pmid: "35246220"
title: "Ritmos circadianos e cânceres: os vínculos intrínsecos e potenciais terapêuticos."
authors: "Zhou L, Zhang Z, Nice E, Huang C, Zhang W, Tang Y"
journal: "Journal of hematology & oncology"
pubdate: "2022 Mar 04"
doi: "10.1186/s13045-022-01238-y"
source: "PMC Full Text"
Ritmos circadianos e cânceres: os vínculos intrínsecos e potenciais terapêuticos.
Autores
Zhou L, Zhang Z, Nice E, Huang C, Zhang W, Tang Y
Periodico
Journal of hematology & oncology (2022 Mar 04)
Conteudo
Ritmos circadianos e cânceres: as ligações intrínsecas e potenciais terapêuticos
O ritmo circadiano é um sistema de manutenção do tempo evolutivamente conservado que compreende uma ampla variedade de processos, incluindo ciclos de sono-vigília, ciclos de alimentação-jejum e ciclos de atividade-repouso, coordenando o comportamento e a fisiologia de todos os órgãos para a homeostase de todo o corpo. A ruptura aguda do ritmo circadiano pode levar a desconforto transitório, enquanto o ritmo circadiano irregular de longo prazo resultará na disfunção do organismo, aumentando assim os riscos de inúmeras doenças, especialmente cânceres. De fato, tanto evidências epidemiológicas quanto experimentais demonstraram a ligação intrínseca entre o ritmo circadiano desregulado e o câncer. Consequentemente, uma compreensão rapidamente crescente dos mecanismos moleculares dos ritmos circadianos está abrindo novas opções para a terapia do câncer, possivelmente pela modulação do relógio circadiano. Nesta revisão, primeiro descrevemos os reguladores gerais dos ritmos circadianos e suas funções no câncer. Além disso, fornecemos insights sobre os mecanismos subjacentes a como vários tipos de ruptura do ritmo circadiano (incluindo sono-vigília, alimentação-jejum e atividade-repouso) podem impulsionar a progressão do câncer, o que pode expandir nossa compreensão do desenvolvimento do câncer sob a perspectiva do relógio. Além disso, também resumimos as aplicações potenciais da modulação dos ritmos circadianos para o tratamento do câncer, o que pode fornecer uma estratégia terapêutica opcional para pacientes com câncer.
Contexto
É bem conhecido que a rotação da Terra é um período de aproximadamente 24 horas que dota a maioria dos organismos de um sistema interno de cronometragem para se adaptar às mudanças ambientais. Esse mecanismo de cronometragem evolutivamente conservado, denominado ritmo circadiano, permite que os organismos se ajustem ao ambiente em transformação, como o sono e a vigília em animais e a abertura e o fechamento das flores das plantas. Já em 1729, o astrônomo francês de Mairan relatou pela primeira vez os ritmos endógenos associados aos movimentos persistentes das folhas das plantas, mesmo em escuridão constante. Ele estendeu suas observações a pacientes com distúrbios do sono em seres humanos. No entanto, desde essas observações iniciais, a pesquisa sobre ritmos circadianos foi mínima até a descoberta dos genes circadianos em Drosophila na década de 1970, que abriu as portas para a compreensão aprofundada dos relógios circadianos. Na década de 1990, uma explosão de dados nesse campo contribuiu para o modelo de ação canônico do relógio circadiano, no qual os complexos Clock/Bmal1 e Per/Cry desempenham o papel central. Embora os componentes dos ritmos circadianos não sejam conservados entre as espécies, os mecanismos básicos são universais em quase todos os modelos, abrangendo diversos processos biológicos, incluindo anabolismo e catabolismo, divisão celular e ciclo celular, funções das células imunológicas, apoptose e reparo de danos ao DNA. A perturbação dos ritmos circadianos por distúrbios ambientais (por exemplo, trabalho por turnos, jet lag) tem sido implicada em múltiplas condições patológicas, como doenças cardiovasculares, distúrbios do sono, doenças neurodegenerativas e cânceres.
Vários processos biológicos importantes são regulados pelos ritmos circadianos. Assim, a ruptura do relógio circadiano pode contribuir para a proliferação celular anormal, aumento da mutação genética e resistência à apoptose, que são características importantes do câncer. Com base nos achados de estudos epidemiológicos e laboratoriais, os ritmos circadianos anormais foram listados como um potencial carcinógeno pela Organização Mundial da Saúde (OMS), o que intensificou o foco na definição dos mecanismos subjacentes da tumorigênese induzida pela ruptura circadiana. De fato, evidências acumuladas demonstraram que ritmos circadianos alterados estão intimamente relacionados à tumorigênese no câncer de mama, câncer de próstata, câncer colorretal (CRC), adenocarcinoma pancreático, câncer de fígado, câncer de pulmão e outros. Além disso, a eficácia terapêutica no tratamento do câncer também depende parcialmente do horário de administração dos medicamentos, o que poderia ser uma nova estratégia de cronoterapia terapêutica no manejo do câncer. As ligações intrínsecas entre os ritmos circadianos e a tumorigênese, portanto, despertaram interesse em manipular esses ritmos para prevenir a transformação maligna, desenvolver terapias mais eficazes ou novas estratégias adjuvantes e, em última análise, melhorar o resultado do tratamento dos pacientes com câncer.
Nesta revisão, apresentaremos o mecanismo das interrupções dos ritmos circadianos que levam à progressão do câncer e discutiremos a potencial aplicação da modulação farmacológica do relógio circadiano e/ou do tratamento do câncer utilizando o relógio como novas opções terapêuticas para um melhor manejo oncológico.
Regulação dos ritmos circadianos e suas funções no câncer
Regulação dos ritmos circadianos e suas funções no câncer. a o regulador mestre do relógio circadiano está localizado no núcleo supraquiasmático (NSQ) do hipotálamo. O NSQ coordena vários relógios orgânicos em resposta a fatores ambientais (incluindo sono/vigília, alimentação/jejum, atividade/repouso, etc.), para controlar a homeostase corporal, como frequência cardíaca, temperatura corporal e níveis hormonais. b no nível molecular, CLOCK e BMAL1 podem se ligar aos genes CRY e PER através de suas caixas E, regulando positivamente a transcrição circadiana. Mas as proteínas CRY e PER de mamíferos, como um heterodímero que interage com CKIε, exercem um efeito negativo na transcrição mediada por CLOCK/BMAL1. Além disso, a expressão dos genes circadianos é modulada transcricionalmente pelos RORs e REV-ERB, resultando na ativação ou repressão da transcrição gênica de vários genes do relógio. c, a mutação ou deleção de genes centrais do relógio (incluindo Per1/2, Clock, Bmal1, Cry1/2 e Rorc) pode acelerar o desenvolvimento de vários tumores, como câncer de fígado, ovário, pulmão, colorretal e linfoma. CLOCK: circadian locomotor output cycles kaput; BMAL1: brain and muscle aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator 1; CRY: criptocromo; PER: period; CKIε: caseína quinase Iε
Em quase todos os modelos, as vias de sinalização que regulam os ritmos circadianos são universais, independentemente da não conservação dos componentes do relógio. Em mamíferos, o núcleo supraquiasmático (NSQ) do hipotálamo abriga o "relógio mestre", que sincroniza com o ciclo de luz ambiental coordenando diretamente os eferentes do sistema nervoso autônomo e os sinais neuroendócrinos. Em detalhe, várias proteínas envolvidas no mecanismo do relógio celular estão intimamente associadas aos loops de feedback transcricional negativo e positivo (Fig. 1). Por exemplo, circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK) e brain and muscle aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator 1 (BMAL1), que contêm dois domínios básicos hélice-alça-hélice, podem se ligar aos genes Cryptochrome (Cry) e Period (Per) através de suas caixas E, regulando positivamente a transcrição circadiana. Em contraste, as proteínas CRY e PER de mamíferos, como um heterodímero que interage com a caseína quinase Iε (CKIε), exercem um efeito negativo na transcrição mediada por CLOCK/BMAL1. Além disso, a expressão dos genes circadianos é modulada transcricionalmente pelos RORs (subfamílias de receptores hormonais nucleares) e REV-ERB, resultando na ativação ou repressão da transcrição gênica de vários genes do relógio.
Evidências crescentes, tanto de pesquisas epidemiológicas quanto de dados pré-clínicos baseados em modelos animais, apoiam a relação entre a interrupção crônica do relógio circadiano e a ocorrência de câncer. De fato, a interrupção circadiana foi listada como um provável carcinógeno humano em 2007 pela Agência Internacional de Pesquisa em Câncer (IARC), parte da OMS.
Por exemplo, vários estudos revelaram que trabalhadores em turnos têm um risco maior de desenvolver câncer de mama e de próstata, conforme evidenciado por uma forte correlação entre um longo período (> 20 anos) de trabalho em turnos e o aumento do risco de câncer. Além disso, estudos anteriores indicaram que as pessoas na sociedade moderna passaram por uma mudança de estilo de vida sub-saudável, incluindo a ingestão excessiva de calorias à meia-noite ou a ingestão calórica contínua ao longo das 24 horas durante os dias, o que imita aspectos do trabalho em turnos e potencialmente aumenta o risco de câncer de próstata e mama.
Curiosamente, o ritmo repouso/atividade também foi identificado como um fator chave devido ao impacto significativo no tratamento clínico de pacientes com CCR metastático, que têm uma qualidade de vida ruim com períodos erráticos de repouso/atividade. Em linha com isso, a interrupção do gene central do relógio Per2 agravou ainda mais a proliferação de células de câncer de CCR em camundongos genéticos ApcMin/+. Além disso, a interrupção de Per2 também acelerou a progressão do câncer de pulmão mediada por mutações KrasG12D e KrasG12D/p53−/−.
Além disso, camundongos com os genes centrais do relógio Per2 interrompidos foram mais propensos a tumores após o tratamento com o agente carcinogênico dietilnitrosamina (DEN). Além disso, estímulos de irradiação promoveram o desenvolvimento e a progressão de câncer de fígado e linfoma em camundongos mutantes Per1 e Per2 e camundongos Bmal1−/+. Camundongos com deleção de Cry1 e Cry2 ou Rorc mostraram efeitos semelhantes em linfoma. Houve também um relato sobre uma ligação entre a mutação Clock ClockΔ19/+ e o câncer de fígado e linfoma induzidos por mutação Tp53.
No entanto, alguns estudos demonstraram que mutações em genes do relógio (incluindo Clock, Per1−/− ou Per2−/−, Cry1−/− e Cry2−/−) potencialmente levaram a uma influência adversa na progressão do câncer. Em um modelo de tumor escamoso cutâneo desencadeado por mutação RAS, a deleção de Bmal1 protege da tumorigênese. Além disso, estudos anteriores revelaram que CLOCK e BMAL1 são reguladores-chave para a leucemia mieloide aguda (LMA) ao contribuir para a proliferação e a pluripotência. Além disso, deleções de Cry1 e Cry2 diminuíram o desenvolvimento tumoral em camundongos p53 nulos, possivelmente devido ao estresse genotóxico induzido por tripla mutação. Em conjunto, a função dupla dos genes do relógio, seja como oncogenes ou como supressores tumorais, pode ser atribuída a mecanismos específicos de tecido e implica a existência de redes intrincadas dependentes do relógio, que estão envolvidas na manutenção da homeostase durante diferentes estágios tumorais.
Em resumo, esses ritmos emergem principalmente da interação entre os relógios circadianos e os ciclos sono–vigília, alimentação–jejum e atividade–repouso. Esses ritmos circadianos são capazes de modular vários aspectos-chave das funções celulares e de órgãos, com implicações profundas no manejo do câncer. Nas seções seguintes, discutiremos a interação entre esses ciclos e o câncer e descreveremos as conexões envolvidas.
A interação entre os ciclos sono–vigília e o câncer
A interação entre os ciclos sono–vigília e o câncer. a Os ciclos sono–vigília regulam o sistema imunológico. Durante os ciclos sono–vigília normais, o SWS sustenta a função do sistema imunológico ao manter o equilíbrio das citocinas derivadas de células T-helper1 (Th1) e T-helper2 (Th2) (citocinas Th1: IL-2, IFNγ e IL-12; citocinas Th2: IL-4 e IL-10), o que beneficia o processo de apresentação de antígenos. b Os ciclos sono–vigília regulam a resposta inflamatória. A perturbação da continuidade do sono (tempo e eficiência do sono) e da arquitetura (SWS e sono REM) pode levar a uma resposta inflamatória corporal, incluindo inflamação sistêmica anormal, inflamação celular e atividade transcricional inflamatória, que estão associadas ao desenvolvimento de doenças inflamatórias crônicas, como cânceres. c Ciclos sono–vigília e sistema endócrino. Fatores endócrinos, incluindo hormônio do crescimento, prolactina, hormônio tireoidiano, cortisol, esteroides gonadais, insulina, entre outros, foram identificados como sendo secretados durante determinados períodos. A interrupção dos ciclos sono–vigília pode quebrar esses equilíbrios e influenciar suas secreções. d Os ciclos sono–vigília regulam o dano e o reparo do DNA. Por um lado, a interrupção do sono pode reduzir os níveis de melatonina, um importante antioxidante, o que pode levar ao aumento do dano oxidativo ao DNA. Por outro lado, a privação do sono reduz a expressão de vários genes envolvidos no reparo do DNA, como ERCC6, PARP1 e RAD50, o que pode, em última análise, promover a tumorigênese. e, Feedback do câncer para os ciclos sono–vigília. A IL-1β no cérebro pode regular o sono REM e NREM ao modular várias moléculas e neurotransmissores, incluindo COX-2, GABA e óxido nítrico (NO), enquanto a IL-6 aumenta o SWS e diminui o sono REM. SWS: sono de ondas lentas; REM: movimento rápido dos olhos; TSH: hormônio estimulante da tireoide; PRL: prolactina; RAAS: sistema renina–angiotensina–aldosterona; COX-2: ciclooxigenase-2.
A interrupção do ritmo circadiano sono–vigília tem um impacto importante em todo o sistema neuroendócrino-imunológico, que modula a defesa imunológica e o metabolismo energético, contribuindo assim para a atividade fisiológica normal ao coordenar a resposta biológica ao estresse diário, bem como o desempenho cognitivo e físico (Fig. 2).
Os ciclos sono–vigília regulam o sistema imunológico
A regulação biológica rítmica do sistema imunológico é mediada por uma intrincada comunicação cruzada entre os sistemas nervoso e endócrino. A desregulação dos ciclos sono-vigília, como a privação prolongada de sono, perturba o sistema imunológico, resultando em maiores taxas de infecção viral e processamento antigênico fraco, além de formação de anticorpos.
Durante os ciclos normais de sono-vigília, o sistema imunológico apresenta uma mudança bifásica que está ligada à manutenção do equilíbrio das citocinas derivadas de células T-helper1 (Th1) e T-helper2 (Th2) (citocinas Th1: IL-2, IFNγ e IL-12; citocinas Th2: IL-4 e IL-10). Mecanicamente, a atividade Th1 nas primeiras horas do sono noturno é aumentada e acompanhada pela promoção moderada de células Th produtoras de interferon (IFN)-γ/IL-4, enquanto a atividade Th2 domina nas horas finais do sono ou antes do despertar. Uma vez que esse padrão é quebrado, as citocinas são produzidas excessivamente e induzem diretamente distúrbios imunológicos, que subsequentemente levam a inflamação crônica e danos teciduais. Em indivíduos com privação de sono, incluindo pessoas estressadas, insones e idosos, foi relatada uma mudança em direção à atividade Th2. A produção de hormônio do crescimento e prolactina induzida pela privação de sono, alterando o equilíbrio de citocinas para o predomínio do Tipo 1, bem como o cortisol e a norepinefrina levando ao predomínio do Tipo 2, estão todos envolvidos na alteração da resposta imune.
Além disso, a diminuição da imunidade celular também é atribuída à elevação do tônus simpático induzida pela privação de sono. Durante o sono, o número de monócitos produtores de IL-12 ou IL-10 normalmente aumenta ou diminui, respectivamente, resultando assim em um ritmo circadiano. No entanto, quando ocorre vigília crônica, as variações temporais rítmicas de IL-12 e IL-10 produzidas pelos monócitos são perdidas, causando desregulação do sistema imunológico. Além disso, Irwin e colegas revelaram que a atividade lítica das células natural killer (NK) foi diminuída em média 28% em pessoas com privação de sono, ou seja, vigília entre 03:00 e 07:00 h, em comparação com a coleta de sangue entre 07:00 e 09:00 h de homens saudáveis. Eles então demonstraram que a privação parcial de sono potencialmente atenua a resposta imune natural, evidenciada pela diminuição do número e pela fraca atividade lítica das células NK, células killer ativadas por linfocinas (LAK) e seus precursores. Notavelmente, uma diminuição marcante das células T CD8+ (citotóxicas e de memória), que são derivadas de estímulos do fator de necrose tumoral (TNFα), é o efeito mais pronunciado resultante da privação de sono, implicando solidamente uma resposta imune prejudicada se exposta a risco carcinogênico. Esses achados sugerem que mesmo uma modesta perturbação dos ciclos sono-vigília resultante do trabalho noturno pode induzir significativamente a desregulação das respostas imunes naturais, produção de citocinas de células T, etc. Essas desregulações precisam de mais de um único dia de sono para se recuperar à linha de base e potencialmente levam a um risco aumentado de câncer.
