pmid: "36263135"
title: "As bioatividades do sclareol: Uma minirrevisão."
authors: "Zhou J, Xie X, Tang H, Peng C, Peng F"
journal: "Frontiers in pharmacology"
pubdate: "2022"
doi: "10.3389/fphar.2022.1014105"
source: "PMC Full Text"

As bioatividades do sclareol: Uma minirrevisão.

Autores

Zhou J, Xie X, Tang H, Peng C, Peng F

Periodico

Frontiers in pharmacology (2022)

Conteudo

As bioatividades do esclareol: Uma mini revisão
O esclareol, um álcool diterpênico isolado da planta herbácea e aromática salva esclareia (Salvia sclarea L.), é amplamente conhecido como o ingrediente predominante no óleo refinado de Salvia sclarea (L.). A medicina empírica de Salvia sclarea L. focava em várias doenças, como artrite, inflamação oral, doenças do sistema digestivo, enquanto o esclareol possuía bioatividades mais extensas e características, incluindo antitumoral, anti-inflamatória e antimicrobiana patogênica, até mesmo antidiabetes e anti-hipertensão. No entanto, há uma deficiência de literatura para integrar e iluminar os atributos farmacológicos do esclareol com base em investigações bem documentadas. Curiosamente, o esclareol tem sido recentemente considerado como um potencial candidato contra a COVID-19 e a doença de Parkinson. Assim, os atributos bioativos do esclareol no câncer, inflamação, até mesmo na farmacoquímica e sistemas de liberação são revisados para dissecar de forma abrangente sua potencial aplicação na medicina.
Introdução
Salvia sclarea L (SSL, S. sclarea), conhecida como salva esclareia, desempenha um papel fundamental na medicina herbal e na indústria de óleos essenciais. Notavelmente, seu óleo essencial tem sido investigado para várias bioatividades, incluindo antioxidante, antibacteriana, antifúngica, anti-inflamatória, antidiabética, entre outras. De acordo com as literaturas antigas, S. sclarea foi amplamente aplicada na medicina empírica para o tratamento de várias doenças, como artrite, inflamação oral, doenças do sistema digestivo e dismenorreia. O potencial de remediação de SSL em solos poluídos por metais foi revelado, especialmente sob estresse de cádmio e tolerância ao zinco.
Sclareol (SCL, Labd-14-eno-8,13-diol), um álcool diterpênico encontrado nas glândulas oleíferas capitadas dos cálices, foi isolado principalmente de inflorescências de Salvia sclarea L. Também foi uma matéria-prima indispensável na síntese de Ambrox (ambróxido). O SCL, representando cerca de 11,5–15,7% do óleo essencial, foi produzido através da reação enzimática de duas etapas da Diterpeno Sintase (diTPs) e uma diTPs classe II, com o substrato Geranilgeranil Difosfato (GGPP), e liberado do cloroplasto. O conteúdo de composições terpenoides, incluindo SCL em S. sclarea, foi afetado por geografia, clima, temperatura, dióxido de carbono, nitrogênio, linhagens de plantas, etc. O SCL também existia em várias outras espécies de plantas, incluindo Cistus creticus (Cistaceae), Nicotiana glutinosa (Solanaceae) e Cleome spinosa (Brassicaceae). Recentemente, o SCL foi identificado como um dos componentes de produtos de extração aromática (6,9%) obtidos de Nicotiana glutinosa L. Como um sabor natural, o SCL é amplamente utilizado na indústria cosmética e alimentícia. A Salvia sclarea L é amplamente cultivada para a extração de SCL para fins comerciais devido ao seu alto teor de SCL. O SCL apresentou eficácia antifotoenvelhecimento in vitro e exibiu efeito de melhora de rugas em teste clínico (creme contendo 0,02% de sclareol). Além disso, o SCL inibiu a expressão de MMPs induzida por ultravioleta-B e preveniu a degradação do colágeno ao reduzir a expressão proteica dos fatores de transcrição AP-1.
