pmid: "34601963"
title: "Ritmo Circadiano, Genes Relógio, e Hipertensão: Avanços Recentes em Hipertensão."
authors: "Costello HM, Gumz ML"
journal: "Hypertension (Dallas, Tex. : 1979)"
pubdate: "2021 Nov"
doi: "10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.14519"
source: "PMC Full Text"

Ritmo Circadiano, Genes Relógio, e Hipertensão: Avanços Recentes em Hipertensão.

Autores

Costello HM, Gumz ML

Periodico

Hypertension (Dallas, Tex. : 1979) (2021 Nov)

Conteudo

Ritmo Circadiano, Genes do Relógio e Hipertensão: Avanços Recentes em Hipertensão
Evidências crescentes sugerem que o relógio circadiano molecular é crucial no controle da pressão arterial (PA). Os ritmos circadianos são controlados pelo relógio central, que reside no núcleo supraquiasmático (NSQ) do hipotálamo, e por relógios periféricos em todo o corpo. Tanto as pistas luminosas quanto as alimentares sincronizam esses relógios, mas se essas pistas são importantes para o ritmo circadiano da PA é uma área de crescente interesse. Os relógios periféricos no músculo liso, tecido adiposo perivascular, fígado, glândula adrenal e rim foram recentemente implicados na regulação do ritmo da PA. A desregulação do ritmo circadiano da PA está associada a desfechos cardiorrenais adversos e aumento do risco de mortalidade cardiovascular. Nesta revisão, resumimos os avanços mais recentes nos relógios periféricos como reguladores da PA, destacamos os desfechos adversos da interrupção do ritmo circadiano da PA na hipertensão e fornecemos uma visão sobre possíveis trabalhos futuros em áreas que exploram o relógio circadiano no controle da PA e na cronoterapia. Uma melhor compreensão da função do relógio periférico na regulação do ritmo circadiano da PA ajudará a abrir caminho para terapêuticas direcionadas no tratamento da desregulação circadiana da PA e da hipertensão.
Introdução
A hipertensão é o principal fator de risco modificável para mortalidade por todas as causas, com a carga global estimada em 1,4 bilhão, ~31% da população adulta global. O diagnóstico depende principalmente de medições da pressão arterial (PA) no consultório ou clínica, que não levam em conta as variações no ritmo circadiano da PA. Os ritmos circadianos são oscilações de 24 horas que são coordenadores imperativos de muitas funções fisiológicas, incluindo a regulação da PA (revisado em ). O ritmo diário da PA é caracterizado por um pico matinal ao despertar com um platô durante o dia e um declínio noturno (uma diminuição de 10–20% em relação à PA média diurna). A monitorização ambulatorial da PA é essencial para considerar essa variação de 24 horas da PA. A interrupção dessa variação de 24 horas da PA é mais provável em pacientes hipertensos e com doença renal crônica (DRC) e está associada a desfechos cardiorrenais adversos. Os ritmos anormais da PA incluem PA não-dipping (definida como uma diminuição <10% da PA diurna para noturna), reverse dipping (aumentadores noturnos) e extreme dippers (≥20% entre PA noturna e diurna). Hipertensão noturna isolada, definida como PA sistólica noturna ≥120 mmHg e PA diastólica noturna ≥70 mmHg com PA diurna <135/85 mmHg, geralmente está associada a não-dipping ou reverse dipping, mas pode ser encontrada em dippers. A hipertensão noturna e o padrão não-dipping demonstraram aumentar o risco de lesão de órgão-alvo induzida pela hipertensão, com os piores desfechos observados em indivíduos que apresentam ambas as características.
Os ritmos circadianos são controlados tanto pelo relógio central, que reside no núcleo supraquiasmático (NSQ) do hipotálamo, quanto pelos relógios periféricos em todo o corpo. A contribuição dos relógios periféricos, particularmente o relógio renal, para o ritmo da PA é uma área ativa de pesquisa (discutida em detalhes abaixo). No nível molecular, isso é controlado por um relógio celular, composto por quatro principais proteínas do relógio central (CLOCK, BMAL1, PER e CRY; Figura 1). CLOCK (e seu parálogo NPAS2) e BMAL1 (também conhecido como ARNTL) heterodimerizam e se ligam a elementos de resposta E-box nas regiões promotoras de genes-alvo, incluindo Period e Cryptochrome (codificando PER1/2/3 e CRY1/2, respectivamente), e Ror e Nrd1d1/2 (codificando RORα/β/γ e REV-ERBα/β, respectivamente). Nas alças de retroalimentação negativa, PER e CRY heterodimerizam e reprimem a atividade de BMAL1 e CLOCK. ROR e REV-ERB medeiam ações opostas na expressão do gene Bmal1. A pesquisa pré-clínica estabeleceu que essas proteínas do relógio circadiano regulam 43% de todos os genes expressos em camundongos, com mais de 80% dos genes codificadores de proteínas exibindo ritmos de expressão de 24 horas em primatas não humanos. Trabalhos de vários pesquisadores usando modelos de roedores nocautes (KO) desses genes do relógio central nos aproximaram da compreensão de como o mecanismo circadiano contribui para a regulação da PA. No entanto, os mecanismos subjacentes ao non-dipping e à PA noturna anormalmente elevada ainda não foram completamente elucidados.
O objetivo desta revisão é resumir os avanços mais recentes tanto na pesquisa básica quanto na clínica relacionados aos ritmos circadianos, genes do relógio e hipertensão. Além disso, destacamos os desfechos adversos da alteração do ritmo circadiano da PA na hipertensão e consideramos direções futuras a partir dessas importantes descobertas.
Desfechos adversos de um ritmo circadiano não dipping da PA na hipertensão.
A PA noturna elevada é frequentemente acompanhada por um perfil não-dipper, mas ambos têm significância independente para dano em órgãos-alvo, particularmente dano cardiovascular e renal. Isso tem sido evidente em estudos básicos e clínicos recentes publicados entre 2020 e 2021. Wang et al. avaliaram a hipertensão noturna isolada em pacientes com DRC (n=1484) e encontraram uma alta proporção desses indivíduos como não-dippers (indivíduos com hipertensão sistólica noturna, 86%; diastólica noturna, 71%; sistólica-diastólica noturna, 86%). Curiosamente, houve uma maior prevalência de não-dipping com hipertensão sistólica noturna e sistólica-diastólica noturna. Além disso, observaram uma associação entre hipertensão sistólica noturna, isoladamente ou em combinação com hipertensão diastólica noturna, e aumento do risco de eventos cardiovasculares e insuficiência renal em pacientes com DRC. A PA não-dipper também foi associada à proteinúria e à progressão da lesão renal em um modelo de rato de hipertensão sensível ao sal. Em apoio a isso, Cho et al. relataram que pacientes com hipertensão controlada, descrita neste estudo como PA mantida dentro de uma faixa normal (<140/90 mmHg) pelo tratamento anti-hipertensivo, que eram reverse dippers/não-dippers apresentaram um risco aumentado de albuminúria e função renal reduzida em comparação com dippers normais/extremos. Portanto, sugere-se que o monitoramento da PA diurna e noturna pode prever a progressão da DRC, o que foi relatado anteriormente por Timio et al. e Davidson et al.. No entanto, uma limitação desses estudos descritos acima foi que a PA ambulatorial foi medida apenas por um período de 24 horas. Um registro de 24 horas com medições de PA em intervalos de 30 min com ≥70% das medições esperadas (20 válidas durante a vigília (9h – 21h) e 7 válidas durante o sono (1h – 6h)) foi relatado para validar os dados de PA ambulatorial. No entanto, para fins de pesquisa, foram aconselhadas ≥ 2 medições válidas durante o dia e 1 medição válida durante a noite por hora.