Os ciclos sono-vigília regulam as respostas inflamatórias.
As respostas inflamatórias são ativadas de forma anormal após a desregulação do sistema imunológico causada pela perturbação dos ciclos de sono-vigília, que é caracterizada pela ativação da sinalização inflamatória NF-κB modulada pela molécula de adesão intercelular solúvel (sICAM) e pela subsequente indução de marcadores inflamatórios TNF-γ, IL-6 e proteína C reativa (PCR). Além disso, a privação de sono altera a trans-sinalização mediada por IL-6 ao modificar os níveis do receptor solúvel de IL-6 (sIL-6) em vários tipos de células cerebrais e órgãos vizinhos. Uma análise utilizando um microarray de DNA indicou que a regulação positiva de genes inflamatórios induzida pela privação de sono em humanos era uma resposta comum e poderia não ser rapidamente resolvida. A regulação positiva de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-1β, IL-17 e PCR) desencadeada pela restrição de sono foi mantida em níveis elevados de expressão mesmo após duas noites de sono de recuperação. Em consonância com isso, níveis aumentados de PCR também foram encontrados em trabalhadores em turnos, indicando uma progressão de um estado inflamatório e um risco aumentado de câncer.
Estudos rigorosos que perfilam marcadores inflamatórios no ciclo de sono-vigília humano são limitados a alguns estudos metodológicos que analisaram perfis de marcadores inflamatórios sistêmicos e celulares obtidos repetidamente ao longo de um ciclo regular de sono-vigília, em comparação com a vigília contínua por 24 horas. Esses estudos mostraram uma associação estreita entre os níveis de vários marcadores e o sono, o oscilador circadiano, ou ambos. Por exemplo, foi relatado que a IL-6 possui um perfil circadiano cujos níveis atingiram pico às 19:00 h e 05:00 h. Além disso, a regulação positiva dos níveis de IL-6 e a produção de TNF foram atribuídas ao sono noturno. Um estudo anterior indicou que a privação experimental de sono durante o período noturno resultou em uma sub-secreção de IL-6 e uma secreção atenuada de TNF por monócitos induzidos pelo receptor Toll-like 4 (TLR4). Notavelmente, a privação de sono alterou o padrão noturno de secreção de IL-6 para o período diurno, resultando, portanto, em uma super-secreção de IL-6 durante o dia. Da mesma forma, ao investigar pessoas com distúrbios do sono, a produção de IL-6 mediada por TLR4 pelos monócitos também foi encontrada diminuída à noite e aumentada durante o dia. No entanto, os níveis de IL-6 foram parcialmente mediados pelo oscilador circadiano, conforme indicado pela observação de picos transitórios (menos de 1 hora) durante a vigília noturna.
Diferentes estágios do sono, incluindo o sono de ondas lentas (SOL) e o sono de movimentos oculares rápidos (MOR), induziram diferencialmente alterações noturnas na atividade de citocinas inflamatórias. No entanto, os níveis das citocinas inflamatórias durante o período detalhado não estavam claros. Os níveis de citocinas inflamatórias foram relatados como atingindo o pico no início do SOL, mas níveis mais elevados de IL-6 foram encontrados durante o sono MOR em comparação com estar acordado. Consistente com o aumento de IL-6 durante o sono MOR, IL-6 e sIL-6R foram regulados positivamente mais tarde durante a noite, e os níveis matinais de produção de IL-6 estimulada por TLR4 de monócitos foram correlacionados com a quantidade de sono MOR.
Em conclusão, a interrupção do sono pode levar a respostas inflamatórias anormais, evidenciadas pela regulação positiva de citocinas pró-inflamatórias (especialmente IL-6 e PCR), que são fatores de risco potenciais para vários cânceres, incluindo câncer de ovário, cérebro, mama e colorretal.
Ciclos sono-vigília e fatores endócrinos
Fatores endócrinos, especialmente aqueles governados pelo eixo hipotálamo-hipofisário, foram identificados como sendo regulados por ritmos circadianos, portanto flutuando ao longo do dia. Estes incluem hormônio do crescimento (GH), prolactina (PRL), hormônio tireoidiano, cortisol e esteroides gonadais. Insulina e adipocinas, uma forma de hormônios sensíveis a nutrientes, também são mediadas por ritmos circadianos (ciclos claro/escuro e alimentação/jejum) dando origem a níveis circulantes variáveis, parcialmente controlados por padrões dependentes do horário do dia.
O hormônio do crescimento e a prolactina foram relatados como alterando seu padrão secretor devido à exposição à privação aguda de sono. Esse tratamento também atenuou os picos noturnos de hormônio do crescimento e prolactina, levando à desregulação do sistema imunológico. Além disso, um estudo anterior demonstrou que a média de 24 horas e a amplitude de vários fatores endócrinos modulados pelo relógio circadiano, incluindo hormônio estimulante da tireoide, prolactina e leptina, foram suprimidos pela privação semi-crônica de sono com dívida de sono durante 6 dias. A dívida de sono também influenciou o padrão circadiano do cortisol plasmático, resultando em níveis plasmáticos mais elevados no período da tarde e início da noite.
Notavelmente, a hiperfagia e o ganho de peso estão intimamente associados à privação de sono. Mecanicamente, a privação de sono desencadeia a regulação negativa da concentração plasmática da adipocina leptina, que inibe o apetite, e a regulação positiva da concentração plasmática do peptídeo grelina, que estimula o apetite, sendo que a adipocina leptina e o peptídeo grelina são produzidos no tecido adiposo e no estômago, respectivamente. Consequentemente, esse processo leva a maior fome e apetite, resultando subsequentemente no metabolismo de triglicerídeos e em níveis lipídicos alterados. A inibição do apetite é necessária para a secreção e os níveis sanguíneos de leptina, que são regulados positivamente pela duração diária do sono e apresentam redução significativa com a privação de sono. De fato, o risco de sobrepeso ou obesidade em trabalhadores em turnos parece ter uma relação potencial com as alterações do ambiente hormonal induzidas pela privação de sono. Numerosos estudos revelaram de forma abrangente que o ganho de peso ou vários níveis de obesidade, definidos pelo aumento do índice de massa corporal e/ou pela elevação da relação cintura-quadril, foram potencialmente mediados pela desregulação circadiana induzida pelo trabalho prolongado em turnos. Além disso, o ganho de peso acentuado também foi confirmado, mesmo 4-5 anos após a exposição ao trabalho em turnos, em estudos de coorte prospectivos. No entanto, a modulação do peso no trabalho em turnos é um efeito cumulativo, pois também é regulada por diversos fatores, como idade, estilo de vida e "síndrome do comer noturno". No entanto, tanto o sobrepeso quanto a obesidade facilitam o aumento da secreção de adipocinas e a liberação de macrófagos do tecido adiposo, desencadeando assim inflamação crônica e subsequente estresse oxidativo e dano ao DNA. Esses eventos provavelmente contribuem para a promoção do câncer de mama e um mau prognóstico, pelo menos em uma subpopulação, por exemplo, trabalhadoras em turnos na pós-menopausa.
Os ciclos sono-vigília regulam o dano e o reparo do DNA
O dano ao DNA induzido pelo estresse há muito é reconhecido como um importante fator de risco para o desenvolvimento de várias doenças crônicas, incluindo o câncer. A interrupção do sono em trabalhadores por turnos pode levar ao aumento do dano oxidativo ao DNA devido à diminuição da secreção de melatonina (um importante antioxidante celular) causada pela desregulação do sono. Por exemplo, amostras de urina de 217 trabalhadores diurnos e 223 trabalhadores noturnos foram coletadas para análise dos níveis de 8-OH-dG (um marcador de dano oxidativo ao DNA) e aMT6s (um marcador de melatonina circulante) utilizando cromatografia líquida de alta eficiência com detecção eletroquímica. Os resultados descobriram que a desregulação da melatonina em trabalhadores noturnos está associada a um comprometimento da maquinaria de reparo do DNA e ao aumento do dano oxidativo celular ao DNA, evidenciado pela correlação positiva entre aMT6s e os níveis urinários de 8-OH-dG. Outro estudo também demonstrou que o trabalho noturno está associado à redução do reparo do DNA, e que esse efeito provavelmente se deve à supressão da melatonina causada pelo trabalho noturno, o que levanta o potencial da suplementação de melatonina para prevenir doenças crônicas induzidas por danos ao DNA. Além disso, um estudo observacional com 49 médicos saudáveis descobriu que médicos do turno noturno com privação de sono apresentaram menor expressão de genes de reparo do DNA e maior número de quebras de DNA em comparação com colegas do turno diurno, o que foi associado ao desenvolvimento de doenças crônicas. Em um estudo laboratorial controlado recente, a análise transcriptômica de genes e vias associadas em leucócitos circulantes obtidos de trabalhadores noturnos e adultos saudáveis demonstrou uma via de reparo do DNA significativamente comprometida, o que aumentou o dano ao DNA e o risco de câncer nos trabalhadores por turnos. Em conjunto, esses achados indicam que a desregulação crônica dos ciclos sono-vigília pode causar aumento do dano ao DNA e diminuição do reparo do DNA, servindo como potenciais fatores de risco para a tumorigênese.
Feedbacks do câncer aos ciclos sono-vigília
Várias citocinas, como TNF-α, TGF-β, IL-10 e especialmente IL-1β e IL-6, são bem estudadas e demonstraram estar envolvidas na complexa interação entre a iniciação/progressão do câncer e os ciclos sono-vigília.
Notavelmente, a IL-1β pode não apenas atuar como uma citocina pleiotrópica para promover a progressão do câncer no microambiente tumoral, mas também pode ter acesso ao cérebro por meio de difusão passiva, interagindo subsequentemente com o IL-1R1 expresso em células endoteliais na barreira hematoencefálica ou aferentes vagais. Consequentemente, a IL-1β no cérebro foi identificada como o mediador chave para afetar o comportamento rítmico. Um estudo anterior relatou que tanto a duração quanto a potência delta (~ 0,5–4 Hz de oscilações) do sono NREM (movimento ocular não rápido) foram marcadamente aumentadas pela injeção central ou sistêmica de IL-1β, o que poderia desempenhar um papel na hipnose. Em contraste, o sono NREM espontâneo poderia ser inibido pela administração de antagonistas do receptor de IL-1β ou anticorpos neutralizantes de IL-1β. Para o sono REM, a IL-1β o regula de maneira dependente do tempo e da dose, demonstrado por níveis elevados de IL-1β inibindo o sono REM, enquanto níveis baixos de IL-1β não têm efeito. Além disso, a IL-1β pode influenciar o sono modulando diversas moléculas e neurotransmissores, incluindo ciclooxigenase-2, NF-κB, GABA, óxido nítrico (NO), prostaglandinas e adenosina. Por exemplo, a inibição da síntese de NO por um inibidor, L-NAME, poderia diminuir a produção de NO e o sono NREM induzido por IL-1β. Notavelmente, a privação de sono poderia, por sua vez, estimular a expressão de IL-1β no cérebro. No geral, esses estudos sugerem que a IL-1β está sob controle circadiano e homeostático e tem efeitos em múltiplos núcleos do sono.
A IL-6 tem sido sugerida como seguindo ritmos diurnos, mas seu papel detalhado ainda não está totalmente claro. Assim como a IL-1β, a IL-6 durante a vigília normalmente está em níveis baixos e atinge o pico durante o sono. A privação de sono eleva os níveis plasmáticos de IL-6 circulante. Um estudo em humanos revelou que a IL-6 aumentou o SWS e diminuiu o sono REM após injeção subcutânea. Paradoxalmente, a IL-6 recombinante humana injetada intracerebroventricularmente em coelhos pareceu não ser somnogênica, mas sim pirogênica. No entanto, a IL-6 recombinante de rato reduziu o sono NREM após aumentar temporariamente o sono NREM em modelos de ratos. Na verdade, a relação entre IL-6 e os ciclos sono-vigília é complexa. Por exemplo, o sono aumentou os níveis de sIL-6R para mais de 70% dos níveis de vigília ao término do sono, e simultaneamente induziu a trans-sinalização de IL-6 independentemente da sinalização clássica/ligada à membrana de IL-6. Esse processo apoia ainda mais o papel do sono na defesa imunológica.
Em resumo, os achados acima sugerem que a interrupção dos ciclos sono–vigília pode servir como um fator de risco potencial para tumores principalmente por meio da modulação do sistema neuroendócrino-imune, das respostas inflamatórias e dos sistemas de reparo de danos ao DNA. Além disso, níveis elevados de citocinas inflamatórias secretadas por tumores ou leucócitos associados a tumores podem, por sua vez, controlar a homeostase de vários processos do sono, implicando a complexa interação entre cânceres e os ciclos sono–vigília. Portanto, manter um padrão regular de sono é altamente recomendado na vida diária para a prevenção não apenas do câncer, mas também de outros distúrbios.
A interação entre ciclos alimentação–jejum e câncer
A interação entre ciclos alimentação–jejum e câncer. a Os ciclos alimentação–jejum regulam a resistência diferencial ao estresse e a sensibilização das células cancerígenas. O jejum desencadeia uma reprogramação metabólica do tecido adiposo e muscular, que, por um lado, sensibiliza as células cancerígenas à quimioterapia e outras terapias contra o câncer, enquanto, por outro, protege as células saudáveis dos efeitos colaterais da terapia antitumoral. b O jejum ou as DMRs são capazes de diminuir os níveis de nutrientes e fatores promotores de crescimento, incluindo glicose, IGF1 e insulina. A diminuição dos níveis de glicose acoplada à redução da captação de glicose via inibição dos GLUTs resulta na regulação negativa da glicólise aeróbica e no aumento da OXPHOS. Essa mudança metabólica aumenta o acúmulo de níveis celulares de EROs em células cancerígenas em resposta à quimioterapia, resultando em danos oxidativos ao DNA e morte celular. Além disso, o jejum ou as DMRs também podem regular a sinalização IGF1R-mTOR-AMPK para ativar a imunidade anticancerígena induzindo autofagia. DMR: dietas miméticas de jejum; GLUT: transportador de glicose; OXPHOS: fosforilação oxidativa; EROs: espécies reativas de oxigênio
Fatores de risco relacionados à dieta foram identificados como um dos principais determinantes para o desenvolvimento do câncer. De acordo com essa noção, 14–20% de toda a mortalidade relacionada ao câncer nos EUA está associada à obesidade induzida pela desregulação dos ciclos alimentação–jejum, e diretrizes para a administração nutricional que defendem a manutenção dos ciclos alimentação–jejum são assim sugeridas para reduzir a incidência de câncer. Além disso, dados pré-clínicos revelaram que células cancerígenas com hiperproliferação geralmente não conseguem se adaptar às condições de jejum, implicando a possibilidade de que dietas com restrição calórica baseadas em ciclos alimentação–jejum possam se tornar uma estratégia potencial para a prevenção e tratamento do câncer. Notavelmente, equilibrar os ciclos alimentação–jejum parece melhorar os efeitos colaterais agudos e/ou crônicos dos tratamentos em pacientes com câncer. Aqui, resumimos os mecanismos detalhados por trás das vias de sinalização mediadas pelos ciclos alimentação–jejum para o início e desenvolvimento do câncer, e enfatizamos o papel importante dos ciclos alimentação–jejum ordenados na prevenção ou terapia do câncer (Fig. 3).
Efeitos dos ciclos alimentação–jejum sobre hormônios e metabólitos
Os níveis de metabólitos e hormônios circulantes são alterados em resposta ao ciclo alimentação–jejum. Isso é caracterizado pela regulação negativa da glicose, IGF1, leptina e insulina, e pela regulação positiva da adiponectina, que contribuem para efeitos antitumorais e/ou proteção contra efeitos colaterais. Evidências cada vez mais fortes demonstram que o jejum ou dietas que imitam o jejum (FMDs) inibe o efeito do IGF1 e da glicose contra o câncer. Mecanisticamente, o jejum ou uma FMD compromete várias vias oncogênicas, como a sinalização cAMP-PKA e IGF1R-AKT-mTOR-S6K, ativa a imunidade anticâncer e aumenta a tolerância de células normais em condições de estresse ao induzir autofagia. Além disso, foi revelado que o jejum induz o acúmulo de corpos cetônicos, levando à mitigação da proliferação tumoral e à promoção da diferenciação ao inibir histonas desacetilases (HDACs).
Ciclos de alimentação–jejum regulam a resistência diferencial ao estresse e a sensibilização de células cancerígenas
O jejum desencadeia a reprogramação metabólica do tecido adiposo e muscular, onde as vias metabólicas relacionadas ao carbono são moduladas para alterar os níveis de certos metabólitos e hormônios circulantes. Por um lado, esses processos sensibilizam as células cancerígenas à quimioterapia e outras terapias contra o câncer, enquanto, por outro, protegem as células saudáveis dos efeitos colaterais da terapia tumoral.