Existem três rotas de síntese de Ambrox a partir do sclareol, nas quais a rota comercial clássica inclui três reações e dois intermediários, sclareolídeo e ambradiol. No entanto, a síntese one-pot foi considerada conveniente e ecologicamente correta. Outra estratégia utiliza cepas, incluindo Cryptococcus albidus e Hyphozyma roseonigra, para transformar sclareol em sclareol glicol, e então este último foi convertido em Ambrox por conversão química. Aqui, resumimos pela primeira vez os efeitos farmacológicos e mecanismos moleculares subjacentes do componente bioativo derivado de plantas SCL para investigar ainda mais seu papel no câncer e outras doenças.
Atividades farmacológicas do sclareol
Efeitos anticancerígenos
Conforme mostrado na Figura 1 e Tabela 1, o SCL apresentou amplas atividades contra o câncer por meio de múltiplas vias de sinalização envolvendo proliferação celular, apoptose, parada do ciclo celular, entre outras. O SCL exibiu efeitos supressores da proliferação em várias células cancerígenas (50% da concentração inibitória, IC50 < 50 µm), incluindo câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de mama. Além disso, o ensaio de viabilidade celular mostrou que os esplenócitos aumentaram visivelmente após o tratamento com SCL, enquanto a proliferação celular de K562 foi restrita.
Visão geral esquemática dos efeitos e mecanismos moleculares do Sclareol em cânceres.
Os efeitos e mecanismos do SCL contra vários cânceres in vivo e in vitro.
Tipo de Câncer Modelo Dose Efeitos Mecanismos Ref Leucemia HL60 10 μg/ml Proliferação ↓; Parada no ciclo G0/G1 e clivagem do DNA ↑ Não relatado Mama MN1, MDD2 50,100 µm Inibição da síntese de DNA, parada do ciclo celular na fase G0/G1, Apoptose ↑ Não relatado MCF-7 30 μm (IC50: 31,11 μm) Proliferação↓; Apoptose↑ Bcl-2, p-STAT3 ↓; P53, BAX, Caspase-8, Caspase-9 ↑ Cólon HCT116 100 µm Parada do ciclo na fase G1, dano ao DNA, Apoptose ↑ Caspase-3, 8, 9 ↓; PARP clivado ↑ Cervical HeLa 5–20 μg/ml Proliferação, quimiossensibilidade ↑ Cav1↑; SOD1 ↓; Cav1 regulou negativamente SOD1 com mediação lisossômica ↑ Osteossarcoma MG63 2, 5, 10 µm Proliferação, Invasão ↓; Apoptose ↑ Ezrina, FAK ↓ MG63 50,70,100 µm Potencial de membrana mitocondrial ↓; Apoptose, parada do ciclo na fase G1 ↑ Não relatado Pulmão H1688 25, 50,100 mm Parada do ciclo na fase G1, Apoptose, dano ao DNA ↑ CDK4, Ciclina D, Ciclina E, pRb, PARP clivado, p-H2AX, p-ATR e p-Chk1↑; E2F1↓ A549 resistente à cisplatina 50, 100 μm ERCC1↓; Sensibilidade ao fármaco↑ GSK3β-AP1/Snail,JNK-AP1 ↓ Modelo de xenoenxerto H1688 em camundongos 300 mg/kg Crescimento tumoral ↓ Não relatado Mama Tumor mamário espontâneo em camundongos 7,85 µg/camundongo/dia IL-4,Treg↓; IFN-γ↑ Não relatado Cólon Camundongos portadores de tumor HCT116 50 mg/kg Crescimento tumoral ↓ Ki-67↓
Anotação: ↓, regulado negativamente; ↑, regulado positivamente; ref. referência.
