pmid: "36828648"
title: "Gravidade da doença celíaca e estudo de manejo clínico ao utilizar um medicamento não metabolizado: um estudo farmacocinético de fase I."
authors: "Chretien ML, Bailey DG, Asher L, Parfitt J, Driman D, Gregor J, Dresser GK"
journal: "BMJ open"
pubdate: "2023 Feb 24"
doi: "10.1136/bmjopen-2021-057151"
source: "PMC Full Text"

Gravidade da doença celíaca e estudo de manejo clínico ao utilizar um medicamento não metabolizado: um estudo farmacocinético de fase I.

Autores

Chretien ML, Bailey DG, Asher L, Parfitt J, Driman D, Gregor J, Dresser GK

Periodico

BMJ open (2023 Feb 24)

Conteudo

Gravidade da doença celíaca e estudo de manejo clínico ao usar um medicamento não metabolizado: um estudo farmacocinético de fase I

Objetivo
O anti-histamínico não metabolizado fexofenadina tem absorção oral resultante da atividade de transportadores. A captação por polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos do enterócito e o efluxo por um transportador de cassete de ligação de ATP (glicoproteína-P) são determinantes primários. As lesões mediadas pela doença celíaca na mucosa do intestino delgado podem alterar a absorção oral da sonda medicamentosa, fexofenadina.

Desenho
Um estudo farmacocinético de fase I, aberto, de dose única

Local
Londres, Ontário, Canadá

Participantes
Pacientes com doença celíaca (n=41) com sorologia positiva e indivíduos saudáveis (n=48).

Medidas de desfecho principais
Pacientes com doença celíaca — histologia duodenal e farmacocinética oral da fexofenadina dentro de um período de 3 semanas. Indivíduos saudáveis — farmacocinética oral da fexofenadina com água e suco de toranja.

Resultados
Os pacientes com doença celíaca foram estratificados por gravidade da doença: Grupo A (n=15, normal), B+C (n=14, linfocitose intraepitelial com/sem leve atrofia vilositária) e D (n=12, atrofia vilositária moderada a grave). Pacientes com doença celíaca nos grupos A, B+C e D e indivíduos saudáveis que receberam água apresentaram AUC0–8 da fexofenadina semelhante (2038±304, 2259±367, 2128±410, 1954±138 ng.h/mL; p>0,05; média±EPM) e Cmax (440±73, 513±96, 523±104, 453±32 ng/mL; p>0,05), respectivamente. Esses quatro grupos apresentaram AUC0–8 da fexofenadina (1063±59; p<0,01) e Cmax (253±18; p<0,05) maiores em comparação com aqueles para indivíduos saudáveis que receberam suco de toranja. Os grupos celíacos apresentaram uma tendência linear positiva entre a gravidade da doença e o Tmax da fexofenadina (2,0±0,3, 2,7±0,4, 3,1±0,5 horas; p<0,05).

Conclusões
A gravidade da doença celíaca com base na histopatologia duodenal não afetou a biodisponibilidade oral da fexofenadina. O aumento do Tmax sugeriu absorção distal ao duodeno (jejuno + íleo), onde a histologia parece mais normal, o que pode ser o determinante chave. Pacientes com doença celíaca podem não necessitar de consideração para manejo clínico medicamentoso alternativo para vários medicamentos não metabolizados e mediados por transporte.

Pontos fortes e limitações deste estudo
Apenas pacientes com diagnóstico inequívoco de doença celíaca que diferiam na gravidade da doença foram incluídos.
O intervalo de tempo máximo de 3 semanas entre a biópsia gastrointestinal e o teste farmacocinético do medicamento forneceu uma medida precisa de sua relação.
A fexofenadina é um representante seguro para uma classe de medicamentos hidrofílicos administrados por via oral que requerem transporte entérico para absorção.
Os controles saudáveis (negativo, positivo) foram submetidos a testes comparáveis aos pacientes com doença celíaca e estavam em número suficiente para definir bem a farmacocinética populacional da fexofenadina.
Uma limitação foi a incorporação de indivíduos saudáveis de vários de nossos estudos previamente publicados revisados por pares como controles.

Introdução
A incidência de doença celíaca, estimada em 1% mundialmente, está aumentando. Esta condição autoimune ocorre em indivíduos geneticamente suscetíveis após a ingestão de alimentos que contêm glúten, como trigo, centeio ou cevada.