Vários estudos utilizando modelos animais demonstraram que o jejum de curto prazo (STF) promoveu os efeitos anticancerígenos de agentes quimioterápicos contra numerosos cânceres, incluindo câncer de pâncreas, câncer de mama, câncer colorretal, melanoma e neuroblastoma, ao mesmo tempo que diminuiu os efeitos tóxicos dos tratamentos. Além disso, um regime de jejum de 24 a 60 horas reforçou a tolerância à quimiotoxicidade das células saudáveis e melhorou ainda mais os efeitos anticancerígenos da quimioterapia em comparação com a quimioterapia isolada em diferentes linhagens de camundongos com xenotransplantes de tumores. Os resultados distintos derivados do STF em células saudáveis ou tumorais são denominados resistência diferencial ao estresse (DSR). Da mesma forma, as células saudáveis que enfrentam privação de nutrientes utilizam energia para reparo tecidual, o que facilita a resistência à quimioterapia, enquanto as células tumorais ainda mantêm hiperproliferação, resultando em aumento do dano ao DNA e apoptose durante a quimioterapia. Assim, a sensibilização diferencial ao estresse (DSS) é definida como um fenômeno pelo qual o STF protege as células saudáveis da toxicidade induzida pela quimioterapia e aumenta o efeito antitumoral da quimioterapia.
A hipótese de que a inanição exerce um efeito adverso em células cancerígenas em comparação com células normais é razoável, especialmente quando o organismo enfrenta simultaneamente estressores celulares, como a quimioterapia. Em detalhes, células saudáveis durante a inanição reduzem a biogênese ribossômica global e a transcrição de genes relacionados ao crescimento, o que facilita a entrada no modo de automanutenção para resistir aos danos causados por vários tratamentos contra o câncer. Por outro lado, o modo de automanutenção é interrompido devido às vias oncogênicas nas células cancerígenas, levando assim à redução da sinalização de resposta ao estresse. Este estudo também demonstrou que a baixa glicose desencadeou morte celular adicional em gliomas ou neuroblastomas de camundongos ou humanos em modelos tratados com peróxido de hidrogênio ou ciclofosfamida, ao mesmo tempo em que protegeu células gliais saudáveis da toxicidade induzida pelo tratamento. Em concordância com esses resultados, o tratamento com etoposídeo promoveu notavelmente a taxa de sobrevivência de camundongos portadores de aloenxerto de neuroblastoma após 2 dias de jejum, enquanto resultou em efeitos apenas moderados em camundongos não jejuados.
Um estudo subsequente indicou que a inativação da sinalização de IGF1 desencadeada pelo jejum protegeu glia e neurônios do agente estressor oxidativo ciclofosfamida e reduziu a toxicidade em fibroblastos embrionários de camundongos induzida por doxorrubicina, mas não em células de glioma e neuroblastoma. Além disso, camundongos com deleção condicional do gene Igf1 hepático, que mimetizam o jejum caracterizado por níveis diminuídos de IGF1 circulante, apresentaram capacidade de resistência à toxicidade contra drogas quimioterápicas, como a doxorrubicina. Estudos histopatológicos sugeriram que a cardiomiopatia comprometida induzida por doxorrubicina estava presente em camundongos controle, mas não em camundongos tratados com dieta de ingredientes limitados (LID). Em conjunto, esses dados demonstram que a redução da expressão de IGF1 induzida pelo jejum está envolvida no aumento da tolerabilidade à quimioterapia.
O jejum também contribui para superar o gargalo para a aplicação clínica de ambos os inibidores de mTOR e dexametasona, que são usados como antieméticos e antialérgicos ou como agentes anticancerígenos na terapia do câncer, mas apresentam efeitos colaterais não negligenciáveis, como hiperglicemia. De fato, a via cAMP-PKA induzida por alta glicose, que foi atribuída tanto ao tratamento com dexametasona quanto com rapamicina, foi revelada aumentar a toxicidade de cardiomiócitos de camundongos pela doxorrubicina. Esses resultados poderiam possivelmente ser revertidos pela diminuição da concentração de glicose circulante através de jejum ou injeções de insulina. Além disso, a autofagia desencadeada pelo jejum e/ou FMD também está envolvida na redução da cardiomiopatia induzida por doxorrubicina ao remover mitocôndrias danificadas e agregados tóxicos, resultando assim na redução de espécies reativas de oxigênio (ROS) com efeitos protetores sobre os cardiomiócitos.
Sensibilização diferencial ao estresse (DSS)
Dietary treatment alone (like fasting and FMDs) shows limited effects on cancer. However, based on the DSS-derived mechanism, dietary interventions combined with canonical cancer therapy potentially display promising anticancer effects. Previous observations on glioma, melanoma, and breast cancer indicated that fasting induced unexpected upregulation of ribosome biogenesis and expression of assembly genes or proliferation-related genes, which contribute to the activation of AKT and S6K and subsequent ROS accumulation and DNA damage, further increasing the effect of DNA-damaging drugs. In fact, periodic cycles of fasting or FMDs in mice were reported to inhibit cell growth in several solid tumors and lymphoid leukemia. Notably, periodic fasting or FMDs were also revealed to enhance the anticancer effects of chemo- or radiotherapy and tyrosine kinase inhibitors (TKIs).
In addition to regulating glucose utilization and fatty acid β-oxidation in cancer, fasting or FMDs can also accelerate the conversion of energy metabolism mechanisms in cancer cells from aerobic glycolysis to mitochondrial OXPHOS for maintaining the growth of cancer cells in the nutrition-deprivation environment. Subsequently, mitochondrial OXPHOS promotes ROS accumulation and decreases glutathione synthesis primarily derived by glycolysis and the pentose phosphate pathway, which leads to reduced ROS-mediated DNA damage. Strategies inhibiting glycolysis and glutaminolysis and promoting OXPHOS in order to delay tumor growth and overcome drug resistance are under investigation. Of note, fasting or FMDs seem to promote metastasis, since several types of aggressive and metastatic cancer cells tend to be dependent on high-lactate production from high glycolytic activity.
Jejum ou DMJ podem desencadear outras alterações além das mudanças metabólicas que induzem a DSS em células cancerígenas. Por exemplo, o jejum aumentou a expressão do transportador de nucleosídeos equilibrativo 1 (ENT1) (transportador de gencitabina) para melhorar a atividade anticancerígena da gencitabina contra o câncer de pâncreas. Em células de câncer de mama e melanoma, o jejum pode induzir a modificação SUMO da REV1 (uma proteína de ligação a p53 e DNA polimerase) pelas vias dependentes de SUMO2 e/ou SUMO3, aliviando consequentemente o efeito supressor de REV1 sobre p53, o que inibiu as células cancerígenas ao promover transcriptionalmente a expressão de genes pró-apoptóticos. Além disso, uma dieta mimética de jejum potencializa o efeito dos antiestrógenos tamoxifeno e fulvestranto ao reduzir o IGF1 circulante através da inibição mediada por EGR1 e PTEN da sinalização AKT/mTOR. Na leucemia, um estudo anterior relatou que o jejum poderia desacelerar a progressão da leucemia linfoblástica aguda (LLA), mas não da leucemia mieloide aguda (LMA), ao ativar o receptor de leptina mediado pela proteína PR/SET domain 1 (PRDM1) e a sinalização downstream. Além disso, os fatores de transcrição PAX5 e IKZF1, comumente identificados com mais de 80% de mutações na LLA de pré-células B, foram indicados como supressores tumorais ao exibir uma restrição persistente na captação de glicose e no fornecimento de energia. Consequentemente, crise energética e morte celular foram observadas em células de LLA pré-B reconstituídas com PAX5 e IKZF1, indicando um potencial para o desenvolvimento da aplicação clínica de jejum ou DMJ na LLA.
Em conjunto, essas observações demonstram que, embora a desregulação dos ciclos de alimentação-jejum tenha sido identificada como um determinante chave para o desenvolvimento do câncer, o jejum ou DMJ podem não apenas aumentar a sensibilidade das terapias contra o câncer, mas também reduzir os efeitos colaterais da quimioterapia, indicando uma estratégia promissora para a prevenção e tratamento do câncer.
A interação entre ciclos de atividade-repouso e câncer
A interação entre os ciclos atividade-repouso e o câncer. a os ciclos atividade-repouso regulam a função imunológica para a supressão tumoral. O exercício demonstrou promover a infiltração de células imunológicas por meio da circulação de células NK impulsionada pela epinefrina, resultando em uma inibição acentuada do câncer. Além disso, o exercício também aumenta as populações de células T ingênuas e mitiga os efeitos prejudiciais sobre as células T, levando a uma geração mais eficiente de memória imunológica. b os ciclos atividade-repouso regulam a comunicação cruzada entre músculo e tumor. A comunicação cruzada entre músculo e tumor depende de miocinas secretadas pelo músculo esquelético. As miocinas induzidas pelo exercício, incluindo OSM, irisina e SPARC, podem desempenhar um papel na prevenção e terapia do câncer. Além disso, as miocinas induzidas pelo exercício podem também induzir a secreção de citocinas reguladoras imunológicas, incluindo IL-6, IL-7 e IL-15, que regulam indiretamente a função das células imunológicas. c, os ciclos atividade-repouso regulam o microambiente tumoral. A promoção mediada pelo exercício de citocinas pró-angiogênicas (como o VEGF) induz a remodelação vascular para aumentar a densidade e a perfusão e reduzir a hipóxia no microambiente tumoral. Além disso, o exercício esteve envolvido na regulação da via de sinalização Hippo, na qual a epinefrina induzida pelo exercício inibiu acentuadamente a formação tumoral ao induzir a fosforilação e subsequente degradação de Yap e Taz. Células NK: células natural killer; OSM: oncostatina M; SPARC: proteína secretada ácida e rica em cisteína; VEGF: fator de crescimento endotelial vascular
Com base em análises epidemiológicas, a atividade física está associada a um risco reduzido de múltiplos cânceres, incluindo câncer colorretal, de mama e de próstata. Estudos pré-clínicos também indicaram que o exercício tem potencial para a prevenção do câncer (Fig. 4). O treinamento físico, como corrida em esteira, corrida voluntária em roda e natação, demonstrou inibir o início e a progressão tumoral em modelos murinos de câncer desencadeados por agentes químicos, genéticos ou transplantáveis. No entanto, o treinamento físico demonstrou apresentar efeitos diferentes contra uma variedade de cânceres com diferentes antecedentes genéticos. Por exemplo, no modelo murino MMTV-Wnt deficiente em p53 com câncer de mama, o treinamento físico pareceu ser ineficaz contra esse câncer. No entanto, o fortalecimento do exercício físico ainda é recomendado para combater o câncer, independentemente do diagnóstico de câncer. Notavelmente, os efeitos antitumorais impulsionados pela atividade física podem ser potencialmente atribuídos a vários mecanismos, que têm efeitos diferentes em diferentes tipos de câncer.
Os ciclos atividade-repouso modulam as funções imunológicas
O exercício pode modular a circulação de células imunológicas por um mecanismo mediado pela sinalização adrenérgica e pelo estresse de cisalhamento induzido pelo fluxo sanguíneo, facilitando a vigilância imunológica ao erradicar células malignas identificadas. De fato, um número crescente de estudos encontrou a mobilização de células imunológicas induzida pelo exercício como um fenômeno comum, independente da idade, sexo ou tipo de tumor. Um estudo focado em pacientes com câncer de mama demonstrou de forma convincente que a mobilização de células NK em sobreviventes de câncer de mama durante o exercício foi comparável à de pessoas saudáveis da mesma idade. No entanto, um ensaio clínico randomizado recente sugeriu que o exercício não apresentou impacto significativo na função das células NK em repouso e nas mioquinas circulantes em mulheres com câncer de mama de alto risco, indicando um papel potencialmente ambíguo do exercício na regulação da função das células NK para a imunoterapia do câncer.
Em termos de estudos pré-clínicos, modelos animais de câncer transplantáveis ou genéticos são geralmente utilizados para investigar a associação entre exercício e câncer. Por exemplo, descobriu-se que o exercício ativa o sistema imunológico para suprimir a progressão tumoral em um modelo de camundongo genético de câncer mamário após treinamento físico. Além disso, a ativação do sistema imunológico mediada pelo exercício, como a infiltração de células NK e células T citotóxicas, também foi revelada em modelos tumorais genéticos, sugerindo que uma resposta imunológica adicional foi induzida no efeito do exercício além da resposta imunológica inicial às células tumorais inoculadas. Em um modelo de camundongo com roda de corrida, o exercício foi revelado como promotor da infiltração de células imunológicas por meio da circulação de células NK impulsionada pela epinefrina, resultando em uma inibição acentuada do crescimento do câncer. O exercício também aumenta as populações de células T ingênuas e atenua os efeitos prejudiciais sobre as células T, levando a uma geração mais eficiente de memória imunológica.
O aumento da temperatura corporal é um resultado importante do exercício, promovendo a função e o estímulo das células imunológicas. Uma observação bem conhecida é que a hipertermia pode expandir o diâmetro dos vasos sanguíneos intratumorais, aumentando assim a infiltração de células NK no tumor e inibindo o crescimento das células cancerígenas. Além disso, a hipertermia acelera o recrutamento de células T citotóxicas para o microambiente tumoral por meio da remodelação da vasculatura tumoral mediada pela sinalização trans do IL-6. De fato, a hipertermia tem sido aplicada ao tratamento clínico de certos cânceres, embora a temperatura da terapia seja geralmente mais alta do que a induzida pelo treinamento físico.
Em resumo, o exercício poderia, portanto, ser considerado para a prevenção ou terapia do câncer devido ao seu potencial de promover uma resposta imunológica anticancerígena. No entanto, a modulação do sistema imunológico mediada pelo exercício é complexa, e os mecanismos detalhados precisam ser investigados mais a fundo.
Os ciclos de atividade-repouso regulam a comunicação entre o músculo e o tumor
A comunicação cruzada entre músculo e tumor depende de miocinas secretadas pelo músculo esquelético, produzidas durante as contrações musculares. Recentemente, com o surgimento de estratégias baseadas em ômicas, novas miocinas induzidas pelo exercício estão sendo gradualmente identificadas no secretoma muscular. Embora as evidências de que as miocinas derivadas do exercício possam desempenhar um papel na prevenção ou terapia do câncer ainda sejam limitadas, vários estudos pré-clínicos indicaram que a Oncostatina M (OSM) e a Irisina derivadas do músculo podem ser eficazes contra o câncer de próstata e de mama. Além disso, a miocina proteína secretada ácida e rica em cisteína (SPARC) produzida pelo treinamento físico foi identificada como um fator anticancerígeno, conforme evidenciado pela diminuição da tumorigênese em camundongos treinados com câncer de cólon. Notavelmente, as miocinas são divididas em classes distintas, com potencial para modular a proliferação e diferenciação de células cancerígenas, seja induzindo diretamente o crescimento celular ou antagonizando certos ligantes. Algumas miocinas (como a irisina) demonstraram ser moduladoras envolvidas em vias comuns relacionadas ao câncer, como a sinalização TGF-β ou Wnt.
As miocinas induzidas pelo exercício também podem induzir a secreção de citocinas reguladoras imunológicas, incluindo IL-6, IL-7 e IL-15, que regulam indiretamente a função das células imunológicas. Para humanos, os níveis de IL-6 são controlados pelo exercício de forma dependente do tempo e da intensidade, e também estão relacionados à quantidade de massa muscular envolvida no exercício. No entanto, a importância da IL-6 produzida durante o exercício nas respostas imunológicas ainda é menos compreendida. Um estudo recente indicou que a IL-6 mediada pelo exercício parecia melhorar a infiltração de células imunológicas. O bloqueio da sinalização da IL-6 mediado por anticorpo anti-IL-6 reverteu parcialmente a eficácia do exercício na inibição da proliferação de células cancerígenas. Notavelmente, a administração direta de IL-6 não conseguiu imitar os efeitos anticancerígenos relacionados ao exercício, sugerindo que o papel da IL-6 exigia uma ativação e recrutamento prévios de células imunológicas induzidos pelo exercício.
Os ciclos de atividade-repouso regulam o microambiente tumoral
Remodelamento vascular atribuído a citocinas pró-angiogênicas abundantes, como VEGF (fator de crescimento endotelial vascular) no microambiente tumoral, é possivelmente o benefício mais conhecido do exercício na oncologia indicado por investigações pré-clínicas. Numerosos estudos revelaram que a densidade vascular e a perfusão em tumores estão envolvidas na produção de VEGF mediada pelo exercício. Além disso, durante o exercício, o recrutamento de células endoteliais é mediado pelo receptor beta do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRβ) derivado de plaquetas para a angiogênese tumoral, reduzindo drasticamente a hipóxia tumoral pelo aumento da densidade de microvasos e da perfusão. A hipóxia geralmente estimula várias vias de resposta ao estresse para induzir mudanças no microambiente tumoral, especialmente o remodelamento do microambiente imune, promovendo assim o desenvolvimento tumoral. Por exemplo, as citocinas IL-4 e IL-10 desencadeadas pela hipóxia podem induzir a diferenciação de macrófagos associados a tumores (TAMs) em um fenótipo imunossupressor M2. Além disso, o ambiente hipóxico estimula as células dendríticas a induzir a expressão da indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), que desempenha um papel imunomodulador na supressão de células T. Um estudo anterior também encontrou redução de linfócitos infiltrantes de tumor (TILs) CD8+ presentes em regiões tumorais hipóxicas. Um microambiente hipóxico também foi indicado como contribuinte tanto para a inativação de TILs mediada por células dendríticas quanto para a expressão anormal de PD-L1, resultando em resistência à imunoterapia. Curiosamente, a hiperóxia (60% de oxigênio) produziu mais de três vezes mais TILs CD8+ de infiltração tumoral em comparação com camundongos controle. Essa descoberta fornece as potenciais implicações clínicas da regulação do conteúdo de oxigênio, já que cada aumento de 10% nos TILs CD8+ resulta em uma diminuição de 19% na mortalidade dos pacientes. No entanto, confinar pacientes oncológicos crônicos em um ambiente com 60% de oxigênio não é prático. O exercício, representando uma alternativa disponível, pode reduzir a hipóxia nos tumores, sensibilizando assim as células cancerígenas à imunoterapia ao aumentar ainda mais a infiltração de células imunes e reduzir a imunossupressão mediada por IDO.