O aldosteronismo primário (PA) é relatado em 5–10% dos pacientes hipertensos. Pacientes com PA demonstraram estar em alto risco de hipertrofia ventricular esquerda devido à aldosterona excessiva, que é pelo menos parcialmente independente da PA. Embora o ritmo da PA no aldosteronismo primário tenha sido investigado apenas recentemente por Wu et al., que demonstraram que pacientes com PA (n=385) apresentavam PA sistólica noturna mais elevada, juntamente com um padrão não-dipper, em comparação com pacientes com hipertensão essencial (n=385). Esse perfil não-dipper foi sugerido como sendo devido à aldosterona excessiva. Não houve diferença entre idade, sexo, índice de massa corporal, PA de 24 horas, PA diurna ou duração da hipertensão entre esses grupos. Importante, a PA sistólica noturna mais elevada foi fortemente associada a dano cardíaco em pacientes com PA em comparação com pacientes hipertensos essenciais, enfatizando a importância da medição da PA ambulatorial neste caso.
Em contraste, o estudo de Coorte STANISLAS não encontrou associação entre o perfil de PA não-dipper (em pacientes normotensos ou hipertensos) e aumento de dano cardiovascular ou renal. Indivíduos normotensos e hipertensos que eram não-dippers não apresentaram diferenças nos parâmetros cardiovasculares e renais (incluindo espessura médio-intimal carotídea, velocidade de onda de pulso, índice de massa ventricular esquerda, hipertrofia ventricular esquerda, TFGe, microalbuminúria e relação albumina/creatinina) em comparação com seus equivalentes dippers. No entanto, a média da PA ambulatorial de 24 horas nos participantes "hipertensos" foi <130/90 mmHg. Assim, este grupo é representativo de hipertensão controlada por tratamento anti-hipertensivo, e a falta de associação entre PA não-dipper e desfechos cardiorrenais prejudiciais pode ser dependente do nível de controle da PA e se o indivíduo é verdadeiramente hipertenso (>130/90 mmHg). Pode-se hipotetizar que um bom controle da PA, mesmo em pacientes hipertensos não-dippers, poderia superar os potenciais efeitos adversos da PA não-dipper no dano a órgãos-alvo.

Muitos estudos apoiam essa associação de que a PA sistólica noturna aumenta o risco de declínio da função renal e aumento do risco de eventos CV; para uma revisão extensa sobre essa associação, veja Hansen et al. Embora resultados divergentes tenham sido relatados nesses estudos em relação à ligação entre o perfil não-dipper e a piora dos desfechos cardiorrenais. Não houve diferenças na faixa etária média (entre 50 e 70 anos) nesses estudos. No entanto, em Redon et al., onde o não-dipping não foi associado à piora dos desfechos cardiorrenais, o número de participantes incluídos foi muito menor do que em outros estudos e teve um período de acompanhamento mais curto. A associação entre PA não-dipper e dano a órgãos-alvo permanece controversa devido às populações estudadas, ao tamanho da amostra e à avaliação do dano específico a órgãos-alvo. Há necessidade de análises maiores abordando a potencial associação entre PA não-dipper e dano a órgãos-alvo, envolvendo medições ambulatoriais da PA por um período mais longo em uma variedade de populações abrangendo várias faixas etárias e levando em consideração se a hipertensão é tratada. Isso é essencial para esclarecer a influência da etnia, idade e tratamento anti-hipertensivo no valor preditivo da PA não-dipper. No geral, esses estudos destacam a importância da monitorização da PA noturna e do ritmo da PA usando medições ambulatoriais da PA e do controle da PA noturna para reduzir o risco de dano a órgãos-alvo.

Um papel dos relógios periféricos na regulação do ritmo da pressão arterial
Músculo liso:
The mechanisms regulating BP rhythm are not fully understood. Numerous studies have examined the role of circadian clocks using rodent models of null core clock gene mutations, with a particular interest in BMAL1. Male global Bmal1 KO mice exhibit non-rising BP during the active period, resulting in an overall lower 24-hour BP and loss of diurnal BP rhythm. Efforts have been made to explore the tissue-specific mechanisms underlying the non-rising BP phenotype. Xie et al. demonstrated that smooth muscle BMAL1 was essential for time-of-day variations in phenylephrine- and serotonin-induced vasoconstriction of renal and mesenteric arteries thought to reflect the dampened BP rhythm in smooth muscle-specific Bmal1 KO male mice. The rhythmicity of the central clock in the SCN remained intact. Although, the extent of the loss of the diurnal BP rhythm was less than the global KO, raising the question - what else is contributing to this non-rising phenotype? It remains unknown what the effect of Bmal1 deletion in smooth muscle of female mice is.
Perivascular adipose tissue (PVAT):
PVAT regulates vascular tone via contractile and anticontractile effects and has been shown to modulate BP in vivo, reviewed in . Chang et al. investigated the role of the PVAT clock on BP regulation, specifically in brown adipocyte-specific Bmal1 KO male mice. These mice also had altered expression of other clock genes, including increased Cry1 and Npas2, with decreases in Per3 and Rev-erbα. Brown adipocyte-specific Bmal1 KO male mice displayed reduced daytime BP, resulting in an extreme-dipper phenotype. The mechanisms behind this are thought to be via BMAL1 regulating transcription of angiotensinogen, leading to increases in angiotensin II levels in PVAT which act on smooth muscle cells within the vasculature to regulate vascular tone and BP rhythm. Again, it is unknown what the role of PVAT BMAL1 in females is, which merits investigation. Obesity is known to cause increased PVAT mass and PVAT dysfunction which correlates with increased BP (reviewed in ). Therefore, it would be of interest to investigate whether the PVAT clock is altered in animal models of obesity and if this impacts BP rhythm.
Liver:
Pacientes com diabetes tipo 2 apresentam maior prevalência de alteração do ritmo da PA, com até 70% relatados como não-dippers em um estudo transversal de 20.000 pacientes diabéticos, e um papel do relógio circadiano foi indicado na patogênese do diabetes. Embora, pouco se saiba sobre o papel dos genes do relógio na alteração do ritmo da PA no diabetes. Hou et al. utilizaram o camundongo db/db (demonstrado ter um fenótipo não-dipper) cruzado com o camundongo knock-in PERIOD2::LUCIFERASE para medir a oscilação da proteína PER2 por bioluminescência em um modelo de camundongo diabético. Esses camundongos diabéticos também eram não-dippers, o que foi sugerido ser, em parte, devido ao avanço de fase do PER2 em tecidos periféricos, incluindo o fígado, bem como o rim, e não ao relógio central no NSQ. Estudos limitados exploraram se especificamente o relógio circadiano hepático desempenha um papel na regulação da PA. Um estudo recente mostrou alteração da função vascular endotelial mediada pelo TPV em camundongos machos KO hepático-específicos para Bmal1, com menor PA sistólica durante o período de inatividade, mas sem alterações na PA diastólica ou na frequência cardíaca (FC). Pensou-se que isso se devia a alterações nos níveis circulantes de mediadores derivados do fígado, incluindo β-HB e IGF-1.