As informações sobre interações medicamentosas mediadas pela doença celíaca são limitadas. Um estudo recente avaliou a farmacocinética oral do medicamento anti-hipertensivo, felodipino, que serviu como representante para uma variedade de medicamentos. Após administração oral, o felodipino sofre metabolismo entérico pela enzima citocromo P450, CYP3A4, que inativa cerca de 50% de todos os medicamentos. O aumento da gravidade da doença celíaca foi associado a uma maior biodisponibilidade do felodipino. Esse resultado foi atribuído à diminuição do conteúdo intestinal de CYP3A4 com a lesão induzida pela doença celíaca na mucosa duodenal.

A toranja também pode aumentar a biodisponibilidade oral do felodipino e de outros medicamentos através da redução da expressão intestinal de CYP3A4 por um mecanismo que envolve inativação enzimática irreversível (baseada em mecanismo). Mais de 100 medicamentos já foram demonstrados ou previstos como sendo afetados. A principal preocupação é a overdose medicamentosa não intencional mediada pela toranja, que pode exigir alteração no manejo da medicação, especialmente quando a toxicidade do medicamento pode ser grave ou ameaçadora à vida. Os riscos para pacientes que consomem toranja podem ser semelhantes aos de pacientes com doença celíaca.

A investigação atual é um estudo de acompanhamento que amplia essa área de investigação na doença celíaca ao aprender a farmacocinética oral de um medicamento não metabolizado e dependente de transporte. O anti-histamínico, fexofenadina, é um representante seguro para medicamentos com a propriedade físico-química semelhante de hidrofilicidade e farmacocinética oral envolvendo transportadores de medicamentos.

Existem duas categorias principais de transportadores de medicamentos. Os carreadores de captação facilitam a translocação de medicamentos do compartimento extracelular para o intracelular. Os polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATPs) constituem um subgrupo de proteínas de transporte independentes de sódio. O OATP1A2 foi o primeiro a ser identificado como uma proteína carreadora humana para a fexofenadina. O OATP1B3 e o OATP2B1 foram reconhecidos posteriormente, mas parecem ter menor atividade para a captação de fexofenadina. Suas localizações nas superfícies luminais dos enterócitos e hepatócitos permitem a captação de fexofenadina na circulação intestinal e no fígado, respectivamente.

Os carreadores de efluxo constituem o segundo grupo. A família de cassetes de ligação ao ATP requer energia para conduzir substratos do ambiente intracelular contra um gradiente de concentração para o meio extracelular. A glicoproteína P, também conhecida como proteína de resistência a múltiplos medicamentos 1, também é um transportador de fexofenadina.
OATPs (1A2, 2B1) e P-glicoproteína localizados juntos na superfície luminal dos enterócitos resultam em vetores opostos correspondentes de captação e efluxo de fexofenadina no intestino. OATPs (1B3, 2B1) na membrana sinusoidal e P-glicoproteína nas membranas canaliculares biliares permitem a captação e transferência de fexofenadina através dos hepatócitos para excreção na bile e fezes, uma via principal para eliminação deste fármaco.

A inibição seletiva de OATPs no intestino pelo glicosídeo flavonoide da toranja, naringina, diminuiu a disponibilidade sistêmica de fexofenadina. Inversamente, a inibição seletiva da P-glicoproteína no intestino e/ou fígado por itraconazol, lopinavir, ritonavir e verapamil a aumentou, enquanto a indução da atividade por carbamazepina, rifampicina, erva-de-são-joão diminuiu a disponibilidade sistêmica de fexofenadina. Assim, esses transportadores provavelmente desempenham papéis importantes na disposição clínica geral da fexofenadina.

A doença celíaca afeta o intestino delgado e, como OATPs e P-glicoproteína são ambos expressos nos enterócitos, o achatamento das vilosidades nas formas mais graves da doença celíaca pode estar associado à diminuição da expressão dos transportadores no duodeno e alterar a absorção oral de fexofenadina, bem como a de outros fármacos que são substratos de OATPs e/ou P-glicoproteína. Este estudo pode fornecer informações sobre a necessidade de alteração no manejo clínico de medicamentos para outros fármacos não metabolizados, mediados por transportadores.