A sinalização Hippo é uma das vias mais importantes para a iniciação e desenvolvimento tumoral. Essa via envolve o crescimento e a diferenciação de células tumorais, e a regulação de várias vias de sinalização relacionadas à formação do microambiente tumoral (incluindo o remodelamento da matriz extracelular). Recentemente, um estudo relatou que o exercício estava envolvido na regulação da via de sinalização Hippo. Mecanicamente, a epinefrina induzida pelo exercício inibiu marcadamente a formação tumoral ao induzir a fosforilação de Yap e Taz e sua subsequente degradação. Em consonância com isso, amostras de soro de pacientes com câncer de mama que estavam programados para participar de treinamento físico foram capazes de mostrar uma redução de 50% na metástase do câncer de mama em um modelo tumoral experimental, atribuída à liberação de catecolaminas induzida pelo exercício.
Mecanismos adicionais estão atualmente sendo investigados na redução da progressão do câncer mediada pelo exercício. A secreção de vários fatores sistêmicos (como catecolaminas, miocinas), a regulação positiva do estresse de cisalhamento relacionado ao fluxo sanguíneo, a ativação simpática, bem como o aumento da temperatura corporal, exercem estresse imediato no metabolismo e na homeostase do tumor durante o treinamento físico. Se as pessoas estiverem realizando treinamento a longo prazo, os efeitos mencionados acima resultarão em mudanças intratumorais constantes, como forte imunogenicidade, adaptação metabólica e melhora da perfusão sanguínea, o que deve ajudar a mitigar o desenvolvimento tumoral.
Potencial aplicação da terapia associada ao relógio no manejo do câncer
Terapia baseada no relógio no manejo do câncer. a direcionamento farmacológico direto do relógio circadiano para terapia do câncer. O direcionamento dos componentes do relógio circadiano tem atraído muita atenção como uma abordagem terapêutica para tratar o câncer. Existem vários agentes farmacológicos direcionando os componentes do relógio circadiano, incluindo REV-ERBα/β, RORα/β/γ, CRY1/2, a família Caseína Quinase e FBXL3. b, o efeito da modulação dos ritmos circadianos na terapia convencional do câncer. A modulação dos ciclos sono-vigília, alimentação-jejum e atividade-repouso pode beneficiar o efeito da quimioterapia, radioterapia e imunoterapia
A compreensão molecular dos ritmos circadianos levantou novas fronteiras terapêuticas para o câncer, o que poderia colocar o relógio circadiano em um papel indispensável no tratamento. Portanto, a modulação farmacológica do relógio circadiano e/ou o tratamento do câncer no relógio podem ter potencial como novas opções terapêuticas para um melhor manejo do câncer (Fig. 5).
Direcionamento farmacológico dos componentes centrais do relógio circadiano para terapia do câncer
O direcionamento dos componentes do relógio circadiano tem atraído muita atenção como uma nova abordagem terapêutica para tratar doenças crônicas, como doenças inflamatórias crônicas, síndrome metabólica e câncer. Teoricamente, existem duas abordagens medicamentosas para direcionar o relógio circadiano: seja modulando diretamente os genes circadianos centrais, ou direcionando seus reguladores. No entanto, como BMAL1 e CLOCK são fatores de transcrição, é notoriamente desafiador direcionar diretamente esses genes centrais do relógio. Portanto, agentes farmacológicos que visam proteínas responsáveis pela fosforilação ou degradação de componentes do relógio que regulam negativamente BMAL1 e CLOCK foram desenvolvidos como agonistas ou antagonistas para interromper a rede circadiana.
REV-ERBs
REV-ERBα/β são receptores nucleares hormonais que podem se ligar diretamente ao promotor do BMAL1 e do CLOCK, regulando negativamente sua transcrição. A expressão aberrantes dos REV-ERBs foi encontrada em muitos tipos de câncer, nos quais eles regulam principalmente o nível de glicose no plasma, lipídios e metabolismo energético. GSK4112, uma sonda molecular de pequenas moléculas também conhecida como SR6452, foi o primeiro agonista sintético de REV-ERB obtido a partir de um ensaio bioquímico de transferência de energia por ressonância de fluorescência, com uma EC50 de 2,3 μM para inibir a atividade transcricional do Bmal1. No entanto, o perfil farmacocinético insatisfatório e a especificidade do GSK4112 limitaram seu uso como ferramenta química in vivo, o que impulsionou o desenvolvimento dos derivados de pirrol SR9009 e SR9011. Esses dois agonistas diferentes de REV-ERBs foram relatados como exibindo atividade anticancerígena contra diferentes tipos de tumores, incluindo leucemia, cérebro, cólon, mama e melanoma, sem apresentar efeitos colaterais óbvios em células ou tecidos normais. Estudos adicionais descobriram que a autofagia e a lipogênese de novo foram identificadas como os eventos-chave na indução da resposta apoptótica em células malignas tratadas com SR9009 e SR9011. Além disso, SR9011 e SR9009 também reduziram a proliferação de células-tronco de glioblastoma (GSC) e foram letais para células de carcinoma pulmonar de pequenas células (CPPC) quimiorresistentes, reprimindo a expressão das enzimas do ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) e suprimindo a autofagia, respectivamente. Outros agonistas químicos para REV-ERBα, incluindo GSK2945, GSK0999, GSK5072 e GSK2667, também foram desenvolvidos, mas seus efeitos sobre o câncer precisam de mais investigação.
RORs
Ao contrário dos REV-ERBs, os RORs (incluindo RORα, RORβ e RORγ) podem induzir constitutivamente a transcrição de Bmal1 através do recrutamento independente de ligante de coativadores transcricionais. Há evidências mostrando que o RORγ foi regulado positivamente no câncer de próstata metastático resistente à castração e promoveu a expressão do receptor de andrógeno, levantando assim a possibilidade de alvejar o RORγ para o tratamento do câncer. Notavelmente, os antagonistas seletivos de ROR-γ XY018 e SR2211 bloqueiam o crescimento de células de câncer de próstata com expressão do receptor de andrógeno e restauram a sensibilidade ao tratamento com enzalutamida (um inibidor de andrógeno comumente usado para câncer de próstata), em que a indução de apoptose e a diminuição da expressão de proteínas-chave de proliferação e sobrevivência foram identificadas como eventos-chave. Além disso, constatou-se que o RORγ apresenta funções regulatórias importantes em células-tronco do câncer de pâncreas, e o direcionamento farmacológico do RORγ por SR2211 inibe o crescimento tumoral e prolonga a sobrevivência em vários modelos de câncer de pâncreas in vivo. Em contraste, os agonistas de RORγ podem modular múltiplas vias de sinalização para aumentar a imunidade antitumoral contra leucemia, câncer de cólon e mama. Por exemplo, LYC-54143 e LYC-53772 são dois agonistas potentes de RORγ que exibem atividade citotóxica ao promover a produção de citocinas/quimiocinas (ou seja, IL-17A e GM-CSF) e aumentar a expressão de receptores coestimulatórios (como CD226 e CD137). Com base nessa descoberta, outro agonista de RORγ, LYC-55716 (cintirorgon), está atualmente em ensaio clínico de Fase I para tratar pacientes com câncer metastático isoladamente ou em combinação com pembrolizumabe (ensaio clínico NCT03396497). Ao contrário do RORγ, constatou-se que o RORα é regulado negativamente em vários tipos de câncer, incluindo câncer de mama, ovário e próstata. O tratamento com o agonista de RORα SR1078 resulta na estabilização de p53 e desencadeia apoptose em células cancerosas HepG2 humanas. Outro estudo descobriu que pevonedistate (MLN4924), um mimético de AMP de molécula pequena, poderia estabilizar o RORα ao inibir sua ubiquitinação e consequente degradação, o que por sua vez atenuou a proliferação celular de osteossarcoma, condrossarcoma e leucemia ao induzir parada do ciclo celular e apoptose. O MLN4924 foi avaliado em 40 ensaios clínicos relacionados ao câncer.
CRY1/2
Distinto dos REV-ERBs, CRY1 e CRY2 são importantes para inibir a transcrição gênica controlada pelo relógio, interagindo diretamente com os complexos BMAL1/CLOCK. KL001 foi o primeiro composto encontrado para se ligar diretamente e estabilizar CRY, prevenindo a degradação dependente de ubiquitina mediada por FBXL3. Um estudo recente demonstrou que o tratamento com KL001 diminuiu a expressão de OLIG2 e SOX2 e inibiu a proliferação de GSC com toxicidade reduzida em células cerebrais normais. Curiosamente, observações in vitro demonstram que o direcionamento farmacológico de CRY por KS15 reduz a proliferação de células de câncer de mama humano MCF-7 e aumenta a sensibilidade das células MCF-7 ao tratamento com doxorrubicina e tamoxifeno, mas não tem efeitos citotóxicos óbvios em células epiteliais mamárias normais (MCF-10A). Essas descobertas contraditórias indicam que a função de CRY no tratamento do câncer é dependente do contexto e que mais pesquisas são necessárias para investigar seu papel preciso.
Família caseína quinase (CK)
As enzimas caseína quinase 1 (CK1) são uma família de serina/treonina quinases nas quais CK1δ e CK1ε fosforilam PERs e CRYs e os preparam para a degradação mediada por FBXL21 e β-TRCP. A regulação positiva de CK1δ e CK1ε foi observada em vários tipos de câncer, incluindo melanoma, leucemia, pâncreas, mama e câncer de ovário, o que destaca seu potencial como alvos de medicamentos para terapia anticancerígena. De fato, células de câncer de mama que superexpressam CK1δ são sensíveis à inibição de CK1δ/CK1ε causada por SR-3029 tanto in vitro quanto in vivo, enquanto células epiteliais mamárias normais (MCF-10A) com baixas quantidades de CK1δ são menos sensíveis ao tratamento com SR-3029. Outro inibidor, BTX-A51, demonstrou induzir apoptose em células progenitoras de LMA in vitro e suprimir o crescimento in vivo em modelos de camundongos com LMA geneticamente modificados e em modelos de xenoenxertos derivados de pacientes. O BTX-A51 está atualmente em ensaios clínicos de Fase I para o tratamento de pacientes com LMA recidivante ou refratária (ensaio clínico NCT04243785). Da mesma forma, CK2 (caseína quinase II) também foi encontrada para regular o crescimento celular e a proliferação de vários cânceres. Por exemplo, CK2α foi regulada positivamente em células de CCR e conferiu resistência ao tratamento com 5-FU ao inibir a apoptose induzida por estresse do RE, e o tratamento com um inibidor de CK2α pode exercer um efeito sinérgico com 5-FU contra células cancerígenas resistentes a medicamentos. O direcionamento de CK2 com um inibidor pan-CK2, BMS-699, resultou na interrupção da diferenciação de células mieloides e no aumento da eficácia da imunoterapia em camundongos com carcinoma de pulmão, cólon e mama e linfoma. Além disso, alguns inibidores potentes de CK2, como CX-4945 (silmitasertibe) e GO289, foram desenvolvidos e inibem a proliferação de vários tumores humanos. CX-4945 foi o primeiro inibidor de CK2 a entrar em ensaios clínicos para o tratamento de tumores humanos.
Resumo dos tipos de câncer e suas associações com ritmos perturbados
Tipos de câncer Ritmos perturbados Promoção/Inibição Referências Câncer de mama/câncer de próstata Perturbação dos ciclos sono-vigília induzida por trabalho em turnos Promoção Perturbação dos ciclos alimentação-jejum induzida por excesso de calorias Promoção Perturbação dos ciclos alimentação-jejum induzida por jejum Inibição Perturbação dos ciclos atividade-repouso induzida por exercício Inibição Câncer colorretal Perturbação dos ciclos alimentação-jejum induzida por jejum de curto prazo Inibição Manutenção dos ciclos atividade-repouso Inibição Perturbação do relógio circadiano induzida por mutação de Per2 Promoção Câncer de pulmão Perturbação do relógio circadiano induzida por mutação de Per2 Promoção Perturbação dos ciclos alimentação-jejum induzida por jejum Inibição Perturbação dos ciclos atividade-repouso induzida por exercício Inibição Câncer de fígado Perturbação do relógio circadiano induzida por mutação de Per1/2 ou deleção de Bmal1 Promoção Leucemia linfoblástica aguda Perturbação dos ciclos alimentação-jejum induzida por jejum Inibição Linfomas de células T Perturbação do relógio circadiano induzida por deleção de Cry1/2 ou Rorc Promoção Glioma Perturbação dos ciclos alimentação-jejum induzida por jejum Inibição Câncer de pâncreas Perturbação dos ciclos alimentação-jejum induzida por jejum Inibição Perturbação dos ciclos atividade-repouso induzida por exercício Inibição
Em resumo, vários agonistas ou antagonistas que visam os componentes centrais do ritmo circadiano foram desenvolvidos e mostram efeito anticancerígeno promissor em vários tipos de câncer. No entanto, poucos compostos estão entrando em ensaios clínicos para permitir a avaliação da verdadeira eficácia em pacientes, e a dependência desses efeitos anticancerígenos na modulação do relógio ainda precisa de mais investigação (Tabela 1).
Administração de medicamentos no relógio: cronoterapia no tratamento do câncer
Cronoterapia foi definida como uma estratégia que utiliza os ritmos e ciclos naturais dos processos fisiológicos e bioquímicos para tratar um distúrbio. Esse tipo de terapia para pacientes oncológicos, visando reduzir os efeitos colaterais e melhorar a eficácia durante o tratamento do câncer, tem sido aplicado na clínica mesmo antes de os mecanismos mais detalhados do relógio circadiano central serem conhecidos. Posteriormente, uma vez que as funções biológicas dos ritmos circadianos foram reveladas, mostrando que a farmacocinética, a farmacodinâmica e a segurança dos medicamentos dependem fortemente do ritmo de 24 horas, a lógica da cronoterapia foi reforçada. De fato, um momento de dosagem adequado durante o ciclo pode não apenas contribuir para efeitos benéficos, mas também evitar efeitos adversos, especialmente para agentes anticancerígenos cujo uso pode ser limitado devido aos seus efeitos colaterais nos tecidos saudáveis do hospedeiro. Por exemplo, em pacientes oncológicos tratados com infusão intravenosa de taxa constante de 5-fluorouracil (5-FU) por 5 dias, a concentração plasmática máxima (Cmax) e o momento mais bem tolerado foram encontrados às 4:00 da manhã. Relatos recentes indicaram características circadianas de inibidores que visam o receptor de estrogênio e tirosina quinases tanto em camundongos tratados quanto em pacientes, como evidenciado pelas variações farmacocinéticas diárias observadas. Além disso, vários ensaios clínicos de Fase I a Fase III confirmaram a eficácia do tratamento cronomodulado em diversos tumores.
Importante, a cronoterapia potencialmente melhora a taxa de sobrevivência e a qualidade de vida dos pacientes oncológicos ao minimizar a citotoxicidade induzida por agentes anticancerígenos. Mecanicamente, numerosos medicamentos anticancerígenos demonstraram consistentemente apresentar maior citotoxicidade para células em fases específicas da divisão celular, sugerindo que a otimização do momento de dosagem para o tratamento por meio da previsão de propriedades medicinais relacionadas aos ritmos circadianos pode se traduzir em resultados clínicos desejados. Em um ensaio randomizado, pacientes oncológicos com um esquema de cronoterapia sinusoidal mostraram melhor tolerabilidade e eficácia aos medicamentos do que com uma infusão de taxa constante. Outro estudo com 186 pacientes com câncer colorretal metastático em um ensaio randomizado multicêntrico de fase III também relatou que oxaliplatina, 5-FU e cronoFLO administrados por infusão cronomodulada reduziram ~ cinco vezes a taxa de toxicidade mucosa grave e ~50% do comprometimento funcional devido à neuropatia sensorial periférica em comparação com a administração constante do medicamento (14% vs. 76% e 16% vs. 31%, respectivamente). Além disso, a administração programada de irinotecano foi realizada em 31 pacientes oncológicos e demonstrou que a infusão cronomediada de irinotecano das 2:00 às 8:00 da manhã induziu diarreia menos grave e menor variabilidade entre pacientes em comparação com a infusão convencional de 30 minutos pela manhã. Um estudo clínico muito recente avaliou o efeito da infusão de imunoterapia em horários específicos do dia na sobrevivência geral de pacientes com melanoma avançado.
