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pmid: "38892035"
title: "A Relação entre o Ritmo Circadiano e a Doença do Câncer"
authors: "Munteanu C, Turti S, Achim L, Muresan R, Souca M, Prifti E, Mârza SM, Papuc I"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2024 May 28"
doi: "10.3390/ijms25115846"
source: "PMC Full Text"

A Relação entre o Ritmo Circadiano e a Doença do Câncer

Autores

Munteanu C, Turti S, Achim L, Muresan R, Souca M, Prifti E, Mârza SM, Papuc I

Periodico

International journal of molecular sciences (2024 May 28)

Conteudo

A Relação entre o Ritmo Circadiano e a Doença do Câncer
O relógio circadiano regula os ciclos biológicos em todas as espécies e é crucial para as atividades fisiológicas e reações bioquímicas, incluindo o início e o desenvolvimento do câncer. A interação entre o ritmo circadiano e o câncer envolve a regulação da divisão celular, reparo do DNA, função imunológica, equilíbrio hormonal e o potencial da cronoterapia. Isso destaca a importância de manter um ritmo circadiano saudável para a prevenção e tratamento do câncer. Este artigo investiga a complexa relação entre o ritmo circadiano e o câncer, explorando como as interrupções no relógio interno podem contribuir para a tumorigênese e influenciar a progressão do câncer. Diversos bancos de dados são utilizados para realizar buscas de artigos, como NCBI, MEDLINE e Scopus. As palavras-chave utilizadas em todo o arquivo acadêmico são "ritmo circadiano", "câncer" e "relógio circadiano". Manter um ciclo circadiano saudável envolve priorizar hábitos de sono saudáveis e minimizar interrupções, como horários de sono consistentes, redução da exposição à luz artificial e ajustes no horário das refeições. A desregulação do gene do relógio circadiano e do ciclo celular pode causar crescimento tumoral, levando à necessidade de regular o ciclo circadiano para melhores resultados de tratamento. Os componentes do relógio circadiano impactam significativamente as respostas celulares aos danos no DNA, influenciando o desenvolvimento do câncer. Compreender o papel do ritmo circadiano nas doenças tumorais e seus alvos terapêuticos é essencial para tratar e prevenir o câncer. Interrupções no ritmo circadiano podem promover o desenvolvimento celular anormal e a metástase tumoral, potencialmente devido a desequilíbrios no sistema imunológico e flutuações hormonais.

1. Introdução
   A homeostase no corpo humano é mantida pela interconexão complexa e importante entre diferentes sistemas do nosso corpo e o ciclo circadiano. Todo esse mecanismo desempenha um papel fundamental na sincronização dos nossos corpos com os ritmos naturais do dia e da noite. No entanto, pesquisas recentes revelaram que existe uma forte conexão entre as interrupções do ritmo circadiano e o desenvolvimento do câncer. Sabe-se que o câncer é uma das afecções mais temidas na atualidade. As doenças cancerígenas são um grande e heterogêneo grupo de tumores malignos, definidos pela proliferação incontrolável de células e sua capacidade de se espalhar por todo o corpo humano. Nas células cancerosas, ocorrem mudanças significativas na atividade das vias de sinalização, afetando uma ampla gama de atividades celulares, desde crescimento e proliferação até apoptose, invasividade e metástase.

Pesquisas indicaram uma coagregação familiar de câncer de mama e próstata em vários grupos étnicos, sugerindo uma possível predisposição genética juntamente com influências hormonais. Anormalidades genéticas compartilhadas podem desempenhar um papel na transformação maligna das células epiteliais mamárias e prostáticas. Além disso, fatores ambientais e de estilo de vida, incluindo hábitos alimentares, também podem contribuir para a ocorrência desses cânceres comuns. O câncer de cólon e reto, como muitas neoplasias epiteliais, apresenta um aumento na incidência com o avanço da idade. Embora existam variações na incidência dentro dos países, elas geralmente são ofuscadas por diferenças mais significativas observadas entre as nações. Os hábitos alimentares predominantes nas culturas ocidentais, caracterizados por alimentos refinados ricos em proteínas e ricos em gordura, foram apontados como um fator potencial que contribui para as taxas elevadas de câncer de cólon e reto nessas regiões.

Durante um ciclo circadiano normal, o sistema imunológico apresenta uma mudança bifásica, fazendo com que as citocinas sejam responsáveis pelo funcionamento celular normal. As citocinas são pequenas proteínas que as células secretam e desempenham um papel fundamental na forma como as células interagem e se comunicam entre si. Quando esse ritmo se desvia do seu caminho normal de funcionamento, as citocinas começam a ser produzidas em excesso, resultando em distúrbios no sistema imunológico. Sabe-se que esses tipos de distúrbios são responsáveis por desencadear tumores. A análise dos perfis únicos de citocinas encontrados no microambiente tumoral pode oferecer insights valiosos para a detecção do câncer, prognóstico e decisões de tratamento. Ao examinar as citocinas circulantes juntamente com parâmetros relacionados ao câncer, podemos melhorar nossa capacidade de diagnosticar cânceres, prever a progressão da doença e otimizar estratégias terapêuticas. Além disso, flutuações anormais do ciclo sono-vigília influenciam a produção de melatonina, que é diretamente responsável por regular a expressão de certos genes para prevenir a formação de células tumorais. Compreender essa relação específica pode levar a abordagens de tratamento aprimoradas e oferecer novas oportunidades para o tratamento do câncer.
No entanto, ainda permanece uma lacuna notável na literatura sobre a complexa interação entre o ritmo circadiano e o câncer. Apesar de pesquisas substanciais em ambas as áreas, persiste uma inconsistência significativa na nossa compreensão de como as perturbações circadianas contribuem para o desenvolvimento, progressão e resultados do tratamento do câncer. Essa lacuna ressalta a necessidade de mais investigações para elucidar a complexa relação entre a biologia circadiana e a patologia do câncer.
2. Métodos
Este artigo investiga a complexa relação entre o ritmo circadiano e o câncer, explorando como as perturbações no relógio interno podem contribuir para a tumorigênese e influenciar a progressão do câncer. A perturbação do ritmo circadiano em pacientes com câncer é examinada para identificar quaisquer lacunas na literatura específica. A questão primária de pesquisa é a seguinte: "O que se sabe sobre a perturbação do ritmo circadiano em pacientes com câncer em termos de seus (1) elementos, (2) frequência, (3) fatores relacionados e (4) resultados?"
Utilizamos assistência computacional para pesquisar muitos bancos de dados por artigos: Web of Science, MEDLINE, NCBI, CINAHL, Cochrane Library e Scopus. Os seguintes termos de busca foram utilizados: ritmo circadiano, neoplasias/(câncer, tumor, neoplasia, maligno) e (avançado ou metástase ou metastático). Todos os autores pesquisaram estudos relevantes, que foram incluídos se fossem artigos científicos e escritos em inglês. Quanto ao ano de publicação, não houve limitações. Uma busca manual adicional foi realizada usando as listas de referências de artigos relevantes.
3. Como Funciona a Fisiologia Circadiana
Os relógios circadianos representam um mecanismo evolutivamente conservado que opera em nível molecular para regular temporalmente os processos fisiológicos, mantendo assim a homeostase interna. Esse sistema regulatório desempenha um papel fundamental na orquestração de inúmeras funções biológicas vitais. O relógio circadiano compreende dois componentes principais: o relógio central, localizado no núcleo supraquiasmático (NSQ) do cérebro, e os relógios periféricos distribuídos por vários tecidos e sistemas orgânicos. Indicadores externos, como sinais de luz e ritmos alimentares, sincronizam o relógio circadiano central, que subsequentemente sincroniza os relógios periféricos. O mecanismo molecular do relógio circadiano pode ser descrito pelo Oscilador de Transcrição-Tradução (OTT).
Composto por três elementos fundamentais—entradas, o oscilador e saídas—o sistema circadiano opera tanto nos níveis sistêmico quanto celular. Em mamíferos, o núcleo supraquiasmático (NSQ) situado no hipotálamo serve como o "relógio mestre", sincronizando-se com o ciclo claro-escuro ambiental ao integrar sinais das vias eferentes do sistema nervoso autônomo e neuroendócrinas. Durante o ciclo sono-vigília, o sistema imunológico sofre uma mudança bifásica na atividade ligada ao equilíbrio de citocinas das células T-helper1 (Th1) e T-helper2 (Th2). As citocinas Th1 (ex.: IL-2, IFNγ e IL-12) persistem nas primeiras horas da noite, enquanto as citocinas Th2 (ex.: IL-4 e IL-10) tornam-se mais proeminentes no final do sono ou pouco antes do despertar. Essa mudança temporal envolve um aumento inicial da atividade Th1 durante a fase inicial do sono, seguido por um aumento moderado nas células Th produtoras de IFN-γ/IL-4, culminando na predominância da atividade Th2 nas fases finais do sono. A interrupção desse padrão resulta na desregulação da produção de citocinas, levando a distúrbios imunológicos, inflamação crônica e dano tecidual.
A fisiologia homeostática do ritmo circadiano, ou o ciclo sono-vigília, controla o sono. As alterações no corpo, mente e comportamento de um organismo ao longo de 24 horas são conhecidas como ritmos circadianos. Os ritmos circadianos são influenciados principalmente pela luz e escuridão, mas também são influenciados pela temperatura, consumo de alimentos, estresse, atividade física e ambiente social. Funções corporais importantes são impactadas pelos ritmos circadianos, incluindo o ciclo sono-vigília, secreção hormonal, frequência cardíaca, fluxo sanguíneo para os rins, reação do sistema imunológico a antígenos, e muitos outros. Portanto, um sistema de temporização endógeno é necessário para regular essas variações ou ciclos circadianos.
Supõe-se que o marca-passo do relógio circadiano esteja situado nos núcleos supraquiasmáticos (NSQ). Eles estão na região ântero-ventral do hipotálamo, diretamente acima do quiasma óptico. O trato retino-hipotalâmico (TRH), que envia informações luminosas da retina diretamente para um subconjunto de neurônios do NSQ, é responsável por esse reajuste do relógio circadiano. Axônios das células ganglionares da retina enviam impulsos para o nervo óptico, ou nervo craniano II, durante o ciclo de luz, ativando o núcleo supraquiasmático (Figura 1).
A influência do núcleo paraventricular é subsequentemente inibida por um sinal enviado pelo NSC através do neurotransmissor inibitório ácido gama-aminobutírico (GABA). O sistema nervoso simpático é então inibido por axônios que transmitem impulsos da coluna intermédio-lateral para o gânglio cervical superior. Axônios do núcleo paraventricular são enviados através do núcleo intermédio-lateral (IML) para o gânglio cervical superior, onde estimulam o sistema nervoso simpático e causam sonolência. À medida que a noite cai, as células ganglionares da retina recebem um sinal para inibir o NSC, o que ativa o núcleo paraventricular. A melatonina é secretada na corrente sanguínea pela ativação da glândula pineal.

A melatonina, um hormônio pineal, está em maior concentração no sangue à noite e em menor concentração durante o dia. Um mecanismo gerador de ritmo no NSC controla sua secreção e regula levemente esse sistema. Além de ser controlada pelo oscilador circadiano, a melatonina também serve como um sinal de feedback para a escuridão, realimentando o oscilador (Figura 1). A melatonina pode sincronizar o ciclo circadiano e ter um efeito soporífero. Ela também desempenha um papel significativo no controle do ritmo da temperatura corporal. Muitas anormalidades do ritmo circadiano afetam os ritmos da melatonina. O tratamento com melatonina é benéfico no tratamento de condições como síndrome da fase de sono atrasada e jet lag.

A atividade circadiana do NSC impacta diretamente a secreção rítmica de numerosos outros hormônios. O NSC regula diretamente a secreção de vasopressina (AVP) no líquido cefalorraquidiano. A AVP atua tanto como um neurotransmissor dentro do NSC quanto como um regulador autócrino, marcando o ritmo da atividade neuronal. A acetilcolina (ACh) está entre os neurotransmissores implicados na ritmicidade circadiana e é liberada durante a vigília. Além disso, o NSC coordena a liberação de hormônios glicocorticoides, incluindo o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e o cortisol. Os ritmos circadianos também influenciam a secreção de insulina, grelina, leptina e adiponectina.

As respostas fisiológicas das células do NSC à luz começam principalmente com o glutamato ativando os receptores NMDA nas células retinorrecetoras. Isso geralmente aumenta a taxa de disparo dessas células, desencadeando múltiplas cascatas intracelulares. Estas incluem elevações nos níveis de cálcio intracelular, ativação de várias cinases e fosforilação do CREB, todos contribuindo para a regulação da expressão gênica induzida pela luz.
Existe uma forte correlação entre o componente circadiano endógeno do ritmo de propensão ao sono e o ritmo endógeno de melatonina. A administração de melatonina parece ter os seguintes efeitos: (i) suprime a impulsão do marcapasso circadiano para a vigília; (ii) induz o sono quando a impulsão homeostática para o sono é insuficiente; e (iii) causa mudanças de fase no relógio circadiano, fazendo com que a fase circadiana de aumento da propensão ao sono ocorra em um novo horário desejado. Assim, a melatonina exógena tem o potencial de funcionar como um cronobiótico, um crono-hipnótico ou um soporífero.

Curiosamente, a maioria dos indivíduos completamente cegos apresenta ritmos circadianos irregulares. Eles podem não ser capazes de realizar o arrastamento fótico devido a um processamento retiniano aberrante e/ou a um TRH (trato retino-hipotalâmico) com mau funcionamento. Seus ritmos circadianos — que incluem a regularidade da produção de melatonina — devem, portanto, apresentar um padrão diferente de um ciclo de 24 horas nesta situação (Figura 1). Foi demonstrado que os cegos podem apresentar ciclos de livre-curso para temperatura, cortisol, melatonina e, em menor grau, sono. Estudos identificaram quatro grupos distintos entre indivíduos cegos com base em seus ritmos circadianos: (1) aqueles que são regularmente arrastados para um ciclo de 24 horas; (2) aqueles com arrastamento irregular para um ciclo de 24 horas; (3) indivíduos que exibem ritmos de livre-curso com duração de 24 horas ou menos; e (4) aqueles classificados como instáveis, não apresentando padrão discernível em seus ritmos circadianos.

Muitos hormônios apresentam níveis diferentes ao longo do dia e da noite. Certos hormônios, incluindo o Hormônio do Crescimento (GH), são significativamente impactados pelo sono, enquanto o sistema de temporização circadiana regula outros hormônios de forma mais intensa. Os seguintes fatores afetam a secreção de GH: composição corporal, condicionamento físico, padrões de sono, idade, sexo e hormônios esteroides sexuais. Ao longo de um dia, a secreção espontânea de GH atinge o pico à noite e está intimamente ligada ao sono de ondas lentas. À noite, especialmente durante o sono de ondas lentas, a resposta do GH a uma injeção intravenosa em bolus de GHRH está no seu pico. Dado que a secreção de GH atinge o pico à noite quando as pessoas são mantidas acordadas, os ritmos circadianos podem ter um efeito independente sobre a secreção de GH em relação ao sono. Além disso, a secreção de cortisol ocorre em pulsos. Um ritmo circadiano controla a amplitude e a frequência desses pulsos secretores de cortisol. Devido a um aumento na frequência e amplitude dos pulsos secretores de cortisol, as concentrações circulantes de cortisol estão no seu pico nas primeiras horas da manhã, imediatamente antes do despertar. Ao longo do dia, a amplitude do pulso secretor de cortisol diminui gradualmente até o anoitecer, quando as concentrações de cortisol são relativamente baixas. Ao contrário do sono noturno, o sono diurno não foi capaz de inibir a liberação de cortisol, demonstrando que o sono só inibe a liberação de cortisol dentro de um espectro específico de arrastamento, e não em qualquer fase do ritmo circadiano.
Assim, o ritmo circadiano é importante para manter a homeostase do corpo. De modo geral, manter bons ritmos circadianos é crucial para preservar um equilíbrio fisiológico e metabólico geral, devido às interações complexas entre o sistema de temporização circadiana, os ciclos de sono-vigília e o controle hormonal. Conhecer essas conexões pode ajudar a orientar tratamentos que abordem desequilíbrios hormonais e distúrbios circadianos, levando, por fim, a uma melhora na saúde e no bem-estar.