Glândula suprarrenal:
Um estudo anterior encontrou um distúrbio suprarrenal, caracterizado por superprodução de aldosterona dependente de Hsd3b6 e ritmo de aldosterona diferente, em camundongos KO duplos para Cry1/2 em comparação com controles, o que fez com que esses camundongos apresentassem hipertensão sensível ao sal. Se o ritmo da PA foi afetado nesses camundongos e se isso está associado ao relógio suprarrenal permanece em questão. No entanto, enfatiza a importância da manutenção da expressão diária de Hsd3b6 suprarrenal pelo relógio circadiano no controle da PA e sua resposta a um desafio de sal na dieta. Um estudo mais recente de Tanaka et al. investigou o papel do relógio circadiano da glândula suprarrenal em ratos espontaneamente hipertensos. Vários genes do relógio circadiano da glândula suprarrenal, como Bmal1, Per2, Per3 e Cry1, estavam com fase avançada em comparação com ratos controle. Um papel principal da glândula suprarrenal é a esteroidogênese de glicocorticoides, mineralocorticoides e andrógenos. O perfil de expressão circadiana de StAR, a enzima limitante da taxa para esteroidogênese, também foi encontrado com fase avançada, assim como corticosterona sérica e aldosterona. Ambos os esteroides foram implicados no ritmo da PA. Este estudo foi observacional, portanto, pesquisas adicionais sobre o efeito direto do relógio circadiano da glândula suprarrenal na ritmicidade da PA seriam de interesse.
Numerosos estudos examinaram o papel do relógio circadiano renal intrínseco no manuseio renal de sódio para melhor compreender suas contribuições ao ritmo da PA. Para uma excelente e extensa revisão sobre o papel do relógio central/renal e sistemas reativos na regulação do ritmo da reabsorção renal de sódio para influenciar o ritmo da PA, ver . Como mencionado anteriormente, camundongos knockout globais para Bmal1 são non-risers, o que pode ser devido em parte ao BMAL1 do músculo liso. Os camundongos knockout globais para Bmal1 também exibiram perda na excreção diurna de sódio. Esforços foram feitos para explorar os mecanismos por trás da perda da excreção diurna de sódio em camundongos knockout globais para Bmal1, utilizando modelos de camundongos com deleções de Bmal1 em diferentes regiões do néfron do rim. A deleção de Bmal1 no ducto coletor de camundongos resultou em diminuição da PA, mas sem alterações no ritmo diurno da PA ou na excreção de sódio. Além disso, esse fenótipo foi observado apenas em machos, com fêmeas protegidas. Essa descoberta foi apoiada por nosso próprio estudo, onde geramos um modelo de camundongo knockout específico do néfron distal para Bmal1 e encontramos PA diminuída, sem alterações na ritmicidade, de maneira dependente do sexo. No entanto, descobrimos que camundongos machos apresentaram redução na retenção renal de sódio quando desafiados com uma dieta restrita em potássio. No geral, sugerindo que o BMAL1 nas porções distais do rim de camundongos contribui para a regulação da PA independente de alterações no ritmo da PA de maneira dependente do sexo.

No geral, ainda se sabe pouco sobre a contribuição do BMAL1 no controle diurno do manuseio renal de sódio. Usando um rato knockout global para Bmal1, Johnston et al. descobriram que ratos machos knockout para Bmal1 perderam o ritmo diurno de excreção de sódio, embora o ritmo da PA estivesse intacto (ao contrário do camundongo knockout para Bmal1). Como em estudos anteriores, as fêmeas foram protegidas desse fenótipo. Isso sugere que o BMAL1 é importante para o controle da excreção diurna de sódio especificamente em ratos machos, o que, curiosamente, pareceu dissociado do ritmo da PA.

Parece haver diferenças entre espécies quanto ao papel do BMAL1, aumentando a complexidade de compreender sua contribuição para o controle e ritmo da PA. No entanto, o que tem sido continuamente relatado é que as fêmeas são protegidas de alterações na PA e/ou no manuseio renal de sódio em modelos de roedores knockout para Bmal1. Isso também foi demonstrado em camundongos fêmeas knockout para Per1. Isso leva a questionar se os hormônios sexuais ovarianos desempenham um papel na proteção desse fenótipo. Mulheres na pré-menopausa têm uma prevalência reduzida de hipertensão em comparação com homens e são menos propensas a apresentar ritmo de PA atenuado. A prevalência de PA non-dipping foi 16 vezes maior em mulheres na pós-menopausa, em comparação com mulheres na pré-menopausa. Portanto, trabalhos futuros para explorar o papel dos hormônios sexuais ovarianos no ritmo da PA seriam de interesse.
Uma abordagem alternativa foi conduzida por Murata et al., onde eles sugeriram a potencial contribuição das proteínas reguladas pelo relógio renal, FXR1 e PPAT, no ritmo da PA em ratos espontaneamente hipertensos (SHR). Os níveis do gene e da proteína FXR1 foram reduzidos em SHR em comparação com ratos Wistar Kyoto (WKY) como controles, o que foi sugerido impactar a proliferação e o crescimento das células tubulares renais. A expressão de Ppat foi aumentada nesses ratos, sem alterações nos níveis proteicos, e foi relacionada à toxicidade vascular por meio da alteração do metabolismo do ácido úrico. Este estudo foi especulativo quanto ao papel de FXR1 e PPAT na variação diurna do manejo de eletrólitos e água, impactando o ritmo da PA. Uma ressalva deste estudo foi que o modelo SHR não possui um controle genético adequado. Ratos WKY são frequentemente usados como controles para este modelo, pois foram derivados da mesma colônia que os SHR. No entanto, foi relatado que os WKY podem não constituir uma única linhagem endogâmica. Estudos futuros seriam necessários para determinar uma relação causal entre níveis alterados de FXR1 e/ou PPAT e a interrupção do ritmo circadiano da PA e avaliar a variabilidade entre linhagens. Além disso, se isso é dependente do sexo seria de interesse, pois o sexo dos ratos não foi fornecido.

Em conjunto, esses estudos fornecem evidências para o potencial papel do relógio periférico na regulação do ritmo da PA, e para a interrupção dos genes do relógio periférico contribuindo para o padrão de PA não-dipping. No entanto, isso ilustra a complexidade do controle do ritmo da PA e que, como a patogênese da hipertensão, isso provavelmente envolve uma complexa interação entre esses múltiplos sistemas e controladores neuro-hormonais.