A aplicação de uma estratégia cronoterapêutica para o tratamento do câncer tem estimulado desenvolvimentos em bioengenharia, como bombas multicanais programáveis no tempo e não implantáveis para administração de fármacos cronomodulada. Por exemplo, na América do Norte e na União Europeia, o dispositivo IntelliJect™ com quatro reservatórios de 30 mL foi aprovado para tratar pacientes com câncer, resultando em maior segurança e eficácia dos agentes anticancerígenos, com base na administração combinada cronomediada de 5-FU, oxaliplatina e leucovorina. O fígado é um órgão rítmico bem conhecido. No entanto, o fígado com metástases tumorais não apresenta regulação circadiana marcante. Quando fármacos anticancerígenos foram infundidos de forma cronomodulada diretamente na artéria hepática de pacientes com metástases hepáticas, efeitos benéficos foram observados. De fato, essa estratégia foi confirmada como uma terapia segura e eficaz por um estudo internacional. Este estudo demonstrou que uma bomba programável multicanal automática, Mélodie®, poderia ser usada para tratar metástases hepáticas de câncer colorretal, administrando diretamente agentes anticancerígenos (5-FU, oxaliplatina, irinotecano e cetuximabe sistêmico) na artéria hepática, contribuindo para melhorias tanto na tolerabilidade tóxica quanto nos efeitos dos fármacos.
O campo emergente da administração de fármacos mediada por nanocarreadores na cronoterapia está agora atraindo atenção crescente, pois demonstrou aumentar a capacidade de cura do câncer sem efeitos colaterais e riscos adicionais para os pacientes, além de potenciais economias de custos. Um número crescente de dados está mostrando que a cronoterapia combinada com nanotecnologia oferece vantagens importantes para a administração eficaz de fármacos, contribuindo para uma terapia do câncer mais eficiente e segura. Recentemente, os efeitos anticancerígenos sinérgicos da administração cronomodulada de nanopartículas poliméricas carregadas com paclitaxel (PTX-NPs) foram investigados em um modelo de xenoenxerto de câncer de pulmão humano em camundongos para identificar o melhor momento para a administração do fármaco. O PTX em nanocarreadores foi inicialmente liberado rapidamente, mas subsequentemente passou a uma liberação sustentada, mostrando um efeito anticancerígeno melhor do que o tratamento isolado com PTX. Além disso, a eficácia das PTX-NPs apresentou um efeito dependente do tempo e atingiu o pico 15 horas após o início da luz. Mecanicamente, a cronoterapia combinada com PTX-NPs foi verificada como associada à diminuição da proliferação mediada por Ki-67 e da densidade microvascular mediada por CD31, resultando assim na inibição do câncer de pulmão por indução da apoptose celular. Além dos achados acima, um número crescente de novas tecnologias de administração cronofarmacêutica está em desenvolvimento e estudo. Essas estratégias, utilizando bombas de cabeceira ou ambulatoriais, facilitam um tratamento do câncer mais proficiente ao administrar precisamente fármacos antitumorais de maneira dependente do ritmo circadiano.
Em resumo, a cronoterapia está mostrando benefícios não apenas para melhorar a eficiência terapêutica, mas também para minimizar os efeitos colaterais do tratamento do câncer. No entanto, a aplicação real da cronoterapia no tratamento do câncer ainda está em seus estágios iniciais, e são necessários mais ensaios clínicos para expandir as aplicações clínicas da cronoterapia no tratamento do câncer.
Jejum na prevenção e tratamento do câncer
O padrão de jejum-alimentação é uma importante pista temporal que também pode determinar a robustez dos ritmos circadianos diários. Embora manter um padrão robusto de jejum-alimentação esteja correlacionado com a prevenção da tumorigênese, a interrupção desse ritmo circadiano, seja por alimentação com restrição de tempo/calorias ou jejum intermitente/periódico, pode beneficiar o resultado do tratamento do câncer. Por exemplo, a restrição calórica crônica (RC) e o jejum periódico estão atraindo atenção crescente para potencial aplicação na prevenção clínica e terapia do câncer, com base em estudos epidemiológicos de longo prazo e relatos pré-clínicos. Uma dieta que imita os efeitos do jejum (FMD) foi desenvolvida e usada em um estudo clínico piloto, visando manter os efeitos preventivos contra o câncer da RC ou do jejum, ao mesmo tempo em que reduz os efeitos adversos.
Até o momento, quatro estudos de viabilidade sobre pacientes com câncer em quimioterapia tratados com jejum foram publicados. Em um desses estudos, 10 pacientes com vários tipos de câncer, como pulmão, mama, esôfago, próstata, útero e ovário, voluntariaram-se para jejuar por 140 h antes da quimioterapia ou por 56 h após a quimioterapia. Os resultados indicaram que o jejum não induziu efeitos adversos óbvios, exceto fome e tontura. Notavelmente, 6 pacientes em jejum apresentaram uma diminuição acentuada nos eventos gastrointestinais, fadiga e fraqueza após a quimioterapia. Além disso, o jejum não comprometeu os efeitos anticancerígenos da quimioterapia nesses pacientes, conforme evidenciado pela ausência de diferença distinta no volume tumoral ou nos marcadores malignos em comparação com pacientes sem jejum. Nesse sentido, 13 pacientes com câncer de mama HER2-negativo foram programadas para tratamento com jejum (apenas água) por 24 h ou com regimes nutricionais padrão antes e após o tratamento com quimioterapia neoadjuvante com taxotere, adriamicina e ciclofosfamida. Foi demonstrada boa tolerância ao jejum de curta duração, enquanto uma redução significativa nas contagens de eritrócitos e trombócitos foi observada 7 dias após a quimioterapia. Curiosamente, as pacientes sem jejum apresentaram expressão aumentada de γ-H2AX (que indica os níveis de dano ao DNA) nos leucócitos 30 min após a quimioterapia, ao contrário das pacientes em jejum. Outro estudo interessante avaliou a influência do tempo de jejum em pacientes com câncer. Neste estudo, 20 pacientes diagnosticadas principalmente com câncer de mama ou ovário foram randomizadas para tratamento com jejum de 24 ou 48 h antes da quimioterapia à base de platina ou outro jejum de 24 h após a quimioterapia à base de platina (jejum total de 72 h). Durante o jejum, três ou mais de seis pacientes em cada coorte precisaram consumir menos de 200 kcal por dia. As toxicidades relacionadas ao jejum foram apenas relativamente menores, incluindo tontura, fadiga e dor de cabeça, com alguma evidência de neutropenia nas coortes de 48 e 72 h. Recentemente, um ensaio clínico randomizado com 34 pacientes com câncer de ovário ou mama foi conduzido para avaliar os efeitos de uma DMJ na qualidade de vida e nos efeitos colaterais da quimioterapia. Neste estudo, foi necessária uma ingestão limitada de 36 a 48 h de 400 kcal por dia antes do tratamento quimioterápico. Subsequentemente, a mesma restrição calórica foi realizada por mais 24 h após a quimioterapia. A partir desses dados, podemos concluir que a DMJ não leva a efeitos colaterais graves por si só, enquanto melhora as reações adversas induzidas pela quimioterapia, como a fadiga.
Portanto, o jejum, seja periódico ou de curto prazo, está atraindo cada vez mais atenção para a prevenção e terapia clínica do câncer e, de fato, apresenta efeito visível no tratamento do câncer em alguns ensaios clínicos, sugerindo uma potencial terapia adjuvante para o câncer no futuro.
O exercício beneficia a terapia do câncer
O exercício cronometrado tem sido utilizado há muito tempo como um Zeitgeber para regular o relógio circadiano de alguns sistemas corporais importantes, como o músculo esquelético e os vasos sanguíneos. Manter esse relógio pode ser uma estratégia eficaz para prevenir e combater doenças metabólicas, incluindo obesidade, diabetes, doenças cardiovasculares e câncer.
A literatura acumulada tem mostrado que o treinamento físico não só pode aliviar os efeitos colaterais do tratamento, mas também pode ter o potencial de aumentar a potência e a eficácia das terapias contra o câncer. Evidências emergentes de estudos pré-clínicos indicam que o exercício regula a perfusão vascular intratumoral, a inflamação sistêmica, os níveis de hormônios sexuais e a função das células imunológicas durante o tratamento do câncer, sugerindo que o exercício pode ser não apenas saudável, mas também terapêutico.
A primeira linha de tratamento para a maioria dos tumores sólidos é a cirurgia, e a ressecção tumoral radical é geralmente considerada a estratégia terapêutica mais eficiente, especialmente se o tumor for detectado antes de metastatizar. O treinamento físico tem se mostrado benéfico para o manejo de tumores operáveis em vários momentos distintos ao longo do período de tratamento cirúrgico, incluindo o período pré-operatório, o curto prazo imediatamente após a cirurgia e o acompanhamento de longo prazo, e está se tornando cada vez mais popular. Por exemplo, em pacientes com câncer de pulmão em estágio inicial, o exercício pré-operatório foi considerado capaz de melhorar a resistência à caminhada, a capacidade máxima de exercício, a dispneia e as complicações pulmonares pós-operatórias, que estão associadas ao tempo de internação em unidades de terapia intensiva, ao tempo de internação hospitalar, às readmissões hospitalares e à mortalidade nesses pacientes. De fato, dados de revisão sistemática e meta-análise demonstraram que pacientes com câncer de pulmão submetidos a um regime de exercícios apresentaram menor risco de complicações pulmonares pós-operatórias, menos dias de uso de cateter intercostal e menor tempo de internação quando comparados a pacientes que não praticaram exercícios. Além disso, o treinamento físico imediatamente após a cirurgia oncológica também é benéfico para o resultado dos pacientes com câncer. Estudos foram realizados para avaliar a eficácia de um programa de exercícios de início precoce na mobilidade do ombro, no desempenho físico e nas complicações pós-operatórias de pacientes com câncer de mama e constataram que a mobilidade ombro-braço de pacientes cirúrgicas com câncer de mama apresentou melhora significativa em comparação com o grupo controle. Além disso, o exercício de longo prazo após a cirurgia foi estabelecido como um método viável, seguro e eficaz para reduzir os efeitos colaterais pós-operatórios e melhorar a qualidade de vida em pacientes com câncer de pulmão. No entanto, os mecanismos por trás dos efeitos do exercício nos resultados cirúrgicos ainda são pouco compreendidos, e mais estudos são necessários para esclarecer o potencial do treinamento físico para um melhor manejo do câncer no período perioperatório.
A radioterapia é um pilar no manejo do câncer, cuja eficácia depende do fornecimento suficiente de oxigênio aos locais tumorais para gerar ROS suficientes para eliminar as células cancerígenas. O treinamento físico é uma terapia adjuvante promissora para pacientes com câncer que recebem radioterapia, principalmente por afetar a circulação sanguínea e o fornecimento de oxigênio ao local do tumor. Vários ensaios clínicos randomizados relataram que o treinamento físico pode mitigar a fadiga em pacientes com câncer submetidos à radioterapia e gerar melhorias de longo prazo e benefícios adicionais para a qualidade de vida, além de reduzir a gravidade da toxicidade retal durante a radioterapia do câncer de próstata. Além disso, evidências de um modelo pré-clínico de camundongo com câncer de próstata também demonstraram que o exercício pode melhorar a eficiência da radioterapia ao aumentar a infiltração e atividade das células natural killer, resultando em aumento da apoptose das células tumorais. No entanto, pouquíssimos estudos clínicos foram conduzidos para investigar o efeito do treinamento físico agudo ou prolongado na resposta ao tratamento radioterápico, atrasando assim a aplicação do treinamento físico no tratamento clínico do câncer.
Da mesma forma, as eficácias da quimioterapia e da imunoterapia dependem parcialmente de uma perfusão sanguínea intratumoral adequada, que pode ser melhorada pelo treinamento físico apropriado para auxiliar na entrega de drogas ou células imunes aos locais tumorais. Vários estudos pré-clínicos usando modelos de camundongos descobriram que o exercício aeróbico leve promove a função vascular tumoral para melhorar a entrega de drogas a tumores de mama, próstata e pâncreas, aumentando assim a eficácia da quimioterapia. Além disso, demonstrou-se que o exercício remodela a vasculatura tumoral em um modelo de camundongo PDX, o que melhora a regressão tumoral e inibe a recorrência do adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) sob tratamento com gencitabina. Um estudo anterior descobriu que a infiltração de células NK aumentou significativamente em tumores de camundongos tratados com corrida em roda. Análises mecanísticas demonstraram que a supressão do crescimento tumoral foi atribuída a uma mobilização e ativação de células NK dependente de epinefrina-IL6. Outro estudo recente descobriu que a combinação de anti-PD-1 e exercício aumentou a porcentagem de células T CD8+ e potencializou as respostas imunes antitumorais em camundongos com tumores mamários EO771. No entanto, ainda há muito a ser compreendido sobre a eficiência do exercício na imunoterapia no manejo clínico do câncer.
No geral, os achados acima indicam o potencial papel terapêutico do treinamento físico no tratamento do câncer. No entanto, as percepções atuais sobre os efeitos mecanísticos do exercício na terapia do câncer provêm principalmente de estudos pré-clínicos. Estudos adicionais, especialmente uma compreensão mais aprofundada dos mecanismos envolvidos e de como eles são controlados, juntamente com ensaios clínicos direcionados, são essenciais para um entendimento mais profundo dos efeitos sinérgicos do exercício e das terapias anticâncer convencionais.
Conclusões e perspectivas
Sumário de estudos clínicos em relação à terapia oncológica modulada pelo ritmo circadiano
Tratamentos/medicamentos (alvos) Desenho do estudo Tipo de câncer Principais achados Ref
LYC-55716 (agonista de RORγ) Ensaios clínicos de fase 1 tratando pacientes com LYC-55716 isoladamente ou em combinação com pembrolizumabe Câncer metastático recidivado (CPNPC, gastroesofágico, células renais, urotelial e ovarian) Confirmou sua segurança e tolerabilidade e a escolha da dose de 450 mg duas vezes ao dia para um estudo de fase 2a
MLN4924 (estabilização de RORα) Um estudo de fase 1b de MLN4924 mais docetaxel, gencitabina ou combinação de carboplatina e paclitaxel Tumores sólidos MLN4924 com docetaxel ou com carboplatina mais paclitaxel foi tolerável sem toxicidade cumulativa
Estudo de fase 1, escalonamento de dose de MLN4924 em pacientes adultos Linfoma e mieloma múltiplo O perfil farmacocinético populacional do MLN4924 foi caracterizado
BTX-A51 (inibidor de CKIα) Estudo de fase 1a para avaliar segurança, toxicidade, farmacocinética e eficácia preliminar Leucemia mieloide aguda recidivada ou refratária Em andamento /
Capecitabina cronomodulada Estudo de fase 2 para avaliar a viabilidade e tolerabilidade da capecitabina de acordo com um cronograma específico Câncer retal primário localmente avançado Capecitabina cronomodulada combinada com radioterapia adjuvante é tolerada e viável
Cronoterapia com oxaliplatina, fluorouracila e ácido folínico Estudo de fase 3 para testar infusão cronomodulada de oxaliplatina, fluorouracila e ácido folínico em comparação com método de infusão a taxa constante Câncer colorretal metastático A cronoterapia foi significativamente menos tóxica e mais eficaz do que a infusão a taxa constante
Infusão cronomodulada de 5-fluorouracila e 5-fluorodesoxiuridina Ensaio randomizado de fase II comparando infusão plana versus cronomodulada Metástases hepáticas de câncer colorretal Apoiando o uso de cronoterapia no tratamento de metástases hepáticas de câncer colorretal com quimioterapia combinada arterial e venosa com fluoropirimidinas
Infusão cronomodulada de 5-fluorouracila e mitomicina-C Estudo de fase 3 de mitomicina-C com infusão venosa prolongada ou infusão cronometrada de 5-fluorouracila Carcinoma colorretal avançado A intensificação da dose de 5-FU usando infusão cronometrada não levou a melhora na resposta ou sobrevida
Vinorelbina combinada com 5-fluorouracila cronomodulada Ensaio de fase 1 para estudar o horário circadiano ideal da vinorelbina combinada com 5-fluorouracila Câncer de mama metastático Futuros ensaios de determinação do horário ideal devem ter tolerabilidade e/ou atividade como desfecho primário em vez de
toxicidade particular 4'-O-tetraidropiranil doxorrubicina e cisplatina Ensaio randomizado de fase 2 para avaliar o cronograma circadiano e a intensidade da dose Câncer de ovário avançado Administrar doxorrubicina no início da manhã e cisplatina no final da tarde poderia diminuir as toxicidades
Sunitinibe Estudo de fase 2 de sunitinibe administrado em regime de dose única diária contínua Carcinoma de células renais metastático A administração de 37,5 mg de sunitinibe em regime de dose única diária contínua apresenta perfil de segurança gerenciável
Infusão cronomodulada de oxaliplatina em combinação com capecitabina Ensaio randomizado de fase 2/3 para comparar infusão de curta duração e cronomodulada de oxaliplatina em combinação com capecitabina Câncer colorretal avançado A infusão de oxaliplatina em 30 min é segura e não aumenta a gravidade da neuropatia crônica
Cronoterapia à base de cisplatina Estudo controlado randomizado para avaliar a superioridade da cronoterapia à base de cisplatina e farmacocinética da cisplatina Câncer de pulmão não pequenas células avançado A cronoterapia à base de cisplatina tem vantagem em aliviar os efeitos colaterais da quimioterapia
Cronoterapia de interleucina-2 Estudo de fase 1/2 para avaliar a segurança da cronoterapia com IL-2 e determinar a dose máxima tolerada Carcinoma de células renais metastático A cronoterapia com IL-2 é segura, moderadamente tóxica e ativa no CCR metastático
Tratamento cronomodulado com capecitabina Estudo de fase 1 para avaliar a farmacologia do tratamento contínuo cronomodulado com capecitabina Tumores sólidos avançados O tratamento cronomodulado com capecitabina pode levar a melhor tolerabilidade e eficácia
Cetuximabe e quimioterapia cronomodulada circadiana Um ensaio clínico para estudar segurança, eficácia e melhora da ressecabilidade cirúrgica secundária do tratamento combinado Câncer colorretal metastático Cetuximabe combinado com cronoterapia mostra controle terapêutico seguro e eficaz das metástases
Tratamento cronomodulado de oxaliplatina, 5-fluorouracil e folinato de sódio Um ensaio clínico para avaliar toxicidade não hematológica e características de pacientes tratados com quimioterapia cronomodulada Câncer gastrointestinal metastático O regime cronomodulado com oxaliplatina, 5-FU e folinato de sódio apresenta toxicidade gerenciável que depende das características dos pacientes
Conforme discutido acima, o controle circadiano dos processos biológicos está envolvido em quase todos os aspectos da vida diária e regula rigorosamente múltiplos comportamentos humanos, incluindo os ciclos de sono-vigília, alimentação-jejum e atividade-repouso. A interrupção crônica desses biorritmos, induzida por mudanças ambientais externas ou fisiológicas, pode contribuir para uma ampla gama de doenças humanas, incluindo distúrbios do sono, doenças psiquiátricas e neurodegenerativas, doenças cardiovasculares e, especialmente, cânceres. De fato, vários estudos epidemiológicos e em animais demonstraram o importante papel do relógio circadiano na tumorigênese e progressão. Embora a expressão gênica, a divisão celular e o reparo do DNA sejam modulados pelo relógio, o conceito de que os genes do relógio são supressores tumorais gerais permanece não comprovado. Além disso, o desenvolvimento tumoral claramente causará interrupções no relógio, como privação de sono e ingestão insuficiente de alimentos, afetando as funções corporais. Esse efeito de Jano está, portanto, atraindo considerável interesse mundial para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas por meio da modulação dos ritmos circadianos. A Tabela 2 resume os estudos clínicos relacionados à terapia do câncer associada ao relógio.