Métodos

Pacientes com doença celíaca

População do estudo

Pacientes com doença celíaca confirmada ou suspeita encaminhados por seu médico de família/especialista para investigação ou manejo foram convidados a participar deste estudo por seu gastroenterologista assistente. Os motivos de exclusão foram doença significativa nas 2 semanas anteriores ao teste farmacocinético ou endoscopia, ou histórico atual de abuso de drogas ou álcool. Os pacientes forneceram consentimento informado por escrito que havia sido previamente aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade de Western Ontario para Pesquisa em Ciências da Saúde envolvendo Seres Humanos. Um total de 44 pacientes com doença celíaca manifestaram interesse, atenderam aos critérios de inclusão e assinaram o termo de consentimento, com 41 deles completando tanto a farmacocinética da fexofenadina quanto os aspectos de biópsia desta investigação (8 homens, 33 mulheres, faixa etária: 17–79 anos). Os perfis demográficos dos pacientes com doença celíaca nos Grupos A, B+C e D são mostrados na tabela 1.

Perfil demográfico dos pacientes com doença celíaca
Grupo A Grupo B+C Grupo D Homens 3 2 3 Mulheres 12 12 9 Idade 52 (17–71) 59 (44–77) 50 (21–79) tTG-IgA 1.8 6.2 38.2
Idade (anos) expressa como média (variação).
tTG-IgA é a concentração sérica de anticorpo transglutaminase tecidual expressa como a média aritmética dos dados analisados em log.
Os pacientes concluíram o estudo farmacocinético da fexofenadina dentro de 3 semanas após a endoscopia. Eles evitaram o consumo de qualquer substância que pudesse impactar a biodisponibilidade da fexofenadina, incluindo toranja, sucos e frutas de laranja e maçã, tabaco, bebidas alcoólicas, medicamentos (prescritos e de venda livre) e produtos naturais de saúde, por pelo menos 48 horas antes e durante este estudo. Todos os medicamentos utilizados foram documentados antes da entrada no estudo. Nenhum paciente estava recebendo um medicamento que fosse inibidor ou indutor de OATPs ou glicoproteína P. O teste foi precedido por um jejum noturno de 10 horas. Fexofenadina 120 mg (Allegra, Hoechst Marion Roussel Inc, Laval, Quebec, Canadá) foi consumida com 300 mL de água. Amostras de plasma foram obtidas em horários especificados (0, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0 horas) em relação à administração para quantificação das concentrações de fexofenadina. Um almoço padronizado sem glúten foi fornecido 4 horas após a administração do medicamento (meio-dia).

Indivíduos saudáveis
População do estudo
Os indivíduos eram de quatro de nossas publicações anteriores revisadas por pares sobre o estudo de interação entre fexofenadina e suco de toranja. Eles não apresentavam histórico de qualquer condição médica subjacente e resultados normais no exame físico e em exames laboratoriais de rotina, incluindo estudos hematológicos e de química sérica. Não foram testados para anticorpos tTG-IgA ou IgA sérica total. Eles forneceram consentimento informado por escrito para a investigação original, que havia sido previamente aprovada pelo Conselho de Ética em Pesquisa da Universidade de Western Ontario para Pesquisa em Ciências da Saúde Envolvendo Seres Humanos. A população do estudo consistiu em 48 indivíduos (26 homens, 22 mulheres, faixa etária: 19–52 anos).

Protocolo experimental
Os indivíduos evitaram a ingestão das mesmas substâncias descritas acima para pacientes com doença celíaca por pelo menos 48 horas antes e durante os dias de estudo. Eles fizeram um jejum noturno de 10 horas antes do teste. Todos os estudos tiveram um desenho cruzado randomizado com fexofenadina 120 mg (Allegra, Hoechst Marion Roussel Inc, Laval, Quebec, Canadá) consumida com 300 mL de água ou suco de toranja. Amostras de plasma foram obtidas nos mesmos horários especificados para o estudo da doença celíaca. Um almoço padronizado foi fornecido 4 horas após a administração do medicamento (meio-dia), consistindo em um sanduíche, ginger ale e um sanduíche de sorvete. O intervalo entre os dias de estudo foi de 1 semana.