Estudos iniciais sugeriram que o SCL tinha atividade antiproliferativa em células leucêmicas (IC50 abaixo de 20 μg/ml em 48 h), induzia parada no ciclo G0/G1 e clivagem do DNA em células HL60. Nas linhagens de câncer de mama MN1 e MDD2, o SCL (50,100 µm) desencadeou a inibição da síntese de DNA, parada do ciclo celular na fase G0/G1 e apoptose celular. Investigações de docking in silico revelaram que o SCL alvejava putativamente o BRCA1 com alta afinidade de ligação em compostos naturais. Além disso, o 13-epímero-esclareol exerceu efeito antiproliferativo contra células MCF-7 (IC50 = 11,056 μm) e induziu apoptose (10, 20 μm). Estudos celulares descobriram que o SCL induziu parada do ciclo na fase G1, dano ao DNA e levou à apoptose ativando Caspase-3, 8, 9 e PARP clivado em células de câncer de cólon HCT116 (100 μm).
A Caveolina-1 (Cav1) e a Superóxido Dismutase 1 (SOD1) foram consideradas como potencial supressor tumoral e oncogene, respectivamente. Em células de câncer cervical, o SCL (5–20 μg/ml) induziu inibição proliferativa promovendo a expressão de Cav1 e regulando negativamente a SOD1, aumentou a sensibilidade das células MCF-7, HepG2, SW480 e SW620 ao bortezomibe. Curiosamente, a Cav1 foi associada negativamente à SOD1 através do envolvimento da degradação da SOD1 mediada por lisossomos, efeito facilitado pelo SCL. Adicionalmente, o SCL inibiu a proliferação (IC50 = 14 μm), invasão e induziu apoptose (2, 5, 10 µm) em células de osteossarcoma MG63, com a expressão de Ezrina e FAK suprimida. Outro estudo semelhante em células MG63 implicou que o SCL exerceu efeito antiproliferativo (IC50 = 65,2 µm) e induziu apoptose, parada do ciclo celular na fase G1 e perda do potencial de membrana mitocondrial.
Além disso, o efeito sinérgico do SCL (50 µm) com cisplatina, doxorrubicina e etoposídeo melhorou a sensibilidade a medicamentos do câncer de mama. Além disso, observou-se a regulação positiva de P53, BAX, Caspase-8, Caspase-9 e a regulação negativa de Bcl-2 para desencadear apoptose em células MCF-7 de câncer de mama sob tratamento com SCL, enquanto o SCL inibiu a proliferação (IC50 = 27,65 μm) ao suprimir a fosforilação de STAT3, que foi potencializada pela combinação de SCL e ciclofosfamida no referido efeito regulatório. A cisplatina (6 mg/kg) combinada com SCL (200 mg/kg) exibiu toxicidade tumoral mais forte do que cisplatina ou SCL isoladamente no modelo murino A549, com expressão reduzida do marcador de resistência à cisplatina ERCC1. E a combinação de SCL (100 μm) e cisplatina (50 μm) mostrou efeito sinérgico contra a sobrevivência e invasão de células A549. Mecanisticamente, o SCL (50, 100 μm) inibiu a expressão da proteína ERCC1 para sensibilizar A549 ao tratamento com cisplatina, atenuando o eixo GSK3β-AP1/Snail e JNK-AP1 a montante da ERCC1.
In vivo, o SCL reprimiu o crescimento tumoral ao diminuir IL-4 e aumentar o nível de IFN-γ no modelo murino de câncer de mama, e suprimiu notavelmente a população de células T reguladoras (Treg) no tumor. O SCL restringiu o crescimento tumoral no modelo de xenoenxerto de células H1688 de câncer de pulmão de pequenas células, inibiu a proliferação de células H1688 e H146 com IC50 de 42,14 e 69,96 μm em 24 h, respectivamente. Além disso, o SCL induziu parada do ciclo celular na fase G1, com níveis reduzidos de CDK4, Ciclina D, Ciclina E, pRb e níveis aumentados de E2F1. A apoptose desencadeada pelo SCL também foi relatada com atividade de caspase-3 promovida e expressão elevada de PARP clivado, e o SCL elevou a expressão de p-H2AX, p-ATR e p-Chk1 para desencadear dano ao DNA em células H1688 (25, 50, 100 µM).