Uma classe de genes conhecidos como genes relógio codifica proteínas que fazem parte da maquinaria molecular dos ritmos circadianos, que são relógios biológicos internos que controlam atividades fisiológicas que ocorrem diariamente. Esses genes são essenciais para coordenar a expressão cíclica de muitos genes-alvo downstream relacionados à secreção hormonal, metabolismo e outros processos oscilatórios diários nas células. Os genes relógio controlam o ritmo circadiano do corpo por meio de processos bioquímicos complexos. Os loops de retroalimentação transcricional-traducional, que são mediados por certos genes relógio e seus produtos proteicos, são importantes para o relógio circadiano. Esses loops envolvem a interação entre genes como Clock, Bmal1, Per (Period) e Cry (Cryptochrome), que regulam sua expressão e atividade ao longo de um ciclo de 24 horas. Membros da família de fatores de transcrição gênica basic helix-loop-helix (bHLH)-Period-Arnt-Single-minded (PAS), Circadian Locomotor Output Cycles Kaput (CLOCK) e Brain and Muscle ARNT-like 1 (BMAL1), estão entre os fatores positivos no principal loop de retroalimentação. Genes-alvo com sequências intensificadoras cis-regulatórias E-box, como Period (em camundongos, PER1, PER2 e PER3) e Cryptochrome (Cry1 e Cry2), são heterodimerizados por CLOCK e BMAL1. Isso resulta na transcrição desses genes.
O feedback negativo desempenha um papel fundamental na manutenção da natureza oscilatória da expressão dos genes do relógio. Esse loop de feedback negativo envolve a interação entre as proteínas PER (Period) e CRY (Cryptochrome) e o complexo transcricional CLOCK:BMAL1. O Rev-erbα (Reverse-erb alpha) e o RORα (Retinoic acid receptor-related orphan receptor alpha), dois receptores nucleares órfãos relacionados ao ácido retinoico, têm sua transcrição ativada pelos heterodímeros CLOCK:BMAL1, resultando na indução de outro loop regulatório. Certas sequências de DNA (elementos E-box) nos promotores de genes-alvo, como Per (Period) e Cry (Cryptochrome), são ligadas pelo heterodímero CLOCK-BMAL1. O CLOCK-BMAL1 estimula a transcrição dos genes Per e Cry ao se ligar aos sítios E-box. O RNA mensageiro (mRNA) produzido pela transcrição dos genes Per e Cry é traduzido nas proteínas PER e CRY no citoplasma. As proteínas PER e CRY combinam-se para formar complexos no citoplasma que crescem ao longo do tempo. O núcleo é para onde os complexos PER/CRY se translocam. Ao suprimir a atividade transcricional do heterodímero CLOCK-BMAL1 dentro do núcleo, as proteínas PER e CRY fecham o loop de feedback e regulam sua própria expressão. O ciclo dia-noite resulta na degradação das proteínas PER e CRY. A inibição do CLOCK-BMAL1 é interrompida quando os níveis de PER e CRY diminuem, permitindo que o ciclo se repita com um intervalo de aproximadamente 24 horas. Numerosas modificações pós-traducionais, como fosforilação e ubiquitinação, afetam os genes do relógio e os produtos proteicos que eles produzem, controlando a estabilidade, atividade e localização subcelular dos genes. Esses ajustes regulam o timing e a precisão do controle do ritmo circadiano dos genes do relógio. A expressão de genes-alvo a jusante envolvidos na resposta imunológica, produção hormonal, metabolismo e outras funções fisiológicas é regulada pelos genes do relógio. Os genes regulados pelo relógio se expressam ritmicamente, coordenando as funções celulares com o ciclo diário de luz e escuridão para maximizar as reações fisiológicas a estímulos externos.
4. O Impacto dos Ritmos Circadianos Irregulares em Diferentes Doenças
Como destacado anteriormente, o ritmo circadiano é gerado por redes de osciladores moleculares no cérebro e nos tecidos periféricos que interagem com ciclos ambientais e comportamentais para promover a ocorrência do sono durante a noite. A disfunção no ritmo circadiano de 24 horas é uma ocorrência comum em adultos idosos. No entanto, os distúrbios do ritmo circadiano são mais graves em pessoas com doenças neurodegenerativas relacionadas à idade, incluindo demências relacionadas à doença de Alzheimer e doença de Parkinson. As manifestações diferem de acordo com o tipo e a gravidade da doença neurodegenerativa e, para alguns pacientes, ocorrem antes do início dos sintomas clínicos típicos da neurodegeneração. Em comparação com adultos saudáveis da mesma idade, pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave foram considerados como tendo distúrbios circadianos muito mais graves, incluindo níveis mais elevados de fragmentação do sono, amplitude reduzida da ritmicidade circadiana e mudanças tanto na hora de dormir quanto na hora de acordar para mais tarde no dia, conhecido como "atraso de fase". Ritmos circadianos irregulares são frequentemente associados a distúrbios do sono, como insônia, distúrbio de fase de sono atrasada e distúrbio do sono por trabalho em turnos. Essas condições podem perturbar a quantidade e a qualidade do sono, levando à fadiga, comprometimento da função cognitiva e aumento do risco de acidentes. Danos ao relógio circadiano endógeno e sua sincronização com o ambiente social e físico ao redor do relógio estão ambos presentes em indivíduos com demência. Múltiplos distúrbios do sono surgem disso, como distúrbio do sono de movimento rápido dos olhos (REM), sonolência diurna excessiva, numerosos despertares noturnos, atraso no início do sono e deambulação noturna.

Pode ser difícil tratar distúrbios do sono e circadianos em adultos com demência. Apesar do progresso significativo na compreensão da fisiopatologia dos distúrbios por meio das ciências do ritmo circadiano, não há muitos dados empíricos para apoiar recomendações de tratamento bem-sucedidas (Tabela 1).
Para desenvolver terapias e determinar seu sucesso no tratamento de pacientes com demência, são necessários mais estudos. Pesquisas indicam que a combinação de exposição cronometrada à luz, aumento de atividades físicas e sociais e higiene do sono (um regime de sono planejado) pode, pelo menos parcialmente, tratar anormalidades circadianas. Recentemente, combinar o tratamento com luz com uma pequena quantidade de melatonina também demonstrou um impacto favorável. O paradigma de modalidade combinada de múltiplos componentes pode ser aplicado a todos os pacientes com demência, mesmo que sejam necessárias mais pesquisas para determinar o melhor horário e dosagem. Padrões anormais de sono-vigília são um sintoma básico de transtornos de humor, como transtorno afetivo sazonal, transtorno depressivo maior e doenças bipolares, e este é de fato um dos principais critérios diagnósticos utilizados na prática clínica. Além disso, interrupções abruptas no ciclo sono-vigília podem desencadear transtornos de humor. Atualmente, existem centenas de estudos de pesquisa que mostram uma ligação entre ter um cronotipo tardio (preferência por atividades noturnas em vez de matinais) e desenvolver um transtorno de humor. Por exemplo, um estudo com mais de 2.000 pessoas na Holanda descobriu uma forte conexão entre um cronotipo tardio e depressão/ansiedade, mesmo após controlar características sociodemográficas, de saúde somática e relacionadas ao sono, que foi impulsionada principalmente por aqueles que sofrem de depressão. Curiosamente, ter um horário tardio foi associado a piores desfechos de saúde e a um risco ainda maior de mortalidade por todas as causas. Isso foi encontrado em um grande estudo no Reino Unido (433.268 adultos) que comparou tipos noturnos definidos com tipos matinais definidos em termos de uma ampla gama de problemas relacionados à saúde. As associações foram mais fortes para transtornos psicológicos e um cronotipo tardio em comparação com outros problemas de saúde. Em seguida, estudos descobriram que ritmos circadianos desregulados podem desempenhar um papel no desenvolvimento de distúrbios metabólicos, como síndrome metabólica, diabetes e obesidade. Padrões de sono interrompidos podem afetar a regulação dos hormônios do apetite, levando a excessos alimentares e ganho de peso. Além disso, a perturbação circadiana pode prejudicar o metabolismo da glicose e a sensibilidade à insulina, aumentando o risco de diabetes. Outro risco aumentado de doença cardiovascular está sendo associado a ritmos circadianos anormais, de acordo com um crescente corpo de evidências. Hipertensão, doenças cardíacas e acidente vascular cerebral têm sido associados ao desalinhamento circadiano e a hábitos de sono perturbados (Tabela 1). Isso pode resultar de como os ritmos circadianos afetam a função vascular, a inflamação e a regulação da pressão arterial.
A privação e a interrupção do sono são frequentes na sociedade atual. A Academia Americana de Medicina do Sono e a Sociedade de Pesquisa do Sono recomendam que as pessoas precisem de pelo menos 7 horas de sono por dia para se manterem saudáveis e funcionais. No entanto, não é certo se mais de 9 horas ou menos de 7 horas de sono são problemáticos. Numerosos estudos descobriram que um tempo curto de sono está associado à obesidade. Períodos mais longos de vigília teoricamente resultariam em maior gasto energético e perda de peso, mas durações curtas de sono geralmente induzem ganho de peso. Foi proposto que uma mudança na atividade física e um aumento na ingestão de alimentos medeiam a ligação contraditória entre a obesidade humana e o sono insuficiente.

O aumento da ingestão de alimentos durante a interrupção do sono pode ocorrer através de uma variedade de mecanismos. Em pesquisas humanas, a privação do sono causa alterações nos hormônios que estimulam o apetite e a fome, como a grelina. Em comparação com os dormidores médios, os dormidores curtos geralmente têm níveis mais baixos de leptina, níveis mais altos de grelina e pesos mais elevados.

Comer à noite está, no entanto, ligado ao ganho de peso não intencional quando a comida está prontamente disponível durante a noite. Outro estudo revelou que indivíduos que dormiam mais tarde tinham IMCs (índices de massa corporal) mais altos e consumiam mais calorias após as 20h. Eles também consumiam menos frutas e vegetais. A síndrome do comer noturno está ligada a um IMC mais alto e a tendências de compulsão alimentar. É definida como não querer comer café da manhã, consumir ≥50% da energia diária após as 19h e apresentar problemas de sono ≥ três noites por semana.

O aspecto mais importante é o risco de câncer devido a doenças do ritmo circadiano. O ritmo circadiano incomum tem sido associado a um risco aumentado de vários cânceres, de acordo com os dados. Um risco aumentado de cânceres de cólon, próstata e mama tem sido associado ao desalinhamento circadiano e a padrões de sono interrompidos. Isso pode ser porque os ciclos circadianos afetam o controle hormonal, os sistemas de reparo do DNA e a proliferação celular.

Os ritmos circadianos regulam o tempo da divisão celular e dos mecanismos de reparo do DNA. A interrupção desse ritmo pode levar ao tempo inadequado desses processos, aumentando a probabilidade de acúmulo de danos ao DNA e mutações, que são fatores-chave no desenvolvimento do câncer. De outra perspectiva, os ritmos circadianos influenciam a secreção de hormônios como melatonina, cortisol e fatores de crescimento, que desempenham um papel crucial no crescimento celular, proliferação e apoptose (morte celular).

Alterações nesses ritmos hormonais podem afetar o equilíbrio entre a proliferação celular e a morte celular, potencialmente promovendo o desenvolvimento do câncer (Tabela 1). Ao mesmo tempo, os ritmos circadianos também regulam a atividade do sistema imunológico, incluindo a função de células imunológicas como células T e células natural killer. A capacidade do sistema imunológico de reconhecer e erradicar células cancerígenas pode ser enfraquecida pelo distúrbio do ritmo circadiano.
A evidência mais convincente para as alterações circadianas na reparação de feridas cutâneas foi obtida por meio da manipulação rítmica da mobilização de fibroblastos. Em um estudo de explantes de pele de camundongos coletados em diferentes horários, as feridas cicatrizaram muito mais rápido, tanto quando a pele foi coletada e ferida à noite quanto durante a fase ativa dos camundongos. Uma investigação mais aprofundada da cultura de monocamada de fibroblastos sincronizados revelou que o aumento na capacidade de cicatrização era devido à maior eficiência de montagem da actina nos fibroblastos invasores que se aproximavam do local da ferida. A análise do proteoma dos fibroblastos indicou que a montagem de lamelipódios de actina era controlada por um relógio circadiano intrínseco à célula.

O intestino é outro sistema sensível à regulação circadiana da regeneração, com a camada epitelial completa sendo regenerada a cada cinco dias. Há muito tempo, os ciclos circadianos são pesquisados para regular a renovação do epitélio intestinal, mais comumente no contexto de pesquisar a influência dos ciclos de arrastamento pela luz e de alimentação-jejum na sincronização proliferativa geral. A luz é o fator decisivo na sincronização da proliferação; no entanto, o tratamento com alimentos pode impactar a ritmicidade na ausência de sinais luminosos. Pesquisas recentes identificaram múltiplos mecanismos regulatórios circadianos na regeneração dos epitélios intestinais, particularmente após lesões por doenças gastrointestinais (GI). Muitos estudos epidemiológicos descobriram que muitas doenças são agravadas pela ruptura do ritmo circadiano (RRC), como jet lag, falta de descanso, trabalho em turnos e mudanças na alimentação e atividade física.

Outro fator importante na prevenção do câncer é evitar a exposição à luz artificial durante a noite, como a de dispositivos eletrônicos ou luzes de rua, que pode afetar os ritmos circadianos naturais do corpo ao suprimir a produção de melatonina, um hormônio envolvido na regulação dos ciclos de sono-vigília que exibe propriedades anticancerígenas. Níveis reduzidos de melatonina têm sido associados a um risco aumentado de certos tipos de câncer, incluindo câncer de mama e de próstata.

Portanto, é essencial priorizar hábitos de sono saudáveis e minimizar ao máximo as interrupções em nossos ritmos circadianos. Isso pode incluir manter um horário de sono consistente, reduzir a exposição à luz artificial antes de dormir e criar um ambiente favorável ao sono. Além disso, técnicas como terapia de luz e ajuste dos horários das refeições podem ajudar a realinhar os ritmos circadianos quando eles são interrompidos devido a fatores como jet lag ou trabalho por turnos.

5. Genética do Câncer: Os Mecanismos
   A Organização Mundial da Saúde identificou a disrupção circadiana como um provável carcinógeno, despertando curiosidade sobre como alterar os padrões de sono favorece o crescimento de tumores. Em estudos epidemiológicos, alterações no ritmo circadiano foram associadas a um aumento do risco de câncer, incluindo cânceres de próstata, mama, cólon, fígado, pâncreas, ovário e pulmão. Além disso, a falta de regulação circadiana está relacionada à mortalidade precoce de pacientes com câncer e à eficácia inadequada do tratamento anticâncer.

Curiosamente, sono, transtornos de humor, obesidade, diabetes e câncer estão todos ligados a mudanças no ritmo circadiano causadas por comer à noite, não dormir o suficiente ou jet lag crônico. A expressão e atividade de vários supressores tumorais e oncogenes tanto nos tecidos do hospedeiro quanto nos tumorais são significativamente alteradas por distúrbios do ritmo circadiano causados por fatores genéticos e ambientais. Além disso, as disrupções circadianas podem reorganizar o metabolismo do hospedeiro e os sistemas imunológicos, instigando um microambiente tumoral imunossupressor em múltiplos tipos de câncer.

Um estudo recente demonstrou uma correlação direta entre apoptose e o relógio circadiano central. Fatores circadianos, dependendo do contexto celular e do estado do relógio, podem tanto promover quanto restringir a apoptose, como foi observado com a regulação do ciclo celular. A criptocromo (CRY1/2), que é um fotorreceptor envolvido no relógio circadiano, e o regulador circadiano de período 1 (PER1) afetam a via apoptótica intrínseca e a via extrínseca dependente do fator de necrose tumoral alfa, respectivamente, no que diz respeito à promoção da morte celular.

Além disso, foi relatado que pelo menos 14 genes do relógio central formam múltiplos loops de feedback em cadeia que fornecem ao relógio molecular sua ritmicidade circadiana intrínseca. Um número maior de estudos mostrou uma forte correlação entre o risco de câncer e a disfunção de genes circadianos causada por polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), deleções, modificação epigenética e desregulação do papel que os genes do relógio desempenham na gênese e disseminação do câncer.