No entanto, existem algumas preocupações que precisam ser abordadas antes da aplicação bem-sucedida da combinação do tratamento convencional com o direcionamento do relógio circadiano para o manejo clínico do câncer. Em primeiro lugar, direcionar um dos componentes do relógio pode não se mostrar mais eficaz do que estratégias terapêuticas combinadas usando dois ou mais medicamentos direcionados. Em segundo lugar, o relógio circadiano pode coordenar vias celulares distintas. Isso pode resultar em efeitos colaterais indesejados ou até mesmo em resultados opostos durante o tratamento. Portanto, determinar a dosagem apropriada para direcionar com sucesso o ritmo circadiano, a fim de obter repressão transitória em vez de tratamento crônico, pode ser necessário para evitar efeitos prejudiciais. Mais importante ainda, a eficácia pré-clínica da manipulação dos ritmos circadianos precisa ser estendida para coortes de estudo maiores, uma vez que os resultados de um estudo anterior com um tamanho de amostra pequeno, que alegava um efeito substancial da cronoterapia no câncer de ovário, não foram reproduzidos em estudos maiores subsequentes.
Em resumo, os ritmos circadianos participam de diversas vias biológicas. Sua manipulação é promissora para o tratamento benéfico não apenas do câncer, mas também de outras doenças graves. Com base em avanços significativos nesta área, que foi homenageada com o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2017, concedido conjuntamente a Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash e Michael W. Young, acreditamos que ela terá excelente potencial clínico em um futuro próximo.
Abreviaturas
LMA
Leucemia mieloide aguda
BMAL1
Translocador nuclear do receptor de aril hidrocarboneto do cérebro e músculo 1
CKIε
Caseína quinase Iε
CLOCK
Circadian locomotor output cycles kaput
RC
Restrição calórica
CCR
Câncer colorretal
PCR
Proteína C-reativa
DEN
Dietilnitrosamina
RED
Resistência diferencial ao estresse
SED
Sensibilização diferencial ao estresse
ENT1
Transportador nucleosídeo equilibrador 1
FMDs
Dietas miméticas de jejum
GH
Hormônio do crescimento
GSC
Célula-tronco de glioblastoma
HDACs
Histona desacetilases
IARC
Agência Internacional para Pesquisa em Câncer
IDO
Indoleamina 2,3-dioxigenase
IFN
Interferon
LAK
Assassino ativado por linfocina
LID
Dieta de ingrediente limitado
NK
Assassino natural
NO
Óxido nítrico
NREM
Movimento ocular não rápido
OSM
Oncostatina M
PDAC
Adenocarcinoma ductal pancreático
PDGFRβ
Receptor beta do fator de crescimento derivado de plaquetas
PRDM1
Proteína com domínio PR/SET 1
PRL
Prolactina
REM
Movimento rápido dos olhos
RORs
Subfamílias de receptores hormonais nucleares
ROS
Espécies reativas de oxigênio
SCLC
Câncer de pulmão de pequenas células
SCN
Núcleo supraquiasmático
sICAM
Molécula de adesão intercelular solúvel
SPARC
Proteína secretada ácida e rica em cisteína
STF
Jejum de curta duração
SWS
Sono de ondas lentas
TAMs
Macrófagos associados a tumores
TCA
Ácido tricarboxílico
TILs
Linfócitos infiltrantes de tumor
TKIs
Inibidores de tirosina quinase
TLR4
Receptor toll-like 4
VEGF
Fator de crescimento endotelial vascular
WHO
Organização Mundial da Saúde
Nota do Editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Li Zhou e Zhe Zhang contribuem igualmente para este trabalho
Contribuições dos autores
YT, WZ e CH conceberam este manuscrito. LZ e ZZ redigiram o manuscrito e desenharam as figuras. EN revisou o manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.
Financiamento
Este trabalho foi apoiado por bolsas do Programa Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Chave da China (2020YFA0509400, 2019YFC1709101), Fundação de Pesquisa Básica e Aplicada de Guangdong (2019B030302012), projeto 1.3.5 para disciplinas de excelência, Hospital West China, Universidade de Sichuan (ZYJC21004), Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (81821002, 82130082, 81790251, 82003098 e 82103168), o Programa de Inovação e Cultivo de Talentos da Administração Nacional de Medicina Tradicional Chinesa (ZYYCXTD-D-202003), e o Programa de Ciência e Tecnologia de Sichuan (2019YFH0108, 22GJHZ0007).
Disponibilidade de dados e materiais
Não se aplica.
Declarações
Aprovação ética e consentimento para participar
Não se aplica.
Consentimento para publicação
Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.
Interesses concorrentes
Os autores declararam que não têm interesses concorrentes.
Referências
Mecanismos moleculares e importância fisiológica dos ritmos circadianos
Relógios circadianos—a queda e ascensão da fisiologia
Sensibilidade aguda à temperatura do ritmo circadiano em Drosophila
Compensação de temperatura da oscilação circadiana em Drosophila pseudoobscura e seu arrastamento por ciclos de temperatura
Análise genética e molecular dos ritmos circadianos
Sistemas circadianos eucarióticos: ciclos em comum
Papel da proteína CLOCK no mecanismo circadiano de mamíferos
Oscilação circadiana do BMAL1, um parceiro do gene Clock de mamíferos, no núcleo supraquiasmático de ratos
Construção celular de um relógio circadiano: determinação do período no núcleo supraquiasmático
Crosstalk entre metabolismo e relógios circadianos
Mecanismos que ligam relógios circadianos, sono e neurodegeneração
Avanços na compreensão dos relógios circadianos periféricos
O relógio circadiano do cardiomiócito: papéis emergentes na saúde e na doença
Marcas registradas do câncer: a próxima geração
As marcas registradas do câncer
Considerações sobre o impacto circadiano para a definição de 'trabalho em turnos' em estudos sobre câncer: relatório do grupo de trabalho da IARC
Alterações nos ritmos circadianos e câncer de mama: do nível molecular ao humano
Ruptura circadiana e risco de câncer de próstata: uma revisão atualizada das evidências epidemiológicas
Ritmo circadiano em repouso e atividade: um correlato biológico da qualidade de vida e um preditor de sobrevida em pacientes com câncer colorretal metastático
Ritmos circadianos na saúde e doenças gastrointestinais
Ritmos circadianos da fisiologia e doença hepática: evidências experimentais e clínicas
A ruptura do ritmo circadiano promove a tumorigênese pulmonar
Ritmo circadiano e microbioma intestinal
Ritmos circadianos e câncer
Cronoterapia circadiana para cânceres humanos
Relógios moleculares circadianos e câncer
Uma rede de marca-passos circadianos
Aspectos moleculares da farmacologia circadiana e relevância para a cronoterapia do câncer
Neurobiologia da regulação do ritmo circadiano
Geração de ritmos circadianos no núcleo supraquiasmático
Alças moleculares interativas no relógio circadiano de mamíferos
Efeitos da manipulação de BMAL1 no relógio circadiano mestre do cérebro e no comportamento
Papel duplo do complexo circadiano CLOCK/BMAL1 na regulação transcricional
Exportação nuclear de proteínas PERIOD de mamíferos
Um papel positivo para PERIOD na expressão gênica circadiana de mamíferos
Interação das proteínas do relógio circadiano CRY1 e PER2 é modulada pela ligação de zinco e formação de pontes dissulfeto
Os papéis de CKI no ritmo circadiano
Prova por síntese da lógica transcricional dos relógios circadianos de mamíferos
Rev-erb-alpha: um integrador de ritmos circadianos e metabolismo
REV-ERBalpha e REV-ERBbeta funcionam como fatores-chave na regulação da saída circadiana de mamíferos
Receptores órfãos relacionados ao retinóide (RORs): papéis críticos no desenvolvimento, imunidade, ritmo circadiano e metabolismo celular
Variantes do gene circadiano e câncer de mama
O relógio do câncer está (não) funcionando: ligações entre ritmos circadianos e câncer
Genes circadianos e risco de câncer de próstata no estudo de prevenção do câncer de próstata
Insights sobre o relógio circadiano e a patogênese molecular em gliomas
Interação entre relógio circadiano e câncer: novas fronteiras para o tratamento do câncer
Carcinogenicidade do trabalho em turnos, pintura e combate a incêndios
Trabalho noturno em turnos e risco de câncer de mama e próstata: atualização das evidências de estudos epidemiológicos
Trabalho em turnos e câncer de mama
Trabalho noturno em turnos e risco de câncer de mama
Trabalho noturno em turnos e incidência de câncer de mama: três estudos prospectivos e metanálise de estudos publicados
Efeito dos padrões alimentares em horários inadequados no risco de câncer de mama e próstata (Estudo MCC-Espanha)
Jejum noturno prolongado e risco de câncer de mama: achados do NHANES (2009–2010)
Ritmos de repouso/atividade de 24 h marcados estão associados a melhor qualidade de vida, melhor resposta e maior sobrevida em pacientes com câncer colorretal metastático e bom status de desempenho
Ritmo circadiano de repouso-atividade como biomarcador objetivo de desfechos relatados por pacientes com câncer avançado
A mutação Period 2 acelera a tumorigênese em ApcMin/+
O gene circadiano Period2 desempenha um papel importante na supressão tumoral e na resposta a danos ao DNA in vivo
O gene do relógio Per2 como controlador da carcinogênese hepática
A desregulação da homeostase circadiana da sinalização simpática promove o desenvolvimento tumoral em camundongos
Alta incidência de linfomas de células T em camundongos deficientes no receptor órfão relacionado ao retinóide RORgama
A mutação circadiana PER2(S662G) está ligada à progressão do ciclo celular e à tumorigênese
A disrupção do relógio circadiano devido à mutação Clock tem efeitos discretos no envelhecimento e na carcinogênese
A deficiência nas proteínas PER não tem efeito na taxa de carcinogênese espontânea e induzida por radiação
O relógio molecular circadiano cria heterogeneidade de células-tronco epidérmicas
Genes do relógio circadiano central regulam células-tronco leucêmicas na LMA
A disrupção dos genes do relógio circadiano central reduz o crescimento da leucemia. Cancer Discov. 2016;6:569.
Controle específico da morte celular por danos ao DNA mediado por criptocromo em células transformadas por ras com p53 mutante
Mutações de sentido trocado em CRY2 suprimem P53 e aumentam o crescimento celular
Efeitos do sono e do ritmo circadiano no sistema imunológico humano
Rumo a um modelo unificado de interação neuroendócrino-imune
Ritmos biológicos no sistema imunológico
Efeitos do sono inadequado no panorama de células imunológicas avaliados por análise de célula única
A microbiota coordena os ritmos diurnos na imunidade inata com o relógio circadiano
Um papel regulador da prolactina, hormônio do crescimento e corticosteroides na produção de citocinas por células T humanas
Regulação associada ao sono do equilíbrio de citocinas T auxiliar 1/T auxiliar 2 em humanos
Mudança da função dos monócitos para a imunidade celular durante o sono
A privação parcial do sono reduz a atividade das células natural killer em humanos
A privação parcial do sono durante a noite reduz as respostas imunes natural killer e celulares em humanos
Trabalho noturno em turnos e risco de câncer colorretal no Nurses' Health Study
Turnos noturnos rotativos e risco de câncer de pele no Nurses' Health Study
Turno noturno rotativo e risco de câncer colorretal nos Nurses' Health Studies
Privação de sono e ativação dos níveis matinais de marcadores celulares e genômicos de inflamação
A perda de sono ativa a sinalização inflamatória celular
O sono potencializa a trans-sinalização de IL-6 em humanos
A restrição de sono aumenta o risco de desenvolver doenças cardiovasculares ao aumentar as respostas pró-inflamatórias via IL-17 e PCR
Trabalho em turnos em adultos jovens e espessura médio-intimal da carótida: O estudo Cardiovascular Risk in Young Finns
Sono e inflamação: parceiros na saúde e na doença
Secreção circadiana de interleucina-6 e quantidade e profundidade do sono
Efeitos agudos diferenciais do sono na produção espontânea e estimulada do fator de necrose tumoral em homens
Sono desordenado, citocinas noturnas e imunidade em alcoólatras
Efeitos do sono e da privação de sono nos níveis de interleucina-6, hormônio do crescimento, cortisol e melatonina em humanos
As consequências metabólicas da privação de sono
Consequências cardiovasculares, inflamatórias e metabólicas da privação de sono
Consequências metabólicas, endócrinas e imunes da privação de sono
Prolactina sérica, hormônio do crescimento, corticoides totais, hormônios tireoidianos e tirotropina durante privação de sono terapêutica seriada
Os níveis de leptina dependem da duração do sono: relações com o equilíbrio simpatovagal, regulação de carboidratos, cortisol e tirotropina
Aspectos circadianos do metabolismo pós-prandial
Mortalidade de trabalhadores em turnos examinada
Estimativa da duração de referência do trabalho em turnos associada ao ganho de peso em trabalhadores japoneses do sexo masculino
Existe associação entre trabalho em turnos e síndrome metabólica? Resultados de um estudo populacional com 27.485 pessoas
Duração do trabalho em turnos relacionada ao índice de massa corporal e à relação cintura-quadril
Associação de hábitos alimentares noturnos com a síndrome metabólica e seus componentes: um estudo longitudinal
Dano oxidativo ao DNA e obesidade no diabetes mellitus tipo 2
Obesidade e câncer de mama
Visando a resposta ao dano ao DNA no câncer
ERO e a resposta ao dano ao DNA no câncer
Respostas sistêmicas ao dano ao DNA no envelhecimento e doenças
Novas perspectivas sobre o papel da melatonina no sono humano, ritmos circadianos e sua regulação
Melatonina: um protetor versátil contra o dano oxidativo ao DNA
Melatonina: uma molécula pleiotrópica que modula a resposta ao dano ao DNA e as vias de reparo
Associação entre trabalho noturno em turnos e nível de melatonina: revisão sistemática e metanálise
Dano oxidativo ao DNA durante períodos de sono entre trabalhadores noturnos
Dano oxidativo ao DNA durante o trabalho noturno em turnos
O efeito da privação e interrupção do sono no dano ao DNA e na saúde de médicos
O horário de trabalho noturno causa desregulação circadiana dos genes de reparo do DNA e dano elevado ao DNA em humanos
É uma questão de tempo: avanços na compreensão da regulação circadiana do dano e reparo do DNA na carcinogênese e resultados do tratamento do câncer
Parp1 promove o sono, que potencializa o reparo do DNA em neurônios
A perda de sono pode causar morte através do acúmulo de espécies reativas de oxigênio no intestino
Visando a via do TGFβ para terapia do câncer
Citocinas e sono
Da inflamação à doença e depressão: quando o sistema imunológico subjuga o cérebro
IL-1 é necessária para a invasividade tumoral e angiogênese
A sinalização do receptor 1 da interleucina 1 específica de tipo celular no cérebro regula atividades neuroimunes distintas
Mecanismos moleculares da interrupção do sono induzida pelo câncer
Um receptor de IL-1 e um antagonista do receptor de IL-1 atenuam o sono e a febre induzidos pelo muramil dipeptídeo e IL-1
Anti-interleucina-1 beta reduz o sono e a recuperação do sono após privação de sono em ratos
Interleucina-1beta modula a atividade de descarga dependente do estado de neurônios da área pré-óptica e do prosencéfalo basal: papel na regulação do sono
Inibição da síntese de óxido nítrico suprime o sono em coelhos
Relações somnogênicas entre fator de necrose tumoral e interleucina-1
Níveis séricos de interleucina-6 em pessoas saudáveis correspondem ao ciclo sono-vigília
Efeitos agudos da interleucina-6 humana recombinante nas funções endócrinas e do sono do sistema nervoso central em homens saudáveis
Interleucina-6 é pirogênica, mas não somnogênica
Interleucina-6 altera o sono de ratos
Doentes e cansados: o sono tem um papel vital no sistema imunológico?