Efeitos anti-inflamatórios

Os efeitos anti-inflamatórios dos diterpenos labdanos através da regulação de NF-κB, óxido nítrico (NO) e do eixo do metabolismo do ácido araquidônico foram relatados, incluindo andrografolida, andalusol, etc. Como parte da família dos diterpenos labdanos, o SCL (injeção intraperitoneal, 50 e 100 mg/kg) atenuou significativamente a gravidade inflamatória ao inibir a translocação de NF-κB e a fosforilação da sinalização MAPK em modelo murino de lesões cutâneas semelhantes à dermatite atópica induzida por 2,4-dinitroclorobenzeno, com redução da concentração local de citocinas pró-inflamatórias e inibição da ativação de células T e produção de citocinas (IFN-g, IL-4 e IL-17 A). O SCL suprimiu a lesão pulmonar induzida por LPS em camundongos ao impedir as transduções de sinal de NF-κB, MAPKs e HO-1.
Além disso, o tratamento com SCL retardou a gravidade da artrite no modelo murino de artrite reumatoide através da regulação de citocinas inflamatórias e da população de células Th17 e Th1. In vitro, o SCL enfraqueceu a expressão de MMP-1, TNF-α e IL-6 induzida por IL-1β em células SW982 ao atenuar a translocação de NF-κB e das vias p38 MAPK/ERK/JNK.
De forma distinta, o SCL induziu eriptose com disfunção da fosfatidilserina de membrana em eritrócitos humanos, e regulou parcialmente a quinase p38 e a caseína quinase 1α. Curiosamente, o SCL inibiu a osteoclastogênese induzida por RANKL e a função dos osteoclastos in vitro (1–10 μm), o que foi associado à supressão das vias de sinalização NF-κB e MAPK/ERK desencadeada pelo SCL, e preveniu a perda óssea in vivo em modelo de camundongo induzido por ovariectomia. Foi relatado que o SCL melhora a dismenorreia e a inflamação em modelos de dismenorreia in vitro e in vivo por meio da supressão das cascatas da via Ca2+/MLCK/MLC20.

O SCL apresentou atividades antiosteoartríticas ao regular positivamente TIMPs e inibir a expressão de iNOS, COX-2 e MMPs em condrócitos de coelho induzidos por interleucina-1β e no modelo de osteoartrite de joelho de coelho. Além disso, descobriu-se que o esclareol (10 mg/kg) melhora a lesão pulmonar induzida por LPS em camundongos por meio da supressão da sinalização NF-κB e MAPK e da ativação da expressão da heme oxigenase-1 (HO-1). Adicionalmente, a pesquisa de mecanismo indicou que a bioatividade anti-inflamatória do SCL foi atribuída à inibição de citocinas inflamatórias e ao aumento da atividade de enzimas antioxidantes. O esclareol inibiu a liberação de NO, TNF-α e MDA no modelo de edema de pata induzido por carragenina, e restringiu o crescimento celular e a expressão de NO, iNOS e COX-2 em macrófagos RAW264.7 estimulados por LPS.

Micróbios antipatogênicos
O efeito antimicrobiano do SCL contra leveduras do gênero Candida, incluindo C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis e C. tropicalis, foi quase equivalente ao do Fluconazol. O estudo de relação estrutura-atividade descobriu que a modificação da cadeia ramificada e do anel benzênico no SCL melhorou sua atividade antifúngica. Miaofeng et al. relataram 20 derivados do SCL, dos quais o composto 16 apresentou a melhor atividade fungicida contra Curvularia lunata (IC50 = 12,09 μg/ml) e Alternaria brassicae (IC50 = 14,47 μg/ml) em comparação com o SCL e o fungicida tiabendazol. Além disso, foi relatado pela primeira vez que o SCL inibe o crescimento de helmintos nos estágios larval (IC50 ≈ 13 μm), juvenil (IC50 = 5,0 μm) e adulto (IC50 = 19,3 μm) de Schistosoma mansoni, um patógeno da esquistossomose. Entre 14 derivados do SCL, o composto 12 mais eficaz aumentou a citotoxicidade contra esquistossomos larvares (IC50 ≈ 2,2 μm), juvenis (IC50 = 1,7 μm) e adultos (IC50 = 9,4 μm) ao interferir no metabolismo do ácido araquidônico para regular a homeostase lipídica da membrana. Importante, o efeito de amplo espectro contra filovírus do SCL foi proposto, especialmente, o SCL foi considerado um inibidor de entrada do vírus Ebola (EBOV) ao interferir no processo de fusão viral (EC50 = 2,4 μm). Na resistência a antibióticos, o SCL apresentou efeito sinérgico com clindamicina contra Staphylococcus aureus resistente à meticilina. O SCL também exerceu sinergias antifúngicas com Curcumina contra vários fungos, incluindo Candida albicans, C. glabrata, Aspergillus fumigatus. Os derivados do SCL foram relatados como mais eficazes contra os fungos fitopatogênicos A. alternata e A. brassicae do que o tiabendazol.

