pmid: "34684482"
title: "Desregulação e Restauração do Ritmo Circadiano: O Papel da Melatonina."
authors: "Vasey C, McBride J, Penta K"
journal: "Nutrients"
pubdate: "2021 Sep 30"
doi: "10.3390/nu13103480"
source: "PMC Full Text"

Desregulação e Restauração do Ritmo Circadiano: O Papel da Melatonina.

Autores

Vasey C, McBride J, Penta K

Periodico

Nutrients (2021 Sep 30)

Conteudo

Desregulação do Ritmo Circadiano e Restauração: O Papel da Melatonina
O sono é um componente essencial da saúde humana em geral, mas é tão estritamente regulado que, quando perturbado, pode causar ou agravar certas doenças. Uma parte importante desse processo é a presença do conhecido hormônio melatonina. Este composto auxilia na regulação do sono e dos ritmos circadianos. Estudos anteriores postularam que a desregulação dos ritmos da melatonina é a força motriz por trás dos distúrbios do sono e do ritmo circadiano. Uma busca assistida por computador abrangendo os anos de 2015–2020 utilizando os termos de busca melatonina, ritmo circadiano, distúrbio resultou em 52 artigos completos que foram analisados. Exploramos os mecanismos por trás da desregulação da melatonina e como ela afeta vários distúrbios. Além disso, examinamos os tratamentos terapêuticos associados, incluindo a terapia com luz brilhante (BLT) e formas exógenas de melatonina. Descobrimos que nos últimos 5 anos, a melatonina não foi amplamente investigada em estudos clínicos, havendo assim grandes lacunas em sua potencial utilização como terapia.

1. Introdução
   O sono é um componente essencial da boa saúde humana em geral. É um estado de consciência que ocorre em uma série de estágios onde os sentidos são amplamente ignorados, a função motora é majoritariamente inibida e o sonho pode ocorrer. Esses estágios incluem os Estágios I a IV e o Movimento Rápido dos Olhos (REM). A quantidade e qualidade necessárias ou adequadas de sono mantêm a saúde do cérebro, do coração e do sistema imunológico, além de auxiliar na consolidação da memória e na restauração da função cerebral.
   Os humanos normalmente experimentam o sono ciclicamente uma vez ao dia devido a um controle circadiano estritamente regulado. Dependendo da idade, a duração recomendada do sono difere. Por exemplo, adolescentes devem dormir 9 h por noite, enquanto adultos precisam apenas de 7–8 h. Fatores neuronais, neurotransmissores, hormonais e genéticos regulam a propensão ao sono, notavelmente adenosina, serotonina e melatonina. A adenosina é um nucleosídeo purínico endógeno com uma variedade de funções fisiológicas, incluindo a promoção do sono. A serotonina é um neurotransmissor que desempenha um papel no humor, sono e emoção. A melatonina é um hormônio indol derivado da serotonina via via biossintética triptofano-serotonina na glândula pineal em concentrações variáveis com base na entrada dos centros circadianos do cérebro. A melatonina também está envolvida na promoção do sono, no ritmo de outras funções circadianas, na regulação imunológica e na modulação dos hormônios hipofisários e adrenais. Nesta revisão, focaremos especificamente na melatonina.
   Para promover o sono, as concentrações de melatonina aumentam à medida que a luz diminui antes do escuro, atingem o pico durante o escuro e caem quando expostas à luz para promover a vigília. Embora endógena na maioria, alguns indivíduos podem ser deficientes ou não ter a capacidade de liberar a melatonina adequadamente, sendo a suplementação de melatonina uma opção. Os suplementos de melatonina são relativamente seguros, não causam dependência e têm baixo potencial de abuso. A interrupção do sono e mudanças repentinas nos ciclos de sono fazem com que a liberação de melatonina fique dessincronizada com os sinais ambientais, o que tem sido associado à perda de concentração e doenças cognitivas, suscetibilidade a doenças cardiovasculares e metabólicas e um sistema imunológico enfraquecido.

A produção de melatonina é suprimida quando a luz é detectada; portanto, o aumento da exposição à luz leva à diminuição da melatonina circulante no plasma sanguíneo. Trabalhadores em turnos e aqueles que vivem nas proximidades dos polos da Terra estão expostos a padrões anormais de luz e deveriam, em teoria, desenvolver ritmos aberrantes de melatonina.

Nesta revisão, investigamos as lacunas no conhecimento sobre o papel da melatonina na criação e desregulação dos ritmos circadianos, em indivíduos com e sem comorbidades associadas. Também examinamos o potencial uso terapêutico da melatonina na restauração dos ritmos circadianos em indivíduos que apresentam patologias do sono e circadianas. O uso e a venda de melatonina como suplemento cresceram aproximadamente 29% de 2018 para 2019. Durante esse período, sentimos que havia poucos dados clínicos impulsionando esse aumento no uso; portanto, objetivamos investigar a melatonina para potencial uso clínico.

2. Materiais e Métodos

Uma busca sistemática da literatura foi realizada em artigos de periódicos científicos revisados por pares. Conforme sugerido por Brocke et al., a revisão da literatura deve (1) definir o escopo da revisão, (2) conceituar o tópico, (3) conduzir uma busca na literatura, (4) analisar e sintetizar a literatura encontrada e (5) planejar uma agenda de pesquisa. Os quatro primeiros passos são aplicados na revisão, mas o quinto não, pois a intenção desta revisão da literatura não foi encontrar lacunas de pesquisa, mas analisar as evidências científicas existentes sobre os impactos induzidos pela luz no ritmo circadiano em humanos.

Conceitos e Critérios de Inclusão

Realizamos uma busca auxiliada por computador no PubMed de 2015 a 2020 usando os seguintes termos de busca: melatonina, ritmo circadiano, distúrbio. A busca foi realizada em 21 de dezembro de 2020. Os artigos foram considerados relevantes com base no título, resumo e finalmente texto completo, resultando em 138 artigos relevantes. Todos os autores examinaram todas as publicações potencialmente relevantes. Os estudos foram inicialmente incluídos se (1) fossem artigos científicos, (2) artigos apresentando estudos experimentais originais, (3) escritos em língua inglesa, (4) medissem melatonina como desfecho do estudo. Os critérios de qualidade resultaram em 52 artigos qualificados, representados na Figura 1.

3. Contexto

3.1. Horas de Luz do Dia
Compreender a fisiologia normal do sono é imperativo para entender o sono disfuncional e os ritmos circadianos. O sono é um processo fisiológico necessário e útil em humanos, controlado por ritmos circadianos. Esses ritmos circadianos são ciclos biológicos diários que controlam grande parte dos processos fisiológicos. Tanto a luz natural quanto a artificial influenciam fortemente os ritmos circadianos ao sincronizar "osciladores endógenos" que são compostos por elementos neurais, hormonais e genéticos. Existem osciladores centrais e periféricos que desempenham papéis em partes específicas do sistema circadiano. O principal oscilador central é o núcleo supraquiasmático (NSQ); um núcleo pareado no hipotálamo de humanos e outros mamíferos que recebe informações de neurônios específicos na retina. Os osciladores periféricos são controlados pelo ritmo do NSQ. O ritmo do NSQ é gerado pela expressão cíclica de genes-relógio nos 20.000 neurônios que o compõem. Os genes-relógio codificam fatores de transcrição chamados proteínas-relógio, "cujos níveis sobem e descem em um padrão cíclico ou oscilatório regular". Isso leva a processos específicos ocorrendo em momentos específicos.

O processo começa quando o NSQ estimula a glândula pineal, um efetor desses processos fisiológicos, por meio de uma via neural. Essa via começa com o NSQ sinalizando o feixe prosencefálico medial através de projeções hipotalâmicas descendentes. O feixe prosencefálico medial então projeta-se para a medula espinhal, que por sua vez projeta-se para os gânglios cervicais superiores. Os gânglios cervicais superiores então fornecem inervação simpática para a glândula pineal. A luz influencia essa via quando é detectada por células específicas da retina chamadas células ganglionares da retina intrinsecamente fotossensíveis (ipRGCs) que enviam informações de intensidade e comprimento de onda da luz para o NSQ por meio do trato retino-hipotalâmico. Através dessa via, as informações luminosas chegam à glândula pineal, onde o metabolismo da melatonina é controlado (Figura 2).