Efeitos do sono e da perda de sono na imunidade e nas citocinas
Atividade física, comportamento sedentário, dieta e câncer: uma atualização e novas evidências emergentes
Diretrizes da American Cancer Society sobre nutrição e atividade física para prevenção do câncer: reduzindo o risco de câncer com escolhas alimentares saudáveis e atividade física
Excesso de peso, obesidade e mortalidade por câncer em uma coorte estudada prospectivamente de adultos nos EUA
Ciclos de jejum retardam o crescimento de tumores e sensibilizam uma variedade de tipos de células cancerígenas à quimioterapia
Resistência diferencial ao estresse dependente de jejum protege células normais, mas não cancerígenas, contra quimioterapia em altas doses
Mecanismos moleculares da leptina e adiponectina no câncer de mama
A família de receptores de insulina e fator de crescimento semelhante à insulina na neoplasia: uma atualização
Níveis reduzidos de IGF-I medeiam a proteção diferencial de células normais e cancerígenas em resposta ao jejum e melhoram o índice quimioterápico
Jejum prolongado reduz IGF-1/PKA para promover regeneração baseada em células-tronco hematopoiéticas e reverter a imunossupressão
Miméticos de restrição calórica aumentam a imunovigilância anticancerígena
Dieta mimética de jejum reduz HO-1 para promover citotoxicidade tumoral mediada por células T
Corpos cetônicos como metabólitos sinalizadores
O jejum regula EGR1 e protege contra sensibilização dependente de glicose e dexametasona à quimioterapia
O jejum melhora a resposta do glioma à quimio e radioterapia
O jejum promove SUMOilação de REV1 e sensibilização dependente de p53 de células de melanoma e câncer de mama
O jejum induz efeito anti-Warburg que aumenta a respiração, mas reduz a síntese de ATP para promover apoptose em modelos de câncer de cólon
Sensibilização diferencial ao estresse induzida por jejum no tratamento do câncer
O jejum protege camundongos de danos letais ao DNA promovendo a sobrevivência de células-tronco epiteliais do intestino delgado
Efeitos do jejum de curta duração no tratamento do câncer
Idade para sobreviver: danos ao DNA e envelhecimento
Crescimento e desenvolvimento normais na ausência de fator de crescimento semelhante à insulina hepático I
Autofagia e jejum intermitente: a conexão para a terapia do câncer?
Dieta mimética de jejum e terapia hormonal induzem regressão do câncer de mama
Modificações dietéticas para terapia aprimorada do câncer
Jejum: matando o câncer de fome
Uma dieta periódica que imita o jejum promove regeneração multissistêmica, melhora do desempenho cognitivo e longevidade saudável
O jejum inibe a ativação de células estreladas hepáticas e potencializa a atividade anticancerígena do Sorafenibe em células de câncer hepatocelular
A ativação da sinalização ATM/Chk2/p53 induzida pela fome sensibiliza células cancerígenas à cisplatina
A heterogeneidade do câncer não é compatível com um mapa metabólico único de células cancerígenas
Ciclos de jejum potencializam a eficácia do tratamento com gencitabina em modelos de câncer de pâncreas in vitro e in vivo
O jejum bloqueia seletivamente o desenvolvimento de leucemia linfoblástica aguda por meio da regulação positiva do receptor de leptina
Função de gatekeeper metabólico dos fatores de transcrição linfoides B
Associação da atividade física no lazer com o risco de 26 tipos de câncer em 1,44 milhão de adultos
Atividade física e sobrevida após diagnóstico de câncer de próstata no estudo de acompanhamento de profissionais de saúde
Papel da atividade física e da dieta após o diagnóstico de câncer colorretal
Associação da sobrevida com a adesão às diretrizes de nutrição e atividade física da American Cancer Society para sobreviventes de câncer após o diagnóstico de câncer de cólon: o ensaio CALGB 89803/alliance
Atividade física antes, durante e após a quimioterapia para câncer de mama de alto risco: relações com a sobrevida
Eficácia e mecanismos do exercício aeróbico na iniciação, progressão e metástase do câncer: uma revisão sistemática crítica de dados pré-clínicos in vivo
Regulação dependente de exercício do microambiente tumoral
O exercício retarda a hepatocarcinogênese em camundongos obesos independentemente do controle de peso
Efeitos do exercício na fisiologia e metabolismo tumoral
Efeitos do exercício na tumorigênese em um modelo de camundongo deficiente em p53 de câncer de mama
Exercício e o sistema imunológico: dando passos para melhorar as respostas à imunoterapia do câncer
Regulação dependente de exercício das células NK na proteção contra o câncer
O papel potencial do exercício e da nutrição no aproveitamento do sistema imunológico para melhorar a sobrevida do câncer colorretal
Impacto do exercício intermitente agudo nas células natural killer em sobreviventes de câncer de mama
O impacto do treinamento de exercícios intervalados de alta intensidade na função das células NK e nas mioquinas circulantes para a prevenção do câncer de mama entre mulheres com alto risco de câncer de mama
A trans-sinalização de IL-6 licencia portões microvasculares tumorais humanos e de camundongos para o tráfego de células T citotóxicas
A corrida voluntária suprime o crescimento tumoral por meio da mobilização e redistribuição de células NK dependentes de epinefrina e IL-6
Células T citotóxicas medeiam reduções induzidas por exercício no crescimento tumoral
Imunovigilância e imunocdição do câncer por células natural killer
Atividade física moderada associada a uma maior razão de células T naive/memória em idosos saudáveis: papel potencial da IL15
As principais características da imunossenescência, incluindo a produção tímica reduzida, são amenizadas por altos níveis de atividade física na idade adulta
Febre e a regulação térmica da imunidade: o sistema imunológico regula a temperatura
Hipertermia e imunoterapia: oportunidades clínicas
Imunoterapia, radioterapia e hipertermia: uma abordagem terapêutica combinada no tratamento do câncer de pâncreas
Avanços recentes na imunoterapia sinérgica baseada em terapia de hipertermia
Hipertermia tumoral local como imunoterapia para câncer metastático
O exercício regula o sistema imunológico
Resposta do sistema imunológico induzida pelo exercício: estado anti-inflamatório em órgãos periféricos e centrais
Exercício e sistema imunológico como moduladores do microbioma intestinal: implicações para a hipótese do eixo intestino-músculo
Músculos, exercício e obesidade: o músculo esquelético como órgão secretor
Músculo esquelético como órgão endócrino: o papel das miocinas nas adaptações ao exercício
Exercício e as Marcas do Câncer
Miocinas relacionadas ao recrutamento de leucócitos são reguladas negativamente no osteossarcoma
O miocinoma em constante expansão: desafios de descoberta e implicações terapêuticas
Identificação de miocinas humanas induzidas pelo exercício usando análise do secretoma
O secretoma do músculo esquelético humano em atividade — uma oportunidade promissora para combater o desastre metabólico?
A busca por fatores do exercício em humanos
Sequenciamento global de mRNA do músculo esquelético humano: busca por novas miocinas reguladas pelo exercício
Eixo músculo esquelético-tecido adiposo-tumor: mecanismos moleculares ligando o treinamento físico no câncer de próstata
Miocinas induzidas pelo exercício e seu efeito no câncer de próstata
Efeitos da miocina irisina induzível pelo exercício no comportamento de células epiteliais mamárias malignas e não malignas in vitro
Expressão de miocinas e efeito supressor tumoral do soro após 12 semanas de exercício em pacientes com câncer de próstata em TDA
Uma nova miocina, proteína secretada ácida e rica em cisteína (SPARC), suprime a tumorigênese do cólon por meio do exercício regular
SPARC induzida pelo exercício previne a tumorigênese do câncer de cólon
Um mecanismo subjacente ao efeito preventivo do treinamento de alta intensidade no câncer de cólon
Comunicação cruzada músculo-órgão: os papéis emergentes das miocinas
Correção do editor: miocinas induzidas pelo exercício e seu efeito no câncer de próstata
Errata para: Comunicação cruzada músculo-órgão: os papéis emergentes das miocinas
Irisina humana recombinante regulou colágeno II, metaloproteinase-13 da matriz e as vias de sinalização Wnt/β-catenina e NF-κB em células SW1353 humanas induzidas por interleucina-1β
A irisina promove a diferenciação osteogênica de células-tronco mesenquimais da medula óssea ativando a autofagia via via de sinalização Wnt/β-catenina
A irisina regula as funções das células estreladas hepáticas
Comunicação cruzada músculo-órgão: foco no imunometabolismo
Miocinas induzidas pelo exercício como agentes terapêuticos emergentes na prevenção e tratamento do câncer colorretal
Miocinas: desafios de descoberta e impedimentos terapêuticos
Miocinas induzidas pelo exercício físico e comunicação cruzada músculo-tecido adiposo: uma revisão do conhecimento atual e implicações para a saúde e doenças metabólicas
Intervenções nutricionais e a resposta da IL-6 ao exercício
Músculo como órgão endócrino: foco na interleucina-6 derivada do músculo
Interleucina-6 derivada do músculo — uma possível ligação entre músculo esquelético, tecido adiposo, fígado e cérebro
Os efeitos do treinamento físico nos níveis do fator de crescimento endotelial vascular em camundongos portadores de tumor
Exercício físico e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) em idosos: uma revisão sistemática
O efeito do treinamento físico no nível de IL-6 tecidual e fator de crescimento endotelial vascular em camundongos portadores de câncer de mama
Efeitos do exercício no microambiente tumoral
Efeito do exercício pós-implante na taxa de crescimento tumoral, perfusão e hipóxia em camundongos
Modulação da vascularidade tumoral mamária murina, hipóxia e resposta quimioterápica pelo exercício
Normalização vascular como estratégia terapêutica para doenças malignas e não malignas
O exercício voluntário retarda o estabelecimento do tumor mamário e reduz a hipóxia tumoral em camundongos ApoE(-/-)
Anlotinibe inibe a angiogênese ao suprimir a ativação de VEGFR2, PDGFRbeta e FGFR1
Modulação do exercício na interação hospedeiro-tumor em um modelo ortotópico de câncer de próstata murino
Efeito do exercício aeróbico na fisiologia tumoral em um modelo animal de câncer de mama humano
Nexrutina e exercício previnem de forma semelhante tumores prostáticos de alto grau em modelo de camundongo transgênico
Mecanismos que regulam o recrutamento de macrófagos para áreas hipóxicas de tumores e outros tecidos isquêmicos
Migração de macrófagos e expressão gênica em resposta à hipóxia tumoral
Evidência de um mecanismo de resistência imune tumoral baseado na degradação do triptofano pela indoleamina 2,3-dioxigenase
A expressão de IDO em tumores cerebrais aumenta o recrutamento de células T reguladoras e impacta negativamente a sobrevida
A expressão de IDO1 está associada à tolerância imune e mau prognóstico em pacientes com câncer de esôfago ressecado cirurgicamente
Mecanismos imunológicos dos efeitos antitumorais da oxigenação suplementar
Algo no ar: condicionamento hiperóxico do microambiente tumoral para imunoterapia aprimorada
Um mecanismo de escape mediado por hipóxia da imunidade adaptativa em células cancerígenas
A hipóxia induz escape da imunidade inata em células cancerígenas via aumento da expressão de ADAM10: papel do óxido nítrico
A expressão de PD-L1 é regulada pelo fator induzível por hipóxia no carcinoma de células renais claras
Efeitos do exercício e anti-PD-1 no microambiente tumoral
Exercício como terapia adjuvante no câncer
Direcionamento da via Hippo no câncer, fibrose, cicatrização de feridas e medicina regenerativa
Sinalização Hippo-YAP/TAZ na regeneração de órgãos e medicina regenerativa
YAP/TAZ nas raízes do câncer
Sinais upstream e respostas downstream de YAP/TAZ
Catecolaminas induzidas pelo exercício ativam a via supressora tumoral hippo para reduzir riscos de desenvolvimento de câncer de mama
Mecanismos moleculares que ligam o exercício à prevenção e tratamento do câncer
O exercício protege contra o câncer através da regulação da função imune e inflamação
As melhorias relacionadas ao exercício na imunidade podem influenciar a prevenção e o prognóstico do câncer em idosos?