Dosagem da concentração plasmática de fexofenadina
A análise foi determinada de acordo com um método previamente relatado. Uma coluna de extração em fase sólida preparativa C18 de 100 mg (cartucho Sep-Pak Vac; Waters Corp, Mississauga, Ontário, Canadá) foi lavada com volumes de 1 mL de álcool isopropílico, metanol e água. Uma alíquota de 500 µL de ácido fosfórico aquoso a 1% foi adicionada, seguida por uma alíquota de 500 µL da amostra de plasma para análise. A coluna foi lavada uma vez com um volume de 1 mL de ácido fosfórico aquoso a 1% em água, 3 vezes com um volume de 1 mL de água/metanol/ácido acético glacial (88:10:2 (vol/vol)) e três vezes com um volume de 1 mL de água/metanol/hidróxido de amônio concentrado (88:10:2 (vol/vol)). A amostra foi eluída com 1 mL de metanol/trietilamina (99,8:0,2 (vol/vol)), e o efluente foi evaporado até a secura a 40°C sob uma corrente suave de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em uma alíquota de 100 µL de fase móvel de cromatografia líquida de alta pressão que consistia em acetonitrila/água/trietilamina (33:67:1 (vol/vol) em pH 3,0) com ácido fosfórico a 1%. A recuperação da fexofenadina da coluna de extração em fase sólida foi completa. A solução foi filtrada (0,45 µm), e uma amostra (40 µL) foi injetada em uma coluna Prodigy de 5 µm de octadecilsilano (2) (150 mm × 3,2 mm; Phenomenex, Torrance, Califórnia, EUA) com uma taxa de fluxo móvel de 0,4 mL/min. A detecção por fluorescência (comprimento de onda de excitação, 223 nm; comprimento de onda de emissão, 290 nm) foi utilizada para monitorar o efluente. O tempo de retenção da fexofenadina foi de 10,9 min. A curva padrão da fexofenadina foi linear na faixa de concentrações medidas nas amostras de plasma do estudo (0–1000 ng/mL). O coeficiente de variação foi de 4,8% a 25 ng/mL (n=5), e o limite de detecção foi de 5 ng/mL.
Isso foi realizado conforme relatado anteriormente. Todos os pacientes tinham pelo menos uma amostra de biópsia de cada um dos seguintes locais: antro gástrico, segunda parte do duodeno ipsilateral à ampola de Vater e contralateral à ampola de Vater. Quando anormalidades endoscópicas eram visíveis, biópsias adicionais foram realizadas. Tecido fixado em formol e embebido em parafina foi utilizado para preparar lâminas coradas com hematoxilina e eosina, usando técnicas padrão. As biópsias foram revisadas histologicamente por dois patologistas gastrointestinais (JP, DD) de acordo com um método modificado previamente relatado. Resumidamente, as amostras foram pontuadas de forma independente, enquanto os avaliadores estavam cegos para dados clínicos e farmacocinéticos. Os achados foram então revisados para qualquer discordância entre os patologistas, a fim de se chegar a um consenso. Uma classificação de Marsh-Oberhuber (M-O) modificada foi referenciada: 0=normal; 1=aumento apenas de linfócitos intraepiteliais (LIE); 2=aumento de LIE com hiperplasia de criptas; e 3a–c=aumento de LIE com atrofia vilositária leve (3a), acentuada (3b) ou completa (3c). Dois grupos foram combinados, pois separar hiperplasia de criptas de embotamento vilositário era problemático, uma vez que não podiam ser distinguidos de forma confiável um do outro. O resultado final foi: Grupo A=normal (escore M-O 0); Grupo B=aumento apenas de LIE (escore M-O 1); Grupo C=aumento de LIE + anormalidade arquitetural leve (escores M-O 2 e 3a); Grupo D=aumento de LIE + anormalidade arquitetural moderada a grave (escores M-O 3b e 3c). Além disso, os Grupos B e C foram combinados devido ao pequeno tamanho amostral deste último (Grupo C, n=5). Os dados demográficos são mostrados na tabela 1. Um soro tTG-IgA positivo, juntamente com os resultados anatomopatológicos correspondentes, confirmou o diagnóstico de doença celíaca em todos os indivíduos testados.
Análises farmacocinéticas