Naturalmente, atenção tem sido dada às suas possíveis aplicações clínicas como alvos terapêuticos e biomarcadores preditivos. O principal marcapasso circadiano e o relógio mestre do cérebro em mamíferos é o NSC. Ele pode detectar sinais de luz e então transferi-los para sistemas de relógio periféricos no fígado, músculos, pele e outros tecidos. Isso desencadeia os fatores de transcrição, que por sua vez impulsionam a expressão parácrina de genes específicos de tecidos.
Por exemplo, três proteínas homólogas são codificadas pelos genes do período em mamíferos: Regulação do Período 1, 2 e 3. O Regulador Circadiano do Período 2 desempenha um papel crucial na limitação do crescimento celular ao modular a expressão de múltiplos genes a jusante, incluindo a Ciclina B1 (CCNB1), uma proteína envolvida na mitose, a Ciclina D1, um gene codificador de proteína (CCND1), e o gene TP53, que fornece instruções para a produção de uma proteína chamada proteína tumoral TP53. É o principal alvo das pressões seletivas em tecidos expostos a carcinógenos ou alterações oncogênicas devido à supressão da proliferação e regula a sobrevivência de células estressadas. Consequentemente, um mecanismo de seleção inerente ao curso normal do câncer pode ser responsável pela proliferação clonal de células que abrigam mutações no TP53. Como um componente essencial para facilitar o reparo do DNA, a p53 interrompe o ciclo celular, permitindo que o sistema de reparo tenha tempo adequado para estabilizar o genoma. Além disso, a p53 desempenha vários papéis que afetam diretamente o funcionamento de diversos mecanismos de reparo do DNA. Na maioria dos tipos celulares, a maioria dos dados relacionados às atividades metabólicas associadas à p53 apoia a hipótese de que a p53 prefere a fosforilação oxidativa (OXPHOS) em vez da glicólise, embora em células especializadas, como células β pancreáticas ou hepatócitos, a p53 aumente a glicólise e iniba a respiração. De acordo com essa teoria, a deficiência de p53 desempenha um papel na reprogramação metabólica das células cancerígenas em direção a um perfil mais glicolítico. Para facilitar a absorção de glicose, a p53 inibe a transcrição de SLC2A1/4, que codifica os transportadores de glicose GLUT1/4, ou limita a ativação de IKK–NF-κB, resultando em uma redução na expressão de GLUT3. Além disso, a p53 suprime a glicólise ao controlar a transcrição de outros genes que afetam direta ou indiretamente a glicólise, como TIGAR, RRAD, PFKFB3/4 e o gene SLC16A1, que codifica o transportador de monocarboxilato 1 (MCT1). O envolvimento da p53 nessa via metabólica também inclui mecanismos pós-transcricionais, que abrangem a regulação negativa da enzima glicolítica fosfoglicerato mutase (PGM) e a regulação do miR-34a, um microRNA que tem como alvo múltiplas enzimas glicolíticas. Simultaneamente, a OXPHOS é promovida pela p53 por meio de múltiplas vias complementares.
Primeiro, ao reduzir a atividade da quinase do piruvato desidrogenase (PDK2), um regulador negativo do complexo PDH (CPD) que transforma piruvato em Acetil Coenzima A (AcCoA) para manter o ciclo do ácido tricarboxílico (TCA), a p53 promove a oxidação do piruvato nas mitocôndrias. Foi demonstrado que a restauração da função da p53 eleva os níveis de α-cetoglutarato (αCG) em modelos de câncer pancreático, demonstrando a importância da p53 no fornecimento de piruvato derivado da glicose ao ciclo do TCA. O epigenoma das células cancerígenas é modificado e direcionado para um estado mais maligno pela perda da p53, que também altera a atividade das enzimas de modificação da cromatina dependentes de αCG ao modificar a razão αCG/succinato (Figura 1).
Como PER1 e PER2 estão envolvidos nas vias de resposta a danos no DNA, suas expressões anormais podem resultar em câncer. BMAL1 está amplamente relacionado ao envelhecimento, doenças cardiovasculares, distúrbios imunológicos e câncer. Diversas investigações descobriram que BMAL1 regula o ciclo celular e a proliferação. CRYs são flavoproteínas que respondem à luz azul e podem ser encontradas tanto em plantas quanto em mamíferos. O SCN possui um alto nível de expressão de CRY1, e camundongos com SCN removido exibem desenvolvimento tumoral aumentado. CRY2 tem um papel único no controle do reparo de danos ao DNA e na estabilidade genômica (Figura 3).

Crucialmente, a interação entre o sistema de relógio circadiano e o metabolismo—que causa disritmia metabólica e distúrbio do ritmo circadiano em células cancerígenas—é mediada por fatores oncogênicos. Um dos principais reguladores metabólicos que impulsiona o câncer é o MYC oncogênico. Ele funciona como um fator de transcrição ao se ligar aos sítios E-box do genoma, que são os mesmos sítios de ligação do fator de transcrição heterodimérico CLOCK-BMAL1.

Ao longo da tumorigênese, as transições entre diferentes estágios do ciclo celular (G1, S, G2 e M) e diferentes pontos de verificação são alteradas. Por meio do controle de reguladores do ciclo celular, os genes do ritmo circadiano estão envolvidos na regulação do programa de replicação do DNA e na resposta rítmica a danos no DNA. Numerosas investigações demonstraram que os pontos de verificação do ciclo celular entre as transições G1/S e G2/M são regulados pelo mecanismo circadiano. Consequentemente, no câncer, a modificação circadiana pode coexistir com a perturbação do ciclo celular. Perturbações no ritmo circadiano no ambiente parecem aumentar o estabelecimento de metástases à distância. Esses fatores podem produzir citocinas inflamatórias e neurotransmissores, ativar macrófagos, diminuir respostas imunológicas e causar angiogênese.

Um importante meio de sobrevivência celular em ambientes com nutrientes limitados é a autofagia. Os animais exibem oscilações diurnas de autofagia em sincronia com seu ciclo circadiano devido a jejuns de curta duração que induzem a autofagia. O relógio circadiano, encontrado em quase todos os tipos de células de mamíferos examinados até o momento, controla a expressão de vários genes em diferentes momentos do dia, regulando funções celulares como proliferação, glicólise e ingestão de alimentos. Não está claro neste momento se a autofagia em células de mamíferos é diretamente regulada pelo relógio circadiano ou se a autofagia pode contribuir para o ciclo dos relógios celulares de mamíferos. No entanto, a conexão entre autofagia e ciclos circadianos é um tópico fascinante para pesquisas futuras e tem implicações para vários distúrbios humanos, incluindo envelhecimento, neurodegeneração e câncer.

6. Ritmicidade Circadiana
   Organismos vivos exibem variações rítmicas em seu comportamento e metabolismo a cada 24 horas, que servem para antecipar mudanças ambientais. Essas flutuações são governadas por um mecanismo molecular sofisticado conhecido como relógio circadiano, que orquestra a expressão de inúmeros genes para manter a função corporal adequada. Além disso, descobriu-se que genes do relógio circadiano regulam a autofagia, e a interrupção desses genes pode levar à autofagia desregulada e a um risco aumentado de câncer.

Em particular, foi demonstrado que a superexpressão de CLOCK aumenta a expressão de genes relacionados à angiogênese, incluindo o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), o fator 1-alfa induzível por hipóxia (HIF1α) e a hélice-alça-hélice básica (BMAL1), que é um supressor tumoral (Figura 2). Portanto, ao desencadear a transcrição de RAB27A, uma molécula crucial envolvida na secreção de exossomos, o BMAL1 também parece contribuir para a promoção de metástase no câncer colorretal. É importante mencionar que muitos tipos de tumores sólidos são caracterizados por hipóxia, uma condição na qual as células cancerígenas proliferam rapidamente para criar massas tumorais sólidas maciças, que limitam e comprimem as artérias sanguíneas ao redor das células tumorais. As áreas centrais do tumor frequentemente recebem oxigenação inadequada devido ao mau funcionamento desses vasos sanguíneos anormais. Nessa área hipóxica, as células tumorais começam a se ajustar ao baixo nível de oxigênio ativando vários mecanismos de sobrevivência. O mecanismo mais conhecido usado pelas células em hipóxia nesse ambiente hostil é a ativação do fator de transcrição HIF-1. O HIF-1 ativado desempenha um papel crucial nas respostas adaptativas das células tumorais às mudanças no oxigênio por meio da ativação transcricional de mais de 100 genes a jusante, que regulam processos biológicos vitais necessários para a sobrevivência e progressão do tumor. Exemplos incluem genes envolvidos no metabolismo da glicose, proliferação celular, migração e angiogênese. Por meio da superexpressão de transportadores de glicose (GLUTs), que aumentam a importação de glicose para as células tumorais, e da ativação de enzimas envolvidas na via glicolítica, o HIF-1 medeia essa conversão metabólica. Um exemplo adicional é a ativação transcricional de múltiplos fatores pró-angiogênicos pelo HIF-1, incluindo o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Esse processo promove a formação de novos vasos sanguíneos, que fornecem às células tumorais o oxigênio necessário para seu crescimento. Além disso, ao ativar transcricionalmente fatores de crescimento neoplásicos, incluindo o fator de crescimento transformador beta3 (TGF-β3), o fator de crescimento epidérmico (EGF) e outros, o HIF-1 facilita a migração tumoral para tecidos mais distantes e mais oxigenados.
Além disso, RNAs endógenos (~22nt), conhecidos como miRNAs, podem regular uma ampla gama de atividades biológicas. Os miRNAs (micro) estão implicados no metabolismo energético, especificamente no metabolismo de gorduras e carboidratos, bem como na produção de aminoácidos, de acordo com dados consideráveis. Células malignas podem potencialmente alterar seu metabolismo para prevenir a apoptose e incentivar o crescimento e a sobrevivência de suas células. O fenótipo metabólico mais estudado das células cancerígenas é o efeito Warburg, que é causado pela desregulação dos miRNAs e aumenta a glicólise. A hexoquinase 2 (HK2), por exemplo, fosforila a glicose para produzir glicose-6-fosfato (G6P), que fornece glicose ao processo glicolítico. Esta é uma maneira pela qual o miR-143 regula a glicólise. Além disso, foi demonstrado que a família miR-200, que consiste em miR-200a, miR-200b e miR-200c, regula a fosfoglicose isomerase, que também está ligada à carcinogênese. Além disso, descobriu-se que o mRNA GLUT1 é um alvo direto do miR-378a, que limita a carcinogênese e suprime o metabolismo da glicose em células de câncer de próstata (PCa) por meio de múltiplas vias. De acordo com isso, a inibição de GLUT1 reduz a glicólise, resultando em morte celular. Da mesma forma, o miR-378 influencia o ciclo TCA no câncer de mama. No entanto, uma quantidade crescente de dados indica que os miRNAs desempenham um papel significativo no controle metabólico das células imunológicas no câncer. A rede da fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K)/proteína quinase B (AKT) é um sistema de sinalização que controla o metabolismo da glicose ao diminuir as atividades da fosfatase e tensina homóloga (PTEN). Os miRNAs podem exercer um efeito sobre essa via, que está localizada na zona inflamatória (FIZZ) de macrófagos M2 e pode regular positivamente a expressão de IL-4, IL-10, fator de transformação do crescimento beta (TGF-β) e arginase (Figura 2 e Figura 3).

Estudos demonstraram o papel que a desregulação dos genes do relógio circadiano desempenha no desenvolvimento do câncer e de outras doenças. O prognóstico pode talvez ser melhorado ao restaurar os ritmos circadianos, já que sua interrupção acelera a disseminação de tumores. Quando comparados a tecidos mamários normais, tumores mamários esporádicos e familiares exibem níveis de expressão mais baixos dos genes PER1 e PER2. Ao comparar formas esporádicas e conhecidas de câncer de mama, os níveis de expressão do gene PER1 são mais baixos, indicando que a forma hereditária da doença pode ser causada por uma possível interrupção no ritmo circadiano. As células do câncer de mama podem sobreviver se os promotores dos genes PER1 e CRY1 forem metilados, pois isso impedirá a expressão desses genes e interferirá no ritmo circadiano das células.
O envelhecimento, o histórico familiar da condição e a raça são os únicos fatores de risco conhecidos para o câncer de próstata. Talvez um novo fator de risco para o câncer de próstata seja o distúrbio circadiano. Os achados de uma pesquisa de caso-controle de base populacional apoiam a hipótese de que diferenças genéticas em genes circadianos estão ligadas ao desenvolvimento do câncer de próstata. Em uma próstata normal, há oscilações diurnas na expressão dos genes relógio e do receptor de androgênio. O PER1 suprime a atividade transcricional do receptor de androgênio, e parece que o câncer de próstata é parcialmente causado pela downregulation do gene relógio.
Além disso, diversos cânceres, incluindo câncer de próstata, mama, cólon, fígado, pâncreas, ovário e pulmão, foram intimamente associados a modelos animais de disrupção genética dos genes do relógio. A expressão da proteína CLOCK em células tumorais está significativamente diminuída em tumores de Wilms, um tipo raro de câncer renal que afeta principalmente crianças. Isso sugere que o eixo molecular do relógio circadiano pode estar perturbado em tumores embrionários mediados por desdiferenciação.
Além disso, estudos anteriores indicaram que as pessoas na sociedade moderna sustentam uma mudança de estilo de vida sub-saudável, incluindo a ingestão calórica excessiva à meia-noite ou a ingestão calórica contínua ao longo das 24 horas do dia, o que imita aspectos do trabalho por turnos e potencialmente promove o risco de câncer de próstata e mama. Impressionantemente, um elemento importante do relógio circadiano é o ritmo de repouso/atividade devido à sua grande influência no tratamento de pacientes com câncer colorretal metastático, que apresentam má qualidade de vida com intervalos imprevisíveis de repouso/atividade.
Não obstante, os ritmos circadianos são formados por flutuações na expressão de genes do relógio ao longo de 24 horas. Quase todos os tipos de atividade celular, incluindo aqueles envolvidos no metabolismo energético, divisão celular, proliferação e apoptose, canais iônicos e transdução de sinais, apresentam um ritmo circadiano significativo, de acordo com uma comparação de transcritos tanto em células normais quanto tumorais de diferentes órgãos e tecidos em diferentes momentos, analisados por meio da tecnologia de microarranjo de DNA. Os ritmos circadianos não apenas sincronizam e coordenam processos fisiológicos sofisticados, mas também permitem que um sistema se reajuste em resposta a estímulos ambientais, resultando em melhor adaptabilidade ao ambiente. Outro fato notável é que os genes do relógio influenciam cerca de 50% a mais de 80% dos genes no genoma de mamíferos. Esses genes, conhecidos como genes controlados pelo relógio (CCGs), incluem o oncogene c-Myc (regulador do metabolismo e proliferação celular) e o gene supressor de tumor p53. Os CCGs codificam uma variedade de produtos proteicos e incorporam informações rítmicas celulares. Entre eles, estão os elementos reguladores E-box. Os genes do relógio circadiano podem ter um papel direto ou indireto no crescimento tumoral ao influenciar a expressão de CCGs downstream envolvidos no controle do ciclo celular, reparo de danos ao DNA, proliferação e apoptose celular e imunidade tumoral (Figura 2 e Figura 3).

Em outro estudo recente, foi demonstrado que os fatores de transcrição do ritmo circadiano BMAL1 e CLOCK são essenciais para a formação de células-tronco leucêmicas na leucemia mieloide aguda (LMA), e a ruptura de componentes da via circadiana pode causar efeitos antileucêmicos. Esta investigação utilizou silenciamento por shRNA de BMAL1 e CLOCK, ou supressão farmacológica da transcrição de BMAL1, para perturbar a integridade dos ritmos circadianos em células de LMA murinas e humanas, resultando em diferenciação mieloide e comprometimento da progressão do ciclo celular. Este estudo identificou uma função protumorigênica única dos genes do relógio circadiano na LMA (Figura 2).