Regulando o ritmo da pressão arterial: o momento da ingestão de alimentos
O relógio central recebe diretamente a entrada de luz da retina para a sincronização com a hora do dia e permanece resistente a perturbações de fase causadas por sinais internos, ao contrário dos relógios periféricos, que são suscetíveis a ajustes para refletir a demanda metabólica local (revisado em ). Os relógios periféricos demonstraram ser sincronizados por sinais alimentares. A questão permanece: a luz e/ou os sinais alimentares são importantes para o ritmo circadiano da PA? Zhang et al. abordaram essa questão alimentando camundongos de forma restrita durante sua fase de inatividade, fazendo com que o ritmo da PA fosse invertido, sem alteração na PA média de 24 horas. O consumo de alimentos, mais do que a luz, sincronizou o ritmo da PA em camundongos, pois seu pico de PA ocorreu durante o período de alimentação, mesmo quando alimentados em horários variados em escuridão constante. Além disso, o ritmo de PER2 foi avaliado em tecidos após alimentação restrita, utilizando o camundongo knock-in PERIOD2::LUCIFERASE. O PER2 no NSQ (relógio central) não foi afetado, mas a alimentação restrita causou uma mudança de fase nos relógios periféricos do fígado, da medula renal interna e da glândula adrenal. Alterações no metabolismo por meio da alimentação restrita já demonstraram anteriormente desacoplar os relógios periféricos do relógio central no NSQ. Curiosamente, o horário da ingestão alimentar não sincronizou a excreção renal em camundongos, pois o volume urinário e a excreção de sódio não foram afetados, sugerindo uma dissociação entre o ritmo da PA e a excreção de sódio (discutido anteriormente por Johnston et al.). Essas descobertas mostraram-se independentes de BMAL1. No entanto, o papel de outros genes do relógio ainda precisa ser explorado. Este estudo também observou um aumento na insulina plasmática durante a fase de inatividade (dia) e um aumento geral na leptina plasmática na fase de inatividade em comparação com a fase de atividade na alimentação restrita. A contribuição do aumento dos níveis noturnos de insulina e leptina plasmáticas para o padrão diurno da PA justifica investigação.
Quais são as implicações disso para a saúde humana? Os benefícios da alimentação com restrição de tempo (ou jejum intermitente) têm se concentrado na perda de peso, mas recentemente foram descobertos mais benefícios que dependem do horário do dia da janela de alimentação. Conforme mencionado anteriormente, indivíduos com diabetes tipo 2 apresentam uma prevalência aumentada de ruptura do ritmo da PA, juntamente com distúrbios do sono, possivelmente em parte devido a rupturas no ritmo do gene do relógio. Em camundongos db/db, a alimentação restrita à fase ativa (entre 10h e 18h) melhorou seu ciclo sono-vigília e sugeriu melhora na função homeostática do sono. Comer durante um período de 6 horas durante o dia, com uma dieta fornecida para garantir a manutenção do peso corporal, em homens pré-diabéticos cuja última refeição foi consumida antes das 15h (para alinhar com os ritmos circadianos do metabolismo) demonstrou melhorar a sensibilidade à insulina e reduzir a PA, embora o ritmo da PA não tenha sido avaliado. Essa redução da PA foi apoiada por outro estudo que acompanhou a alimentação restrita por 10 horas em pacientes com síndrome metabólica, tanto homens quanto mulheres. Esses participantes não foram restringidos quanto ao que podiam comer durante esse período e foram instruídos a continuar sua dieta regular, que deveria ser registrada durante este estudo. Diferenças sexuais não foram exploradas em nenhum desses estudos. Curiosamente, a alimentação restrita ao final da tarde/noite, com uma dieta para garantir a manutenção do peso corporal, aumentou a PA. Esses estudos destacam os benefícios potenciais da alimentação com restrição de tempo, especificamente durante o dia, na regulação da PA, bem como nos ciclos sono-vigília e na sensibilidade à insulina. No entanto, esses estudos não avaliaram o efeito da alimentação com restrição de tempo no ritmo da PA. Portanto, trabalhos futuros para determinar o efeito do consumo restrito de alimentos tarde da noite/durante a noite em comparação com durante o dia no ritmo da PA e nas alterações noturnas da PA em homens e mulheres seriam de interesse, especialmente para trabalhadores em turnos.
O que seu intestino pode lhe dizer sobre o ritmo da pressão arterial?
Evidências recentes destacaram uma relação entre o relógio circadiano e a microbiota intestinal - onde o relógio circadiano pode modular a composição e a variação ao longo do dia da microbiota intestinal, e a microbiota pode contribuir para a manutenção da função do relógio (revisado em ). Mudanças diurnas na composição e função da microbiota intestinal podem ser moduladas pelo horário da alimentação e pela dieta, e as oscilações diurnas são abolidas em certas microbiota intestinais em camundongos KO Bmal1 globais, que foram dependentes do sexo. A disbiose da microbiota intestinal tem demonstrado contribuir para o desenvolvimento da hipertensão. Chakraborty et al. levantaram a hipótese de que alterações diurnas na composição microbiana intestinal poderiam contribuir para um fenótipo hipertensivo sensível ao sal. Este estudo ilustrou que a composição das comunidades microbianas exibe ritmos circadianos que estavam alinhados com o ritmo da PA em ratos Dahl sensíveis ao sal machos. Essa remodelação da microbiota poderia ser uma adaptação evolutiva para garantir a sobrevivência das espécies bacterianas, aumentando sua capacidade de sobreviver sob diferentes disponibilidades de alimentos durante um período de 24 horas. No entanto, foi sugerido que essa remodelação altera a função microbiana, impactando a PA do hospedeiro. Além disso, uma dieta rica em sal nesses ratos provocou uma variação ao longo do dia em micróbios intestinais específicos. Trabalhos futuros são necessários para testar uma relação causal entre o ritmo da microbiota intestinal e a variação da PA. Com o horário da alimentação impactando as alterações diurnas na microbiota intestinal, também seria interessante determinar se a ligação entre o horário da alimentação restrita e o ritmo da PA (discutido anteriormente) está associada a alterações diurnas na microbiota intestinal.
Inflamação