As concentrações plasmáticas de fexofenadina foram extrapoladas usando o Microsoft Excel 2016 e analisadas pelo método não compartimental. O autor (DGB) que calculou os resultados farmacocinéticos estava cego para os relatórios histológicos. A constante de taxa de eliminação terminal (ke) foi determinada por regressão log-linear (coeficiente de correlação de r>0,95 para as últimas três concentrações do fármaco). A meia-vida de eliminação aparente (t½) foi calculada como 0,693/ke. A área sob a curva de concentração plasmática do fármaco versus tempo de 0 a 8 horas (AUC0–8) utilizou o método trapezoidal linear. A AUC de 0 ao infinito (AUC0–∞) foi AUC0–8 mais AUC8–∞, sendo esta última calculada dividindo a concentração plasmática final do fármaco por ke. A concentração plasmática máxima do fármaco (Cmax) e o tempo para atingir Cmax (tmax) foram obtidos diretamente dos dados experimentais.
As comparações iniciais dos dados de fexofenadina foram entre os cinco grupos de tratamento por meio de uma análise de variância de um fator. Para as análises com p<0,05, foi realizado o pós-teste para tendência linear (Grupos A, B+C, D) e o teste de Bonferroni para comparações múltiplas entre pares selecionados de tratamentos (indivíduos saudáveis com água vs suco de grapefruit, indivíduos saudáveis com suco de grapefruit vs Grupos A, B+C, D) utilizando o pacote estatístico no Prism V.3.00. Os resultados são apresentados como média±EPM
Declaração de envolvimento de pacientes e do público
Os pacientes foram inicialmente convidados por seu gastroenterologista durante uma consulta clínica de rotina para participar deste estudo de pesquisa. Aqueles que expressaram interesse receberam uma cópia da carta de informações de ética humana aprovada, que observava que sua decisão não afetaria seus cuidados de saúde subsequentes ou a relação paciente-médico. Eles foram solicitados a comparecer a uma reunião regularmente agendada da Sociedade Celíaca de Londres, Ontário. O investigador principal (George K Dresser MD PhD) e a coordenadora de pesquisa (Linda Asher RN) apresentaram o projeto para aqueles que estavam prestes a realizar uma endoscopia como parte de seu padrão de atendimento. Esses conselheiros pacientes discutiram aspectos do teste de pesquisa farmacocinética de medicamentos, incluindo os inconvenientes, benefícios e riscos. Este formato de reunião em grupo permitiu uma discussão aberta entre os pacientes e foi provavelmente um aspecto significativo na determinação de sua participação. Importante, proporcionou um processo para que eles tomassem uma decisão bem informada. Uma vez publicado em um periódico médico revisado por pares, todos os participantes serão convidados para uma reunião de acompanhamento da Sociedade Celíaca de Londres para agradecê-los novamente por sua importante contribuição e divulgar como as descobertas deste estudo podem melhorar a terapia medicamentosa para eles e outros com esta condição.
Resultados
Os perfis de concentração plasmática versus tempo para fexofenadina são mostrados na figura 1. Pacientes com doença celíaca nos Grupos A, B+C, D e indivíduos saudáveis com água não foram diferentes (tabela 2). As AUCs e Cmax da fexofenadina para esses grupos foram todas maiores do que aquelas para indivíduos saudáveis com suco de grapefruit.
Perfis de concentração plasmática versus tempo para fexofenadina para pacientes com doença celíaca nos grupos A, B+C e D e controles saudáveis com água ou suco de grapefruit. O número de indivíduos em cada grupo é indicado entre parênteses. Os dados são relatados como média±EPM.
Farmacocinética da fexofenadina
Pacientes com doença celíacaGrupo A(15) Pacientes com doença celíacaGrupo B+C(14) Pacientes com doença celíacaGrupo D(12) Controles saudáveisÁgua(48) Controles saudáveisGrapefruit(48) Fexofenadina  AUC0–8 (ng.h/mL) 2038±304** 2259±367*** 2128±410** 1954±138*** 1063±59  AUC0–∞ (ng.h/mL) 2558±354* 3256±684*** 2997±596** 2508±190*** 1413±82  Cmax (ng/mL) 440±73* 513±96** 523±104** 453±32*** 253±18  tmax (hora) 2,0±0,3† 2,7±0,4† 3,2±0,5† 2,1±0,2 2,7±0,2  t½ (hora) 3,1±0,3 4,0±0,6 4,4±0,8 3,0±0,2 3,1±0,2