No entanto, investigações anteriores demonstraram que os genes centrais do relógio circadiano tendem a se comportar como supressores tumorais em leucemias, onde a expressão reduzida da maioria dos genes foi detectada. Como a SUMOilação, um processo no qual as proteínas SUMO são covalentemente ligadas a uma lisina específica do BMAL1, demonstrou controlar o relógio circadiano, e o status de metilação desregulado dos genes do relógio circadiano também foi demonstrado em vários tipos de câncer, os mecanismos de regulação transcricional e epigenética são considerados críticos para uma melhor compreensão da regulação e desregulação do relógio circadiano durante a leucemogênese.
Em conclusão, os genes do relógio circadiano e o ciclo celular trabalham juntos para manter a função celular saudável, e o mau funcionamento do gene pode levar ao crescimento tumoral e ter um grande impacto na homeostase celular. As ligações fundamentais entre os ritmos circadianos e a carcinogênese despertaram o interesse em regular esses ciclos para evitar a transformação maligna, produzir medicamentos mais eficazes ou métodos adjuvantes inovadores e, em última análise, melhorar os resultados do tratamento dos pacientes com câncer.
7. As Vias Moleculares do Relógio Circadiano no Desenvolvimento do Câncer
Especificamente, as alterações nos ritmos circadianos causadas por fatores genéticos e ambientais afetam significativamente a expressão e a função de vários genes supressores e genes do câncer nos tecidos do hospedeiro e no tumor, favorecendo o desenvolvimento e a proliferação de células cancerígenas. Um microambiente tumoral imunossupressor pode ser promovido em vários tipos de câncer por distúrbios circadianos que reprogramam o metabolismo e os sistemas imunológicos do hospedeiro. Assim, os ritmos circadianos estão se tornando uma prioridade para a prevenção e o tratamento do câncer, considerando seus papéis no desenvolvimento e na propagação do câncer.
Os mamíferos possuem seus repressores, Period (PER) e Cryptochrome (CRY), cuja transcrição é ciclicamente impulsionada pelo complexo ativador transcricional basic helix-loop-helix ARNT-like 1 (BMAL1) e circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK). As proteínas ativadoras do receptor órfão relacionado ao ácido retinoico (ROR) α/β e o repressor REV-ERBα/β preservam a expressão periódica de BMAL1 no segundo loop, que é complementar ao oscilador central. O mecanismo molecular do relógio regula programas temporais por meio de vários genes de saída do relógio e loops regulatórios centrais. É mediado por vários tipos de regulação epigenética e pós-traducional que envolvem diferentes quinases e fosfatases, componentes da via ubiquitina-proteassoma, transportadores núcleo-citoplasmáticos, RNAs não codificantes e remodeladores da cromatina. O cérebro e os sistemas orgânicos periféricos mantêm esse mecanismo molecular do relógio, formando uma rede circadiana em todo o corpo.
Os genes do relógio regulam componentes-chave da maquinaria do ciclo celular. Por exemplo, o relógio circadiano modula a expressão e a atividade de ciclinas, quinases dependentes de ciclina (CDKs) e proteínas de checkpoint, como p53. A disrupção dos ritmos circadianos pode levar à desregulação da progressão do ciclo celular, aumentando o risco de instabilidade genômica e tumorigênese.
Os genes do relógio desempenham um papel na coordenação da via de resposta a danos no DNA. Componentes da maquinaria de reparo do DNA, incluindo ATM (ataxia telangiectasia mutada) e CHK2 (quinase de checkpoint 2), exibem oscilações circadianas. A disrupção do relógio circadiano pode prejudicar os processos de reparo do DNA, resultando no acúmulo de mutações e instabilidade genômica, que são características do câncer.
Os ritmos circadianos influenciam as vias apoptóticas ao regular a expressão de fatores pró-apoptóticos e anti-apoptóticos. Os genes do relógio modulam a atividade de proteínas apoptóticas, como os membros da família Bcl-2 e as caspases. A desregulação do relógio circadiano pode desequilibrar a balança entre sobrevivência celular e apoptose, contribuindo para a evasão da morte celular programada pelas células tumorais.
Compreender os detalhes moleculares de como os genes do relógio interagem com as vias do câncer fornece insights sobre os mecanismos subjacentes que ligam a disrupção circadiana ao desenvolvimento e à progressão do câncer. Direcionar essas vias pode oferecer novas estratégias terapêuticas para o tratamento do câncer, restaurando os ritmos circadianos e prevenindo o crescimento tumoral e a metástase.
Conforme mencionado acima, muitos comportamentos fisiológicos, farmacológicos, moleculares e humanos correspondem aos ritmos circadianos. Um exemplo disso é a variação diurna do cortisol. Outro é a glândula pineal, que é a fonte primária de melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina). Esse hormônio indolamina é sintetizado a partir da serotonina pela via triptofano-serotonina. A quantidade de melatonina produzida varia com base em sinais das regiões circadianas do cérebro. Ela tem impacto sobre os hormônios hipofisários e adrenais, incluindo o cortisol, a regulação do sistema imunológico, a facilitação do sono e a regulação do ritmo circadiano. A exposição à luz durante a noite, especialmente nesse período, perturba o sistema circadiano, o que tem sido associado ao desenvolvimento de câncer. A produção de melatonina é igualmente suprimida e os genes circadianos são desregulados. As vias relacionadas ao câncer são moduladas quando a melatonina se liga ao seu receptor, MT-1. Uma maneira de entender o trabalho noturno por turnos é como um indicador indireto da exposição à luz noturna. No sistema retina-neuroanatômico, os criptocromos, que são fotorreceptores circadianos moleculares em animais, apresentam padrões de expressão regional variáveis. Eles atuam como cofatores cromóforos para o sinal eletromagnético que é enviado ao relógio molecular circadiano através da absorção de luz pela pterina e pelo dinucleotídeo flavina-adenina. Eles compartilham semelhanças estruturais com a enzima fotoliase, que repara o DNA. Em contraste com os fotorreceptores visuais baseados em opsina, o regulador circadiano de criptocromo 1 (CRY1) e o regulador circadiano de criptocromo 2 (CRY2) se expressam de forma diferente na retina. Axônios de algumas células ganglionares da retina percorrem o trato retino-hipotalâmico, que emerge da superfície dorsal do quiasma óptico e se conecta ao NSQ. Por meio da interação de comunicação cruzada mediada pelo polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP) e outros neurotransmissores, seus neurônios são intrincadamente ligados e sincronizados como um órgão.
A ligação entre distúrbios circadianos e a etiologia do câncer também foi corroborada pelos resultados de múltiplas investigações utilizando modelos animais expostos a regimes de dessincronização circadiana forçada. Foi demonstrado que o relógio circadiano pode ser alterado pela ablação do NCS ou pelo jet lag crônico experimental (JLC), que envolve um aumento de 8 horas no ciclo de luz e escuridão a cada 2 dias e acelera marcadamente as taxas de crescimento de tumores transplantados (adenocarcinoma pancreático e osteossarcoma de Glasgow (GSC)) em um estudo com modelo de camundongo. Assim, as células cancerígenas podem representar um excelente alvo para tratamento, pois tendem a ser mais suscetíveis do que as células saudáveis a uma interrupção dos genes do relógio em termos de proliferação. A maioria dos agonistas de CRY e REV-ERB previne eficazmente o crescimento de GSCs primários, que são um sistema modelo útil para a variabilidade de pacientes. Portanto, seria notável investigar esses agonistas em uma coorte maior de sistemas derivados de pacientes no futuro. Dessa forma, uma análise mais aprofundada de sua especificidade de subtipo e do impacto potencial de alterações genéticas e da heterogeneidade intratumoral seria melhor realizada.
O horário das refeições é apenas um aspecto da perturbação circadiana e sua conexão com a carcinogênese. Não se limita à exposição à luz à noite. Evidências adicionais de que interferir no relógio biológico pode contribuir para o aparecimento de câncer podem ser encontradas em uma investigação de grande coorte com indivíduos da França, que encontrou uma correlação entre a chance de desenvolver câncer de mama ou próstata e a ingestão tardia da última refeição. Um intervalo significativo entre a refeição anterior e o sono foi igualmente associado a um risco reduzido de câncer de próstata e mama, de acordo com outro estudo. É notável que a maioria das pesquisas sobre distúrbio circadiano ambiental e câncer se concentre em câncer de próstata e mama, sugerindo uma possível conexão hormonal.
Considerando os estudos mencionados, pode-se concluir que existe uma estreita conexão entre as vias moleculares do relógio circadiano e o desenvolvimento da doença oncológica, confirmada pelo avanço dessa patologia quando os componentes do relógio molecular se alteram.
8. O Crescimento e a Multiplicação das Células Cancerígenas São Regulados ao Longo do Relógio Circadiano
As células são os principais componentes dos tecidos e órgãos em humanos. Elas se multiplicam por replicação e, depois disso, dividem-se em novas células. Em tumores malignos, a característica fundamental das células cancerígenas é sua capacidade de proliferar de forma descontrolada e contínua. Além disso, as células cancerígenas conseguem se espalhar por todo o corpo humano. Não apenas o sistema linfático, mas também o sistema endócrino desempenha um papel importante na disseminação das células cancerígenas. Adicionalmente, o sistema linfático transmite informações às células através de hormônios. Assim, igualmente importante é o sistema imunológico, que defende o organismo.
Uma variedade de funções fisiológicas e comportamentais em resposta às flutuações ambientais de 24 horas que ocorrem na Terra são reguladas pelo Núcleo Supraquiasmático (NSQ), que é a área conhecida como a principal estimuladora do relógio circadiano dos mamíferos. Nesse sentido, CLOCK e BMAL1 são genes do relógio central, que regulam a expressão de inúmeros genes-alvo de maneira circadiana. No entanto, nos padrões de expressão gênica e funções relacionadas, CLOCK e BMAL1, os fatores de transcrição circadianos, são os principais impulsionadores das oscilações circadianas, pois estão presentes em quase todas as células do corpo. Além disso, esses genes podem ter um papel supressor tumoral em humanos e roedores. Ainda assim, o aumento da susceptibilidade ao câncer também está localizado nos genes do relógio rs117104877, rs2290035, rs2278749 e rs969485 no BMAL1 e rs3749474 e rs11943456 no CLOCK. Enquanto muitos tipos de células cancerígenas continuam a exibir oscilações do relógio circadiano, foi demonstrado que a desregulação dos genes-chave do relógio PER1, PER2, PER3, CRY1, CRY2, BMAL1 e CLOCK ocorre em certas neoplasias malignas humanas. Period (PER) e Criptocromo (CRY) são proteínas que são referidas como reguladores negativos do relógio circadiano porque podem suprimir a capacidade de ativação transcricional de CLOCK e BMAL (Figura 4).
Por exemplo, glioma, carcinoma hepatocelular, carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço, leucemia mieloide, neoplasias malignas colorretais, pancreáticas, gástricas, orais, de mama e de pulmão de células não pequenas apresentam níveis alterados de expressão de PER1, PER2 e PER3. Alterações na expressão dos genes do relógio também foram observadas em neoplasias malignas urológicas, incluindo tumores de próstata, bexiga e rim. A maioria dos genes do relógio e associados ao relógio é expressa de forma diferente em distintos tipos de câncer, de acordo com pesquisas genômicas. Um estudo conduzido por Kinouchi et al. mostrou que o gene PER1 foi encontrado suprimido no glioma, nos cânceres de mama e próstata, e o PER2 na leucemia, no câncer de pulmão e de estômago. Além disso, o PER3 foi encontrado suprimido no câncer colorretal. Independentemente disso, um aumento na expressão de PER3 foi observado na leucemia linfoide aguda. Além disso, o crescimento tumoral pode ser suprimido e a apoptose também pode ser induzida pela superexpressão de PER1 em linhagens celulares. Igualmente importante, os genes da família CRY também foram encontrados com papéis complexos nos tipos de câncer. Em células de câncer colorretal, o aumento de CRY1 foi associado ao avanço tumoral. Por outro lado, o câncer de mama está correlacionado com melhor sobrevida em níveis elevados de expressão de CRY2. Em contraste, no câncer de fígado, um baixo nível de CRY2 foi diretamente proporcional a uma sobrevida mais curta. O carcinoma papilífero e folicular da tireoide também foi associado a níveis mais baixos de CRY2.
Em um estudo conduzido em camundongos por Yang et al., foi investigado o envolvimento do PER1 no crescimento e proliferação de células de câncer de mama. Eles concluíram que o relógio circadiano, que possui dois picos e vales diários, controla a taxa de crescimento do câncer de mama. Esses picos e vales estão correlacionados com os padrões de expressão diária de genes controlados pelo relógio que supervisionam a proliferação celular. Em horários específicos do dia, o PER1 tem uma função supressora de tumor que diminui a proliferação de células cancerígenas e o crescimento tumoral. A amplitude circadiana dos dois picos diários de crescimento tumoral é melhorada por uma diminuição na expressão de PER1 (Figura 3). Assim, o PER1 promove o crescimento de células cancerígenas in vitro e de tumores in vivo. Da mesma forma, o gene do relógio PER2 em mamíferos é responsável por inibir a formação de tumores e a proliferação de células cancerígenas, tanto in vivo quanto in vitro.

Além disso, outro estudo comprovou que os genes do relógio estavam desregulados em tumores e células B16, que são linhagens de células de melanoma de origem murina. No entanto, terapias que induziram ritmicidade circadiana, como choque térmico, forskolina e dexametasona, estimularam a expressão de genes rítmicos do relógio e do ciclo celular, levando a uma diminuição das células na fase S e um aumento das células na fase G1. Como resultado, houve uma desaceleração no crescimento de tumores in vivo e na proliferação de B16 in vitro. Alterações semelhantes foram relatadas em HCT-116, células de câncer de cólon humano isoladas de um adulto do sexo masculino. No entanto, nem um aumento na apoptose nem uma melhora no recrutamento de células imunes para o tumor foram a causa dos efeitos da dexametasona. Os efeitos da dexametasona no crescimento tumoral e nos eventos do ciclo celular foram inibidos em tumores B16 pelo silenciamento do gene chave do relógio BMAL1. O relógio circadiano intrínseco ao tumor medeia os efeitos da dexametasona no ciclo celular e no crescimento tumoral. Portanto, uma estratégia para o controle da progressão do câncer pode ser a função aprimorada do relógio circadiano.

A degradação de oncoproteínas como E2F, um fator de transcrição que regula a expressão de genes na proliferação celular, TLK2 (quinase tipo tousled 2), parada do ciclo celular e apoptose no câncer é promovida pelo aumento da expressão ou atividade de componentes do relógio circadiano (CLOCK, BMAL1). O relógio circadiano também controla o reparo do DNA, EMT (transição epitélio-mesenquimal), metabolismo e inflamação.

Os ritmos circadianos desempenham um papel crucial na regulação dos processos de reparo do DNA, garantindo sua função ideal em resposta a sinais ambientais e endógenos. Pesquisas mostraram que vários componentes da maquinaria de reparo do DNA, como reparo por excisão de nucleotídeos (NER), reparo por excisão de bases (BER) e reparo de quebra de fita dupla (DSB), exibem padrões rítmicos de atividade, com picos em diferentes horários do dia.
Por exemplo, estudos demonstraram que a expressão e a atividade de genes-chave de reparo do DNA, incluindo aqueles envolvidos no NER e no BER, estão sob o controle dos genes do relógio circadiano. Esses genes do relógio regulam a transcrição dos genes de reparo do DNA, modulando assim a eficiência dos processos de reparo do DNA de maneira dependente do horário do dia.

Além disso, a perturbação dos ritmos circadianos, seja experimentalmente ou devido a fatores como trabalho por turnos ou jet lag, pode prejudicar a capacidade de reparo do DNA e aumentar a suscetibilidade a mutações induzidas por danos ao DNA. Essa desregulação do reparo do DNA tem sido implicada em várias condições de saúde, incluindo câncer, doenças neurodegenerativas e envelhecimento.

Compreender a relação intrincada entre os ritmos circadianos e os sistemas de reparo do DNA é crucial para elucidar os mecanismos subjacentes ao desenvolvimento de doenças e para desenvolver novas estratégias terapêuticas. Aproveitar a natureza rítmica dos processos de reparo do DNA pode ser promissor para otimizar o momento dos tratamentos contra o câncer, reduzir o risco de instabilidade genômica e melhorar os resultados gerais de saúde.

Correspondentemente, ele previne a transformação e a disseminação de tumores ao manter a homeostase temporal das células. Como resultado, inúmeras funções biológicas regulam o mecanismo do relógio, causando interconexões ao longo das vias. Uma correlação complexa entre os genes do relógio circadiano e a proliferação celular é sugerida por estudos, mas mais pesquisas são necessárias para uma melhor compreensão da regulação da tumorigênese usando os genes do relógio circadiano.

Estudos recentes revelaram que a desregulação da GSK3b (glicogênio sintase quinase 3 beta) promove a sobrevivência, proliferação, invasão e resistência à quimio e radioterapia em humanos de células tumorais ao inibir os supressores tumorais p53 (proteína supressora de tumor) e RB (retinoblastoma), induzir a sinalização intracelular de NF-kB (fator nuclear kappa-chain-enhancer de células B ativadas), a superexpressão de Ciclina D1 (promove a progressão do ciclo celular G1/S) e a inflamação crônica local. A sobrevivência das células tumorais é sustentada pela GSK3b em muitos tipos de câncer, como pâncreas, carcinoma pulmonar de não pequenas células, carcinoma de células renais e células B de leucemia linfocítica crônica. A atividade da GSK3b exibe um ritmo circadiano robusto tanto no SCN quanto nos tecidos periféricos, sugerindo que a GSK3b também pode ter como alvo indireto o PER2 no relógio molecular de mamíferos.

Combinando os achados apresentados anteriormente, parece que o relógio molecular marca ritmicamente as vias fisiológicas essenciais que promovem a proliferação celular e previnem o crescimento tumoral, associando a proliferação celular à fisiologia diária dos mamíferos.

9. Câncer e os Papéis dos Componentes do Relógio Circadiano
   Atividades que interferem no equilíbrio endógeno por meio de sinais circadianos externos tornaram-se mais prevalentes à medida que o mundo se tornou mais industrializado. Essa alteração no estilo de vida tem sido associada a um maior risco de todos os tipos de doenças, incluindo câncer, em humanos. Muitos estudos mostraram que a perda da homeostase circadiana no balanço energético, na resposta imunológica e no envelhecimento está intimamente ligada ao desenvolvimento de câncer in vivo. Esses efeitos são reforçados por processos celulares críticos para a supressão tumoral, como metabolismo, senescência, divisão celular e resposta a danos no DNA.

