de mutagênese levou à identificação dos primeiros mutantes do relógio circadiano, chamados period (per) e frequency (frq, pronunciado "frec"). Os genes que carregavam as mutações nesses organismos foram clonados na década de 1980 (para uma revisão, veja). No entanto, uma frustração considerável se seguiu enquanto os pesquisadores tentavam isolar os genes equivalentes em mamíferos (ou seja, homólogos de mamíferos). Finalmente, no início dos anos 1990, os pesquisadores iniciaram uma abordagem similar de triagem por mutagênese em camundongos e descreveram a primeira mutação circadiana em camundongos, chamada Clock, em 1994 (veja). Em 1997, o gene afetado por essa mutação tornou-se o primeiro gene do relógio circadiano de mamífero a ser clonado. Assim como os mutantes dos genes Per e Frq, o gene Clock alterado tanto afetou o período do ritmo de livre curso (ou seja, alongou o período) quanto causou uma perda de persistência dos ritmos circadianos sob condições ambientais constantes. Tanto o mutante Clock em camundongos quanto o mutante Per em moscas foram os primeiros animais de suas respectivas espécies identificados usando tal abordagem de mutagênese, na qual a mutação se manifestava como um comportamento alterado, em vez de um processo fisiológico alterado.

Desde a descoberta do gene Clock em camundongos, a lista de genes do relógio circadiano identificados em mamíferos cresceu em um período de tempo notavelmente curto (veja a tabela 1). Por exemplo, os pesquisadores identificaram não um, mas três genes de mamíferos que correspondem ao gene per tanto em sua estrutura (ou seja, sequência de nucleotídeos) quanto em sua função. Alguns dos genes do relógio circadiano propostos foram identificados unicamente com base em sua similaridade de sequência com genes do relógio de Drosophila e não tiveram sua função de relógio confirmada por meio de um exame do comportamento dos mutantes correspondentes. No entanto, os achados até o momento indicam claramente o esboço de um marcapasso baseado em um ciclo de feedback da expressão gênica (veja a figura 2).