AUC0-8: área sob a curva de concentração no tempo entre 0 e 8 horas.
AUC0-∞: área sob a curva de concentração no tempo entre 0 e infinito.
Cmax: concentração máxima do fármaco.
tmax: tempo para alcançar a concentração máxima.
t½: meia-vida de eliminação aparente.
Os dados são apresentados como média±EPM.
O número de indivíduos em cada grupo é indicado entre parênteses.
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 vs controles saudáveis com grapefruit.
†p<0,05 Grupos A, B+C, D para tendência linear.
O Tmax da fexofenadina apresentou uma tendência linear positiva entre os Grupos A, B+C e D.
Discussão
Esta investigação clínica demonstrou que a área sob a curva de concentração plasmática do fármaco ao longo do tempo (AUC) da fexofenadina, que reflete a quantidade relativa absorvida por via oral na circulação sistêmica, não foi afetada pela gravidade da doença celíaca. Também não diferiu da observada em indivíduos saudáveis que receberam fexofenadina com água.
Esses achados contrastaram com os relatados anteriormente para o medicamento anti-hipertensivo felodipina, que apresentou maior disponibilidade oral sistêmica com maior extensão de lesão da mucosa duodenal. A felodipina é um fármaco lipofílico que normalmente é completamente absorvido pelo trato gastrointestinal, provavelmente por difusão passiva. No entanto, sua biodisponibilidade oral absoluta é limitada, em média apenas 16%, devido ao extenso metabolismo oxidativo pela enzima CYP3A4 durante a primeira passagem pelo intestino delgado e fígado. Quando a doença celíaca é grave o suficiente para causar perda das vilosidades duodenais (Grupo D), houve uma eliminação concomitante do conteúdo de CYP3A4 da mucosa, que anteriormente atribuímos como base para essa interação.
Ao contrário da felodipina, a fexofenadina é um zwitteríon e, portanto, possui polaridade acentuada em uma ampla faixa de pH. Essa propriedade físico-química favoreceria uma difusão passiva insignificante através da mucosa intestinal saudável. Além disso, a fexofenadina sofre metabolismo nominal. Assim, não se esperaria que a CYP3A4 intestinal fosse um fator que afetasse sua biodisponibilidade. Em vez disso, vários transportadores de fármacos parecem ser responsáveis por a fexofenadina ter uma biodisponibilidade oral absoluta estimada em 33%.
A correlação positiva entre o tempo para atingir a concentração plasmática máxima do fármaco (tmax) da fexofenadina e a gravidade da doença celíaca apoiou um tempo mais longo para alcançar o(s) local(is) intestinal(is) de absorção mediada por transportadores. As diferenças no tmax entre os pacientes com doença celíaca (tabela 2) não foram prontamente aparentes no perfil de concentração plasmática da fexofenadina ao longo do tempo (figura 1). No entanto, deve-se notar que esses são dois tipos diferentes de conjuntos de dados. Eles são rotineiramente relatados em análises de todos os estudos farmacocinéticos orais e focam em aspectos únicos. Diferenças moderadas no tmax entre os grupos de pacientes com doença celíaca observadas neste estudo (faixa: 2,0–3,1 horas) provavelmente não seriam prontamente aparentes nos perfis de concentração plasmática da fexofenadina ao longo do tempo.
Duas possibilidades podem ser consideradas inicialmente. Primeiro, isso pode ser devido ao esvaziamento gástrico retardado. Reconhecemos que a dissolução da fexofenadina nos fluidos gástricos do comprimido de liberação regular, que testamos neste estudo, seria esperada como rápida. Dado que o primeiro momento em que a fexofenadina foi medida no sangue ou plasma (tempo de latência) foi de 30 min ou menos, isso confirmou o esvaziamento gástrico rápido nos grupos celíacos A, B+C, D e no grupo controle que recebeu água. Diante disso, é improvável que um atraso gradual no tempo de esvaziamento gástrico explique a tendência de Tmax mais prolongado da fexofenadina com o aumento da gravidade da doença celíaca.