Sabe-se que a melatonina desempenha um papel na promoção do estado de sono. Portanto, níveis ausentes ou reduzidos de melatonina devem perpetuar um estado de vigília. Já se sabe que a exposição à luz, especialmente luz de alto comprimento de onda, suprime a melatonina circulante no sangue. A supressão da melatonina plasmática é considerada resultante da inibição de enzimas sintéticas da melatonina, como a N-acetiltransferase na glândula pineal, que estão sob influência da luz externa. Normalmente, esse processo inibe a sonolência durante o dia, quando os humanos diurnos precisam estar ativos. No entanto, a exposição à luz de alto comprimento de onda em horários anormais perturba os ritmos circadianos e suprime inapropriadamente a síntese e secreção de melatonina na glândula pineal. Numerosos estudos mostraram que a supressão crônica e episódica da melatonina é potencialmente patogênica e cancerígena, os quais são discutidos posteriormente nesta revisão.
Existem vários exemplos de exposições anormais à luz que os humanos regularmente vivenciam. Um deles é a residência próxima aos polos da Terra, onde a luz ou a escuridão podem durar semanas seguidas. Aqueles que residem mais próximos aos polos terrestres passam semanas inteiras em total escuridão ou sob luz solar incessante. Em Halley, na Antártida, os indivíduos vivenciam 110 dias consecutivos de escuridão no inverno e 110 dias consecutivos de luz no verão. Devido a essas condições de luz, foi documentado que humanos experimentam diminuições no sono de ondas lentas (SOL), aumentos no sono estágio R e fragmentação do sono. Pesquisadores que vivem lá reclamam de sono ruim; no entanto, uma equipe descobriu que a fototerapia envolvendo exposição à luz branca padrão e luz enriquecida em azul ao longo do dia subjetivo corrigiu o atraso no tempo do sono. Além da fototerapia, a suplementação exógena de melatonina em momentos apropriados mostrou-se eficaz na melhora dos parâmetros subjetivos, mas não dos objetivos, do sono. A exposição adequada à luz durante o período prolongado de luz reduzida corrigiu o ritmo aberrante de melatonina nesses indivíduos.

O trabalho em turnos rotativos ou noturnos é um subconjunto da luz artificial noturna moderna que expõe os trabalhadores à luz em momentos inadequados. Estudos mostraram que a luz noturna causa dessincronia dos ritmos de cortisol, temperatura corporal e melatonina, bem como redução na produção de melatonina em enfermeiras de turno noturno. Há evidências conflitantes sobre se a fase dos genes do relógio circadiano pode ser atrasada pelo trabalho em turnos. Uma equipe descobriu que certas fases dos genes do relógio podem ser atrasadas, enquanto outras fases dos genes do relógio permanecem inalteradas pelo trabalho em turnos. Outros pesquisadores não encontraram atraso significativo na fase dos genes do relógio atribuível ao trabalho em turnos. As discrepâncias podem ser devidas a uma série de critérios, incluindo, mas não se limitando a, diferenças na duração do estudo, na duração do trabalho noturno e nos métodos de medição. Independentemente dos achados inconsistentes, em 2019, a Agência Internacional de Pesquisa em Câncer classificou o trabalho noturno como provável carcinógeno para humanos (Grupo 2A).
Finalmente, o aumento da luz ambiente global e do uso de tecnologia emissora de luz é outra ocorrência comum de exposição anormal à luz. A tecnologia emissora de luz inclui smartphones, tablets, computadores e televisões. O aumento da luz ambiente e do uso de tecnologia emissora de luz expõe os humanos à luz em momentos inadequados. Após a instalação do primeiro sistema de iluminação elétrica em Nova York em 1882, o mundo seguiu o exemplo e expandiu enormemente a quantidade de luz no ambiente a ponto de os humanos viverem fora dos ciclos naturais de claro-escuro. Alguns denominaram essa infiltração luminosa como poluição luminosa ou toxicidade da luz. Já em 1980, a luz noturna (LAN) de fontes artificiais era reconhecida como um poluente ambiental. À medida que a pesquisa sobre LAN continuou, muitos estudos concluíram que a LAN está envolvida na supressão da produção de melatonina pineal. Além disso, a luz desde então permeou a escuridão de uma forma mais individualizada. Em um estudo de 2015, constatou-se que 90% dos americanos usam dispositivos eletrônicos emissores de luz pelo menos várias noites por semana antes de dormir, contribuindo ainda mais para as perturbações no ritmo da melatonina.

Muitos estudos mostraram que o comprimento de onda da luz é um fator importante na supressão da melatonina. Especificamente, o marcapasso circadiano humano no Núcleo Supraquiasmático (NSQ) é mais sensível à luz de comprimento de onda curto ou azul (460 nm) do que à luz de comprimento de onda longo ou vermelho (555 nm), pois o comprimento de onda curto demonstrou suprimir a melatonina. A intensidade da luz também tem um efeito negativo no sono, mas de magnitude menor do que o comprimento de onda da luz. Alternativamente, a limitação da exposição à luz de comprimento de onda curto demonstrou reduzir significativamente a latência do início do sono em 7 minutos, melhorar a qualidade do sono e aumentar o estado de alerta na manhã seguinte. Em 2018, a melatonina também foi investigada como uma terapia potencial para pacientes em unidade de terapia intensiva (UTI) com sintomas de insônia em um estudo que não produziu resultados significativos. A exposição adequada à luz corrigiu o ritmo aberrante da melatonina endógena; no entanto, a melatonina exógena é imprevisível em sua capacidade de restaurar o sono normal.

3.2. Melatonina Endógena
A melatonina endógena é sintetizada no pinealócito e em outros tecidos, onde é um produto final das vias biossintéticas do triptofano e da serotonina (Figura 3). Inicialmente, o triptofano é transportado para dentro da célula, onde sofre ação das enzimas triptofano-5-hidroxilase e 5-hidroxitriptofano descarboxilase para formar serotonina. Dependendo do input neuronal adrenérgico, a serotonina é acetilada pela arilalquilamina-N-acetiltransferase (AA-NAT) e então metilada pela “acetilserotonina-O-metiltransferase (ASMT, também chamada de hidroxiindol-O-metiltransferase ou HIOMT)” para formar melatonina. A AA-NAT é a enzima limitante da taxa na síntese de melatonina. Como tal, é um provável local de regulação na síntese de melatonina.
A transdução de sinal no pinealócito começa na membrana, onde neurônios adrenérgicos que se projetam do gânglio cervical superior liberam norepinefrina para atuar nos receptores adrenérgicos β1 e α1 (Figura 4). Os receptores adrenérgicos β1, quando estimulados pela norepinefrina, sinalizam para a adenilato ciclase aumentar o cAMP citoplasmático, o que leva à ativação da proteína quinase A dependente de cAMP (PKA), que então atua através de uma cascata de sinal para estimular a produção de AA-NAT. Além disso, os receptores adrenérgicos α1 são estimulados pela norepinefrina, o que leva a um aumento nos íons de cálcio citoplasmáticos. Ainda não está claro o que esse aumento na concentração de íons de cálcio realiza. Foi hipotetizado que o aumento de cálcio é importante para diversificar a via de transdução de sinal adrenérgico para atuar sobre a AA-NAT.

A regulação da liberação endógena de melatonina é incrivelmente complexa, com muitas partes móveis. Em resumo, a liberação é regulada positivamente pela luz através dos processos neurais e celulares descritos anteriormente. A regulação negativa é mediada pela retirada da liberação de norepinefrina da via neural, diminuição dos mensageiros secundários citoplasmáticos, inibição do gene aa-nat por elementos inibidores e aumento da degradação da AA-NAT citoplasmática.

Existem várias variabilidades em relação à regulação endógena da melatonina. Em humanos, muitas discrepâncias existem em relação à liberação de hormônios e outros produtos metabólicos entre homens e mulheres. Foi hipotetizado que os ritmos de melatonina podem seguir esse padrão também. No entanto, os estudos não conseguiram chegar a um consenso. Houve estudos que relataram diferenças baseadas no sexo quando em um ambiente altamente regulado, porém, quando deixados à autosseleção dos horários de luz, essas diferenças não estão mais presentes. Além disso, ter um tamanho de amostra pequeno e variáveis inconsistentes torna difícil comparar resultados entre estudos.