Efeitos anti-hipertensivos e anti-diabéticos

A redução da pressão arterial induzida pelo SCL foi observada em ratos normotensos e hipertensos, fenômeno provavelmente devido à melhora da vasodilatação via sinalização NO/cGMP. A regulação da pressão arterial mediada pelo SCL indica que ele pode ser aplicado em doenças cardiovasculares como potencial hipotensor. Além disso, o SCL foi visto como um dos componentes bioativos em Salvia miltiorrhiza e Dalbergia odorifera contra infarto do miocárdio. O SCL melhorou a lesão renal induzida por hiperglicemia (disfunção renal, fibrose e inflamação) para prevenir a nefropatia diabética ao induzir a inativação das MAPKs e da via NF-κB.

Farmacocinética, derivados e farmacêutico
Estudos farmacocinéticos sugeriram que o SCL era distribuído principalmente no líquido extracelular (volume de distribuição aparente de 21,4 L/kg), e sua meia-vida era curta (6,0 h) em ratos (injeção intravenosa, 5,0 mg/kg). A neurotoxicidade do SCL livre foi observada em camundongos portadores de tumor de células HCT116 de câncer de cólon quando acima de 560 mg/kg, enquanto 50 mg/kg de SCL mostraram-se ineficazes em toxicidade. A baixa biodisponibilidade atribuída à sua baixa solubilidade em água (0,0012 g/L) foi considerada o principal obstáculo que limita sua aplicação clínica. A modificação estrutural e os sistemas de nanoentrega foram introduzidos para melhorar as bioatividades e propriedades farmacocinéticas, como solubilidade em água e distribuição.

Os derivados arílicos do SCL foram sintetizados pela reação de acoplamento de Heck para introduzir arila no final da cadeia ramificada do SCL, na qual o composto 15-(4-fluorofenil)-esclareol (SS-12) exibiu a atividade antiproliferativa mais eficaz contra células PC3 (IC50 = 0,082 µm). O SS-12 (0,3 µM) remodelou o equilíbrio entre autofagia e apoptose regulando a proteína do domínio BH3 Bcl-2 e a Beclina-1. O SS-12 (0,1–0,3 µm) induziu morte celular autofágica com níveis diminuídos de P62 e expressão aumentada de LC3-I, LC3-II, Beclina-1, enquanto desencadeou apoptose bloqueando a via Akt/mTOR em células PC-3. O crescimento tumoral dos tumores Sólido e Ascítico Sarcoma-180 foi drasticamente suprimido no grupo tratado com SS-12 (5, 10 mg/kg i.p.) em comparação com o grupo controle tratado com 5-fluorouracil (22 mg/kg i.p.) ou solução salina normal.