Segundo, é possível que a absorção da fexofenadina tenha ocorrido mais distalmente no intestino delgado de pacientes com manifestações mais graves da doença. Estudos em pacientes com doença celíaca que examinaram a distribuição da lesão da mucosa mostram que a lesão intestinal é mais grave proximalmente (duodeno) e diminui distalmente (jejuno, íleo). Consequentemente, o Tmax atrasado na doença mais grave pode ser explicado com base no fato de que a fexofenadina deve ser encaminhada para o segmento mais longo do intestino delgado do jejuno antes da absorção dependente de transportador.

A mucosa ileal foi amplamente não afetada na doença celíaca. Dessa forma, o metabolismo entérico da felodipina pode ocorrer principalmente no duodeno, enquanto a captação da fexofenadina pode ocorrer mais distalmente no jejuno, bem como no íleo. No entanto, são necessárias pesquisas futuras para validar essas possibilidades.

A inflamação no intestino delgado também pode romper as junções apertadas ao redor dos enterócitos e, assim, permitir a absorção paracelular de fármacos polares como a fexofenadina na circulação intestinal. Consequentemente, espera-se que uma inflamação maior cause maior absorção paracelular da fexofenadina. As concentrações plasmáticas de fexofenadina refletiriam então tanto a absorção paracelular quanto a transcelular. Nossos resultados indicaram que a absorção total entre os três grupos celíacos não foi alterada. Além disso, a absorção da fexofenadina não foi diferente da observada no grupo controle, que possui mucosa normal, quando este fármaco foi administrado com água. Embora possa ocorrer vazamento do fármaco do intestino delgado para a circulação intestinal, isso parece ser um componente menor que afeta a absorção oral deste fármaco hidrofílico na doença celíaca.
Os hepatócitos expressam transportadores de fexofenadina. Estes incluem a captação mediada por OATP2B1 a partir do sinusóide hepático e a secreção biliar mediada pela glicoproteína P, que juntos atuam sequencialmente para fornecer uma via importante para a eliminação da fexofenadina da circulação. A expressão diminuída de um ou ambos esses transportadores na doença celíaca poderia aumentar a disponibilidade sistêmica da fexofenadina. O contrário também é verdadeiro. No entanto, a biodisponibilidade oral desse fármaco não foi diferente da observada no grupo controle aquoso saudável. Portanto, as atividades dos transportadores hepáticos para a fexofenadina parecem ser alteradas de forma inconsequente na doença celíaca.
Outros fármacos hidrofílicos, com disposição semelhante à fexofenadina, também não são afetados pela doença celíaca? Vale ressaltar que o suco de grapefruit ou laranja inibiu a atividade da OATP1A2 e diminuiu a biodisponibilidade oral desses fármacos. Os betabloqueadores atenolol, celiprolol e talinolol, o antibiótico ciprofloxacino, o hormônio tireoidiano L-tiroxina e o agente quimioterápico etoposídeo atenderam a esses dois critérios. Metotrexato e sotalol são substratos da OATP1A2, embora sua interação com suco de grapefruit ou laranja não tenha sido relatada até onde sabemos. Assim, um ajuste no manejo clínico dos acima mencionados pode ser de menor preocupação na doença celíaca. No entanto, isso não exclui a necessidade de monitoramento cuidadoso, especialmente quando a medicação é necessária para o tratamento de uma condição médica grave.
Uma crítica a esta investigação pode ser a inclusão de indivíduos saudáveis previamente testados como controles para os pacientes com doença celíaca. Para explicar a validade dessa abordagem, destacamos que o protocolo experimental e o ambiente de teste do estudo dos indivíduos saudáveis e dos pacientes com doença celíaca foram essencialmente idênticos. Isso simplificaria o delineamento e reduziria o esforço na condução do estudo, ao não necessitar de um terceiro braço de teste com administração de suco de grapefruit a pacientes com doença celíaca. Por sua vez, isso provavelmente proporcionaria maior adesão e maior número de pacientes com doença celíaca completando esta investigação. Além disso, a inclusão de um grande número de voluntários saudáveis como controles positivos e negativos poderia definir estatísticas descritivas e comparativas melhor do que seria possível de outra forma. Outra crítica pode ser a distribuição por sexo (homens/mulheres) entre pacientes com doença celíaca (8/33) e indivíduos saudáveis (26/22).