Outra área de interesse é como o processo de envelhecimento afeta a produção de melatonina. Estudos mostraram evidências conflitantes de que o nível de melatonina liberada pode ser dependente da idade. Estudos anteriores da década de 1980 mostraram que os níveis máximos de melatonina diminuem de 1 a 18 anos e continuam a diminuir em adultos à medida que atingem idades mais avançadas. Evidências recentes apoiam esse conceito, sugerindo que as diminuições na liberação máxima de melatonina em adultos mais velhos podem ser atribuídas a processos patológicos. A função produtora de melatonina da glândula pineal é diminuída durante o processo de envelhecimento e a glândula é um dos locais mais comuns no corpo adulto a sofrer calcificação.

A melatonina endógena não é encontrada e produzida apenas na glândula pineal. Fontes extra-pineais de melatonina podem ser encontradas na maioria dos principais sistemas do corpo, a maioria dos quais também contém enzimas biossintéticas de melatonina. A presença dessas enzimas e da melatonina implica a síntese de melatonina nesses tecidos, e normalmente inclui a presença de receptores de melatonina.
3.3. Melatonina Exógena
Para aqueles que têm dificuldade em adormecer ou permanecer dormindo, a suplementação oral de melatonina tem sido considerada para terapia, embora sua eficácia seja incerta. Andersen et al. descobriram em um estudo de farmacocinética humana que 10 mg de melatonina oral apresentaram uma biodisponibilidade média de apenas 3% devido ao extenso metabolismo hepático de primeira passagem. Essa porcentagem variou amplamente entre os jovens participantes saudáveis do sexo masculino. Um estudo publicado no ano seguinte encontrou uma biodisponibilidade média de 33%, com uma variação de 10% a 56%.
A melatonina oral, geralmente em forma de comprimido ou cápsula, pode ser absorvida relativamente rápido. Ela é absorvida seguindo uma cinética de primeira ordem, ou dependente da concentração. A absorção cinética de primeira ordem da melatonina implica que a absorção não é saturável, portanto, doses maiores devem resultar em concentrações plasmáticas mais altas. Um estudo farmacocinético da administração oral e intravenosa de melatonina em homens saudáveis descobriu que a farmacocinética da melatonina varia muito entre os indivíduos. Esses pesquisadores descobriram que a melatonina oral atinge a concentração plasmática máxima após 41 minutos, o que se encaixa na faixa previamente estabelecida de 30 a 60 minutos. Portanto, os dados sugerem que, para efeito máximo, a melatonina oral deve ser tomada aproximadamente 40 minutos antes de tentar dormir.
Caso a liberação de melatonina seja alterada por processos patológicos ou suplementada por fontes exógenas, mecanismos compensatórios para reposição ou diminuição ainda não foram identificados. Nem tolerância, nem sensibilização, nem habituação demonstraram se desenvolver. Mais investigações são necessárias para determinar se o uso regular prolongado pode resultar no desenvolvimento desses efeitos. Estudos em animais realizados em primatas diurnos mostraram que “dose de 5 mg/kg por 4 semanas ou doses gradualmente crescentes de melatonina (5–320 mg/kg durante um período de 3 semanas) não resultaram no desenvolvimento de tolerância ou sensibilização ao efeito da melatonina no início do sono ou no período de sono”. Em 2013, uma meta-análise investigando a eficácia dos suplementos de melatonina concluiu que o uso de melatonina precipitou pouco ou nenhum desenvolvimento de tolerância ou sensibilização.
A melatonina é conhecida por sua segurança, pois uma dose letal ainda não foi clinicamente estabelecida. Em um estudo de 1967, camundongos sobreviveram à administração de doses de 800 mg/kg de melatonina sem efeitos adversos significativos. Na verdade, “a melatonina foi administrada a humanos por um período de 1 mês em dose relativamente alta (1 g diário por via oral)” com pesquisadores tendo observado altas concentrações plasmáticas de melatonina, cefaleia, tontura e sonolência, sem evidências de toxicidade ocular, hepatotoxicidade, nefrotoxicidade ou mielotoxicidade. Uma curva de dose-resposta da melatonina não foi descoberta durante a pesquisa para esta revisão, embora esses dados seriam benéficos. A segurança ainda não foi avaliada em gestantes, e apenas de forma limitada em crianças. Os médicos recomendam que aqueles com “epilepsia e aqueles que tomam medicamentos anticoagulantes precisam estar sob supervisão médica ao tomar suplementos de melatonina”.

3.4. Disfunção e Distúrbios

A melatonina e seus efeitos podem ser observados na maioria dos principais sistemas do corpo. Fontes extrapineais de melatonina incluem “cérebro, retina, cristalino, cóclea, glândula de Harder, epitélio das vias aéreas, pele, trato gastrointestinal, fígado, rim, tireoide, pâncreas, timo, baço, células do sistema imunológico, corpo carotídeo, trato reprodutivo e células endoteliais”; a maioria das quais também contém enzimas biossintéticas da melatonina. Disfunção na produção ou liberação de melatonina tem sido associada a estados patológicos envolvendo o sistema nervoso, como doença de Alzheimer e doença de Parkinson. A redução da melatonina também tem sido implicada em distúrbios dermatológicos, psiquiátricos, cardiovasculares e geniturinários, incluindo dermatite atópica, depressão, infarto do miocárdio, vasculites, disfunção erétil e diversos cânceres. A melatonina tem sido investigada como potencial tratamento para uma miríade de condições patológicas que abrangem sistemas orgânicos.

Muitas questões diferentes podem levar a distúrbios do sono ou do ritmo circadiano. Qualquer patologia ou mutação que interfira na secreção ou estimulação da secreção de melatonina também pode levar a esses distúrbios. Os distúrbios do sono são condições nas quais as pessoas não conseguem obter sono adequado, seja em duração ou qualidade. Cerca de 20% da população dos EUA sofre de um dos aproximadamente 80 distúrbios do sono descritos, incluindo insônia, apneia do sono, síndrome das pernas inquietas, narcolepsia e distúrbios do ritmo circadiano. Os distúrbios do ritmo circadiano incluem distúrbio de fase de sono atrasada, distúrbio de fase de sono avançada, jet lag, distúrbio do trabalho em turnos, ritmo sono-vigília irregular e síndrome do sono-vigília não-24h. Os sintomas desses distúrbios incluem insônia, sonolência diurna excessiva, dificuldade para acordar pela manhã, perda de sono, depressão, baixo desempenho no trabalho ou na escola e incapacidade de cumprir obrigações sociais.

4. Resultados
   Após análise aprofundada dos artigos selecionados, vários temas e lacunas emergem da literatura. Esses temas podem ser divididos em variáveis experimentais ou desenho do estudo, estados patológicos ou doenças, e tratamentos. Os resultados da busca na literatura são apresentados abaixo na Tabela 1. Características e variáveis importantes do estudo são exibidas a seguir, bem como um breve resumo dos achados do estudo.