O esclareol altamente lipofílico foi encapsulado em nanopartículas de PLGA, e então a superfície das nanopartículas foi modificada com ácido hialurônico (HA) para construir o HA-NanoSCL visando o receptor de ácido hialurônico no câncer de mama. O nanossistema HA-NanoSCL aumentou a citotoxicidade contra MCF-7 e MDA-MB-468 (0–50 µm) e a captação de SCL em células MDA-MB-231. Curiosamente, a nanoformulação natural e ambientalmente amigável foi relatada como SCLAREIN (SCL encapsulado pela proteína vegetal zeína) com tamanho médio de 120 nm, apresentando grande estabilidade e liberação dependente do tempo em 1 semana, enquanto as nanopartículas (carregando 1 mg/ml de SCL) possuíam citotoxicidade mais forte contra MCF-7 e K562 do que o SCL livre.
Os lipossomas, nanopartículas lipídicas (LNPs) e carreadores lipídicos nanoestruturados (NLCs) têm sido vistos como carreadores para a liberação de SCL lipofílico, com base na baixa solubilidade em água e alta lipofilicidade do SCL. Lipossomas direcionados às mitocôndrias melhoraram significativamente a indução de apoptose e a citotoxicidade do SCL. Além disso, o lipossoma SCL aumentou a distribuição do SCL no núcleo de células de câncer de cólon HCT-116 e reduziu o crescimento tumoral em camundongos xenoenxertados com HCT116. Nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) carregadas com SCL apresentaram características físico-químicas excelentes, incluindo eficiência de encapsulação (EE, 89%) e carga de fármaco (DL, 42,47 mg/g), e realizaram liberação sustentada do fármaco por mais de 1 semana e inibição proliferativa dependente do tempo em células A549 em comparação com SCL puro (IC50 = 19 µg/ml). Similarmente, SLN encapsulando adriamicina e SCL aumentaram o efeito antitumoral da doxorrubicina em comparação com adriamicina livre em células 4T1 de câncer de mama.
Para superar a resistência a fármacos no câncer e facilitar a resposta à quimioterapia, a terapia combinada tem sido amplamente utilizada em investigações clínicas e básicas. O SCL foi relatado como um potencializador da doxorrubicina (DOX) e a combinação de DOX e SCL mostrou um efeito antiproliferativo mais forte do que DOX livre e SCL livre em células de câncer de mama MDA-MB-231 e 4T1. No modelo de camundongos 4T1, o carreador lipídico nanoestruturado carregando Doxorrubicina e SCL (NLC-DOX-SC) exibiu melhor inibição tumoral do que DOX puro e NCL-DOX, e também apresentou menor citotoxicidade do que a combinação de DOX livre e SCL em perda de peso e mielossupressão. No entanto, pesquisas recentes indicaram que o NLC-SCL exerceu maior encapsulação do que o SLN-SCL, o que foi atribuído à diferença na matriz lipídica. O NLC-SCL apresentou maior efeito antiproliferativo do que o SCL puro contra células MDA-MB-231 e HCT-116. Além disso, o NLC-SCL causou parada na fase G2/M nas células acima. Diferentemente, nanopartículas lipídicas carregadas com esclareol melhoraram efetivamente o metabolismo e atenuaram o processo de obesidade em camundongos com obesidade induzida, o que foi atribuído à expressão diminuída de citocinas pró-inflamatórias (NF-kB e MCP-1) e marcadores relacionados à adipogênese SREBP-1.
Conclusão e perspectivas
Embora o sclareol tenha exibido efeitos extensos e de amplo espectro na atenuação de fenótipos relacionados ao câncer, como proliferação, apoptose e ciclo celular, as vias moleculares mediadas pelo sclareol permanecem desconhecidas e os estudos atuais focados nos mecanismos de sinalização não são profundos e abrangentes. Por exemplo, se o SCL está associado à ferroptose e à piroptose, e a relação entre o SCL e a metilação do RNA m6A permanece subjacente. Investigações sobre relações de estrutura-atividade fornecem novos insights para descobrir as bioatividades entre o SCL e seus análogos, enquanto a melhoria dos parâmetros farmacocinéticos (solubilidade em água e meia-vida) e a direcionamento são viabilizados por sistemas de liberação, incluindo lipossoma, nanopartícula lipídica, etc. Além dos efeitos antitumorais, o SCL também exibiu outros atributos, compreendendo principalmente anti-inflamação e antimicrobianos patogênicos (fungos, esquistossomose e vírus Ebola). As vias clássicas de sinalização NF-κB e MAPK exercem papel crucial na propriedade anti-inflamatória do SCL. É significativo que os efeitos imunomoduladores do SCL desencadeados em Th17, Th1 e Treg podem envolver a remodelação do microambiente tumoral. Promissoramente, o SCL foi identificado como um novo antagonista de Cav1.3 contra a doença de Parkinson. O SCL foi considerado um fármaco candidato para tratar ou prevenir SARS-CoV-2 através do direcionamento da Protease Principal (MPro) da Covid19. O Sclareol como inibidor da F1Fo-ATP sintase restringiu a produção de radicais livres no bastonete retiniano, o que indicou que o SCL poderia servir como um potencial fármaco para doença retiniana.