O relógio circadiano e a saúde humana
Genômica dos ritmos circadianos na saúde e na doença
Regulação da saída transcricional do relógio circadiano por CLOCK:BMAL1
Arquitetura transcricional do relógio circadiano de mamíferos
Regulação do comportamento circadiano e do metabolismo por REV-ERB-alfa e REV-ERB-beta
Regulação do comportamento circadiano e do metabolismo por agonistas sintéticos de REV-ERB
O repressor transcricional REV-ERB como um novo alvo para doenças
Receptores nucleares REV-ERB e ROR como alvos de fármacos
GSK4112, uma sonda química de molécula pequena para a biologia celular do receptor nuclear heme Rev-erbalfa
Rev-erbalfa regula os ritmos circadianos e a expressão de StAR em células da granulosa de rato, conforme identificado pelo agonista GSK4112
Estudos metabólicos in vitro dos agonistas de REV-ERB SR9009 e SR9011
Um insight adicional sobre o perfil metabólico do agonista do receptor nuclear Rev-erb, SR9009
Efeito quimioterápico de SR9009, um agonista de REV-ERB, nas células T98G de glioblastoma humano
Ações antiproliferativas de um agonista sintético de REV-ERBalfa/beta em células de câncer de mama
SR9009 induz um efeito anticâncer de pulmão de pequenas células dependente de REV-ERB por meio da inibição da autofagia
A ativação farmacológica de REV-ERBs é letal no câncer e na senescência induzida por oncogenes
Visando células-tronco de glioblastoma por meio da interrupção do relógio circadiano
Sondas químicas otimizadas para REV-ERBalfa
Controle diferencial da transcrição circadiana de Bmal1 pelos receptores nucleares REV-ERB e ROR
ROR-gama impulsiona a expressão do receptor de andrógeno e representa um alvo terapêutico no câncer de próstata resistente à castração
Corrigendum: ROR-gama impulsiona a expressão do receptor de andrógeno e representa um alvo terapêutico no câncer de próstata resistente à castração
Câncer de próstata: ROR-gama impulsiona a expressão do receptor de andrógeno
Visando o câncer de próstata resistente à castração com um novo antagonista de RORgama, elaiophylin
O receptor nuclear órfão RORgama confere resistência à doxorrubicina no câncer de próstata
Um mapa multiescala do estado das células-tronco no adenocarcinoma pancreático
Ouça células-tronco do câncer pancreático ROR
Agonistas (inversos) do receptor órfão relacionado ao ácido retinoico gama: regulação das respostas imunes, inflamação e doença autoimune
Os agonistas de RORgama aumentam a atividade antitumoral sustentada por meio da citotoxicidade intrínseca de Tc17 e do recrutamento de Tc1
Agonistas sintéticos de RORgammat aumentam a imunidade protetora
Agonistas sintéticos de RORgama regulam múltiplas vias para aumentar a imunidade antitumoral
Estudo de fase 1, aberto, multicêntrico do agonista de RORgama de primeira classe LYC-55716 (cintirorgon): segurança, tolerabilidade e evidência preliminar de atividade antitumoral
RORA, um gene de sítio frágil comum grande, está envolvido na resposta ao estresse celular
RORalfa suprime a inflamação associada ao câncer ao reprimir a geração de ROS dependente do complexo respiratório I
A regulação mediada pelo domínio N-terminal de RORalpha1 inibe o crescimento invasivo no câncer de próstata
O receptor nuclear órfão relacionado ao retinóide alfa promove a apoptose, mas é reduzido no câncer de próstata
Regulação da estabilidade de p53 e apoptose por um agonista de ROR
Identificação de SR1078, um agonista sintético para os receptores nucleares órfãos RORalfa e RORgama
Componentes do relógio circadiano RORalfa e Bmal1 medeiam o efeito antiproliferativo de MLN4924 em células de osteossarcoma
MLN4924 suprime a nedilação e induz parada do ciclo celular, senescência e apoptose em osteossarcoma humano
MLN4924, um inibidor da nedilação de proteínas, suprime o crescimento de condrossarcoma humano ao inibir a proliferação celular e induzir apoptose relacionada ao estresse do retículo endoplasmático
O inibidor da enzima ativadora de NEDD8 MLN4924 induz parada em G2 e apoptose em leucemia linfoblástica aguda de células T
Pequenas moléculas visando o relógio biológico; uma nova perspectiva para fármacos anticancerígenos
Mecanismo molecular da fase repressiva do relógio circadiano de mamíferos
Modos duplos de inibição de CLOCK:BMAL1 mediada por criptocromo e proteínas period no relógio circadiano de mamíferos
Period de mamíferos reprime e desreprime a transcrição ao deslocar CLOCK-BMAL1 de promotores de maneira dependente de criptocromo
A cauda do CRY1 humano controla o tempo circadiano ao regular sua associação com CLOCK:BMAL1
Identificação de ativadores de criptocromo por pequenas moléculas
Alterações no relógio circadiano tornam tumores cerebrais vulneráveis
Um inibidor sintético de criptocromo induz efeitos antiproliferativos e aumenta a quimiossensibilidade em células de câncer de mama humano
Controle do ritmo circadiano de mamíferos pela degradação de PER2 mediada pelo proteassoma regulada por CKIépsilon
A fosforilação dependente de CKIépsilon/delta é um processo insensível à temperatura e determinante do período no relógio circadiano de mamíferos
Base molecular para a regulação das quinases do relógio circadiano CK1delta e CK1épsilon
A atividade autoquinase da caseína quinase 1 delta/épsilon governa o período dos ritmos circadianos de mamíferos
Visando a caseína quinase 1 (CK1) em cânceres hematológicos
A caseína quinase 1alfa tem um papel não redundante e dominante dentro da família CK1 na progressão do melanoma
Visando terapeuticamente a caseína quinase 1delta no câncer de mama
A caseína quinase 1alfa como reguladora do câncer impulsionado por Wnt
Desenvolvimento de inibidores altamente seletivos da caseína quinase 1delta/1épsilon (CK1delta/épsilon) com potentes propriedades antiproliferativas
Pequenas moléculas que co-visam CKIalfa e as quinases transcricionais CDK7/9 controlam a LMA em modelos pré-clínicos
Caseína quinase II: um alvo atraente para o design de fármacos anticancerígenos
A caseína quinase 2alfa aumenta a resistência ao 5-fluorouracil em células de câncer colorretal ao inibir o estresse do retículo endoplasmático
A inibição da caseína quinase 2 interrompe a diferenciação de células mieloides no câncer e aumenta a eficácia da imunoterapia em camundongos
O inibidor da caseína quinase 2, CX-4945, como um potencial agente anticancerígeno direcionado no câncer gástrico
Triagem baseada em células identifica um novo inibidor potente e altamente seletivo de CK2 para modulação de ritmos circadianos e crescimento de células cancerígenas
CX-4945, um inibidor seletivo biodisponível por via oral da proteína quinase CK2, inibe a sinalização de sobrevivência e angiogênica e exibe eficácia antitumoral
Papel do inibidor de CK2 CX-4945 na terapia combinada anticâncer—potencial relevância clínica
Caracterização pré-clínica do CX-4945, um potente e seletivo inibidor de pequena molécula da CK2 para o tratamento do câncer
Relógios, câncer e cronoquimioterapia
Relógio circadiano, carcinogênese, conexões da cronoquimioterapia
Cronoterapêutica de sistemas
Ensaio multicêntrico randomizado de cronoterapia com oxaliplatina, fluorouracil e ácido folínico em câncer colorretal metastático
Cronoterapia com 5-fluorouracil, oxaliplatina e ácido folínico em câncer colorretal
Validação do funcionamento social autorrelatado pelo paciente como fator prognóstico independente para sobrevida em pacientes com câncer colorretal metastático: resultados de um estudo internacional do Grupo de Cronoterapia da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer
Ensaio de fase III comparando terapia cronomodulada de 4 dias versus administração convencional de 2 dias de fluorouracil, leucovorina e oxaliplatina como quimioterapia de primeira linha do câncer colorretal metastático: Grupo de Cronoterapia da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer
Ritmo circadiano na farmacocinética e sua relevância para a cronoterapia
Otimizando esquemas de infusão de medicamentos circadianos para cronoterapia personalizada do câncer
O momento na absorção e disposição de medicamentos: passado, presente e futuro da cronofarmacocinética
Sincronização circadiana em tratamentos oncológicos
O sistema de sincronização circadiana em oncologia clínica
O horário da dose faz o veneno: regulação circadiana e farmacoterapia
Ritmos circadianos: mecanismos e implicações terapêuticas
Identificação de mecanismos de cronotolerância e cronoeficácia para os medicamentos anticâncer 5-fluorouracil e oxaliplatina por modelagem computacional
Variação circadiana na farmacocinética do tamoxifeno em camundongos e pacientes com câncer de mama
Relação entre farmacocinética do sunitinibe e horário de administração: evidências pré-clínicas e clínicas
Dosagem de sunitinibe guiada farmacocineticamente: um estudo de viabilidade em pacientes com tumores sólidos avançados
Cronofarmacocinética do erlotinibe e ritmos circadianos de enzimas metabólicas relacionadas em camundongos portadores de tumor de Lewis
Capecitabina cronomodulada e radiação adjuvante em câncer retal de risco intermediário a alto: um estudo de fase II
Capecitabina cronomodulada neoadjuvante com radioterapia em câncer retal: um estudo de fase II do regime brunch
A taxa de crescimento tumoral determina o momento dos esquemas de tratamento cronomodulados ótimos
Um modelo matemático do relógio circadiano e da farmacologia de medicamentos para otimizar o momento da administração de irinotecano em câncer colorretal
Identificação de determinantes circadianos da cronoterapia do câncer através de cronofarmacologia in vitro e modelagem matemática
O ritmo circadiano de repouso-atividade, um potencial ponto final de farmacologia de segurança da quimioterapia do câncer
Eficácia e segurança da combinação cronomodulada de irinotecano, oxaliplatina, 5-fluorouracil e leucovorina como tratamento de primeira ou segunda linha contra câncer colorretal metastático: resultados do Estudo Internacional EORTC 05011
Efeito da infusão de imunoterapia em diferentes horários do dia na sobrevida global de pacientes com melanoma avançado nos EUA (MEMOIR): uma análise pareada por escore de propensão de um estudo longitudinal de centro único
Infusões diurnas versus noturnas de inibidores de checkpoint imunológico
Tecnologias de liberação de fármacos para aplicações cronoterapêuticas
Relógios circadianos e sistemas de liberação de fármacos: impacto e oportunidades em cronoterapêutica
Sistemas de liberação cronoterapêutica de fármacos: uma abordagem para doenças dos ritmos circadianos
Nikolic-Tomasevic A [Cronoterapia com altas doses de carboplatina, 5-fluorouracil e leucovorina no carcinoma colorretal avançado]
Cronoterapia ambulatorial com 5-fluorouracil, ácido folínico e carboplatina para câncer de pulmão de não pequenas células avançado. Um estudo de viabilidade de fase II
Conversão para ressecção de metástases hepáticas de câncer colorretal com infusão de quimioterapia combinada por artéria hepática e cetuximabe sistêmico no ensaio multicêntrico OPTILIV
Quimioterapia de resgate usando infusão arterial hepática cronomodulada com múltiplos fármacos para pacientes com câncer colorretal metastático amplamente pré-tratado
Farmacocinética de irinotecano, oxaliplatina e 5-fluorouracil durante infusão cronomodulada por artéria hepática: um estudo translacional europeu OPTILIV
Sistemas de liberação cronofarmacêutica de fármacos: Obstáculos, exagero ou esperança?
Liberação crono-farmacêutica focada no relógio biológico: variabilidade intra e interindividual do relógio molecular
A inibição de NPC1L1 interrompe as respostas adaptativas de células persistentes tolerantes a fármacos à quimioterapia
Tecnologias patenteadas de liberação pulsátil de fármacos para cronoterapia
Liberação cronoterapêutica de cetoprofeno e ibuprofeno para melhora do tratamento da rigidez matinal na artrite usando tecnologia de extrusão a quente
Nova liberação cronoterapêutica multiparticulada de liberação retardada acionada por pH de complexos de inclusão de celecoxibe-beta-ciclodextrina usando o delineamento Box-Behnken
Nanopartículas poliméricas carregadas com paclitaxel combinadas com quimioterapia cronomodulada no câncer de pulmão: avaliação in vitro e in vivo
Errata de "Nanopartículas poliméricas carregadas com paclitaxel combinadas com quimioterapia cronomodulada no câncer de pulmão: avaliação in vitro e in vivo" [Int. J. Pharmaceut. 516 (2017) 313-322]
Quimioterapia crônica com nanopartículas de paclitaxel induziu apoptose no câncer de pulmão in vitro e in vivo
Nutrição e o sistema circadiano
Jejum, ritmos circadianos e alimentação com restrição de tempo na longevidade saudável
Ritmos circadianos, alimentação com restrição de tempo e envelhecimento saudável
Um tempo para comer e um tempo para se exercitar
Jejum e câncer: mecanismos moleculares e aplicação clínica
Alimentação com restrição de tempo para prevenir e gerenciar doenças metabólicas crônicas
Quando menos pode ser mais: restrição calórica e resposta à terapia do câncer
Jejum e restrição calórica na prevenção e tratamento do câncer
Restrição energética e câncer colorretal: um chamado para pesquisas adicionais
Jejum para potencializar o tratamento do câncer em modelos: os próximos passos
Uma revisão dos efeitos do jejum na resposta do câncer à quimioterapia
Dieta que mimetiza o jejum e marcadores/fatores de risco para envelhecimento, diabetes, câncer e doenças cardiovasculares
Jejum e tratamento do câncer em humanos: um relato de série de casos
Os efeitos do jejum de curta duração na tolerância à quimioterapia (neo)adjuvante em pacientes com câncer de mama HER2-negativo: um estudo piloto randomizado
Segurança e viabilidade do jejum em combinação com quimioterapia à base de platina
Os efeitos do jejum de curta duração na qualidade de vida e na tolerância à quimioterapia em pacientes com câncer de mama e ovário: um estudo piloto randomizado cruzado
O relógio circadiano dos mamíferos e seu arrastamento pelo estresse e exercício
O horário do exercício especifica o impacto nas vias metabólicas musculares e na homeostase energética sistêmica
Reajustando o relógio circadiano usando exercício contra a sarcopenia
Exercício físico, condicionamento físico e padrão alimentar e sua relação com o padrão circadiano da pressão arterial, índice de aumento e marcadores biológicos de disfunção endotelial: protocolo do estudo EVIDENT
Variabilidade circadiana da pressão arterial em indivíduos com diabetes tipo 1 e seus irmãos não diabéticos — influência da transferência de elétrons eritrocitários
Relações do horário do exercício com sono, fadiga e ritmos de repouso-atividade de pacientes com câncer de pulmão em Taiwan: um estudo exploratório
Ritmos circadianos e exercício — reajustando o relógio na doença metabólica
Exercício físico matinal e vespertino regulam diferencialmente o sistema nervoso autônomo durante o sono noturno em humanos
Treinamento de exercícios para sobreviventes de câncer
Treinamento de exercícios como parte da terapia do câncer de pulmão
Treinamento de exercícios realizado por pessoas dentro de 12 meses após ressecção pulmonar por câncer de pulmão de não pequenas células
Exercício e câncer: do 'saudável' ao 'terapêutico'?
Oncologia do exercício e imuno-oncologia; uma dupla dinâmica (futura)
O exercício atenua alterações induzidas pela perda de sono na tolerância à glicose, função mitocondrial, síntese de proteínas sarcoplasmáticas e ritmos diurnos
A evolução da cirurgia oncológica e perspectivas futuras
Exercício para o paciente após cirurgia de câncer de mama
Atividade física e exercício no cuidado do câncer de pulmão: as promessas serão cumpridas?
Exercício para homens com câncer de próstata: uma revisão sistemática e meta-análise
O efeito do exercício pré-operatório na recuperação dos membros superiores após cirurgia de câncer de mama: uma revisão sistemática
Revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados e controlados sobre intervenções de exercício físico pré-operatório em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células
Treinamento de exercícios pré-operatório para pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células
Treinamento de exercícios para pacientes tratados pré e pós-cirurgicamente por câncer de pulmão de não pequenas células: uma revisão sistemática e meta-análise
Treinamento físico para pessoas após ressecção pulmonar por câncer de pulmão de não pequenas células—uma revisão sistemática Cochrane
Eficácia de um programa de reabilitação por exercícios autoadministrado, baseado em casa, para mulheres após mastectomia radical modificada e dissecção de linfonodos axilares: um estudo preliminar
A reabilitação precoce reduz o início de complicações no membro superior após cirurgia de câncer de mama
Treinamento físico realizado por pessoas dentro de 12 meses após ressecção pulmonar por câncer de pulmão de não pequenas células
Radioterapia para câncer: presente e futuro
Desenvolvimentos recentes em radioterapia
Modulação do exercício na perfusão tumoral e hipóxia para melhorar a resposta à radioterapia no câncer de próstata
Ensaio clínico randomizado de exercício resistido ou aeróbico em homens recebendo radioterapia para câncer de próstata
O impacto do exercício durante a radioterapia adjuvante para câncer de mama na fadiga e qualidade de vida: uma revisão sistemática e meta-análise
O efeito do exercício aeróbico na toxicidade aguda relacionada ao tratamento em homens recebendo radioterapia externa radical para câncer de próstata localizado
O treinamento físico melhora a eficiência da radioterapia em um modelo murino de câncer de próstata
Papel do exercício físico regular na vasculatura tumoral: modulador favorável do microambiente tumoral
Modulação do fluxo sanguíneo, hipóxia e função vascular em tumores ortotópicos de próstata durante o exercício
A normalização dos vasos tumorais após exercício aeróbico melhora a eficácia quimioterápica
Respostas do fluxo sanguíneo ao exercício de intensidade leve em tumores prostáticos ectópicos vs. ortotópicos; dependência da hemodinâmica do tecido hospedeiro e reatividade vascular
Propriedades terapêuticas do treinamento aeróbico após um diagnóstico de câncer: mais do que um truque único?
Efeitos do treinamento físico na eficácia antitumoral da doxorrubicina em xenoenxertos de câncer de mama MDA-MB-231
O exercício durante a terapia pré-operatória aumenta a vascularidade tumoral em pacientes com tumor pancreático
Ritmo circadiano como alvo terapêutico
Ritmos circadianos e o relógio molecular na biologia e doenças cardiovasculares
Mecanismos Circadianos em Medicina
Relógios comunicantes moldam a homeostase circadiana
Relógio circadiano, câncer e quimioterapia
Cronometragem circadiana da quimioterapia oncológica
Terapia circadiana do câncer
Quimioterapia do câncer de ovário avançado com 4'-O-tetra-hidropiranil doxorrubicina e cisplatina: um ensaio randomizado de fase II com avaliação do cronograma circadiano e intensidade da dose
Estudo de fase Ib de pevonedistat, um inibidor da enzima ativadora de NEDD8, em combinação com docetaxel, carboplatina e paclitaxel, ou gencitabina, em pacientes com tumores sólidos avançados
Farmacocinética populacional de pevonedistat isolado ou em combinação com tratamento padrão em pacientes com tumores sólidos ou neoplasias hematológicas
Administração contínua de 5-fluorouracil venoso e 5-fluorodesoxiuridina arterial para metástases hepáticas de câncer colorretal: viabilidade e tolerância em um ensaio randomizado de fase II comparando infusão plana versus cronomodulada
Estudo de fase III de mitomicina-C com infusão venosa prolongada ou infusão cronometrada circadiana de 5-fluorouracil em carcinoma colorretal avançado
Um estudo randomizado multicêntrico do tempo circadiano ideal de vinorelbina combinado com 5-fluorouracil cronomodulado em pacientes com câncer de mama metastático pré-tratados: ensaio EORTC 05971
Estudo de fase II de sunitinibe administrado em regime de dose contínua uma vez ao dia em pacientes com carcinoma de células renais metastático refratário a citocinas
Um estudo randomizado comparando infusão de curto tempo de oxaliplatina em combinação com capecitabina XELOX(30) e XELOX(30) cronomodulado como terapia de primeira linha em pacientes com câncer colorretal avançado
Cronoterapia baseada em cisplatina para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado: um estudo randomizado controlado e sua análise farmacocinética
Cronoterapia com interleucina-2 para carcinoma de células renais metastático: resultados de um estudo de fase I-II
Estudo farmacológico de fase I do tratamento contínuo com capecitabina cronomodulada
Cetuximabe e quimioterapia cronomodulada circadiana como tratamento de resgate para câncer colorretal metastático (CCRm): segurança, eficácia e melhora da ressecabilidade cirúrgica secundária
Quimioterapia cronomodulada com oxaliplatina, 5-FU e folinato de sódio em pacientes com câncer gastrointestinal metastático: análise original de toxicidade não hematológica e características dos pacientes em uma investigação piloto