5. Discussão

A melatonina pode ser medida de diversas formas, incluindo melatonina salivar, melatonina sérica ou 6-Hidroximelatonina urinária, um metabólito da melatonina. A detecção salivar foi utilizada na grande maioria dos estudos, com a detecção urinária e sérica sendo empregada em apenas alguns artigos. A impressão geral é que a coleta salivar parece ser uma opção mais conveniente e econômica, pois requer apenas um cotonete, ao contrário da flebotomia necessária para a coleta sérica ou da micção em um recipiente para a coleta urinária. Além disso, no caso de estudos do sono, os pacientes não precisam ser acordados para a coleta de saliva, como Ogłodek et al. utilizam coleta passiva enquanto os sujeitos dormiam. Em 2018, Cipolla-Neto et al. afirmaram que o padrão ouro para medição é a melatonina no soro ou na saliva, ou a 6-sulfatoximelatonina urinária durante uma coleta matinal. Historicamente, Nowak et al. afirmaram que tanto os métodos de medição de melatonina salivar quanto urinária estavam fortemente correlacionados com as concentrações séricas, e seriam úteis como testes não invasivos para a concentração de melatonina. Mais recentemente, em 2020, Rzepka-Migut e Paprocka detalharam considerações sobre a medição da melatonina em uma extensa revisão sistemática, apoiando esse conceito. Eles descobriram que a melatonina urinária e salivar eram úteis para avaliar as concentrações séricas de forma não invasiva; no entanto, existem algumas ressalvas que devem ser consideradas ao coletar esses dados. Para a coleta urinária, a função hepática e renal deve ser considerada, pois a melatonina é metabolizada no fígado e excretada pela urina. Pesquisas anteriores mostraram que, quando os níveis de 6-sulfatoximelatonina são corrigidos pela creatinina, eles se correlacionam fortemente com os níveis séricos de melatonina. A melatonina salivar parece estar correlacionada tanto temporal quanto quantitativamente com os níveis séricos de melatonina; a principal consideração que Rzepka-Migut e Paprocka estabelecem é que os níveis salivares são aproximadamente três vezes menores que os níveis séricos. Como a melatonina é liberada ciclicamente como parte de um ritmo circadiano, o momento da coleta desempenha um papel significativo na validade da medição. A maioria dos estudos incluiu o horário da coleta em seus dados, e muitos outros determinaram o início da melatonina sob luz fraca. Isso envolve medir os níveis de melatonina em intervalos especificados ao longo de um período de 24 horas para determinar o ritmo de liberação da melatonina, bem como a concentração de pico. Acreditamos que esses parâmetros de medição conferem mais credibilidade aos seus resultados.
Os estudos do sono incluídos nesta revisão foram organizados de três maneiras: inteiramente em um centro do sono ou ambiente laboratorial (n = 9), inteiramente em casa (n = 25), ou dormir em casa/medir no centro (n = 15). Os sujeitos estão sob estresses ambientais e sociais adicionais enquanto em um ambiente de estudo durante a polissonografia ou outras investigações relacionadas ao sono. Os estudos em casa permitem que os sujeitos tenham o conforto de dormir em suas próprias camas, mas podem sacrificar a precisão dos equipamentos disponíveis nos estudos em centro do sono. No geral, a localização do estudo é um aspecto importante de qualquer desenho de estudo. A localização pode potencialmente alterar os resultados do sono, pois é fortemente influenciada por vários fatores, incluindo o estresse. No entanto, um grande benefício de um ambiente rigidamente controlado é a confiabilidade da coleta de dados.

A coleta de dados, especialmente o autorrelato, é um aspecto do desenho do estudo que pode potencialmente alterar os resultados. A precisão dos dados autorrelatados é menor do que a dos dados medidos e registrados devido a erros na memória humana, viés de medição e possível desonestidade do sujeito. Muitos dos estudos revisados utilizaram actigrafia de pulso (n = 20) como uma medida dos ritmos circadianos. A precisão desses dispositivos varia entre marcas, com muitos produtos comerciais tendo limiares altos ou baixos para movimento. Independentemente da precisão desses dispositivos, variações no movimento do paciente durante o sono também podem distorcer os dados. A incorporação do horário do dia ou da noite nessas medições é fundamental para entender o verdadeiro ritmo circadiano que ocorre no indivíduo. Uma consideração adicional de desenho do estudo é o tamanho do estudo. Ensaios de grande escala envolvendo melatonina como modalidade de tratamento não foram incluídos e parecem não ter sido conduzidos durante o período de tempo desta revisão. Esta revisão encontrou apenas relatos de caso do uso de melatonina como tratamento e, portanto, levanta a questão de por que a melatonina não está sendo avaliada como uma terapia potencial para todos os sofredores de distúrbios do sono e circadianos.

Raça e etnia não são muito discutidas nos artigos revisados, pois há apenas dois artigos. É possível que existam diferenças raciais no metabolismo da melatonina, mas não foram exploradas minuciosamente. Homens e mulheres não foram igualmente representados nos artigos examinados. Havia nove artigos que analisaram a melatonina no contexto da depressão, e homens com depressão não foram representados nos estudos na mesma proporção que as mulheres. Isso pode ser porque as mulheres sofrem mais de depressão do que os homens, ou talvez suas fisiologias sejam diferentes.
Por último, indivíduos com mais de 65 anos não estavam bem representados nos estudos revisados. Esta foi uma descoberta interessante, pois sabe-se que esse grupo demográfico experimenta problemas de sono e ritmo circadiano com uma frequência muito maior do que os mais jovens. Observamos isso em estudos de latência do sono, bem como em estudos de polissonografia e estudos de EEG. Conforme envelhecemos, passamos menos tempo nos estágios 3 e 4 do sono, o que se correlaciona com um sono menos reparador ou produtivo. É necessária a continuação de pesquisas que investiguem o uso de melatonina como terapia potencial nesses indivíduos, pois isso pode restaurar ou resgatar o sono e os ritmos circadianos.

Quanto aos temas encontrados em estados de doença e fisiológicos, a gravidez, os distúrbios preexistentes e a diferença entre DSPD e DSWPD entram em jogo. DSPD e DSWPD são referidos quase de forma intercambiável na literatura. DSPD é a sigla para distúrbio de fase de sono atrasada (do inglês delayed sleep phase disorder), enquanto DSWPD é a sigla para distúrbio de fase de sono-vigília atrasada (do inglês delayed sleep wake phase disorder). Durante a gravidez, muitas mudanças fisiológicas ocorrem no corpo feminino. É razoável supor que o ritmo circadiano da melatonina também possa ser alterado durante esse intervalo de 40 semanas. Mesmo que o ritmo não seja alterado, ele pode ser mais suscetível a perturbações do que em qualquer outro momento da vida da mulher. Shimada et al. demonstraram que mulheres com condições de saúde durante a gravidez apresentavam níveis mais baixos de secreção de melatonina durante o dia. Mais dados são necessários para apoiar essa afirmação.