O relógio celular está presente nas células imunes, com muitos aspectos da resposta imune exibindo oscilações diárias. Acredita-se que essas oscilações no recrutamento de células imunes para os tecidos promovam a recuperação tecidual. Isso foi implicado em um modelo de sepse em ratos, onde a ausência de sinais luminosos circadianos reduziu a sobrevivência em comparação com um ciclo claro/escuro de 12 horas. Este estudo levanta a questão de se haveria benefício de ciclos de iluminação diários em unidades de terapia intensiva para melhorar a recuperação de pacientes com sepse. O ritmo circadiano da resposta imune também pode impactar o desenvolvimento de doenças. A expressão de genes do relógio tem sido associada à expressão de citocinas pró-inflamatórias e implicada no desenvolvimento de câncer. Na última década, tem havido evidências crescentes da contribuição do sistema imunológico na patogênese da hipertensão, recentemente revisada por Drummond et al. Embora pouco se saiba se existe um papel do relógio em diferentes células imunes na regulação do ritmo da PA. Um estudo recente de Yang et al. utilizou um modelo de camundongo com deleção específica de Bmal1 em células mieloides e mostrou PA inalterada nos tempos Zeitgeber (ZT) 4–5 (11h, durante a fase de repouso do camundongo), usando sistema de manguito de cauda, e, portanto, o ritmo da PA não foi avaliado. Com estudos anteriores implicando uma ligação entre ritmos circadianos e a resposta imune, e a contribuição do sistema imunológico na hipertensão, uma melhor compreensão dos ritmos na resposta imune e se esses ritmos impactam os ritmos da PA seria de grande interesse.
Sistema nervoso autônomo
Vários estudos investigaram o papel do sistema nervoso autônomo na PA não-dipping. Estudos sugeriram que a falha em reduzir a atividade simpática e aumentar a atividade parassimpática contribui para um fenótipo de PA não-dipping. No entanto, pacientes com falência autonômica primária, ou seja, atividades simpáticas e parassimpáticas muito baixas, apresentam alta incidência de não-dipping. Isso sugere que é a falta de modulação do tônus autonômico que contribui para o não-dipping. O sistema nervoso autônomo também desempenha um papel no manuseio renal de solutos, e postula-se que esse controle autonômico da função renal desempenhe um papel nos ritmos diurnos da PA, embora mais trabalhos sejam necessários para explorar essas interações diretamente. Isso foi recentemente revisado por Becker et al. e destaca direções futuras nessa área, incluindo o reconhecimento do horário do dia, que pode influenciar a função renal e os resultados do controle autonômico.
Ensaios clínicos recentes e em andamento de cronoterapia
Importante, a maioria (82%) dos medicamentos aprovados pela FDA dos EUA tem como alvo os produtos de genes rítmicos encontrados em camundongos e primatas não humanos e, portanto, pode haver benefícios na dosagem em horários específicos. Teoricamente, a cronoterapia tem o potencial de oferecer esses benefícios, embora muitos ainda sejam céticos. A relevância clínica da cronoterapia foi demonstrada na artrite reumatoide, pois a administração do tratamento com glicocorticoide à noite, quando os níveis de IL-6 atingem o pico, mostrou melhorar a dor articular pronunciada observada pela manhã nesses pacientes, reduzir a inflamação e melhorar a qualidade do sono (revisado em ). Além disso, ensaios clínicos de cronoterapia com diversos tratamentos oncológicos, incluindo oxaliplatina, 5-fluorouracil e ácido folínico no câncer colorretal metastático, mostraram-se benéficos e menos tóxicos. Na última década, Hermida e colegas publicaram vários artigos enfatizando a importância da monitorização ambulatorial da PA e demonstrando os benefícios cardiovasculares da dosagem noturna de medicamentos anti-hipertensivos em pacientes com hipertensão não-dipper. Um relatório recente do Hygia Chronotherapy Trial (ClinicalTrials.gov, NCT00741585) foi publicado, ilustrando que a ingestão rotineira de 1 ou mais medicamentos anti-hipertensivos (BRA, IECA, BCC, betabloqueador e/ou diurético) ao deitar em pacientes hipertensos (n=9552) melhorou o perfil dipper e reduziu a ocorrência de eventos cardiovasculares maiores, em comparação com a ingestão ao acordar (n=9532). No entanto, as limitações deste estudo foram o uso do desenho PROBE (prospectivo, randomizado, aberto, com desfecho cego), que pode criar uma fonte de viés, pois tanto o médico assistente quanto o participante têm conhecimento do grupo ao qual foram designados. Além disso, os participantes podiam receber qualquer número e combinação de medicamentos das classes anti-hipertensivas, potencialmente para benefício do tratamento em detrimento do benefício da dosagem noturna. Preocupações foram levantadas sobre o tamanho do efeito e a condução deste ensaio, e o European Heart Journal revisou e publicou estas no Fórum de Discussão em sua edição de 21 de abril de 2020, incluindo respostas dos investigadores. Vale também notar que o recente ensaio HARMONY não mostrou benefícios da dosagem noturna com tratamento anti-hipertensivo, vide Tabela 1. Além disso, alguns estudos não mostraram benefícios da dosagem noturna com tratamento anti-hipertensivo específico ou em grupos étnicos específicos.
Atualmente, o estudo clínico Treatment in Morning versus Evening (TIME) (detalhes de recrutamento publicados em ), baseado no Reino Unido, está em andamento, envolvendo o delineamento baseado em PROBE. O recrutamento inclui mais de 20.000 participantes já em tratamento anti-hipertensivo, instruídos a tomar sua medicação pela manhã ou à noite durante um período de 4 anos, com desfechos cardiovasculares avaliados. Embora a monitorização ambulatorial da PA não seja relatada neste ensaio, é improvável que forneça evidências adicionais para um benefício da cronoterapia para hipertensão. No ensaio Effect of Antihypertensive Medication Timing on Morbidity and Mortality (BedMed) (ClinicalTrials.gov, NCT02990663), baseado em Alberta, Canadá, pacientes hipertensos (n estimado = 3.400) são novamente instruídos a tomar sua medicação anti-hipertensiva pela manhã ou à noite durante um período médio de 4 anos. Curiosamente, o mesmo grupo de pesquisadores está concluindo um ensaio clínico semelhante ao acima, porém especificamente em uma população idosa de 1.200 participantes (BedMed-Frail, NCT04054648). A conclusão de ambos os ensaios BedMed está prevista para o final de 2022. Ensaios clínicos recentes e em andamento para cronoterapia na hipertensão foram resumidos na Tabela 1.
Existem estudos, embora com tamanhos amostrais pequenos, que exploraram a administração matinal versus noturna de medicamentos anti-hipertensivos específicos ou terapia anti-hipertensiva combinada, revisados em . A maioria desses estudos sugeriu benefícios da administração noturna sobre a matinal, mas alguns destacaram benefícios da administração matinal ou nenhuma diferença com o horário da dosagem. Essas diferenças podem estar relacionadas ao perfil farmacocinético específico dos medicamentos anti-hipertensivos. Portanto, a farmacocinética dos medicamentos para cronoterapia precisa ser considerada. Estudos anteriores investigaram o perfil farmacocinético de medicamentos anti-hipertensivos após administração matinal ou noturna, revisados em . O bloqueador dos canais de cálcio, anlodipino, demonstrou ter um tempo menor para atingir a concentração plasmática máxima (Tmax), maior concentração plasmática média de pico (Cmax) e meia-vida mais longa após administração oral noturna em comparação com a administração matinal, tanto em indivíduos normotensos quanto hipertensos, indicando absorção aumentada de anlodipino quando administrado à noite. Esse perfil farmacocinético correlacionou-se com reduções significativas na PA e FC em pacientes hipertensos após administração noturna. Também houve relatos destacando diferenças específicas de sexo na farmacocinética de medicamentos anti-hipertensivos. Por exemplo, mulheres demonstraram apresentar Cmax mais alta para os β-bloqueadores metoprolol e propranolol devido ao aumento da absorção e depuração mais lenta via CYP2D6.