O relógio circadiano desempenha um papel fundamental na modulação das respostas celulares aos danos no DNA, abrangendo processos como reparo, pontos de checagem e apoptose. As células ativam mecanismos de vigilância denominados pontos de checagem de danos no DNA, que regulam de forma intrincada a progressão do ciclo celular, interrompendo ou desacelerando seu curso. Essas vias de sinalização de pontos de checagem em células de mamíferos são bem caracterizadas, notadamente a via ATR → Chk1 (ponto de checagem 1), eliciada por agentes miméticos de UV e compostos que impedem a progressão da forquilha de replicação, e a via ATM → Chk2 (ponto de checagem 2), induzida principalmente por quebras de fita dupla resultantes de radiação ionizante (RI) e agentes radiomiméticos. Após o reconhecimento pelas quinases sensoras ATM e ATR, facilitado por proteínas acessórias, o sinal de dano é transduzido para as quinases Chk1 e Chk2 por meio de mediadores. Proteínas efetoras como a proteína tumoral p53, Ciclo de Divisão Celular 25 (Cdc25) e Ciclo de Divisão Celular 45 (Cdc45) sofrem fosforilação por essas quinases transdutoras de sinal. Consequentemente, a fosforilação dessas proteínas leva à inibição de duas quinases cruciais, a quinase do Ciclo de Divisão Celular 2 (Cdc2) e a Quinase Dependente de Ciclina 2 (Cdk2), induzindo a parada do ciclo celular. Importante, a resposta do ponto de checagem de danos no DNA não apenas interrompe o ciclo celular, mas também instiga vias específicas de reparo do DNA com o objetivo de restabelecer as forquilhas de replicação e corrigir quebras de fita dupla.
Relógios circadianos, regulados por fatores genéticos e epigenéticos, exibem oscilações autossustentáveis sincronizadas com sinais ambientais. Avanços recentes têm elucidado a intrincada interação entre o relógio circadiano e a plasticidade epigenética. Essa correlação mútua é evidente nas modificações de histonas, na produção de ácido ribonucleico (RNA) não codificante — principalmente microRNA (miRNA) — e na metilação do DNA genômico, todos influenciados pelo relógio circadiano. Por outro lado, esses mecanismos epigenéticos exercem efeitos indiretos e diretos nos genes de saída do relógio, modulando a transcrição e tradução cíclicas dos genes centrais do relógio circadiano (Figura 3). Informações significativas surgiram sobre a interconexão entre relógio circadiano, epigenética e câncer, particularmente em neoplasias mamárias, colorretais e hematológicas. A metilação aberrante de promotores de genes circadianos e a produção desregulada de miRNA têm sido implicadas na alteração da expressão gênica circadiana e no ritmo de oscilação da expressão de 24 horas.

O sistema imunológico representa uma rede complexa de processos fisiológicos voltados para proteger o corpo contra substâncias não próprias, abrangendo células cancerígenas e patógenos como bactérias, vírus e parasitas. Relógios circadianos estão ubiquamente presentes na maioria dos tipos celulares, incluindo células do sistema imunológico.

Além disso, oscilações diárias caracterizam a síntese e liberação de mediadores imunológicos chave, incluindo citocinas, quimiocinas e fatores citolíticos, juntamente com o direcionamento temporal das respostas imunológicas através de receptores de reconhecimento de padrão. Consequentemente, perturbações nos ritmos circadianos levam a alterações nas respostas imunológicas, destacando o papel crítico da regulação circadiana na manutenção da homeostase imunológica.

As inúmeras células do corpo são equipadas com relógios circadianos, fundamentais para sincronizar funções fisiológicas e padrões comportamentais com ritmos diurnos. Dentro do eixo endócrino hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA), os glicocorticoides — produzidos pelo córtex adrenal — regulam respostas ao estresse agudo e crônico. Crucialmente, o ritmo circadiano da secreção de glicocorticoides, orquestrado a jusante do NCS, coordena relógios e ritmos periféricos. A pesquisa ressalta as potentes propriedades anti-inflamatórias dos glicocorticoides e sua influência nas células imunológicas, sugerindo uma interação íntima entre os sistemas de estresse e circadiano na regulação imunológica. A proliferação celular é um dos processos biológicos governados pelo ritmo circadiano, e frequentemente exibe assincronia entre tecidos normais e malignos. Essa assincronia serve como um dos pilares teóricos para a cronoterapia do câncer e enfatiza o papel do relógio circadiano na supressão tumoral in vivo.
Novos alvos terapêuticos podem resultar de pesquisas sobre os processos pelos quais o relógio circadiano regula atividades biológicas, incluindo a proliferação celular. A cronoterapia no tratamento do câncer envolve o ajuste do horário de administração de medicamentos anticancerígenos com base nos ritmos circadianos para aumentar a eficácia e minimizar danos aos tecidos saudáveis. Embora a quimioterapia convencional muitas vezes não consiga alcançar remissão completa em muitos casos, ensaios clínicos realizados em múltiplos centros demonstraram a eficácia terapêutica da cronoterapia. Especificamente, regimes cronoterapêuticos que utilizam oxaliplatina provaram ser seguros e eficazes no tratamento do câncer colorretal metastático, resultando em taxas de sobrevida de longo prazo sem precedentes. Essa abordagem apresenta caminhos promissores para expandir as opções de tratamento do câncer e otimizar o desenvolvimento de novos medicamentos de suporte ou anticancerígenos.

Conforme demonstrado, existe uma forte relação entre os componentes do relógio circadiano e a modulação das respostas celulares a danos no DNA, incluindo reparo, pontos de verificação e apoptose. Assim, pode-se afirmar que os componentes do relógio circadiano afetam especificamente o desenvolvimento e a proliferação da doença oncológica (Figura 3).

10. Como os Componentes do Relógio Afetam Tipos Específicos de Câncer?

Durante um ciclo circadiano normal, o sistema imunológico exibe uma mudança bifásica, que mantém o equilíbrio das citocinas derivadas de células T-helper1 (Th1): IL-2, IL-12, INFN-γ, e das citocinas derivadas de células T-helper2 (Th2): IL-4, IL-10. Nas primeiras horas de sono, a atividade Th1 é aumentada e acompanhada pela promoção moderada de células Th produtoras de interferon (IFN)-γ/IL-4, enquanto a atividade Th2 domina na última parte do sono ou mesmo antes de acordar. Uma vez que esse ritmo é interrompido, as citocinas começam a ser produzidas excessivamente, resultando em distúrbios no sistema imunológico. Esse fato inevitavelmente leva a inflamação crônica e danos teciduais. Diferentes citocinas, como TNF-α, TGF-β, IL-10 e especialmente IL-1β e IL-6, foram demonstradas como envolvidas no complexo de interação entre iniciação/progressão do câncer e ciclos de sono-vigília. Notavelmente, a IL-1β, que obtém acesso por difusão passiva, mostrou-se um mediador chave que afeta o comportamento rítmico.

Curiosamente, numerosos estudos comprovaram que esse tipo de perturbação do ritmo, associada a níveis baixos de melatonina (um supressor da iniciação da tumorigênese e inibidor de linhagens celulares cancerígenas), que estão mais frequentemente presentes entre trabalhadores em turnos, ao longo do tempo leva a um risco muito maior de desenvolver câncer de mama entre mulheres e câncer de próstata entre homens. Em relação ao câncer de mama, genes circadianos como NPAS2, CLOCK, RORA, RORB e PER3 são responsáveis pela formação e ativação desse tipo de câncer.
Pepłońska et al. realizaram um estudo transversal sobre esse tipo de doença e como ela está ligada ao cronotipo (cronotipo matutino e vespertino). Seguindo este estudo, eles concluíram que turnos noturnos prolongados (mais de 15 anos) poderiam estar associados a um nível mais elevado de estradiol no cronotipo matutino no caso de mulheres na pós-menopausa. Hurley et al. também descobriram que indivíduos com um cronotipo vespertino definido eram mais suscetíveis a desenvolver câncer mamário do que aqueles com um cronotipo matutino claro. O estradiol representa uma fonte importante de atividade estrogênica. Este é principalmente convertido em estrona através da 17β-hidroxiesteroide desidrogenase. A estrona é subsequentemente metabolizada por duas vias principais: pela via da 2-hidroxilase para os catecóis estrogênicos e pela via da 16α-hidroxilase para 16α-hidroxi-estrona, e então o estriol 16α-hidroxi-estrona subsequentemente se liga covalentemente a proteínas e nucleotídeos após o rearranjo de Heyns. Este tipo de ligação foi postulado como resultando em um efeito estrogênico prolongado. Os catecóis estrogênicos também se ligam fracamente ao receptor de estrogênio e são considerados estrogênios fracos, especialmente no câncer de mama. A formação desses estrogênios depende de uma mono-oxigenase do citocromo P450 (presente na maioria dos tecidos). Eles podem ser formados em tecidos dependentes de estrogênio, como a mama.

Como é bem conhecido, as células cancerígenas exibem expressões prejudicadas dos genes centrais do relógio circadiano. É assim que as desregulações da proliferação celular, metabolismo, indução, invasão e migração são produzidas. Em relação ao câncer de próstata (PCan), vários genes do relógio circadiano, como ARNTL, CLOCK, BMAL1, Ck1ε, CRY1, CRY2, Npas2 e PER1-3, são encontrados envolvidos neste tipo de carcinoma. Os polimorfismos desses genes avançam o desenvolvimento deste tipo de célula tumoral. Um estudo conduzido por Chu et al. mostrou que níveis baixos do gene PER3, e diferentes variantes do gene CRY2, estão diretamente relacionados à expressão do PCan. Neste caso, o receptor de melatonina localizado no SNC é o que regula a expressão dos genes PER, CRY, BMAL1 e RORα para prevenir o aparecimento de células tumorais (Tabela 2).
Portanto, a melatonina é a que aumenta PER2 e CLOCK e diminui BMAL1 neste tipo de carcinoma. Andrógenos, especialmente a testosterona, são sintetizados nos testículos. No entanto, certos fragmentos de hormônios androgênicos são produzidos na zona reticular das glândulas suprarrenais. Esse tipo de hormônio se liga aos receptores de andrógenos (RAs) para desempenhar sua função normal. Diferentes mutações dos RAs determinam a agressividade do câncer de próstata (CP). Nesse caso, a melatonina medeia a exclusão nuclear dos RAs e até mesmo bloqueia sua atividade. Isso determina a má localização dos RAs, da qual resulta o efeito antitumoral. Além disso, em valores normais, a melatonina diminui a secreção do hormônio folículo-estimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH). Esse efeito diminui a esteroidogênese gonadal mediada pelo eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HPG). Assim, a supressão da esteroidogênese em homens pode inibir o crescimento do CP. Além disso, a progressão das células cancerígenas está ligada à reprogramação metabólica (Tabela 2). A próstata é um tecido glandular que secreta citrato no fluido prostático. As células normais usam glicose para a síntese de citrato, mas nunca para o metabolismo orientado ao citrato e à fosforilação oxidativa. Em vez disso, as células anormais precisam desse tipo de processo oxidativo para proliferar.

Células tumorais expressam GLUT1 (uma proteína transmembrana responsável pela difusão facilitada da glicose através de uma membrana) como uma fonte ideal de glicose. Assim, a melatonina inibe a alteração metabólica para prevenir a sobrevivência das células cancerígenas. Ela se liga competitivamente ao GLUT1 e suprime sua expressão.

Além disso, a angiogênese representa a etapa crucial na progressão do CP. A taxa de angiogênese depende da expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). As células cancerígenas causam altos níveis de VGEF, ou uma forma dele, VGEF-A, para potencializar a angiogênese. Os reguladores da expressão de VGEF são representados tanto pelo complexo androgênico-RA quanto pelo fator induzível por hipóxia 1α (HIF-1α). O crescimento acelerado das células tumorais causa condições hipóxicas. Isso, por fim, causa HIF-1α, que resultará na expressão de centenas de oncogenes. Nesse caso, a melatonina tem o papel de um inibidor da estabilização do HIF-1α e de um restritor da expressão gênica induzida por HIF-1α (Figura 2). Qualquer interrupção e perturbação do ritmo circadiano daqueles mencionados anteriormente neste artigo influencia negativamente a atividade do sistema imunológico, a secreção, os níveis e a capacidade da melatonina de agir e inibir as células tumorais. A probabilidade e a extensão do tumor são maiores em indivíduos com distúrbio crônico do ritmo circadiano. Além disso, aumenta a possibilidade e a intensidade de comorbidades que obstruem o tratamento do câncer.

11. A Relação entre o Relógio Circadiano e o Tratamento do Câncer
    A cronoterapia representa a administração do fármaco na fase apropriada do ritmo circadiano para alcançar sua eficácia ideal. O raciocínio por trás desse método é baseado em três pontos-chave. Principalmente, a eficácia de um fármaco pode flutuar ao longo do dia, dependendo de seu modo de ação. Em segundo lugar, a farmacocinética e o metabolismo dos agentes também podem variar com a fase circadiana. Finalmente, a atividade tóxica dos agentes também pode variar com a hora do dia. De modo geral, as evidências existentes não corroboram a afirmação de que a cronoquimioterapia é universalmente vantajosa para tratar todos os tipos de câncer, e não é uma prática amplamente adotada. No entanto, protocolos de cronoquimioterapia meticulosamente elaborados poderiam potencialmente melhorar as estratégias de tratamento para cânceres específicos. Para aproveitar totalmente o potencial dessa abordagem no tratamento do câncer, há a necessidade de um regime de cronoquimioterapia baseado em mecanismos. Esse regime deve alinhar o tempo circadiano ideal com o alvo específico do fármaco, disponibilidade, metabolismo e toxicidade. Fármacos à base de platina, como a cisplatina, que eliminam células cancerígenas causando danos ao DNA, são usados no tratamento de numerosos tumores de tecidos sólidos. Os processos de reparo global e específico de genes foram amplamente estudados em camundongos e linhagens celulares humanas.

Após mais estudos baseados em murinos, a taxa de reparo é baixa pela manhã e máxima à noite e, como previsto, camundongos tratados à noite exibiram maior reparo do que aqueles tratados pela manhã, embora essa diferença tenha sido abolida pela mutação Per1/2-/-. No entanto, é importante mencionar que as espécies murinas são espécies noturnas, enquanto os humanos são diurnos. Para uso clínico prático, além do padrão de reparo circadiano do genoma em tecidos normais, seria necessário ter mapas de reparo detalhados de tipos específicos de câncer. Estes ajudariam a determinar o melhor momento para eliminar seletivamente as células cancerígenas. Estudos que examinam os padrões de expressão gênica circadiana em cânceres específicos ainda são raros. Os achados variaram desde tecido cancerígeno sendo arrítmico, até outros indicando que ele tem um ritmo, mas está dessincronizado com o tecido normal, e ainda outros demonstrando que ele tem um ritmo e está sincronizado com o tecido normal.

Estabelecer a relação entre a fase e a amplitude circadiana no câncer e nos tecidos normais é crucial para a criação de regimes de cronoterapia verdadeiramente baseados em mecanismos. Um obstáculo significativo para alcançar isso é o desenvolvimento de técnicas não invasivas para avaliar os parâmetros circadianos dos cânceres. Os processos metabólicos e a transcrição e expressão de diferentes genes controlam sua função. Análises estatísticas de ensaios clínicos, experimentos in vivo e in vitro, demonstraram o valor significativo da pesquisa do relógio biológico CLOCK no tratamento de tumores e no controle da eficácia antitumoral da quimioterapia e radioterapia.
Além disso, o loop de feedback de transcrição–tradução (TTFL) é a base bioquímica dos ritmos circadianos nos organismos. O TTFL controla o mecanismo molecular primário do relógio circadiano. O TTFL é frequentemente encontrado no hipotálamo anterior, no NSQ e nos tecidos periféricos dos animais. Afirma-se que a interação do CLOCK com moléculas pequenas (CLK8) reduz a interação do CLOCK com o BMAL1 e obstrui a translocação do CLOCK para o núcleo. A diminuição do CLOCK no núcleo contribui para um braço negativo mais estável do TTFL e fortalece a função do relógio circadiano. Assim, o CLK8 melhora o envelhecimento, os distúrbios emocionais e a eficácia do tratamento do câncer ao influenciar as atividades do CLOCK e do BMAL1. A nobiletina, um composto flavonoide polimetoxilado de ocorrência natural, é outra molécula pequena que pode potencialmente melhorar o efeito do CLOCK ao aumentar o nível de PER2 e, consequentemente, estabilizar o braço negativo do TTFL. As moléculas pequenas são os principais atores e possíveis alvos para o desenvolvimento de novos tratamentos para doenças como o câncer, que estão ligadas a perturbações do ritmo circadiano. Elas também podem melhorar as atividades do CLOCK e do BMAL1.