Muitos estudos focaram nos ritmos circadianos em indivíduos com condições ou distúrbios preexistentes, e parece haver evidências de patologias separadas que afetam os ritmos circadianos e os ritmos de melatonina relacionados. Numerosos distúrbios psiquiátricos e psicológicos, como transtorno do espectro autista, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e transtorno depressivo maior, estavam representados em uma grande proporção dos estudos revisados. A perturbação anatômica da via da melatonina também foi encontrada como causadora de interrupção dos ritmos circadianos, particularmente os cistos pineais. Distúrbios metabólicos como diabetes gestacional e obesidade foram correlacionados com alterações no ritmo circadiano. Distúrbios neurológicos, como lesão cerebral traumática, coma e cefaleias hípnicas, também foram correlacionados com a interrupção do ritmo. Os mecanismos para a interrupção dos ritmos de melatonina nesses distúrbios não são claros; são necessárias mais pesquisas para elucidar melhor a relação entre doenças e seu efeito no tempo e nos ritmos circadianos. Houve 14 estudos que trataram de indivíduos com doença controlada, enquanto 9 trataram de indivíduos com doença não controlada. Ambos os grupos mostraram ter ritmos de melatonina que diferiam do esperado. São necessárias mais pesquisas para estabelecer se os ritmos são igualmente interrompidos em doenças controladas e não controladas ou se há alguma diferença significativa.
Quanto ao tratamento dos distúrbios do sono e do ritmo circadiano, a literatura apresenta duas categorias principais de ambas as modalidades: fototerapia e suplementação exógena de melatonina. A luz, das duas modalidades mencionadas, apareceu com muito mais frequência na pesquisa do que a suplementação exógena de melatonina. A luz artificial demonstrou ser capaz de sincronizar o ritmo circadiano humano. O termo para esse tratamento é fototerapia com luz brilhante. Arendt e Middleton, uma equipe de cientistas que trabalham no círculo Antártico, utilizaram a fototerapia com luz brilhante para diminuir os sintomas psicológicos de ritmos perturbados, como depressão, fadiga e diminuição da libido. A terapia mostra grande promessa; no entanto, mais investigações são necessárias para comprovar sua eficácia em uma variedade de cenários clínicos. O efeito adverso de uma "overdose" de fototerapia com luz brilhante pode ser observado em todo o mundo hoje na forma de dispositivos eletrônicos emissores de luz. No entanto, esse efeito adverso pode ser mitigado bloqueando a luz da extremidade de alta energia (azul) do espectro. Muitos fabricantes de dispositivos eletrônicos introduziram configurações de acessibilidade que permitem aos usuários alterar o espectro da luz exibida em determinados horários do dia, o que permite a redução da exposição à luz azul e, portanto, pode ajudar a reduzir a perturbação nos ritmos circadianos. Óculos bloqueadores de luz azul parecem ser outra opção para mitigar a exposição à luz azul. Mais investigações sobre essas duas modalidades de bloqueio da luz azul são necessárias para demonstrar sua eficácia.
Dos artigos revisados, apenas 6 investigaram o uso de melatonina exógena como terapia. No entanto, na maioria desses estudos, o tratamento com melatonina exógena foi capaz de controlar adequadamente ou restaurar o fenótipo selvagem dos sujeitos. Solaiman e Agrawal detalharam o caso de um paciente com distúrbio de fase sono-vigília não-24 horas que recebeu melatonina exógena, resultando no controle de sua doença e no restabelecimento dos ritmos circadianos. Zuculo et al. detalharam um caso em que, após o tratamento, um paciente com autismo conseguiu melhorar o funcionamento social e aumentar a regularidade dos ritmos circadianos. Carriere et al. estudaram pacientes com apneia obstrutiva do sono e administraram melatonina, porém não houve desfecho real. Por fim, Ferri et al. trataram um paciente com cisto pineal com melatonina exógena, resultando em um realinhamento do ritmo circadiano perturbado. Outras áreas de tratamento também foram investigadas. Em pacientes em redução gradual de benzodiazepínicos, a melatonina mostrou estabilizar o ritmo circadiano durante todo o processo de desmame. A melatonina pode até mesmo substituir auxiliares de sono mais perigosos, com um perfil de efeitos colaterais e segurança mais favorável. Um estudo comparando o tratamento com melatonina a auxiliares de sono prescritos concorrentes pode ser capaz de demonstrar isso. Mais investigações são necessárias para descobrir até que ponto o tratamento com melatonina pode ajudar com uma variedade de distúrbios, tanto circadianos quanto outros.
6. Conclusões e Direções Futuras
A suplementação de melatonina não é conhecida por causar um fenômeno de feedback clássico, o que significa que a administração do suplemento não deve resultar em tolerância ou atrofia pineal. Teoricamente, isso deve significar que a melatonina pode ser tomada indefinidamente; no entanto, a praticidade determina que isso deve ser confirmado por meio de estudo clínico.
Pesquisas futuras devem ter como objetivo descobrir se a melatonina pode ser usada para tratar ou é útil no manejo de uma variedade maior de estados de doença. Não sabemos se a melatonina tem eficácia igual, superior ou inferior em comparação com medicamentos de primeira linha. Também não temos dados suficientes para mostrar que a melatonina é um tratamento adjuvante benéfico além das farmacoterapias de primeira linha. Dado o perfil de segurança excepcional da melatonina, vale a pena investigar isso. A melatonina não é um medicamento de prescrição, o que significa que pode ser comprada sem receita e seu conteúdo e qualidade não são altamente regulamentados. As diferenças na fisiologia da melatonina devem ser exploradas mais a fundo entre diferentes grupos demográficos para determinar se isso impactaria o tratamento de doenças.
Uma breve busca na literatura de estudos animais e in vitro que pesquisam melatonina e ritmos circadianos nos últimos 5 anos resultou em: pesquisa sobre melatonina associada a metabolismo anormal em roedores e humanos, melatonina tratando déficits cognitivos e endócrinos em peixes-zebra, defeitos genéticos que levam a ritmos circadianos prejudicados em ratos com síndrome de Smith-Magenis, candidatos a medicamentos auxiliares do sono em modelo de Drosophila e uso de melatonina para inibir a resistência à quimioterapia em ratos com câncer de mama. Estudos em roedores mostraram que a luz noturna (LAN) está ligada a distúrbios metabólicos, possivelmente devido a mudanças nos ritmos circadianos e na melatonina circulante. Uma área atual de investigação inclui o efeito de exposições alimentares e ambientais em nosso metabolismo.
A diferença entre transtornos agudos e crônicos e seu tratamento varia com base na doença examinada. Para transtornos psiquiátricos, incluindo distúrbios do sono e do ritmo circadiano, agudo pode se referir a 30 dias, seis meses ou um ano. Definições melhores provavelmente serão desenvolvidas se o uso da melatonina como modalidade de tratamento aumentar em popularidade em um ambiente clínico.
Os critérios do DSM-V para distúrbios do sono e do ritmo circadiano diferem entre os transtornos na determinação e classificação de doença aguda e crônica. Os transtornos nesta categoria seguem a classificação agudo/subagudo/persistente, episódico/persistente/recorrente, ou uma classificação mais específica (Tabela 2).
No DSM-V, cada distúrbio do ritmo circadiano se enquadra sob o guarda-chuva de um distúrbio do ritmo circadiano, com os distúrbios individuais classificados como subtipos. Os subtipos são todos classificados pelo paradigma episódico/persistente/recorrente. Os estudos que tratam desses distúrbios não especificam se seus sujeitos são casos episódicos, persistentes ou recorrentes. Essas distinções devem ser feitas, pois podem resultar em diferentes métodos de tratamento ou dosagens. Investigar a eficácia da melatonina como tratamento para esses distúrbios exigirá saber como o tratamento afeta e interage com cada subtipo do distúrbio.
Nota do Editor: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
Conceituação, criação de figuras e rascunho original, C.V. Análise formal de dados e revisão, C.V., J.M. e K.P. Edição de rascunhos, J.M. e K.P. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento
A LECOM forneceu financiamento para a publicação deste manuscrito. Nenhum outro financiamento foi recebido para apoiar esta pesquisa.
Declaração do Conselho de Revisão Institucional
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Este estudo não relatou nenhum dado.
Conflitos de Interesse
Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo; na coleta, análise ou interpretação dos dados; na redação do manuscrito ou na decisão de publicar os resultados.
Referências
Novas Perspectivas sobre o Papel da Melatonina no Sono Humano, Ritmos Circadianos e sua Regulação
Adenosina e Sono
Serotonina: Uma Revisão
O Potencial Terapêutico da Melatonina: Uma Revisão da Ciência
Maiores Surpresas nas Vendas de Ingredientes de 2019
Reconstruindo o Gigante: Sobre a Importância do Rigor na Documentação do Processo de Busca na Literatura
Ritmos Circadianos
Base Neural e Função Biológica do Mascaramento pela Luz em Mamíferos: Supressão da Melatonina e Atividade Locomotora
Reajustando Nossos Relógios: Novos Detalhes sobre Como o Corpo Marca o Tempo
Melatonina: Possíveis Mecanismos Envolvidos em seu Efeito “radioprotetor”
Melatonina como Antioxidante: Promessas Abaixo, mas Entrega Além
Melatonina no Envelhecimento e na Doença - Múltiplas Consequências da Secreção Reduzida, Opções e Limites do Tratamento
Déficits de Sono no Verão do Alto Ártico em Relação à Exposição à Luz e Comportamento: Uso de Melatonina como Contramedida
Estudos Sazonais e Circadianos Humanos na Antártica (Halley, 75° S)
Sono durante uma Expedição de Verão na Antártica: Nova Luz sobre a “Insônia Polar”
Trabalho por Turnos Perturba a Regulação Circadiana do Transcriptoma em Enfermeiras Hospitalares
Trabalho por Turnos, Cronotipo e Ritmo de Melatonina em Enfermeiras
Trabalho Noturno por Turnos e sua Carcinogenicidade
Revisão Sistemática do Impacto da Exposição à Luz no Ritmo Circadiano Humano
Uso Noturno de Leitores Eletrônicos Emissores de Luz Afeta Negativamente o Sono, o Tempo Circadiano e o Estado de Alerta na Manhã Seguinte
Alta Sensibilidade do Ritmo Circadiano da Melatonina Humana ao Reajuste pela Luz de Onda Curta
Exposição à Luz Noturna de Telas de Computador Perturba o Sono Humano, os Ritmos Biológicos e as Habilidades de Atenção
Restringir a Luz de Onda Curta à Noite para Melhorar o Sono em Atletas Recreacionais – Um Estudo Piloto
Melatonina para a Promoção do Sono em Adultos na Unidade de Terapia Intensiva
Melatonina: Farmacologia, Funções e Benefícios Terapêuticos
Melatonina Extrapineal: Fontes, Regulação e Funções Potenciais
Mecanismos que Regulam a Síntese de Melatonina no Órgão Pineal de Mamíferos
Componentes Moleculares e Mecanismo da Transdução de Sinal Adrenérgico na Glândula Pineal de Mamíferos: Regulação da Síntese de Melatonina
Diferença Sexual no Período Intrínseco de Quase 24 Horas do Sistema de Temporização Circadiana Humano
Diferenças Sexuais nos Perfis Circadianos de Melatonina e Cortisol em Matrizes de Plasma e Urina sob Condições de Rotina Constante
Diferenças Sexuais nos Ritmos Circadianos Humanos: Períodos Intrínsecos e Frações de Sono
Estabilidade, Precisão e Período de Quase 24 Horas do Marcapasso Circadiano Humano
Farmacologia do Ramelteon, um Agonista Seletivo dos Receptores MT1/MT2: Um Novo Medicamento Terapêutico para Distúrbios do Sono
Farmacocinética da Melatonina Oral e Intravenosa em Voluntários Saudáveis
A Melatonina Promove o Sono em Três Espécies de Primatas Não Humanos Diurnos
Meta-Análise: Melatonina para o Tratamento de Distúrbios Primários do Sono
Farmacologia Aguda da Melatonina
Melatonina: O Que Você Precisa Saber
Distúrbios do Sono: Tipos, Causas, Sintomas e Diagnóstico
Distúrbios do Sono do Ritmo Circadiano: Tipos, Sintomas e Gerenciamento
Desempenho da Entrevista de Ritmos Biológicos para Avaliação em Neuropsiquiatria: Uma Análise de Teoria de Resposta ao Item e Actigrafia
Ritmos Circadianos de Repouso-Atividade durante a Redução de Benzodiazepínicos Coberta por Melatonina versus Placebo Adicional: Dados Derivados de um Ensaio Clínico Randomizado
Avaliando o Início da Melatonina em Luz Fraca em Adultos com Transtorno do Espectro Autista e Sem Deficiência Intelectual Comórbida
Medicamentos Promotores do Sono em Crianças: Hábitos de Prescrição Médica no Sudoeste de Ontário, Canadá
Distúrbio do Sono e do Ritmo Circadiano no Transtorno Bipolar
Níveis Aumentados de 6-Hidroximelatonina Sulfato na Urina em Crianças e Adolescentes Diagnosticados com Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade
Inícios de Melatonina em Luz Fraca em Casa com Medidas de Conformidade no Transtorno de Fase de Sono Atrasada
Variabilidade do Sono e Circadiana em Pessoas com Transtorno de Fase de Sono-Vigília Atrasada versus Controles Saudáveis
Um Ensaio Aberto de Tratamento com Luz Brilhante Matinal entre Veteranos Militares dos EUA com Dor Lombar Crônica: Um Estudo Piloto
Volume Pineal e Melatonina Noturna em Jovens com Transtornos Afetivos
Distúrbios do Sono em Crianças Obesas Não se Limitam à Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono
Início Avançado da Melatonina em Relação ao Sono em Mulheres com Transtorno Depressivo Maior Não Medicado
Estimando o Início da Melatonina em Luz Fraca de Adolescentes dentro de uma Janela de Amostragem de 6h: O Impacto da Taxa de Amostragem e do Método de Limiar
Terapia de Luz com Horários de Despertar Programados em Adultos Jovens com Transtorno de Fase de Sono Atrasada: Resultados Terapêuticos e Possíveis Preditores
Mudanças Rítmicas na Doença de Fabry: Inversão e Padrão Não-Oscilatório no Perfil Diário de 6-Sulfatoximelatonina
Associações entre Volume Pineal, Cronotipo e Gravidade dos Sintomas em Adultos com Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade e Controles Saudáveis
Usar Óculos Bloqueadores de Luz Azul à Noite Adianta os Ritmos Circadianos em Pacientes com Transtorno de Fase de Sono Atrasada: Um Ensaio Aberto
Corrigir a Fase Circadiana Atrasada com Terapia de Luz Brilhante Prevê Melhora nos Sintomas de TDAH: Um Estudo Piloto
Transtorno do Ritmo Sono-Vigília de 24 Horas e Prejuízo na Secreção de Melatonina em um Paciente com Cisto Pineal
Um Questionário de Triagem para Predizer o Transtorno do Ritmo Sono-Vigília de 24 Horas (TRSV24H) entre Cegos
Um Ensaio Clínico Randomizado, Duplo-Cego e Controlado por Placebo sobre o Efeito da Ingestão de L-Ornitina no Relógio Circadiano Humano
Início da Melatonina Salivar em Jovens com Risco Familiar para Transtorno Bipolar
A Ritmicidade Circadiana é um Pré-requisito para a Recuperação do Coma? Recuperação Circadiana Concomitante à Melhora Cognitiva em Dois Pacientes Comatosos
Um Ensaio Clínico Randomizado Multicêntrico de Terapia de Luz Brilhante em Adultos com Deficiência Intelectual e Depressão: Protocolo de Estudo e Gerenciamento de Obstáculos
A Fase Circadiana Pode ser Estimada a Partir do Horário de Sono Autorrelatado em Pacientes com Transtorno de Fase Sono-Vigília Atrasada para Orientar o Momento do Tratamento Cronobiológico?
O ISRS Citalopram Aumenta a Sensibilidade do Sistema Circadiano Humano à Luz em Dose Aguda
Sensibilidade Diminuída do Sistema Circadiano à Luz na Depressão Atual, mas Não na Remitida
Taus Circadianos de Melatonina e Temperatura em Pacientes com Transtorno de Fase Sono-Vigília Atrasada e Transtorno do Ritmo Sono-Vigília de 24 Horas: Um Estudo de Rotina Constante Ultradiana
Diferenças de Personalidade em Pacientes com Transtorno de Fase Sono-Vigília Atrasada e Transtorno do Ritmo Sono-Vigília de 24 Horas em Relação a Indivíduos com Sono Saudável
Ritmos Circadianos de Marcadores de Estresse Oxidativo e Metabólito da Melatonina em Pacientes com Xeroderma Pigmentoso Grupo A
Fase Circadiana, Dinâmica da Sonolência Subjetiva e Sensibilidade à Luz Azul em Adultos Jovens com Queixa de Atraso no Horário de Sono
Prevalência de Dessincronização Circadiana e sua Associação com Sintomas Depressivos no Transtorno de Fase de Sono Atrasada
A Regularidade do Sono está Associada ao Tempo Sono-Vigília e Circadiano, e Medeia a Função Diurna no Transtorno de Fase Sono-Vigília Atrasada
Nenhuma Alteração de Padrão na Secreção Noturna Única de Melatonina em Pacientes com Cefaleia Hípnica: Um Estudo Caso-Controle
Melatonina e Neurotrofinas NT-3, BDNF, NGF em Pacientes com Diferentes Níveis de Gravidade de Depressão