Importância do Relógio Circadiano para a Saúde e o Bem-Estar Humano
Praticamente todas as funções fisiológicas e comportamentais em humanos ocorrem de forma rítmica, o que, por sua vez, leva a dramáticos ritmos diurnos nas capacidades de desempenho humano. Independentemente de resultar de circunstâncias voluntárias (como trabalho por turnos ou viagens rápidas entre fusos horários) ou involuntárias (como doenças ou idade avançada), uma ritmicidade circadiana perturbada em humanos tem sido associada a uma variedade de transtornos mentais e físicos, podendo impactar negativamente a segurança, o desempenho e a produtividade. Muitos efeitos adversos da ritmicidade circadiana interrompida podem, de fato, estar ligados a distúrbios no ciclo sono-vigília. Alguns processos rítmicos são mais afetados pelo relógio circadiano do que pelo estado de sono-vigília, enquanto outros ritmos dependem mais do estado de sono-vigília.
Para a maioria dos animais, o momento do sono e da vigília em condições naturais está em sincronia com o controle circadiano do ciclo do sono e todos os outros ritmos controlados pelo relógio circadiano. Humanos, no entanto, têm a capacidade única de sobrepor cognitivamente seu relógio biológico interno e seus resultados rítmicos. Quando o ciclo sono-vigília está dessincronizado com os ritmos controlados pelo relógio circadiano (por exemplo, durante trabalho por turnos ou viagens rápidas entre fusos horários), efeitos adversos podem ocorrer.
Além dos distúrbios do sono associados ao jet lag ou ao trabalho por turnos, os distúrbios do sono podem ocorrer por muitas outras razões conhecidas e desconhecidas. E embora o sono perturbado seja uma marca registrada de muitos transtornos mentais e fisiológicos humanos, notadamente os transtornos afetivos, muitas vezes não está claro se os distúrbios do sono contribuem para a doença ou resultam dela. Outras anormalidades do ritmo circadiano também são frequentemente associadas a vários estados de doença, embora, novamente, a importância dessas anormalidades rítmicas no desenvolvimento (ou seja, etiologia) da doença permaneça desconhecida.
Um fator importante que contribui para a incapacidade dos pesquisadores de definir precisamente o papel das anormalidades circadianas em vários estados patológicos pode ser a falta de conhecimento de como os sinais circadianos do NSN são transmitidos aos tecidos-alvo. Para elucidar melhor a regulação dos ritmos circadianos, os pesquisadores precisam de uma melhor compreensão da natureza do sinal circadiano de saída do NSN e de como esses sinais de saída podem ser modificados uma vez que atingem seus sistemas-alvo. Esse entendimento aprimorado também permitiria uma melhor delimitação da importância da organização temporal normal para a saúde e doença humana. A descoberta de que duas das principais causas de morte – ataques cardíacos e derrames – apresentam variação no horário do dia em sua ocorrência é um exemplo disso. Se os cientistas soubessem mais sobre os mecanismos responsáveis pela ritmicidade desses distúrbios, eles poderiam identificar estratégias terapêuticas mais racionais para influenciar esses eventos. Por fim, dado que mudanças drásticas ocorrem no sistema de relógio circadiano com o avanço da idade, essas mudanças podem estar subjacentes, ou pelo menos exacerbar, a deterioração relacionada à idade nas capacidades físicas e mentais de adultos mais velhos.
Conclusões
Embora os pesquisadores, apenas nos últimos anos, tenham feito grandes avanços na compreensão da base molecular da ritmicidade circadiana, esse progresso se baseia em pesquisas extensas realizadas em muitos laboratórios durante os últimos 50 anos. No mesmo período, outros pesquisadores em inúmeros laboratórios elucidaram o papel crítico desempenhado pelo NSN na regulação da ritmicidade circadiana em mamíferos e, talvez, em outros vertebrados. (Para mais informações sobre essas descobertas e sua relevância, o leitor pode consultar uma variedade de recursos na World Wide Web, alguns dos quais estão listados na tabela 2.)
A maioria dos animais se contenta em obedecer ao seu NSN e permitir que ele orquestre a expressão de uma multiplicidade de ritmos circadianos. No entanto, os humanos têm vontade própria e muitas vezes usam essa vontade para desobedecer ao seu "relógio interno" – por exemplo, com uma tendência crescente à disponibilidade 24 horas para os negócios. As consequências potenciais desse estilo de vida cada vez mais de plantão 24 horas são desconhecidas neste momento, mas as evidências não são promissoras.
O desafio para pesquisadores e clínicos agora é determinar não apenas a causa, mas também as consequências para a saúde humana e para as doenças das interrupções na organização temporal do sistema circadiano. Essas questões também incluem a questão de qual papel o álcool pode desempenhar na interrupção dos ritmos circadianos normais e do relógio biológico. Esta questão é abordada com mais detalhes nesta edição especial do Alcohol Research & Health. Os Drs. Wasielewski e Holloway revisam as maneiras pelas quais o álcool e o ritmo circadiano do corpo interagem, usando a temperatura corporal como um índice da função do ritmo circadiano. O ciclo sono-vigília, que constitui um aspecto central dos ritmos circadianos em particular, está sujeito a modificações pelo álcool; os efeitos do álcool no sono de não alcoólatras e alcoólatras são discutidos pelos Drs. Roehrs e Roth e pelo Dr. Brower, respectivamente.
Conforme indicado neste artigo, perturbações da ritmicidade circadiana normal podem resultar em sérias consequências para a saúde, incluindo distúrbios psiquiátricos, como a depressão. Ao mesmo tempo, drogas psicoativas, como os antidepressivos, também têm efeitos cronobiológicos. O Dr. Rosenwasser explora essas associações e discute os efeitos do álcool em modelos humanos e animais de depressão. Outras influências do álcool no relógio biológico podem ser ainda mais sutis e permanecem bastante especulativas, como as consequências da exposição pré-natal ao álcool, que é discutida pelos Drs. Earnest, Chen e West. Finalmente, não apenas o consumo de álcool pode afetar os ritmos circadianos, mas fatores circadianos, como o ciclo claro-escuro, também podem influenciar o consumo de álcool. Este tópico é discutido pelos Drs. Hiller-Sturmhöfel e Kulkosky. Juntos, esses artigos oferecem aos leitores uma visão sobre as interações interessantes e complexas que existem entre o álcool e os ritmos circadianos que governam grande parte do comportamento e bem-estar de todos os organismos, incluindo os humanos.
Para uma definição deste e de outros termos técnicos usados neste artigo e em toda esta edição da revista, consulte o glossário, p. 92.
GLOSSÁRIO
Todo campo científico tem sua terminologia específica; a área científica dos ritmos biológicos e do sono não é exceção. Este glossário define alguns dos termos que os leitores podem encontrar neste artigo e em toda esta edição especial do Alcohol Research & Health.
Cronobiologia
Uma subdisciplina da biologia preocupada com a temporização de eventos biológicos, especialmente fenômenos repetitivos ou cíclicos, em organismos individuais.
Circadiano
Um termo derivado da frase latina “circa diem”, que significa “cerca de um dia”; refere-se a variações ou ritmos biológicos com um ciclo de aproximadamente 24 horas. Os ritmos circadianos são autossustentáveis (ou seja, de livre curso), o que significa que persistem quando o organismo é colocado em um ambiente desprovido de pistas temporais, como luz constante ou escuridão constante. Para comparação, veja diurno, infradiano e ultradiano.
Tempo circadiano (TC)
Uma notação padronizada de 24 horas da fase em um ciclo circadiano que representa uma estimativa do tempo subjetivo do organismo. CT 0 indica o início de um dia subjetivo, e CT 12 é o início de uma noite subjetiva. Por exemplo, para um roedor noturno, o início de uma noite subjetiva (ou seja, CT 12) começa com o início da atividade, enquanto para uma espécie diurna, CT 0 seria o início da atividade. Para comparação, veja Zeitgeber time.