Embora uma perturbação do ritmo circadiano possa levar a certas doenças, um maior conhecimento de como esses dois se relacionam pode ser usado para melhorar a prevenção do câncer. Os ritmos circadianos impactam a farmacodinâmica e a farmacocinética, assim como fazem com outras atividades biológicas. A farmacocinética estabelece a concentração ideal de fármaco necessária para gerar uma relação tóxico-eficaz. Consequentemente, a absorção, distribuição, metabolismo e excreção do fármaco — também referidos como processos ADME — constituem as quatro fases distintas dos processos farmacocinéticos. Eles podem ser utilizados para estudos de cronotoxicidade e cronoeficácia, pois exibem ritmicidade circadiana e expressam várias enzimas metabolizadoras de fármacos e transportadores. Compreender como os ritmos circadianos poderiam ser utilizados para aprimorar o tratamento de diversas doenças está se tornando cada vez mais popular nos tempos modernos. Em um artigo recente, os tratamentos cronoterapêuticos foram classificados em três tipos: (1) treinar o relógio: estratégias adequadas para melhorar ou sustentar uma periodicidade circadiana saudável nos ciclos de alimentação–jejum, sono–vigília ou claro–escuro; (2) administrar o relógio: utilizar fármacos de moléculas pequenas que visam especificamente o relógio circadiano; e (3) cronometrar os fármacos: otimizar o momento da administração do fármaco para melhorar a eficácia e reduzir os efeitos colaterais adversos. Consequentemente, a investigação dos ritmos circadianos e da modalidade que influencia a reação de um fármaco é conhecida como cronoterapia ou cronofarmacologia clínica. O objetivo é potencializar os efeitos positivos do fármaco, ao mesmo tempo que se reduzem os possíveis efeitos colaterais negativos para o paciente. Intervenções farmacológicas ou terapêuticas são, portanto, aplicadas em um momento particular e ideal de acordo com o ritmo circadiano do paciente, o que é conhecido como cronoterapia (Figura 5).
Essas ideias não são mutuamente exclusivas e têm sido usadas em combinação para tratar o câncer. Por exemplo, treinar o relógio pode ser usado para melhorar ritmos enfraquecidos ou desordenados, potencializando os efeitos de medicamentos administrados em horários específicos, ou para interferir farmacologicamente no relógio. Com essas ideias em mente, as próximas seções apresentam abordagens cronobiológicas contemporâneas para o tratamento do câncer.

Além disso, as células tumorais frequentemente incluem antígenos associados a tumores (AATs), bem como antígenos específicos de tumores (AETs). Esses antígenos são liberados no plasma após a morte das células tumorais e então coletados por células dendríticas (CDs) e macrófagos. CDs, macrófagos e células B são células apresentadoras de antígenos (APCs) potentes no corpo humano. Quando ativadas por antígenos ou citocinas inflamatórias, incluindo Interleucina 1 beta (IL-1β), Fator de Necrose Tumoral (TNF-α) e Fator de Transformação do Crescimento beta (TGF-β), CDs imaturas podem se desenvolver em CDs maduras que expressam moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC II) em suas superfícies. Simultaneamente, a expressão de moléculas coestimuladoras e de adesão em suas superfícies aumenta consideravelmente. Os antígenos são então coletados dos órgãos periféricos para preparar e ativar os linfócitos T. Além disso, as CDs podem produzir IL-12, o que faz com que as células T nos microambientes tumorais (TMEs) se desenvolvam em células T auxiliares (Th), promovendo a eliminação e a supressão do crescimento das células tumorais. Relógios moleculares eficazes nas CDs, como CLOCK, PER e BMAL-1, exibem oscilações diárias e sugerem que as CDs do hospedeiro estão sob controle circadiano.
Da mesma forma, os componentes do relógio circadiano podem direcionar células T e natural killer (NK) específicas para antígenos cancerígenos para destruir células cancerosas. A evasão imunológica representa um marcador prognóstico negativo e um preditor de resposta ao bloqueio do checkpoint imunológico em várias malignidades. Técnicas imunoterapêuticas eficazes foram desenvolvidas para tratar o câncer. A expressão de BMAL1 em melanomas metastáticos é responsável por sinais de ativação/diferenciação de células T, bem como por marcadores de fadiga de células T. Análises avançadas do impacto funcional dos genes do relógio circadiano revelaram que as vias enriquecidas pelo relógio circadiano são suplementadas em muitas vias relacionadas à imunidade, incluindo a expressão do ligante de morte programada (PD-L1) e a via do checkpoint da proteína de morte celular programada 1 (PD-1) no câncer, a via de sinalização do receptor de células T e a via de sinalização do TNF; isso confirma que o relógio circadiano regula amplamente a imunidade tumoral. Por esse motivo, espera-se que vários tratamentos anticancerígenos diminuam a toxicidade dos medicamentos, ao mesmo tempo que melhoram a taxa e a duração da resposta tumoral. O interferon-β (IFN-β), uma citocina pleiotrópica envolvida na modulação do sistema imunológico, mostrou um impacto anticancerígeno mais forte em camundongos portadores de tumores durante a fase de luz inicial em comparação com a fase escura inicial. Em uma investigação clínica de fase I/II, a cronoterapia com IL-2 foi utilizada para tratar câncer de células renais metastático e mostrou toxicidade moderada, viabilidade em uma unidade de atendimento padrão e atividade. Essas descobertas podem ser úteis no desenvolvimento de terapias farmacológicas adequadamente racionalizadas para modular os componentes do relógio circadiano, que podem estar alterados em tumores.

Outra forma de tratar o câncer é por meio da cronoterapia, que é a administração de medicamentos no período adequado do ciclo circadiano para garantir a máxima eficácia. Embora o uso da cronoterapia para distúrbios patológicos específicos, como asma, hipertensão e doença cardiovascular, tenha resultado em avanços consideráveis no desenvolvimento de regimes medicamentosos, ela não tem sido utilizada para o tratamento do câncer. No entanto, todas as técnicas de tratamento baseiam-se na morte preferencial de células cancerosas em relação às células normais. A apoptose é um mecanismo primário de morte celular induzida por fármacos. Análises do efeito da interrupção do relógio na resposta celular a danos no DNA revelaram que o relógio circadiano influencia a apoptose em contextos genéticos específicos, indicando que esse efeito deve ser abordado nos regimes de cronoterapia.
A primeira descoberta de que o relógio influencia a apoptose surgiu de pesquisas sobre o efeito da desregulação do relógio na carcinogênese. Para investigar a influência das mutações CRY na carcinogênese, mutações CRY1/2-/- foram pareadas com uma mutação nula de p53, uma técnica padrão para determinar a carcinogenicidade de genes tumorigênicos de baixa penetrância. Os camundongos p53-/-, como previsto, desenvolveram linfoma e linfossarcoma e viveram em média 5,5 meses. Ao contrário das expectativas, os camundongos p53-/-CRY1/2-/- apresentaram menor incidência de câncer ajustada por idade e viveram 1,5 vezes mais do que os camundongos p53-/-. Essa descoberta levou à hipótese de que, no contexto p53-/-CRY1/2-/-, as células se tornam mais sensíveis a agentes danosos ao DNA. Esses achados são brevemente resumidos aqui para destacar o potencial de sensibilidade aumentada à apoptose como uma variável no tratamento do câncer.
Por outro lado, as funções básicas emergentes dos componentes centrais do relógio na biologia do câncer estimularam o desenvolvimento e a investigação de pequenos compostos que visam diretamente as proteínas do relógio. Felizmente, os atuais medicamentos de pequenas moléculas direcionados ao relógio mostraram supressão específica do crescimento tumoral em glioblastoma e outros tipos de câncer. Dado o envolvimento diverso dos componentes centrais do relógio no manejo do câncer, é vantajoso para pesquisas futuras criar técnicas específicas para o câncer para aprimorar os regimes tradicionais de primeira linha. Um conhecimento mais aprofundado das interações entre relógio e câncer ajudará a desenvolver biomarcadores baseados em sangue ou tecido para a classificação molecular de pacientes com câncer que podem responder de forma diferente à terapia direcionada ao relógio.
O espectro funcional do relógio circadiano precisa ser expandido para orientar terapias farmacológicas por meio de mais pesquisas mecanicistas em vários processos e vias do câncer, apoiadas por dados clínicos e ômicos obtidos de pacientes com câncer.
12. Cronometrando a Medicação para Tratar Câncer
O debate continua sobre os detalhes da relação entre relógio e câncer. A desregulação do ritmo circadiano é observada em uma multitude de tumores, e a ausência de controle circadiano está ligada ao início e à progressão do câncer. Alterações genéticas e ambientais nos ritmos circadianos exacerbam a vulnerabilidade da patogênese do câncer. Por outro lado, algumas malignidades contêm um relógio circadiano funcional que causa flutuações diárias na expressão gênica, mas sabe-se menos sobre como esses relógios afetam o desenvolvimento ou o manejo dos tumores. No entanto, pode ser mais bem-sucedido administrar quimioterapia de acordo com os ritmos circadianos do hospedeiro (Figura 4). Além disso, ainda não se sabe onde e que tipo de regulação circadiana é necessária. Geralmente, a falta de modelos experimentais e evidências mecanicistas para a atividade medicamentosa modulada pelo circadiano tem limitado o alcance do tratamento quimioterápico cronometrado para o câncer (cronoquimioterapia).
Em humanos, o sono inadequado e a dessincronização circadiana foram identificados como fatores de risco para obesidade e doenças metabólicas associadas. Grandes estudos de coorte mostraram que a obesidade aumenta a incidência de vários tipos principais de câncer, incluindo câncer endometrial, de mama pós-menopausa e colorretal, devido a uma variedade de causas. Esses processos incluem níveis mais elevados de estrogênio, insulina, fator de crescimento semelhante à insulina 1 e leptina, diminuição da secreção de adiponectina antiproliferativa derivada de adipócitos e a persistência de inflamação crônica. Treinar o relógio com TRE/TRF (alimentação com restrição de tempo de dez horas/duas semanas de alimentação com restrição de tempo precoce) demonstrou ser bem-sucedido na prevenção da obesidade e de doenças metabólicas, bem como na inibição do desenvolvimento tumoral e na atenuação da metástase em modelos de câncer de mama pós-menopausa impulsionado pela obesidade e de metástase tumoral potencializada pela obesidade. A regulação circadiana governa a oscilação diurna da secreção de GC (glicocorticoide) através do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). O GC serve como um sinal circadiano e de estresse primário. Distúrbios circadianos crônicos, seja por exposição à luz desalinhada ou consumo de alimentos, podem alterar significativamente os níveis diários de GC e as respostas de GC induzidas pelo estresse.

De acordo com algumas pesquisas, dois tipos diferentes de tratamentos oncológicos relacionados ao ritmo circadiano estão no mercado: aqueles que visam os reguladores dos genes centrais do relógio circadiano e aqueles que podem alterar diretamente a atividade dos genes centrais do relógio. A segunda categoria de medicamentos não é exclusiva para componentes do relógio; em vez disso, eles se dirigem a outras proteínas-alvo, como aquelas que fosforilam ou degradam componentes do relógio. Entre estes estão substâncias que visam a proteína F-box Fbxw7, a caseína quinase CK1ε e (CK) 1δ.

É bem reconhecido que os dois membros da família CK1, CK1δ e CK1ε, são cruciais para controlar o sistema do relógio circadiano e que a supressão farmacológica desses membros afeta os ritmos circadianos in vivo. A terapia anticancerígena está interessada em atingir CK1δ e ε, uma vez que são altamente expressos em vários tipos de tumor, como leucemia, câncer de mama, pâncreas e ovário. É interessante notar que a capacidade de proliferação de linhagens de carcinoma de células renais (RCC) humanas é impactada por inibidores de CK2 recém-criados e potentes (Figura 4).

Além disso, o REV-ERBα é ubiquitinado e degradado mais prontamente quando Fbxw7 está presente. Modelos in vitro e de xenoenxerto mostram que o desenvolvimento tumoral é inibido quando a manutenção nuclear de Fbxw7 é forçada através do uso de inibidores específicos de exportação nuclear (SINEs). A oridonina, um extrato vegetal, contém uma substância química que requer Fbxw7 para ter alguns efeitos anticancerígenos. No entanto, não é evidente se os medicamentos que visam Fbxw7 e CKs têm efeitos anticancerígenos que são mediados principalmente através de seus alvos do relógio circadiano.
Um relógio circadiano conservado em células cancerígenas demonstrou desempenhar um papel crucial na modulação das respostas a fármacos anticâncer, segundo pesquisa que utilizou técnicas farmacológicas baseadas em células para avaliar o impacto do período diurno (cronofarmacologia). Além disso, foi demonstrado que medicamentos que têm como alvo a HSP90 funcionam de maneira dependente do tempo, pois algumas isoformas da HSP90 produzidas ritmicamente modificam o ciclo celular. É geralmente aceito que a superexpressão oncogênica de Myc ou Ras causa a interrupção ou desregulação dos processos do relógio em células cancerígenas, pelo menos em parte. No entanto, apesar de sua forte predisposição para tumorigênese e metástase, certas células cancerígenas, como modelos de melanoma murino B16 e tumores ósseos humanos U2OS, podem ser induzidas a exibir ritmos circadianos usando dex. Um estudo demonstrou que as células U2OS, derivadas de osteossarcomas, também podem responder temporalmente a fármacos anticâncer. Células-tronco cancerígenas (CSCs) derivadas de pacientes com glioblastoma ou leucemia mieloide aguda apresentam ritmos circadianos fortes, independentemente dos níveis elevados de expressão de MYC, o que é consistente com ambos os modelos tumorais experimentais. Muitas isoformas dos medicamentos direcionados à proteína de choque térmico 90 (HSP90) podem regular suas propriedades antitumorais; portanto, é importante determinar qual isoforma é relevante para a especificidade do horário do dia. Os efeitos que diferentes isoformas de Hsp90 exercem sobre a diferenciação e o desenvolvimento celular, bem como sobre a expressão gênica e a localização subcelular, são detalhes importantes. As Hsp90AA1 e Hsp90AB1 de mamíferos possuem estrutura e expressão citosólica semelhantes. No entanto, a Hsp90AA1 é gerada constitutivamente, principalmente para reparo celular, enquanto a Hsp90AB1 é ativada por sinais externos para promover respostas de sinalização oncogênica e progressão do ciclo celular. De modo semelhante à Hsp90AA1, a Hsp90B1, um subtipo de Hsp90 localizado no retículo endoplasmático, interage com uma variedade de proteínas pró-sobrevivência e mitogênicas para facilitar o crescimento e a disseminação do câncer.
Além disso, o uso de medicamentos do relógio em células T que expressam IL-17A in vivo para melhorar o tratamento com células T de receptor de antígeno quimérico (CAR) é uma tática viável. Os linfócitos T do tipo 17 são regulados pelo fator de transcrição mestre RORγt. Células T primadas com RORγt em camundongos protegem contra o câncer quando células tumorais são reintroduzidas no animal, e a suplementação com agonista de RORγt durante a expansão ex vivo melhora a eficácia anticancerígena das células Th17 modificadas com CAR. In vivo, os agonistas de RORγ também podem atuar como monoterapia. Crucialmente, o tratamento com agonistas de RORγ possui atributos anticancerígenos devido à ativação de várias vias supressoras de tumor, como o aumento da atividade das células Th17 e a obstrução da imunossupressão mediada por Treg. A proliferação e sobrevivência das células T são melhoradas pela administração de agonistas de RORγ, que adicionalmente melhora a produção de GM-CSF, IL-17A e os receptores coestimuladores CD137 e CD226. Além disso, os agonistas de RORγ prejudicam a atividade das Treg ao reduzir a expressão de CD39 e CD73, e também atenuam a expressão dos receptores coinibidores PD-1 e TIGIT. Uma forma melhorada do agonista de RORγ está atualmente passando por estudos clínicos como medicamento independente (investigação clínica NCT0292862) ou em combinação com pembrolizumabe (anti-PD-1; estudo clínico NCT03396497) para o tratamento de pacientes com cânceres sólidos estabelecidos, recorrentes ou resistentes. Não foram observados eventos adversos significativos no estudo de Fase I.