Terapia de Despertar Precoce versus Tardia Melhora Mais o Humor na Depressão Anteparto versus Pós-parto ao Alterar Diferencialmente o Tempo Sono-Melatonina
Ritmos Circadianos e Perfis Psiquiátricos em Adultos Jovens com Transtornos Depressivos Unipolares
Conteúdo de Melatonina Dia/Noite na Paralisia Cerebral
Níveis de Melatonina Salivar e Ritmos Sono-Vigília em Gestantes com Distúrbios Hipertensivos e Metabólicos da Glicose: Uma Análise Prospectiva
Associação do Funcionamento e Qualidade de Vida com Medidas Objetivas e Subjetivas do Sono e Ritmos Biológicos no Transtorno Depressivo Maior e Transtorno Bipolar
Transtorno do Ritmo Circadiano Sono-Vigília Não-24-Horas em um Homem Vidente com Funcionamento Normal
Desempenho Cognitivo em Pacientes com DSWPD ao Acordar do Sono Habitual Comparado com o Sono Convencional Forçado
Estudo de Tratamento da Osteopenia com Melatonina e Micronutrientes (MOTS): Um Estudo Translacional Avaliando Melatonina, Estrôncio (Citrato), Vitamina D3 e Vitamina K2 (MK7) sobre a Densidade Óssea, Turnover de Marcadores Ósseos e Qualidade de Vida Relacionada à Saúde em Mulheres na Pós-Menopausa com Osteopen
Oscilação Diurna Disrupta de Ácidos Graxos de Cadeia Curta Derivados do Intestino em Trabalhadores por Turnos que Consomem Álcool: Possível Mecanismo para a Perda de Resiliência da Barreira Intestinal no Hospedeiro com Ritmo Circadiano Disrupto
Perfis Diários de Exposição à Luz e Uso Vespertino de Dispositivos Emissores de Luz em Adultos Jovens que Reclamam de um Horário de Sono Atrasado
Aumento da Sensibilidade do Sistema Circadiano à Luz no Transtorno de Fase de Sono-Vigília Atrasada
Ritmos Circadianos da Melatonina e Expressão Gênica do Relógio Periférico no Transtorno Comportamental do Sono REM Idiopático
Exposição Habitual à Luz em Relação ao Tempo Circadiano no Transtorno de Fase de Sono-Vigília Atrasada
Melatonina e Ritmos Circadianos no Autismo: Relato de Caso
Fluxograma de seleção da literatura. Todas as etapas da busca bibliográfica estão representadas no fluxograma, resultando em 52 artigos completos incluídos nesta análise.
Via neuroanatômica do estímulo luminoso até a glândula pineal. A luz atinge a retina, o que resulta em uma cascata de sinalização neuronal da retina ao trato retino-hipotalâmico (RHT), ao núcleo supraquiasmático (SCN), ao núcleo paraventricular (PVN), ao tronco encefálico, à medula espinhal (níveis T1-T3), ao gânglio cervical superior (SCG) e à glândula pineal.
Via metabólica da melatonina. A melatonina é sintetizada a partir do triptofano e da serotonina por uma série de enzimas. * A enzima AA-NAT é a enzima limitante da velocidade desta via. A melatonina é catabolizada por enzimas do citocromo P450 (como CYP1A2) em 6-hidroximelatonina. ** A 6-hidroximelatonina pode ser excretada ou sulfatada e depois excretada.
Via de transcrição para enzimas biossintéticas da melatonina. O terminal axonal do neurônio originário do gânglio cervical superior libera norepinefrina (NE) na sinapse quando estimulado. A NE se liga aos receptores beta-1 (β1) e alfa-1 (α1) na membrana celular das células da glândula pineal (pinealócitos). A estimulação do receptor β1 leva à ativação da sinalização downstream de Gαs, adenilato ciclase (AC) e proteína quinase A fosforilada (PKA-P) para estimular a transcrição do RNA da AA-NAT, que será transcrito em enzimas biossintéticas para sintetizar melatonina.
Autor Número de Participantes Tratamento Medição Resultados
Allega et al., 2018 N total = 103MDD = 32BD = 21HC = 40 Nenhum Tratamento Atividade, 6-sulfatoximelatonina (urina) Escore total do BRIAN correlacionado com o estado de vigília após o início do sono, contagem total de atividade durante o sono e 6-sulfatoximelatonina urinária. BRIAN
Baandrup et al., 2016 N total = 48PRM = 20Placebo = 28 2 mg de PRM ou Placebo Ciclo atividade-repouso A melatonina pode ajudar no ciclo circadiano interrompido causado pela retirada de benzodiazepínicos
Baker et al., 2017 Apenas ASD = 16ASD com comorbidades = 12Controles = 32 Nenhum tratamento Atividade, melatonina salivar Menor média de melatonina no grupo ASD com comorbidades
Bock et al., 2016 N = 67 Nenhum tratamento Farmacoterapia na insônia pediátrica O uso de medicamentos de venda livre e prescritos tem sido recomendado, no entanto apenas 20% têm treinamento formal em distúrbios do sono pediátricos
Bradley et al., 2017 BD = 46Controle = 42 Nenhum tratamento Sono, melatonina, humor 50% dos pacientes com BD apresentaram sono anormal e níveis mais baixos de secreção de melatonina
Buber et al., 2016 ADHD = 27Controle = 28 Nenhum tratamento 6-sulfatoximelatonina A produção de melatonina aumentou em pacientes com ADHD
Burgess et al., 2016 DSWPD = 32 Nenhum tratamento Melatonina salivar Demonstrou viabilidade da coleta de melatonina salivar em casa
Burgess et al., 2017 DSWPD = 22Controle = 18 Nenhum tratamento Melatonina salivar Indivíduos com DSWPD tinham horários de sono mais variáveis
Burgess et al., 2019 N = 37 Tratamento com luz brilhante Dor, humor, sono, ritmo circadiano O tratamento com luz brilhante pela manhã reduziu a intensidade da dor, os sintomas do transtorno de estresse pós-traumático e aumentou o sono em veteranos
Carpenter et al., 2017 N = 50 Nenhum tratamento Melatonina salivar Os níveis de melatonina estão relacionados ao funcionamento social e ocupacional, e ao horário e duração do sono
Carriere et al., 2018 N = 126 Vários para apneia do sono Polissonografia Menos de 18% dos sujeitos receberam melatonina para distúrbios do sono
Coleman et al., 2019 Depressivo maior N = 8Episódio anterior N = 9Controles = 31 Nenhum tratamento Melatonina salivar Indivíduos ativamente deprimidos tiveram início mais precoce da melatonina
Crowley et al., 2016 N = 66 adolescentesMatrícula escolar = 34Matrícula de verão = 32 Nenhum tratamento Melatonina salivar Desenvolvimento de um método para determinar a fase circadiana em adolescentes mais velhos
Danielsson et al., 2018 DSWPD = 57 Luminoterapia Melatonina salivar O uso diário da lâmpada auxiliou na predição do início e fim do sono
Vallim JRDS et al., 2018 N = 17 Não
tratamento 6-sulfatoximelatonina urinária Alterações no ritmo circadiano de pacientes com doença de Fabry Bumb et al., 2016 TDAH = 74Controles = 86 Sem tratamento Volume da glândula pineal Volume da glândula pineal menor em pacientes com TDAH não medicados Esaki et al., 2016 DSWPD = 9 Óculos âmbar Atividade, melatonina salivar O uso de óculos âmbar adiantou a melatonina e o início do sono Fargason et al., 2017 TDAH = 16 Terapia com luz brilhante Melatonina salivar A terapia com luz brilhante adiantou o início da melatonina e diminuiu os sintomas de TDAH Ferri et al., 2017 N = 1 Melatonina Atividade, melatonina sérica O tratamento com melatonina realinhou o ritmo sono-vigília Flynn-Evans et al., 2016 N = 127 mulheres cegas Sem tratamento 6-sulfatoximelatonina urinária Desenvolveu um modelo de tratamento potencial Fukuda et al., 2018 N = 28 (homens = 22, mulheres = 6) 500 mg de L-ornitina ou placebo Melatonina salivar, qualidade do sono O início da melatonina foi atrasado após a ingestão de L-ornitina Ghaziuddin et al., 2019 Alto Risco TB = 6Baixo Risco TB = 6 Sem tratamento Melatonina salivar O TB de alto risco teve início mais precoce da melatonina, e o TB de baixo risco passou mais tempo em sono profundo Gobert et al., 2019 Transtorno Persistente da Consciência = 2 Sem tratamento 6- sulfatoximelatonina urinária O sistema de temporização circadiana era funcional e sincronizado com o ciclo claro-escuro ambiental Hamers et al., 2017 10.000 lux = 57<499 lux = 57Cuidado padrão = 57 Tratamento com luz brilhante Melatonina salivar, cortisol no couro cabeludo Inconclusivo Lovato et al., 2016 DSWPD = 24 Sem tratamento Temperatura corporal, melatonina salivar O tempo de sono autorrelatado pode prever a fase circadiana terapeuticamente relevante McGlashan et al., 2018 N = 12 Citalopram ou placebo Melatonina salivar O citalopram teve um efeito na resposta de supressão da melatonina à luz, incluindo um aumento de 47% na supressão observada após uma dose aguda de citalopram McGlashan et al., 2019 Depressão = 16Controles = 31 Sem tratamento Melatonina salivar Pacientes com depressão atual apresentaram níveis mais baixos de supressão de melatonina à luz Micic et al., 2016 DSWPD = 36 (17 homens, 9 mulheres) Sem tratamento Temperatura central, melatonina salivar Pacientes com DSWPD têm ritmo de melatonina e taus de temperatura significativamente mais longos Micic et al., 2017 DSWPD = 16N24SWD = 3Controle = 14 Sem tratamento Fatores de personalidade, ciclo sono/vigília, melatonina salivar Em comparação com os controles, os pacientes com DSWPD apresentaram maior neuroticismo, menor extroversão, conscienciosidade e amabilidade. Miyata et al., 2016 XPA = 8Controles = 8 Sem