DD
Uma notação convencional para um ambiente mantido em escuridão contínua (em oposição a um ciclo claro-escuro). Para comparação, veja LD.

Diurno
Variando com a hora do dia. Os ritmos diurnos podem persistir quando o organismo é colocado em um ambiente desprovido de pistas temporais, como luz constante ou escuridão constante. Portanto, as variações diurnas podem ser impulsionadas pela luz ou pelo relógio. Para comparação, veja circadiano.

Sincronização
O processo de sincronização de um mecanismo de temporização com o ambiente, como um ciclo claro-escuro, ou LD. Para comparação, veja livre-curso.

Livre-curso
O estado de um organismo (ou ritmo) na ausência de qualquer estímulo sincronizador. Tipicamente, os sujeitos são mantidos em luz fraca constante ou escuridão constante para avaliar seus ritmos de livre-curso. Para comparação, veja sincronização.

Infradiano
Um termo derivado da frase latina “infra diem”, que significa “menos que um dia”; refere-se a ciclos biológicos que duram mais de 1 dia e, portanto, têm uma frequência menor que uma por dia. Para comparação, veja circadiano e ultradiano.

LD
Notação convencional para um ciclo ambiental claro-escuro; os números de horas de luz e escuridão são tipicamente apresentados separados por dois pontos. Por exemplo, LD 16:8 denota um ciclo consistindo em 16 horas de luz e 8 horas de escuridão. Para comparação, veja DD.

Mascaramento
O ocultamento do estado “verdadeiro” de um ritmo por condições que impedem sua expressão usual. Geralmente, diz-se que a fase de um ritmo sincronizado ou a ausência de sincronização (por exemplo, em um animal que não consegue se sincronizar devido a algum defeito) é mascarada por um ciclo de luz. Por exemplo, a aversão de um roedor noturno à luz brilhante faz com que o início de sua atividade pareça coincidir com a ausência de luz, ou “luzes apagadas”, quando na verdade o animal está acordado há horas. Para comparação, veja sincronização.

Sono de movimentos oculares não rápidos (NREM)
Estágios do sono que incluem os estágios “mais profundos” do sono nos quais o sonho tipicamente não ocorre. Também referido como sono de ondas lentas. Para comparação, veja sono de movimentos oculares rápidos.