Assim, a regulação farmacológica de proteínas na maquinaria circadiana pode fornecer uma nova chance de melhorar a eficácia de outros tratamentos direcionados ao atuar em vias importantes relacionadas ao câncer. Para esse fim, a relação entre o relógio circadiano e o sistema imunológico pode fornecer uma chance valiosa de melhorar a eficácia da imunoterapia e potencialmente superar os mecanismos de resistência. Os principais componentes do relógio molecular, incluindo BMAL1, CLOCK e REV-ERBα, regulam a formação, atividade e tráfego de células imunológicas, alterando a vigilância imunológica do câncer. Além disso, foi demonstrado que o aparato de transcrição central BMAL1::CLOCK é crucial para manter a capacidade de autorrenovação (stemness) em pelo menos dois tipos distintos de câncer. Essas descobertas indicam que a utilização de pequenas moléculas direcionadas ao relógio para reduzir a atividade de BMAL1::CLOCK e inibir CSCs (coriorretinopatia serosa central) pode ser uma tática bem-sucedida para melhorar a sensibilidade celular à terapia convencional não direcionada. Muitos aspectos diferentes de doenças também exibem ciclos circadianos. Ao longo de um dia de 24 horas, a intensidade dos sinais e sintomas varia regularmente. Isso também se aplica a quão responsivos os seres humanos são aos medicamentos. É aqui que a ideia de cronoterapia entra em cena: administrar o tratamento no melhor momento do dia para maximizar os resultados terapêuticos (Figura 5).
13. Conclusões
Esta revisão destacou a importância crucial de preservar um ritmo circadiano na homeostase, pois ele regula diferentes processos fisiológicos ao longo do dia. Esses ciclos influenciam a liberação de hormônios, funções fisiológicas, ciclos de sono-vigília e outros processos corporais. Ao programar intervenções médicas para se alinharem a esses ciclos circadianos, a cronoterapia visa reduzir os efeitos colaterais e maximizar a eficácia terapêutica. Assim, este artigo explora a intrincada relação entre ritmos circadianos e cronoterapia, especificamente no contexto do câncer, e discute futuros alvos de pesquisa neste campo fascinante.

A cronoterapia do câncer é um campo promissor que visa melhorar a eficácia e reduzir os efeitos negativos ao sincronizar as terapias contra o câncer com os ciclos circadianos do corpo.

O relógio circadiano e a saúde humana estão intimamente relacionados, com um impacto fenotípico que inclui doenças como o câncer. Dessa forma, as perturbações no relógio circadiano podem danificar tanto os relógios moleculares tumorais quanto os mecanismos circadianos, aumentando o risco de câncer e a progressão celular ao alterar os níveis hormonais, a função imunológica e as vias metabólicas

Além disso, os resultados mencionados sugerem que o relógio molecular controla regularmente as vias fisiológicas essenciais que promovem a proliferação celular e previnem o crescimento tumoral, conectando a proliferação celular com a fisiologia diária dos mamíferos. Nesse sentido, foi demonstrado que existe uma conexão importante entre os componentes do relógio circadiano e o controle das respostas celulares aos danos no DNA, como reparo, pontos de verificação e apoptose. Dessa forma, os elementos do relógio circadiano influenciam particularmente o início e a disseminação do câncer.

Está se tornando claro que os genes do relógio e os reguladores circadianos podem ser alvos terapêuticos úteis na luta contra o câncer. Usar métodos farmacêuticos (visando proteínas do relógio) ou intervenções no estilo de vida (melhorando os padrões de sono) para modificar o relógio circadiano pode fornecer maneiras inovadoras de prevenir ou tratar o câncer. Por meio de estudos mecanísticos adicionais em múltiplos processos e vias do câncer, apoiados por dados clínicos e ômicos coletados de pacientes com câncer, o espectro funcional do relógio circadiano precisa ser expandido para influenciar a terapia farmacêutica. Também permanece uma questão sobre o quão receptivas as pessoas são ao tratamento médico. Assim, a cronoterapia entra em cena para tratar os pacientes durante o momento mais eficaz do dia, a fim de otimizar sua recuperação.

No entanto, não devemos esquecer que cada paciente é geneticamente distinto e, portanto, possui seu próprio ritmo circadiano. Do ponto de vista financeiro, adotar essas estratégias é um verdadeiro desafio a longo prazo para administrar o tratamento de acordo com as características circadianas de cada paciente.
Além disso, é fundamental chamar a atenção para práticas saudáveis de sono e reduzir ao máximo quaisquer interrupções em nossos ciclos circadianos. Isso pode envolver a criação de um ambiente favorável ao sono, manter um horário regular de sono e minimizar a exposição à luz artificial antes de dormir. Além disso, métodos como a fototerapia e o horário das refeições podem ajudar a restabelecer os ritmos circadianos quando eles são perturbados por coisas como jet lag ou trabalho por turnos. Numa perspetiva futura, será interessante observar se a adoção de todos os três critérios para um ritmo ideal pode diminuir ou até reverter o risco de cancro após perturbações do relógio molecular. Também é digno de nota descobrir o quanto a composição da última refeição pode afetar o sono e, consequentemente, o ritmo circadiano. O consumo de alimentos saudáveis e de fácil digestão, como os da dieta mediterrânica, é recomendado, especialmente para indivíduos que trabalham em turnos noturnos e não podem pular o jantar.

Além disso, para progredir nesta área, os cientistas devem expandir a sua compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes aos ritmos circadianos e como estes ritmos afetam as funções celulares, especialmente nas células cancerígenas. Informações importantes podem ser obtidas através da análise dos padrões de expressão genética circadiana em diferentes malignidades e como esses padrões diferem dos observados em tecidos normais.

Além disso, descobrir técnicas para adaptar os regimes de cronoterapia de acordo com o perfil circadiano único de cada paciente — que pode ser determinado por tecnologia vestível ou biomarcadores biológicos — melhorará as técnicas de medicina de precisão. Também é essencial pesquisar como o horário da administração de medicamentos afeta a farmacocinética e a farmacodinâmica dos medicamentos anticancerígenos.

Planos de tratamento personalizados podem ser criados através do uso de tecnologia vestível para monitorar os ritmos circadianos dos pacientes em tempo real. Análises de big data e métodos inteligentes (inteligência artificial) podem ser usados para examinar tendências nos ritmos circadianos e prever os melhores momentos para administrar tratamentos.