tratamento 6-sulfatoximelatonina urinária, marcadores de dano ao DNA Pacientes XPA apresentaram menor pico de melatonina, aumento nos marcadores de dano ao DNA Moderie et al., 2017 N = 14 Sem tratamento Melatonina salivar O início da melatonina foi atrasado e houve aumento da sonolência naqueles com horário de dormir atrasado Murray et al., 2017 N = 182 Sem tratamento Diário do sono, atividade, melatonina salivar O início da melatonina ocorreu mais tarde em indivíduos com DSWPD circadiano, juntamente com maiores chances de sintomas depressivos leves Murray et al., 2019 DSWPD = 20Controles = 16 Sem tratamento Melatonina salivar Pacientes com DSWPD apresentaram tempos de reação reduzidos, maior variabilidade na velocidade de resposta pela manhã Naegel et al., 2017 Cefaleia hípnica = 9Controle = 9 Sem tratamento Melatonina sérica em horários específicos e ataques de cefaleia Nenhuma diferença nas secreções de melatonina entre pacientes com cefaleia e controle Oglodek et al., 2016 Depressão grave = 40Depressão moderada = 40Depressão leve = 40Controle = 40 Sem tratamento Melatonina salivar Maior melatonina às 3:00 AM em mulheres com depressão grave, mas menor em pacientes com depressão leve e moderada Parry et al., 2019 Anteparto = 26Pós-parto = 24 Terapia de despertar no início da noite vs. sem tratamento Melatonina sérica A terapia de despertar matinal aumentou os níveis de melatonina durante a noite Rao et al., 2018 Grávidas = 27Não grávidas = 25 Sem tratamento Melatonina sérica durante o pré-natal ou pós-parto Durante a gravidez (vs. pós-parto), houve aumento da secreção noturna de melatonina e menor secreção diurna Rao et al., 2020 Grávidas = 26Pós-parto = 24 Sem tratamento Melatonina sérica durante a gravidez e pós-parto As grávidas tiveram maior melatonina total noturna do que aquelas no pós-parto (aos 3 meses), mas melatonina diurna total semelhante Rosenwasser et al., 2018 Adultos saudáveis = 8 Privação total de sono Melatonina plasmática Os níveis de melatonina aumentaram durante a privação total de sono e foram maiores do que durante o sono basal Sack et al., 2007 Cegos = 16Videntes = 8 Sincronizado vs. livre-curso Melatonina plasmática Indivíduos cegos sincronizados tiveram perfis normais de melatonina; indivíduos cegos em livre-curso tiveram fases anormais Sadja & Mills, 2007 Saudáveis = 10 Sem tratamento Melatonina plasmática, actigrafia O horário e a amplitude do pico de melatonina diferiram com base no horário do sono (início da noite vs. tarde) Samuels, 2009 N = 1 (estudo de caso) Terapia com luz, suplemento de melatonina Diário do sono, actigrafia Estudo de caso: melatonina e terapia com luz ajudaram a corrigir a mudança de fase no jet lag Sarrafzadeh et al., 2018 N = 45 (TCE leve) Sem tratamento Diário do sono, actigrafia, melatonina salivar O horário do pico de melatonina foi atrasado naqueles com TCE leve e distúrbio do sono Scheer et al., 2005 Saudáveis = 10 Sem tratamento Melatonina plasmática, temperatura corporal central A melatonina e a temperatura corporal central estavam inversamente relacionadas, com a melatonina aumentando à medida que a temperatura diminuía Scheer et al., 2006 Saudáveis = 10 Sem tratamento Melatonina plasmática, temperatura corporal central, frequência cardíaca A administração de melatonina aumentou a sonolência e reduziu a temperatura corporal central, mas não a frequência cardíaca Scheer et al., 2012 Saudáveis = 10 Sem tratamento Melatonina plasmática, pressão arterial A administração de melatonina reduziu a pressão arterial de forma dependente da dose
late-night wake therapy Melatonina plasmática, humor Horário de despertar precoce melhorou o humor em gestantes, horário de despertar tardio melhorou o humor em indivíduos no pós-parto Robillard et al., 2018 Depressão unipolar = 35Controles saudáveis = 15 Sem tratamento Melatonina salivar, temperatura corporal Ritmo circadiano atrasado encontrado em 40% dos indivíduos com transtorno depressivo Santos et al., 2018 Paralisia cerebral = 33 Sem tratamento Melatonina salivar Pacientes com paralisia cerebral apresentaram melatonina diurna mais alta e noturna mais baixa Shimada et al., 2016 Mulheres grávidas com complicações relacionadas à gravidez = 58 Sem tratamento Melatonina salivar Mulheres grávidas com complicações hipertensivas ou de distúrbio glicêmico apresentaram menor secreção de melatonina ao longo do dia Slyepchenko et al., 2019 N total = 111TDM = 38TB = 33Controles = 40 Sem tratamento 6-sulfatoximelatonina Níveis de 6-sulfatoximelatonina foram mais baixos em pacientes com TB Solaiman and Agrawal 2018 N total = 111TDM = 38TB = 33Controles = 40 Sem tratamento 6-sulfatoximelatonina Indivíduos com TAFR têm sono mais irregular, causado pelo horário do sono em relação à fase circadiana Solheim et al., 2019 TASN24 = 1 3 mg de melatonina Diário de sono Transtorno do sono sob controle adequado Maria et al., 2017 TDM = 30 20–40 mg de fluoxetina Melatonina salivar Avanço do início da melatonina em relação ao sono está associado a sintomas de depressão mais graves em homens, enquanto para mulheres um intervalo mais curto está associado a sintomas de depressão mais graves após 2 semanas de fluoxetina Swanson et al., 2020 Transtorno por uso de álcool, sem doença hepática = 20Trabalhadores diurnos controle = 11Trabalhadores noturnos controle = 11 0,5 g de álcool/kg de peso corporal por 7 dias após o trabalho, antes de dormir Melatonina plasmática, ritmo de atividade-repouso Consumo crônico e moderado de álcool por 1 semana interrompeu o ritmo circadiano Van der Maren et al., 2018 N = 28Grupo com atraso = 14Grupo sem atraso = 14 Sem tratamento Melatonina salivar No grupo com atraso, houve maior exposição à luz branca e azul após o início da melatonina Watson et al., 2018 TAFR = 12Controles = 12 Sem tratamento Melatonina salivar, mudança de fase Maior mudança de fase de atraso e maior sensibilidade à luz em pacientes com TAFR. Weissova et al., 2018 Pacientes com TCR = 10Controles = 10 Sem tratamento EEG, EOG, EMG, ECG, análise do ritmo circadiano, melatonina sérica Perfil de melatonina em pacientes com TCR foi atrasado em 2h em comparação aos controles, e faixa de melatonina dispersa Wilson et al., 2018 TAFR = 12Controle = 12 Sem tratamento Melatonina plasmática TAFR
indivíduos tiveram um padrão de exposição à luz mais tardio Zuculo et al., 2017 N = 1 3 mg de melatonina Atividade, comportamento A melatonina ajuda a sincronizar os ritmos endógenos
Abreviações: ADHD = Transtorno de déficit de atenção/hiperatividade; ASD = Transtorno do Espectro Autista; BD = Transtorno Bipolar; DSWPD = Transtorno de Fase de Sono-Vigília Atrasada; ECG = Eletrocardiografia; EEG = Eletroencefalografia; EMG = Eletromiografia; EOG = Eletro-oculografia; HC = Controle Saudável; MDD = Transtorno Depressivo Maior; N24SWD = Transtorno de Sono-Vigília de 24 Horas Não; PRM = Melatonina de Liberação Prolongada; RBD = Transtorno Comportamental do Sono REM; XPA = Xeroderma pigmentoso.
Critérios de Tempo do DSM-V para Transtornos do Sono e do Ritmo Circadiano.
Transtorno do Sono ou Circadiano Critérios de Tempo Insônia Episódica: >1 mês e <3 meses; Persistente: >3 meses; Recorrente: >2 episódios no espaço de 1 ano Transtorno de Hipersonolência Agudo: <1 mês; Subagudo: 1–3 meses; Persistente: >3 meses Narcolepsia 3 episódios/semana durante 3 meses Apneia Obstrutiva do Sono com Hipopneia 5 apneias obstrutivas/hora de sono Apneia Central do Sono 5 apneias centrais/hora de sono Hipoventilação Relacionada ao Sono Sem critérios de tempo Transtornos do Ritmo Circadiano Sono-Vigília (6 subtipos – Tipo de Fase de Sono Atrasada, Tipo de Fase de Sono Avançada, Tipo de Sono-Vigília Irregular, Tipo de Sono-Vigília de 24 Horas Não, Tipo de Trabalho por Turnos e Tipo Não Especificado) Episódico: >1 mês e <3 meses; Persistente: >3 meses; Recorrente: >2 episódios no espaço de 1 ano