Mudança de fase
Uma mudança na fase de um ritmo. Essa mudança pode ser medida observando uma alteração no momento de um ponto de referência de fase (por exemplo, início da atividade ou aumento noturno na liberação do hormônio melatonina) em relação ao momento esperado com base em ciclos de livre-curso anteriores. As mudanças de fase podem ser avanços (ou seja, o ponto de referência de fase ocorre mais cedo que o normal) ou atrasos (ou seja, o ponto de referência de fase ocorre mais tarde que o normal).
Curva de resposta de fase (PRC)
Um resumo gráfico dos deslocamentos de fase produzidos por uma manipulação específica, como um pulso de luz ou um tratamento farmacológico, em função da fase (ou seja, tempo circadiano) em que a manipulação ocorre. Definir a PRC para a luz permitiu aos pesquisadores entender e prever como o arrastamento aos ciclos de luz é realizado.
Sono com movimentos oculares rápidos (REM)
Um estágio do sono leve caracterizado por movimentos oculares rápidos e associado ao sonho. Também chamado de sono paradoxal. Para comparação, veja sono sem movimentos oculares rápidos.
Núcleo supraquiasmático ou núcleos supraquiasmáticos (SCN)
Um aglomerado de células nervosas localizado na região cerebral chamada hipotálamo, responsável por gerar e coordenar a ritmicidade circadiana em mamíferos.
Ultradiano
Um termo derivado da frase latina “ultra diem”, que significa “mais de um dia”; refere-se a ciclos biológicos que duram menos de 1 dia e, portanto, têm uma frequência superior a uma por dia. Para comparação, veja circadiano e infradiano.
Zeitgeber
Uma palavra alemã que significa literalmente “doador de tempo”. Uma pista temporal capaz de arrastar ritmos circadianos. A luz representa o Zeitgeber mais importante.
Tempo Zeitgeber (ZT)
Uma notação padronizada de 24 horas da fase em um ciclo circadiano arrastado, em que ZT 0 indica o início do dia, ou fase de luz, e ZT 12 é o início da noite, ou fase escura. Para comparação, veja tempo circadiano.
Referências
Componentes exógenos e endógenos nos ritmos circadianos
Depressão e distúrbios do sono: relevância clínica, carga econômica e tratamento farmacológico
História da fisiologia e medicina do sono
O fator de transcrição DBP afeta a consolidação do sono circadiano e a atividade EEG rítmica
Genética molecular dos ritmos circadianos em mamíferos
Genética do sistema circadiano de mamíferos: arrastamento fótico, mecanismos do marcapasso circadiano e controle pós-traducional
Relações entre duração dos episódios de vigília, duração dos episódios de sono contíguos e ondas delta eletroencefalográficas em ratos com lesões nos núcleos supraquiasmáticos
A mutação do relógio circadiano altera a homeostase do sono em camundongos
Ritmos circadianos e a organização circadiana dos sistemas vivos
Núcleo supraquiasmático transplantado determina o período circadiano
Arrastamento do relógio circadiano no fígado pela alimentação
Genética dos ritmos circadianos: de moscas a camundongos e humanos
Reajuste de osciladores circadianos centrais e periféricos em ratos transgênicos
Respostas do ritmo circadiano à luz
Representação esquemática da regulação dos genes considerados envolvidos no relógio circadiano. BMAL1, Clock, CK1ɛ, mPer e mCry são todos genes do relógio circadiano identificados em camundongos. (Existem várias variantes dos genes mPer e mCry.) No núcleo da célula, a informação genética codificada nesses genes é convertida em uma molécula carreadora chamada mRNA (linhas onduladas pretas), que é transportada para o fluido dentro da célula (ou seja, o citoplasma). Lá, o mRNA é usado para gerar os produtos proteicos codificados pelos genes do relógio circadiano (círculos e ovais com cores correspondentes aos respectivos genes). Algumas dessas proteínas regulam a atividade de certos genes do relógio ao se ligarem a "interruptores moleculares" (ou seja, caixas E) localizados na frente desses genes. Isso é chamado de ciclo de feedback. Assim, as proteínas BMAL1 e Clock promovem a ativação dos genes Per e mCry, enquanto as proteínas Per inibem a ativação desses genes. O ciclo de 24 horas ocorre à medida que as proteínas BMAL1 e Clock induzem o aumento da produção das proteínas Per e Cry. Conforme as Pers e Crys se acumulam, elas inibem sua própria síntese, e os níveis proteicos diminuem. A proteína CK1ɛ também ajuda a regular os níveis da proteína Clock ao desestabilizar a proteína Per.

NOTA: BMAL1 = brain and muscle ARNT-like 1 (ARNT-like 1 do cérebro e do músculo); CK1ɛ = caseína quinase 1 épsilon; mPer = período do camundongo (mouse period); mCry = criptocromo do camundongo (mouse cryptochrome).

Genes do Relógio Circadiano de Mamíferos; os Genes Correspondentes na Mosca da Fruta, Drosophila; e os Efeitos das Alterações (ou seja, Mutações) Nesses Genes no Comportamento (ou seja, Fenótipo) dos Animais Afetados

Gene do Camundongo Apelido Gene da Drosophila Fenótipo Mutante *Clock dClock Período alongado; perda de ritmicidade persistente em condições constantes mPer1 period Amplitude reduzida, período encurtado ou perda de ritmo *mPer2 period Período encurtado, perda de ritmo *mPer3 period Encurtamento modesto do período *CKIɛ tau (hamster) doubletime Período encurtado em mutantes de hamster *mCry1mCry2 dcry Animais sem o gene mCry1 (ou seja, nocautes mCry1) têm período encurtado; nocautes mCry2 têm período alongado; animais sem ambos os genes (ou seja, nocautes duplos) têm perda de ritmo *BMAL1 MOP3 cycle Perda de ritmo ?mTim timeless Papel em mamíferos não está claro ?DBP Alongamento modesto do período

NOTA: O asterisco (*) indica que um papel chave do gene na cronometragem foi demonstrado pelo fenótipo de um mutante.

Recursos Cronobiológicos na World Wide Web
Web Site Descrição http://www.nwu.edu/ccbm/ Site do Centro de Sono e Ritmos Circadianos da Universidade Northwestern http://www.sleepquest.com/ Site informativo do Centro de Pesquisa do Sono de William Dement http://www.med.stanford.edu/school/Psychiatry/narcolepsy Site sobre narcolepsia criado por Emmanuel Mignot na Universidade Stanford http://www.sleepfoundation.org/ Site da National Sleep Foundation http://www.srbr.org/ Site da Sociedade para Pesquisa em Ritmos Biológicos http://www.cbt.virginia.edu/ Site do Centro de Ritmos Biológicos da Universidade da Virgínia http://www.hhmi.org/grants/lectures Site que disponibiliza as Palestras de Feriado do Howard Hughes Medical Institute