Embora esses ensaios ofereçam esperança, ainda há incerteza sobre o benefício da cronoterapia para hipertensão, e são necessários ensaios maiores em múltiplos grupos étnicos com classes específicas de anti-hipertensivos e diferenças de gênero investigadas para determinar quem se beneficiará da cronoterapia. Se a cronoterapia não for considerada superior ao padrão atual de cuidado para hipertensão, pode ser benéfica na correção da perda do ritmo da PA, que por si só é um fator de risco para mortalidade cardiovascular. No geral, o método ideal para testar a cronoterapia na hipertensão é usar a monitorização ambulatorial da PA e usar medicamentos com meias-vidas adequadas para uso noturno.
Trabalho por turnos
O trabalho por turnos, definido por horários de trabalho fora do período típico de 7h às 18h, tem sido associado a um risco aumentado de hipertensão, bem como de doença cardiovascular e diabetes tipo 2. Uma meta-análise de 27 estudos observacionais encontrou uma associação significativa entre trabalho por turnos e hipertensão, especialmente em trabalhadores do sexo masculino. Não houve associação especificamente entre trabalho noturno por turnos, ou seja, o turno da madrugada, e um risco maior de hipertensão; no entanto, os dados para isso foram limitados. Embora este não tenha sido o caso ao avaliar o risco de hipertensão em uma coorte de 2151 trabalhadores de turnos/noturnos dos EUA em instalações de manufatura. Trabalhadores que trabalhavam principalmente à noite com rotações frequentes tinham um risco 4 vezes maior de hipertensão, com as maiores taxas de hipertensão em indivíduos que trabalhavam de 95 a 100% à noite. Em relação ao risco de DRC em trabalhadores por turnos, o estudo KNHANES explorou a associação entre trabalho por turnos e DRC em trabalhadores manuais de ambos os sexos, tanto diurnos quanto por turnos (n=3504). Este estudo demonstrou que trabalhadoras do sexo feminino por turnos apresentaram um risco aumentado de DRC, sem associação em trabalhadores do sexo masculino. A PA foi medida nesses indivíduos, sem diferença significativa entre trabalhadores diurnos e por turnos. O ritmo da PA não foi avaliado nesses indivíduos. Hill et al. usaram um modelo pré-clínico para investigar como a desregulação circadiana afeta a função renal e descobriram que alterar o ciclo de luz para imitar o trabalho por turnos em ratos hipertensos machos perturbou os ritmos da excreção renal e causou uma aceleração da excreção de marcadores de lesão renal. Se isso pode influenciar a patogênese da hipertensão e da DRC ainda precisa ser explorado.
Houve estudos limitados sobre o impacto do trabalho por turnos agudo ou de longo prazo no ritmo da PA. Uma meta-análise recente de 50 publicações entre 1980 e 2018 revelou que a PA diminuía durante o período de sono em trabalhadores por turnos, mas esses estudos variavam amplamente quanto ao tipo de turno, horários de turno e regularidade da monitorização da PA. Mais pesquisas são necessárias para investigar o impacto do trabalho por turnos agudo e de longo prazo na PA ambulatorial em trabalhadores por turnos com e sem hipertensão.
Juntos, esses achados suscitam muitas questões contínuas. Se a PA sem descenso noturno piora os desfechos cardiorrenais ainda é debatido, mas os estudos recentes ilustrados nesta revisão forneceram evidências de desfechos adversos em pacientes que apresentam hipertensão noturna sem descenso. Isso foi particularmente evidente em pacientes com DRC, sugerindo que o perfil circadiano da PA pode predizer a progressão da DRC. Portanto, destacando a importância de monitorar o ritmo da PA de 24 horas usando a monitorização ambulatorial da PA e que restaurar o descenso noturno da PA deve ser reconhecido como um aspecto importante do controle da PA. Embora os mecanismos por trás do ritmo circadiano da PA não sejam totalmente compreendidos, o que está claro é que ele envolve múltiplos sistemas orgânicos, ilustrados na Figura 2. Uma melhor compreensão da função do relógio em vários relógios periféricos ajudará a abrir caminho para terapias direcionadas no tratamento da hipertensão. O horário da alimentação e o que comemos, que podem afetar nossa composição da microbiota intestinal, podem ter impactos de longo prazo em nosso ritmo de PA. Uma consideração para pesquisas futuras seria se o horário de consumo de alimentos específicos teria efeitos diferentes na PA. Uma carga maior de sal à noite tem implicações na PA sem descenso? Considerando os achados sobre alimentação com restrição de horário, seria interessante investigar se o horário de consumo de refeições ricas em sal no almoço em vez do jantar influenciava a PA. Isso também seria particularmente relevante para trabalhadores em turnos, onde comer tarde da noite é mais comum.
Divulgações: Nenhuma
Referências
Diretrizes ESH/ESC 2013 para o manejo da hipertensão arterial: Força-Tarefa para o manejo da hipertensão arterial da Sociedade Europeia de Hipertensão (ESH) e da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC)
Epidemiologia da Hipertensão
A carga global de hipertensão ultrapassa 1,4 bilhão de pessoas: um alvo de pressão arterial sistólica abaixo de 130 deve se tornar o padrão universal?
Regulação da pressão arterial mediada pelo relógio circadiano
Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial e Lesão de Órgãos
Valor Prognóstico das Gravações Ambulatoriais da Pressão Arterial em Pacientes com Hipertensão Tratada
Associação da variação diurna prejudicada da pressão arterial com um declínio subsequente na taxa de filtração glomerular
Comparação dos Parâmetros Ambulatoriais da Pressão Arterial de Pacientes Hipertensos Com e Sem Doença Renal Crônica
A Hipertensão Noturna Isolada é uma Nova Entidade Clínica?
Pressão arterial ambulatorial. Um preditor independente de prognóstico na hipertensão essencial
Hipertensão noturna ou ausência de descenso noturno: Qual está melhor associada ao perfil de risco cardiovascular?
Arquitetura transcricional do relógio circadiano de mamíferos
Um atlas de expressão gênica circadiana em mamíferos: Implicações para biologia e medicina
Atlas diurno do transcriptoma de um primata em grandes tecidos neurais e periféricos
Hipertensão Sistólica Noturna e Prognóstico Adverso em Pacientes com DRC
Associação de um padrão de dipping prejudicado da pressão arterial com a progressão da lesão renal durante o desenvolvimento de hipertensão dependente de sal em ratos