Conclusão
Este estudo sugere que pacientes com doença celíaca, independentemente da gravidade da doença, podem não apresentar uma alteração relevante na farmacocinética oral e no efeito clínico com fexofenadina e outros medicamentos com disposição semelhante. Isso pode ser devido ao transporte de captação de fármacos mediado por OATP1A2 compensado distalmente ao duodeno, por exemplo, no jejuno e íleo.
Colaboradores: MLC: redação e revisão crítica do manuscrito e análise estatística. DGB: garantidor, conceito e design do estudo, análise e interpretação dos dados, redação e revisão crítica do manuscrito, análise estatística e obtenção de financiamento. LA: aquisição e finalização dos dados, supervisão administrativa e do estudo. JP: análise e interpretação dos dados e revisão crítica do manuscrito. DD: análise e interpretação dos dados e revisão crítica do manuscrito. JG: revisão crítica do manuscrito, administrativa. GKD: garantidor, conceito e design do estudo, aquisição de dados, redação e revisão crítica do manuscrito, obtenção de financiamento e supervisão do estudo.
Financiamento: Este estudo foi integralmente financiado pelos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde (Grant #MOP 77569) e pela Physicians’ Services Incorporated Foundation (Grant #04-51).
Interesses concorrentes: Nenhum declarado.
Envolvimento do paciente e do público: Pacientes e/ou o público não estiveram envolvidos no desenho, condução, relato ou planos de divulgação desta pesquisa.
Procedência e revisão por pares: Não comissionado; revisado por pares externamente.
Declaração de disponibilidade de dados
Nenhum dado está disponível.
Declarações éticas
Consentimento do paciente para publicação
Não aplicável.
Aprovação ética
Este estudo foi aprovado pelo Conselho de Ética em Pesquisa da Universidade de Western Ontario para Pesquisa em Ciências da Saúde Envolvendo Seres Humanos (10722). Os participantes deram consentimento informado para participar do estudo antes de participar.
Referências
Doença celíaca e sensibilidade ao glúten não celíaca: uma revisão
Doença celíaca
Doença celíaca
Estudo de gravidade da doença celíaca e manejo clínico ao usar um medicamento metabolizado por CYP3A4: um estudo farmacocinético de fase I
Metabolismo de fármacos e variabilidade entre pacientes na resposta a medicamentos
Interações grapefruit-medicamentos: fruto proibido ou consequências evitáveis?
Diminuição do CYP3A intestinal na doença celíaca: reversão após dieta livre de glúten bem-sucedida: uma fonte potencial de variabilidade interindividual no metabolismo de primeira passagem
O suco de grapefruit aumenta a disponibilidade oral de felodipina em humanos ao diminuir a expressão da proteína CYP3A intestinal
Inibição do transporte de captação pelo suco de frutas: um novo tipo de interação alimento-medicamento
Transportadores e descoberta de medicamentos: por que, quando e como
Transportadores OATP e glicoproteína P medeiam a captação celular e excreção de fexofenadina
Caracterização funcional do polipeptídeo transportador de ânions orgânicos sensível ao pH OATP-B em humanos
Contribuição dos transportadores da família OATP (polipeptídeo transportador de ânions orgânicos) para a captação hepática de fexofenadina em humanos
Naringina é um inibidor clínico importante e seletivo do polipeptídeo transportador de ânions orgânicos 1A2 (OATP1A2) no suco de grapefruit
Efeito do volume de suco de grapefruit na redução da biodisponibilidade de fexofenadina: possível papel dos polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos
Expressão intestinal de transportadores de medicamentos e o impacto do suco de grapefruit em humanos
Estudo prospectivo da segurança clínica e histológica de aveia canadense pura e não contaminada no manejo da doença celíaca
Absorção, distribuição e eliminação de felodipina em humanos
Achados enteroscópicos da doença celíaca e sua correlação com alterações histopatológicas da mucosa
Mapeamento da heterogeneidade histológica da doença celíaca por enteroscopia push
Papel da ileoscopia magnificada no diagnóstico de casos de doença celíaca com sintomas abdominais predominantes
A ocorrência de anormalidades histológicas do íleo terminal em pacientes com doença celíaca
Histologia do íleo terminal na doença celíaca