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Contribuições dos Autores
Conceitualização, C.M., S.T., S.M.M. e I.P.; metodologia, S.T. e M.S.; software, L.A. e E.P.; validação, S.M.M., R.M. e M.S.; análise formal, R.M., S.T. e L.A.; investigação, E.P. e L.A.; recursos, S.M.M.; curadoria de dados, C.M., S.M.M. e I.P.; preparação do rascunho original, C.M., S.T. e L.A.; revisão e edição, C.M. e S.T.; visualização, M.S., R.M., E.P. e R.M.; supervisão, M.S.; administração do projeto, S.M.M. e I.P.; aquisição de financiamento, S.M.M. e I.P. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Os dados estão contidos no artigo.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Referências
Ritmos circadianos e homeostase hormonal: Implicações fisiopatológicas
Câncer e cura: Uma análise crítica
Epidemiologia do câncer
Sinalização, metabolismo e câncer: Uma relação importante para intervenção terapêutica
Câncer de mama e próstata: Uma análise de características epidemiológicas, genéticas e bioquímicas comuns
Epidemiologia do câncer de cólon
Citocinas, inflamação e dor
Citocinas inflamatórias induzidas por tumores e os dispositivos diagnósticos emergentes para detecção e prognóstico do câncer
Ritmo circadiano, sono e resposta imune e o combate à COVID-19
Mecanismo do relógio circadiano na fisiologia
Ritmo circadiano como alvo terapêutico
Um papel regulador da prolactina, hormônio do crescimento e corticosteroides na produção de citocinas por células T humanas
Ritmos circadianos e cânceres: As ligações intrínsecas e potenciais terapêuticos
O relógio circadiano dos mamíferos: Uma rede de expressão gênica
Organização do núcleo supraquiasmático
Redox redux
Padrões de ramificação axonal e trajetórias funiculares de neurônios simpatoinibidores rafe-espinhais
Fisiologia, ritmo circadiano
Uma breve revisão sobre melatonina, um hormônio pineal
Efeitos homeostáticos versus circadianos da melatonina na temperatura corporal central em humanos
Luz, melatonina e o ciclo sono-vigília
Respostas fisiológicas do relógio circadiano à exposição aguda à luz à noite
Papel da melatonina na regulação dos ritmos circadianos e do sono humanos
Anormalidades do ritmo circadiano em pessoas totalmente cegas: Incidência e significado clínico
Regulação diferencial do ritmo circadiano da melatonina e do ciclo sono-vigília por luzes brilhantes e pistas não fóticas em humanos
Sistema circadiano, sono e endocrinologia
Respostas do cortisol e do hormônio do crescimento ao exercício em diferentes horários do dia
Modulação da amplitude de um modo semelhante a rajada de secreção de cortisol serve ao ritmo circadiano de glicocorticoides
Efeitos do sono diurno na secreção de cortisol, hormônio luteinizante e hormônio do crescimento em humanos
Componentes moleculares do relógio circadiano em mamíferos
Componentes moleculares do relógio circadiano dos mamíferos
Arquitetura molecular do relógio circadiano dos mamíferos
Encontrando novos componentes do relógio: Passado e futuro
Clonagem posicional do gene do relógio circadiano do camundongo
mCRY1 e mCRY2 são componentes essenciais do braço negativo do ciclo de feedback do relógio circadiano
Mop3 é um componente essencial do marcapasso circadiano mestre em mamíferos
Papéis não redundantes dos genes mPer1 e mPer2 no relógio circadiano de mamíferos
Mecanismos pós-traducionais regulam o relógio circadiano de mamíferos
A repressão por feedback é necessária para a função do relógio circadiano de mamíferos
O receptor nuclear órfão REV-ERBα controla a transcrição circadiana no braço positivo do oscilador circadiano de mamíferos
Uma estratégia de genômica funcional revela Rora como um componente do relógio circadiano de mamíferos
O gene do receptor órfão Rev-erbα é um alvo do marcapasso do relógio circadiano
Arquitetura transcricional do relógio circadiano de mamíferos
KPNB1 medeia a translocação nuclear de PER/CRY e a função do relógio circadiano
Mecanismo de reinicialização dos relógios circadianos central e periférico em mamíferos
O gene mPer2 codifica um componente funcional do relógio circadiano de mamíferos
A coativação do complexo CLOCK–BMAL1 pela CBP medeia a reinicialização do relógio circadiano
CK2α fosforila BMAL1 para regular o relógio de mamíferos
Proteínas do relógio circadiano e imunidade
O medidor do metabolismo
Ritmos circadianos e distúrbios do tempo de sono
Associação entre ritmos circadianos e doenças neurodegenerativas
Os relógios que nos marcam—Ritmos circadianos em distúrbios neurodegenerativos
Distúrbios do sono na demência: O que são e o que fazer
Disfunção do sono na doença de Alzheimer e outras demências
O manejo do distúrbio do sono e circadiano em pacientes com demência
A Síndrome Circadiana: É a Síndrome Metabólica e muito mais!
Relógio circadiano e doença cardiovascular
Considerações do impacto circadiano para definir ‘trabalho por turnos’ em estudos de câncer: Relatório do Grupo de Trabalho da IARC
Ritmos circadianos e transtornos de humor: Hora de ver a luz
O efeito das interrupções circadianas e do sono no risco de obesidade
Uma revisão dos impactos do distúrbio circadiano em cânceres urológicos
Uma via conservada de resposta a danos no DNA responsável por acoplar o ciclo de divisão celular aos ciclos circadiano e metabólico
Relógios circadianos no sistema imunológico
Ritmos circadianos na imunidade inata e respostas ao estresse
Regulação circadiana na regeneração tecidual
Efeitos da luz artificial à noite na saúde humana: Uma revisão da literatura de estudos observacionais e experimentais aplicados à avaliação da exposição
Revisão sistemática do impacto da exposição à luz no ritmo circadiano humano
O relógio circadiano e a homeostase metabólica: Redes entrelaçadas
Papéis dos relógios circadianos na patogênese e tratamento do câncer
Câncer e o relógio circadiano
O papel dos relógios circadianos no câncer: Mecanismos e implicações clínicas
Núcleo supraquiasmático: Autonomia celular e propriedades de rede
TP53: Um gene-chave no câncer humano
p53 no processo de reparo de danos ao DNA
O supressor tumoral p53 regula negativamente a expressão dos genes dos transportadores de glicose GLUT1 e GLUT4
p53 regula o metabolismo da glicose através de uma via IKK-NF-κB e inibe a transformação celular
A regulação da expressão do transportador de monocarboxilato MCT1 pela p53 medeia os fluxos de lactato de entrada e saída em tumores
p53 regula o metabolismo da glicose pelo miR-34a
Enzimas glicolíticas podem modular a vida útil celular
p53 regula negativamente a transcrição da quinase do piruvato desidrogenase Pdk2
α-Cetoglutarato conecta p53 ao destino celular durante a supressão tumoral
Interações dos genes do relógio circadiano com as marcas do câncer
Ritmos diurnos da autofagia: Implicações para a biologia celular e doenças humanas
Cronoterapia: Ritmos circadianos e sua influência na terapia do câncer
A superexpressão do gene do relógio circadiano ARNTL suprime a progressão do câncer oral ao induzir apoptose através da ativação da autofagia
Reguladores do ciclo celular G1/S medeiam os efeitos da desregulação circadiana no crescimento tumoral e fornecem alvos para tratamento anticancerígeno programado
Fator induzível por hipóxia 1-α como alvo de fármacos anticancerígenos
HIF-1 e progressão tumoral: Fisiopatologia e terapêutica
HIF-1 e mecanismos de detecção de hipóxia
Hipóxia, HIF1 e metabolismo da glicose no tumor sólido
Mecanismos moleculares do crescimento de vasos sanguíneos
A resposta de c-Jun/AP-1 à hipóxia crônica depende do fator induzível por hipóxia 1α
Papéis dos microRNAs no metabolismo das células cancerígenas
MicroRNAs no metabolismo e distúrbios metabólicos
Regulação do metabolismo das células cancerígenas
Fosfoglicose isomerase/fator de motilidade autócrino medeia a transição epitélio-mesenquimal regulada pelo miR-200 em células de câncer de mama
MiR-378a inibe o metabolismo da glicose ao suprimir GLUT1 no câncer de próstata
miR-378∗ medeia a mudança metabólica em células de câncer de mama através da via transcricional PGC-1β/ERRγ
PTEN/PI3k/AKT regula a polarização de macrófagos em camundongos enfisematosos
miRNAs encapsulados em exossomos contribuem para a metástase hepática do câncer colorretal induzida por CXCL12/CXCR4 ao aumentar a polarização M2 de macrófagos
Disrupção do ritmo circadiano na biologia do câncer
Papel dos genes do relógio e do ritmo circadiano no carcinoma de células renais: Evidências recentes e consequências terapêuticas
Genes centrais do relógio circadiano regulam as células-tronco da leucemia na LMA
O papel dos genes do relógio circadiano na leucemia
Controle do relógio circadiano pela SUMOilação do BMAL1
A disrupção do ritmo circadiano promove tumorigênese pulmonar
A disrupção circadiana promove a remodelação do microambiente tumoral-imune favorecendo a proliferação de células tumorais
A disrupção circadiana crônica modula a capacidade de células-tronco do câncer de mama e o microambiente imune para impulsionar a metástase em camundongos
O aprendizado de máquina ajuda a identificar CHRONO como um componente do relógio circadiano
O complexo NRON controla a função do relógio circadiano através da translocação nuclear regulada de PER e CRY
Ligações moleculares entre o relógio circadiano e o ciclo celular
Ligações emergentes entre o relógio biológico e a resposta a danos no DNA
O gene circadiano hClock aumenta a proliferação e inibe a apoptose de células de carcinoma colorretal humano in vitro e in vivo
O gene circadiano Per1 desempenha um papel importante na apoptose induzida por radiação e no dano ao DNA em glioma
Regulações moleculares do ritmo circadiano e implicações para a fisiologia e doenças
Transcrição coordenada de vias-chave no camundongo pelo relógio circadiano
Expressão gênica circadiana extensa e divergente no fígado e coração
Implicações da expressão gênica circadiana no rim, fígado e os efeitos do jejum em estudos farmacogenômicos
O potencial terapêutico da melatonina: Uma revisão da ciência
Relatório de reunião: O papel da iluminação ambiental e da interrupção circadiana no câncer e outras doenças
Criptocromo: O segundo pigmento fotoativo no olho e seu papel na fotorrecepção circadiana
O polipeptídeo intestinal vasoativo medeia a ritmicidade circadiana e a sincronia em neurônios do relógio de mamíferos
O acoplamento intercelular confere robustez contra mutações na rede do relógio circadiano do NCS
Interrupção circadiana em processos experimentais de câncer
Direcionamento de células-tronco de glioblastoma através da interrupção do relógio circadiano
O regulador circadiano NR1D2 regula a proliferação e motilidade de células de glioblastoma
Comportamentos nutricionais circadianos e risco de câncer: Novos insights do estudo de coorte prospectivo NutriNet-santé: Avisos legais
Efeito de padrões alimentares em horários inadequados no risco de câncer de mama e próstata (Estudo MCC-Espanha)
Como o câncer se espalha
Relógio circadiano e câncer: De um ponto de vista da diferenciação celular
O momento da expressão do gene central do relógio Bmal1 influencia seus efeitos no envelhecimento e na sobrevivência
Interação das proteínas do relógio circadiano PER2 e CRY com BMAL1 e CLOCK
Rivalidade metabólica: Homeostase circadiana e tumorigênese
A superexpressão do criptocromo 1 se correlaciona com a progressão tumoral e mau prognóstico em pacientes com câncer colorretal
O panorama genômico e as interações farmacogenômicas dos genes do relógio na cronoterapia do câncer
A perda da expressão do gene do relógio circadiano está associada à progressão tumoral no câncer de mama
As características do relógio circadiano são alteradas em nódulos tireoidianos malignos humanos
O gene do relógio circadiano Per1 suprime a proliferação de células cancerígenas e o crescimento tumoral em horários específicos do dia
O aumento da função do relógio circadiano em células cancerígenas inibe o crescimento tumoral
Papel do E2F no controle do ciclo celular e no câncer
Foco: Relógios e Ciclos: É uma Questão de Tempo: Avanços na Compreensão da Regulação Circadiana do Dano e Reparo do DNA na Carcinogênese e nos Resultados do Tratamento do Câncer
Lieberman, Genes de resposta ao dano ao DNA e o desenvolvimento de metástase do câncer
Compreendendo a ligação emergente entre ritmo circadiano, via Nrf2 e câncer de mama para superar a resistência a medicamentos
Interação entre relógio circadiano e câncer: Novas fronteiras para o tratamento do câncer
A glicogênio sintase quinase-3β é um mediador crucial da invasão do câncer e da resistência à terapia
A glicogênio sintase quinase-3beta participa da transcrição gênica mediada pelo fator nuclear kappaB e da sobrevivência celular em células de câncer de pâncreas
A atividade da proteína quinase glicogênio sintase quinase 3 está frequentemente elevada no carcinoma pulmonar de células não pequenas humano e suporta a proliferação de células tumorais
Glicogênio sintase quinase-3: Um novo alvo terapêutico no carcinoma de células renais
A inibição da atividade da glicogênio sintase quinase-3 leva ao silenciamento epigenético de genes alvo do fator nuclear kappaB e à indução de apoptose em células B de leucemia linfocítica crônica
O relógio circadiano no desenvolvimento e terapia do câncer
Trabalho por turnos e risco de câncer: Papéis mecanísticos potenciais da disrupção circadiana, luz à noite e privação de sono
Modificação pós-traducional de p53: Integradores cooperativos de função
Regulando checkpoints de mamíferos através da inativação de Cdc25
Controle do relógio circadiano na resposta celular ao dano ao DNA
A ligação emergente entre câncer, metabolismo e ritmos circadianos
Modulação por microRNA do período do relógio circadiano e arrastamento
Base Epigenética da Disrupção do Ritmo Circadiano no Câncer
Bases moleculares para os relógios circadianos
Glicocorticoides e o relógio circadiano
Proliferação celular na carcinogênese
O relógio circadiano: Marcapasso e supressor tumoral
Cronoterapia circadiana para cânceres humanos
O sistema de temporização circadiano em oncologia clínica
Regulação associada ao sono do equilíbrio de citocinas T helper 1/T helper 2 em humanos
Um receptor de IL-1 e um antagonista do receptor de IL-1 atenuam o sono e a febre induzidos por muramil dipeptídeo e IL-1
Direcionando a via do TGFβ para terapia do câncer
Mecanismos Moleculares da Disrupção do Sono Induzida pelo Câncer
Trabalho em Turno Noturno, Cronotipo, Duração do Sono e Risco de Câncer de Próstata: Estudo CAPLIFE
Sono Insuficiente e Risco de Câncer de Próstata em uma Grande Coorte Sueca
Trabalho em turno noturno e risco de câncer de mama e próstata: Atualizando as evidências de estudos epidemiológicos
Variação genética de genes do relógio e risco de câncer: Uma sinopse de campo e meta-análise
Relógios, câncer e cronoquimioterapia
Trabalho em turno noturno e outros determinantes de estradiol, testosterona e sulfato de dehidroepiandrosterona entre enfermeiras e parteiras de meia-idade
Como a Intensidade do Trabalho em Turno Noturno Afeta o Risco de Câncer de Mama
Cronotipo e risco de câncer de mama pós-menopausa entre mulheres no California Teachers Study
Relações do estrogênio com o câncer de mama, da dieta com o câncer de mama e da dieta com o metabolismo do estradiol
Análise radiométrica de oxidações biológicas no homem: Diferenças sexuais no metabolismo do estradiol
Propriedades biológicas do 16 alfa-hidroxiestrona: Implicações na fisiologia e fisiopatologia do estrogênio
Estradiol 16 alfa-hidroxilase: Um marcador de risco para câncer de mama
Ligação covalente do estrogênio endógeno 16 alfa-hidroxiestrona ao receptor de estradiol em células de câncer de mama humano: Caracterização e localização intranuclear
Aumento da 2-hidroxilação do estradiol como um possível mecanismo para o efeito antiestrogênico do tabagismo
Os Potenciais Efeitos Oncostáticos da Melatonina contra o Câncer de Próstata
Uma revisão dos carcinógenos humanos—Parte F: Agentes químicos e ocupações relacionadas
Uma relação profunda entre a disfunção do ritmo circadiano e a progressão do câncer: Uma abordagem exploratória
Uma visão geral dos polimorfismos dos genes circadianos associados ao câncer endócrino
Evidências de polimorfismo associado ao sistema circadiano e risco de patologias: Uma revisão da literatura
Variantes em genes circadianos e risco de câncer de próstata: Um estudo populacional na China
Genes do relógio e o papel da melatonina em células cancerígenas: Uma visão geral
Responsividade ampliada a ligantes de mutantes do receptor de andrógeno obtidos por substituição aleatória de aminoácidos do H874 e do ponto crítico de mutação T877 no câncer de próstata
Análise sistemática estrutura-função de mutantes Leu701 do receptor de andrógeno explica as propriedades do mutante L701H do câncer de próstata
A melatonina provoca a exclusão nuclear do receptor de andrógeno humano e atenua sua atividade
O papel do estrogênio no início do câncer de mama
Efeitos da bulbectomia olfatória, melatonina e/ou pinealectomia em três sublinhagens do adenocarcinoma prostático Dunning R3327 em ratos
Metabolismo alterado e genoma mitocondrial no câncer de próstata
O metabolismo intermediário da próstata: Uma chave para entender a patogênese e a progressão da malignidade prostática
Captação de melatonina em células de câncer de próstata: Transporte intracelular versus difusão passiva simples
A expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) no câncer de próstata localmente invasivo é prognóstica para o resultado da radioterapia
Captação de melatonina através de transportadores de glicose: Um novo alvo para a inibição do câncer pela melatonina
O efeito inibitório da melatonina no câncer de próstata humano
Os níveis plasmáticos do fator de crescimento endotelial vascular estão aumentados em pacientes com câncer de próstata metastático
Fator induzível por hipóxia-1 (HIF-1) e progressão do câncer: Uma revisão abrangente
Interação bidirecional Melatonina-Microbioma em condições associadas à disbiose
Aspectos moleculares da farmacologia circadiana e relevância para a cronoterapia do câncer
O horário da dose faz o veneno: Regulação circadiana e farmacoterapia
Genes do relógio circadiano como moduladores da sensibilidade ao estresse genotóxico
Mapas de danos e reparo do DNA por cisplatina no genoma humano em resolução de nucleotídeo único
Análise cinética de longo prazo em todo o genoma do efeito do relógio circadiano e da transcrição no reparo de adutos de DNA-cisplatina no fígado de camundongos
Controle circadiano da XPA e reparo por excisão de danos ao DNA por cisplatina pela criptocromo e ubiquitina ligase HERC2
O relógio circadiano regula a toxicidade induzida por cisplatina e a regressão tumoral em modelos humanos e de camundongos com melanoma
A disfunção do fator transcricional circadiano CLOCK em camundongos resiste à tumorigênese induzida por carcinógeno químico
Metástases hepáticas colorretais com uma fase do ritmo circadiano interrompida deslocam o relógio periférico no fígado e no rim
Ciclos de luz cronicamente alternados aumentam o risco de câncer de mama em camundongos
Ritmos diários são mantidos tanto em sarcomas desenvolvidos espontaneamente quanto em xenotransplantes cultivados em camundongos SCID imunocomprometidos
Principais papéis do relógio circadiano no câncer
A pequena molécula nobiletina tem como alvo o oscilador molecular para melhorar os ritmos circadianos e proteger contra a síndrome metabólica
Ritmos circadianos, doença e cronoterapia
Ritmo circadiano na farmacocinética e sua relevância para a cronoterapia
Cronoterapia baseada em farmacocinética
“Tempo” para o câncer relacionado à obesidade: O papel do ritmo circadiano na patogênese e tratamento do câncer
Genes circadianos como alvos terapêuticos no câncer de pâncreas
TimeTeller para o tempo da saúde: O potencial da medicina circadiana para melhorar o desempenho, prevenir doenças e otimizar o tratamento
Subconjuntos de células dendríticas na imunidade ao câncer e detecção de antígenos tumorais
Moléculas de checkpoint em células imunes infiltrantes no microambiente tumoral colorretal
Checkpoints imunológicos e imunoterapias contra o câncer: Insights sobre novos potenciais receptores e ligantes
Diálogo entre ciclo circadiano e imunidade no destino do câncer: Dos aspectos biológicos à análise in silico
Relógio circadiano: Um regulador da imunidade no câncer
Novos insights sobre cronoterapias do câncer
Crosstalk molecular entre relógio circadiano e câncer e implicações terapêuticas
MYC interrompe o relógio circadiano e o metabolismo em células cancerígenas
Desregulação do relógio circadiano mediada por Ras no câncer
Identificação de perfis de expressão gênica relacionados ao circadiano em linhagens de células de câncer de mama sincronizadas
Cronoterapia: Intuitiva, sólida, fundamentada… mas não amplamente aplicada
Cronoterapêutica de sistemas
Aprendendo com o ritmo circadiano para transformar a prevenção, prognóstico e cuidados de sobrevivência do câncer
Base molecular para a regulação das quinases do relógio circadiano CK1δ e CK1ε
Inibição aguda da caseína quinase 1δ/ε atrasa rapidamente os ritmos dos genes do relógio periférico
Direcionamento terapêutico da caseína quinase 1δ no câncer de mama
Triagem baseada em células identifica um novo inibidor potente e altamente seletivo de CK2 para modulação de ritmos circadianos e crescimento de células cancerígenas
Regulação da amplitude circadiana via degradação de REV-ERBα direcionada por FBXW7
Retenção nuclear de Fbw7 por inibidores específicos de exportação nuclear leva à degradação de Notch1 no câncer de pâncreas
Desencadeamento da degradação proteassômica de c-Myc mediada por Fbw7 pela oridonina induz inibição do crescimento celular e apoptose
Caracterização funcional de linhagens de células de osteossarcoma e identificação de mRNAs e miRNAs associados a fenótipos agressivos de câncer
A maquinaria chaperona HSP90
A família HSP90: Estrutura, regulação, função e implicações na saúde e na doença
GRP94/gp96 no câncer: Biologia, estrutura, imunologia e desenvolvimento de fármacos
Agonistas sintéticos de RORγ regulam múltiplas vias para melhorar a imunidade antitumoral
Priming in vitro de células T transferidas adotivamente com um agonista de RORγ confere memória duradoura e característica de célula-tronco in vivo
Marcando o tempo do câncer: O relógio circadiano como alvo na terapia do câncer
Cancer chronotherapy: Principles, applications, and perspectives
From circadian rhythms to cancer chronotherapeutics
The connection between melatonin secretion and circadian rhythm. The suprachiasmatic nuclei (SCN), which are located immediately above the optic chiasm in the anterior-ventral area of the hypothalamus, are believed to include the pacemaker of this clock. This circadian clock reset comes about through the retinohypothalamic tract (RHT), which sends light information directly from the retina to a subset of SCN neurons. A pineal hormone known as melatonin is most abundant in the blood at night and least prevalent during the day. Its secretion is governed by a rhythm-generating process in the SCN, which is regulated by light. Melatonin is not only regulated by the circadian oscillator but also provides the oscillator with a feedback signal for darkness. Bilateral structure of the SCN and its “core” and “shell” subregions with vasoactive intestinal peptide (VIP) and gastrin-releasing peptide (GRP) in the light-responsive core and arginine vasopressin (AVP)-expressing cells in the shell; optic chiasm (OC); the 3rd cerebral ventricle (V3).
p53 controls the metabolism in cells that are proliferating. p53 suppresses phosphoglycerate mutase (PGM), hexokinase, TP53-induced glycolysis, and apoptosis regulator (TIGAR), and it represses glucose transporters 1 and 4 (GLUT1 and GLUT4). These actions prevent glycolysis from occurring and counteract the Warburg effect, which is observed in many malignancies. The synthesis of glutaminase 2 (GLS2) and cytochrome c oxidase 2 (SCO2) is induced by p53, which increases oxidative phosphorylation. Using IKK/NF-κB signaling, p53 can also control the glycolytic pathway. The Warburg effect is also affected by miRNA dysregulation. miR-143 regulates glycolysis. The miR-200 family controls phosphoglucose isomerase, which is also connected to carcinogenesis. GLUT1 mRNA is a direct target of miR-378a, which limits carcinogenesis and suppresses glucose metabolism in PCa cells. miR-378 influences the TCA cycle in breast cancer. (FAc), fatty acid; TCA, tricarboxylic acid cycle; (−), inhibition; (+), stimulation.
The development of cancer characteristics has been attributed to changes in the circadian rhythm. Circadian rhythms and the cell cycle: DNA replication and the cell cycle present a particular circadian pattern. Circadian rhythms are seen in the expression of DNA replication and cell cycle regulators. Furthermore, different cell cycle genes are modulated by circadian cycle genes. This way, three concepts are tightly regulated: DNA damage response, repair, and circadian rhythms. Cryptochrome 1/2 (CRY1/2). Also, numerous metabolic functions, including the tricarboxylic cycle (TCA) and glucose, are changed by an adequate circadian rhythm. In addition, due to the modification of the malignant medium, vascular endothelial growth factor (VEGF), hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF1α) is highly expressed.
Ritmo circadiano perturbado e vias moleculares no desenvolvimento do câncer. Ao bloquear a translocação de NF-κB e HIF1α para o núcleo, a melatonina inibe vias relacionadas à sobrevivência e inflamação através da ligação aos receptores MT1 e MT2. Para ativar a transcrição de genes controlados pelo relógio (CCGs), RORα, REV-ERBα, CRY (1-2), PER (1-3), e BMAL1 e CLOCK heterodimerizam e se ligam ao E-box. A inibição do heterodímero BMAL e CLOCK por CRY e PER cria o principal ciclo de feedback negativo. A transcrição de BMAL1 é inibida por REV-ERBα, enquanto RORα é ativado no ciclo de feedback secundário.

Métodos cronobiológicos para prevenir e tratar o câncer e seus distúrbios associados. Diferentes doenças podem ser resultado de perturbações no ritmo circadiano. Assim, uma compreensão mais profunda da relação entre os dois pode prevenir o câncer. Dessa forma, três categorias de terapias cronoterapêuticas são importantes. (1) Sincronizar os medicamentos: maximizar o horário da medicação para aumentar a eficácia e minimizar os efeitos colaterais negativos; os ritmos circadianos impactam significativamente a farmacocinética e a farmacodinâmica das respostas aos medicamentos. A eficácia e a biodisponibilidade dos medicamentos são influenciadas por mudanças rítmicas, que podem variar desde a absorção do medicamento até a expressão do receptor alvo. (2) Administrar o relógio: usar medicamentos de moléculas pequenas que visam especificamente o relógio circadiano. (3) Treinar o relógio: estratégias apropriadas para melhorar ou manter uma periodicidade circadiana saudável nos ciclos alimentação-jejum, sono-vigília ou claro-escuro.

Doenças relacionadas a perturbações do ritmo circadiano.
Perturbações Circadianas Doenças Efeitos Referências Alzheimer Neurodegeneração Insônia, Transtorno de fase de sono atrasada, Transtorno do sono por trabalho em turnos Cansaço, Desempenho cognitivo deteriorado, Aumento do risco de acidentes Perturbação da regulação dos hormônios do apetite Comer em excesso, Ganho de peso Prejuízo do metabolismo da glicose e sensibilidade à insulina Aumento do risco de diabetes Hipertensão, Doença cardíaca, Acidente vascular cerebral Afeta a função vascular, inflamação e regulação da pressão arterial Câncer Aumento do risco de câncer de próstata e mama

Expressão gênica relacionada a diferentes tipos de câncer.
Gene Tipo de Câncer Efeitos Referências PER3,CRY2 Câncer de próstata Expressão de PCa BMAL1,RORα Câncer de próstata Prevenir o aparecimento de células tumorais NPAS2, CLOCK, RORA, RORB,PER3 Câncer de mama Expressão de câncer de mama