Pacientes hipertensos 'não-dippers' e insuficiência renal progressiva: um estudo longitudinal de 3 anos
Medição Ambulatorial da Pressão Arterial
Complicações Cardiovasculares Associadas ao Aldosteronismo Primário
Padrão diurno da pressão arterial e dano cardíaco em pacientes hipertensos com aldosteronismo primário
Padrão de não-dipping e Dano Cardiovascular e Renal em um Estudo de Base Populacional (O Estudo de Coorte STANISLAS)
Pressão arterial noturna e progressão para doença renal terminal ou morte em doença renal crônica não diabética estágios 3 e 4
Papel Prognóstico da Medição Ambulatorial da Pressão Arterial em Pacientes com Doença Renal Crônica Não Dialítica
Pressão Arterial Diurna e Noturna como Preditores de Morte e Eventos Cardiovasculares por Causa Específica na Hipertensão
Efeito Prognóstico da Queda Noturna da Pressão Arterial em Pacientes Hipertensos
Papel Preditivo da Pressão Arterial Noturna
Variação circadiana da pressão arterial e a resposta vascular ao estresse assíncrono
Conexões Mecanísticas entre Obesidade, Diabetes e Pressão Arterial: Papel do Tecido Adiposo Perivascular
O Tecido Adiposo Perivascular Regula a Função Vascular ao Visar as Células Musculares Lisas Vasculares
Bmal1 no tecido adiposo perivascular regula a pressão arterial na fase de repouso através da regulação transcricional do angiotensinogênio
O papel do tecido adiposo perivascular na disfunção vascular induzida pela obesidade
Investigadores em nome do SS of HAR. Monitorização ambulatorial da pressão arterial em pacientes hipertensos com alto risco cardiovascular: uma análise transversal de uma base de dados de 20 000 pacientes em Espanha
Integração circadiana do metabolismo e da energética
Hipertensão e ritmo circadiano da pressão arterial perturbado em camundongos db/db diabéticos tipo 2
Um novo modelo de camundongo diabético para monitorização em tempo real da oscilação do gene do relógio e do ritmo circadiano da pressão arterial Tianfei
A perturbação do relógio circadiano hepático altera a expressão genética do tecido adiposo perivascular e a função aórtica em camundongos
A hipertensão sensível ao sal em camundongos Cry-null deficientes em relógio circadiano envolve Hsd3b6 adrenal desregulada
O relógio circadiano da glândula adrenal exibe um avanço de fase distinto em ratos espontaneamente hipertensos
Os glicocorticoides induzem a pressão arterial não-dipping ao ativar o cotransportador sensível a tiazídicos
Pressão Arterial Não-dipping: Falha Preditiva ou Reativa do Manuseio Renal de Sódio?
BMAL1 do músculo liso participa da regulação do ritmo circadiano da pressão arterial
A perda do gene circadiano Bmal1 no ducto coletor reduz a pressão arterial em camundongos machos, mas não em fêmeas
Diferenças na contribuição do BMAL1 renal para a homeostase de Na+ e controle da pressão arterial em camundongos machos e fêmeas
Camundongos fêmeas C57BL/6J sem a proteína do relógio circadiano PER1 são protegidas da hipertensão não-dipping
Redução do dipping noturno da pressão arterial em mulheres na pós-menopausa
Diferenças de gênero no aumento relacionado à idade da pressão arterial durante o sono
Potencial Impacto nos EUA da Diretriz de Pressão Alta da ACC/AHA de 2017
Estresse, status menopausal e padrões de descenso noturno da pressão arterial em mulheres hipertensas
Identificação de Genes Relógio Relacionados à Hipertensão em Rim de Ratos Espontaneamente Hipertensos
Variabilidade biológica em ratos Wistar-Kyoto. Implicações para a pesquisa com o rato espontaneamente hipertenso
Arquitetura Molecular do Relógio Circadiano de Mamíferos Carrie
O Momento da Ingestão Alimentar Conduz o Ritmo Circadiano da Pressão Arterial
A alimentação restrita desacopla osciladores circadianos em tecidos periféricos do marcapasso central no núcleo supraquiasmático
O Controle Diurno da Pressão Arterial é Desacoplado da Excreção de Sódio
Irregularidades do ciclo sono-vigília em diabéticos tipo 2
Alimentação ativa com restrição de tempo melhorou o ciclo sono-vigília em camundongos db/db
A alimentação restrita no início do dia melhora a sensibilidade à insulina, a pressão arterial e o estresse oxidativo mesmo sem perda de peso em homens com pré-diabetes
Comer com restrição de tempo de dez horas reduz peso, pressão arterial e lipídios aterogênicos em pacientes com síndrome metabólica
Um estudo controlado de redução da frequência das refeições sem restrição calórica em adultos saudáveis, com peso normal e meia-idade
O Relógio Circadiano como um Elo Molecular Essencial Entre a Fisiologia do Hospedeiro e os Microrganismos
A Dieta e o Padrão Alimentar Afetam a Dinâmica Diurna do Microbioma Intestinal
O Controle Transreino das Oscilações Diurnas da Microbiota Promove a Homeostase Metabólica
A Ritmicidade da Microbiota Intestinal é Regulada pelo Gênero e pelo Relógio Circadiano do Hospedeiro
Alterações na microbiota intestinal podem provocar hipertensão em ratos
Alterações Dependentes do Horário Diurno na Composição Microbiana Intestinal Estão Sincronamente Ligadas à Hipertensão Sensível ao Sal e ao Dano Renal
Controle circadiano do sistema imunológico
A AUSÊNCIA DE SINAIS CIRCADIANOS DURANTE A RECUPERAÇÃO DA SEPSE MODIFICA A FUNÇÃO PITUITÁRIA-ADRENOCORTICAL E PREJUDICA A SOBREVIVÊNCIA
A proteína do relógio circadiano criptocromo regula a expressão de citocinas pró-inflamatórias
O Gene Circadiano Period2 Desempenha um Papel Importante na Supressão Tumoral e na Resposta a Danos no DNA In Vivo
Mecanismos imunes da hipertensão
A Deleção de Bmal1 em Células Mieloides Atenua o Desenvolvimento de Lesões Ateroscleróticas e Restringe a Formação de Aneurisma da Aorta Abdominal em Camundongos Hiperlipidêmicos
Função Nervosa Autonômica em Indivíduos Hipertensos Essenciais Não-Dipper
Descenso noturno da pressão arterial: o papel do sistema nervoso simpático*
Anormalidades Adrenérgicas, Metabólicas e Reflexas em Hipertensos Dipper Reverso e Extremo
Variação circadiana da pressão arterial na falência autonômica
Nervos autonômicos e controle circadiano da função renal
O momento da administração de glicocorticoides na artrite reumatoide
Marcando o ponto: cronobiologia na artrite reumatoide
Estudo multicêntrico randomizado de cronoterapia com oxaliplatina, fluorouracila e ácido folínico no câncer colorretal metastático
Risco Cardiovascular da Hipertensão Resistente: Dependência do Regime de Horário de Tratamento com Medicamentos Anti-Hipertensivos
A Redução da Pressão Arterial Durante o Sono Determinada pela Monitorização Ambulatorial Reduz o Risco Cardiovascular
Recomendações de Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial de 2013 para o Diagnóstico de Hipertensão em Adultos, Avaliação do Risco Cardiovascular e de Outros Riscos Associados à Hipertensão, e Alcance das Metas Terapêuticas
Tratamento anti-hipertensivo ao deitar melhora a redução do risco cardiovascular: o Estudo Hygia de Cronoterapia
Cronoterapia na hipertensão: o diabo está nos detalhes
Relaciona-se a: 'Tratamento Anti-Hipertensivo ao Deitar Melhora a Redução do Risco Cardiovascular: Estudo Hygia de Cronoterapia'
O estudo Hygia: Discussões sobre resultados surpreendentes
O tratamento ao deitar é apropriado para todos os pacientes hipertensos?
Efeitos crono-farmacológicos dos medicamentos anti-hipertensivos
Comparando o desenho do Estudo Hygia de Cronoterapia, baseado em atenção primária, e o Estudo TIME, baseado na Internet
Cronoterapia da hipertensão, pressão arterial ambulatorial durante o sono e glaucoma
Redução melhorada do risco cardiovascular pela ingestão ao deitar de terapias medicamentosas das classes de BRA e IECA
Ensaio Clínico Randomizado Cruzado do Impacto da Administração Matinal ou Noturna de Agentes Anti-Hipertensivos na Pressão Arterial Ambulatorial de 24 Horas
Eficácia da administração matinal e noturna da combinação anlodipino/valsartana em pacientes hipertensos não controlados com 5 mg de anlodipino
Um ensaio de 2 estratégias para reduzir a pressão arterial noturna em negros com doença renal crônica
Métodos de um grande estudo prospectivo, randomizado, aberto, com desfecho cego comparando administração matinal versus noturna em pacientes hipertensos: o estudo Treatment In Morning versus Evening (TIME)
O estudo Treatment In Morning versus Evening (TIME): análise do recrutamento, seguimento e taxas de retenção pós-recrutamento
Ritmos circadianos e doenças médicas: Importa quando os medicamentos são tomados?
Ritmo circadiano na farmacocinética e sua relevância para a cronoterapia
Cronoterapia da hipertensão: Efeitos dependentes do horário de administração do tratamento no padrão circadiano da pressão arterial
Avaliação do efeito da dosagem dependente do tempo na farmacocinética e farmacodinâmica do anlodipino em indivíduos normotensos e hipertensos
Diferenças relacionadas ao sexo na farmacocinética e farmacodinâmica de medicamentos anti-hipertensivos
Diferenças de gênero nos efeitos de medicamentos cardiovasculares
Diferenças de Gênero na Farmacoterapia Cardiovascular – o Exemplo da Hipertensão: Uma Minirrevisão
Efeitos relacionados ao gênero na farmacocinética e farmacodinâmica do metoprolol em voluntários saudáveis
Diferenças sexuais seletivas por via no clearance metabólico do propranolol em seres humanos
Significado prognóstico da queda noturna da pressão arterial em indivíduos com e sem pressão arterial elevada nas 24 horas: o estudo Ohasama
Trabalho por turnos e doença cardiovascular – vias do estresse circadiano à morbidade
Associações do trabalho em turnos rotativos e do trabalho noturno com hipertensão: Uma revisão sistemática e meta-análise
Exposição ao trabalho noturno e rotativo nos últimos 12 meses e risco de hipertensão incidente
A associação entre trabalho em turnos e doença renal crônica em trabalhadores braçais usando dados da Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição da Coreia (KNHANES 2011–2014)
A supressão circadiana ambiental interrompe os ritmos da função renal e acelera a excreção de marcadores de lesão renal na urina de ratos hipertensos machos
Impacto do trabalho em turnos na pressão arterial entre profissionais de serviços médicos de emergência e trabalhadores em turnos relacionados: Uma revisão sistemática e meta-análise
Componentes centrais do relógio circadiano.
CLOCK e BMAL1 heterodimerizam e se ligam a elementos de resposta E-box nas regiões promotoras de genes-alvo, incluindo Period e Cryptochrome (codificando PER1/2/3 e CRY1/2, respectivamente). Nos loops de feedback negativo, PER e CRY heterodimerizam e reprimem a atividade de BMAL1 e CLOCK. Esse mecanismo do relógio regula genes-alvo específicos de tecidos para regular muitos processos fisiológicos. Diagrama criado com Biorender.com.
Relógios circadianos celulares em todo o corpo, arrastados por sinais alimentares, contribuindo para o ritmo circadiano da pressão arterial.
A pressão arterial tem um ciclo de 24 horas, atingindo o pico durante o dia e caindo de 10 a 20% durante a noite. Estudos em roedores e humanos sugerem que relógios periféricos dentro da vasculatura, fígado, glândulas adrenais, rins, microbiota no intestino, sistema imunológico e sistema nervoso autônomo contribuem para a regulação do ritmo circadiano da pressão arterial (PA). Esses relógios periféricos podem ser arrastados por sinais alimentares; portanto, a alimentação em horários específicos do dia pode ser importante para o ritmo da PA. A desregulação do ritmo circadiano da PA está associada a desfechos cardiorrenais adversos e aumento do risco de mortalidade cardiovascular. Existem ensaios clínicos em andamento para determinar se a cronoterapia será benéfica para o manejo da hipertensão e isso deve ser expandido para verificar se pode corrigir quaisquer perdas de ritmo da PA. Diagrama criado com Biorender.com.
Ensaios clínicos recentes e em andamento para cronoterapia na hipertensão.
Ensaio clínico Detalhes dos participantes Duração Desenho do estudo Em andamento? Resultados Referência
Pesquisa Helênico-Anglo sobre Administração Matinal ou Noturna de Medicamentos Anti-Hipertensivos (HARMONY; NCT01669928) 103 pacientes hipertensos (59 homens/44 mulheres, 61.8 ± 10.3 anos de idade) 24 semanas Pacientes designados a ingerir ≥ 1 medicamento anti-hipertensivo pela manhã (6h-11h; n=51) ou à noite (18h-23h; n=52) por 12 semanas, depois cruzaram para as 12 semanas restantes. Monitorização ambulatorial da PA de 24 h. Não Sem diferenças significativas na PAS de 24 h, diurna ou noturna entre a administração matinal e noturna de medicação anti-hipertensiva.
Hygia Cronoterapia(NCT00741585) 19084 pacientes hipertensos (10614 homens/8470 mulheres, 60.5 ± 13.7 anos de idade) 6.3 anos de seguimento mediano dos pacientes Pacientes designados a ingerir ≥ 1 medicamento anti-hipertensivo ao deitar (n=9552) ou ao acordar (n=9532). Monitorização ambulatorial da PA de 48 h. Não Redução da PAS noturna, menor prevalência de PA não-dipper e redução de 45% no desfecho primário de doença cardiovascular nos pacientes com ingestão ao deitar, em comparação com a dose matinal.
Tratamento pela Manhã versus à Noite (TIME; UKCRN1707) 21116 pacientes hipertensos 4 anos Pacientes designados a ingerir ≥ 1 medicamento anti-hipertensivo pela manhã ou à noite. Sem monitorização ambulatorial da PA. O desfecho primário é hospitalização pelo desfecho composto de IAM/AVC não fatais ou morte vascular. Sim
Efeito do Momento da Administração de Medicamentos Anti-Hipertensivos na Morbimortalidade (BedMed; NCT02990663) 3440 pacientes hipertensos (recrutamento estimado) 4 anos Pacientes designados a ingerir ≥ 1 medicamento anti-hipertensivo pela manhã ou à noite. Sim
BedMed Frágil (NCT02990663) 1200 pacientes hipertensos residentes em uma instituição de longa permanência participante (recrutamento estimado) 2 anos (estimativa) Pacientes designados a ingerir ≥ 1 medicamento anti-hipertensivo pela manhã ou à noite. Sim