A estratégia biossintética forneceu nova perspectiva de aplicação para a fabricação industrial de sclareol de forma verde e sustentável, em comparação com a extração tradicional de plantas. Esperamos que investigações emergentes explorem ainda mais o papel do sclareol na terapia combinada com quimioterapia ou imunoterapia contra o câncer, inclusive na Covid19 e na doença de Parkinson.

Contribuições dos autores
O manuscrito foi escrito por JZ, XX, e HT revisou o manuscrito. CP e FP apoiaram o estudo.

Financiamento
O estudo foi apoiado pela National Natural Science Foundation of China (nº 82003879 e U19A2010), pelo Key Project of Science and Technology Department of Sichuan Province (nº 2020YFS0053; 2021YFS0044), e pelo Youth Talent Promotion Project of China Association for Science and Technology (CACM-2020-QNRC1-01), pelo Project of State Administration of Traditional Chinese Medicine of China (ZYYCXTD-D-202209) e pelo Open Research Fund of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine Key Laboratory of Systematic Research of Distinctive Chinese Medicine Resources in Southwest China.

Conflito de interesse
Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesse.

Nota do editor
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Referências
Função de aprimoramento apoptótico mediada por STAT3 do esclareol contra células de câncer de mama e sensibilização celular à ciclofosfamida
Descoberta de produtos naturais com potencial antifúngico por meio de sinergia combinatória
Moléculas alergênicas de fragrâncias: Um potencial alívio para a COVID-19
Sobre a extração de Salvia sclarea L
Carreadores lipídicos nanoestruturados como uma nova ferramenta para administrar esclareol: Caracterização físico-química e avaliação em linhagens celulares de câncer humano
O esclareol é um potente potencializador da doxorrubicina: Avaliação da combinação livre e carreadores lipídicos nanoestruturados co-carregados contra o câncer de mama
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Perfil físico-químico e antioxidante de Salvia sclarea L. em diferentes climas no noroeste do Himalaia
Efeito anti-inflamatório do extrato etanólico de Salvia sclarea L. na periodontite induzida por lipopolissacarídeo em ratos
Efeito do aumento de [CO2] e temperatura no crescimento, fisiologia e composição do óleo essencial de Salvia sclarea L. no oeste do Himalaia
Síntese e atividade antifúngica de éteres, álcoois e derivados iodoidrinas do esclareol contra fungos fitopatogênicos in vitro
Síntese e atividades antifúngicas de derivados de drimano-amida a partir do esclareol
Modulação da resistência à anoikis em células de osteossarcoma MG63 pelo esclareol via inibição da expressão de Ezrin/Fak
O esclareol modula a infiltração intratumoral de células Treg e inibe o crescimento tumoral in vivo
O esclareol reduz as células T-reg CD4+CD25+FoxP3+ em um modelo de câncer de mama in vivo
Bioatividades dos diversos extratos e óleos essenciais de Salvia limbata C.A.Mey. e Salvia sclarea L.
Efeito citotóxico melhorado da doxorrubicina pela sua combinação com esclareol em suspensão de nanopartículas lipídicas sólidas
O esclareol melhorou a resistência à cisplatina mediada por ERCC1 em células de adenocarcinoma pulmonar humano A549 e em um modelo de tumor xenoenxerto murino, suprimindo as vias AKT-GSK3β-AP1/Snail e JNK-AP1
Lipossomas modificam a distribuição subcelular da captação de esclareol por linhagens celulares de câncer HCT-116
O esclareol isolado de Salvia officinalis melhora as rugas faciais através de um mecanismo antifotoenvelhecimento
Lipossomas direcionados à mitocôndria melhoram a ação apoptótica e citotóxica do esclareol
Atividades farmacológicas e aplicações dos óleos essenciais de Salvia sclarea e Salvia desoleana
Terpenoides no óleo essencial e produtos aromáticos concentrados obtidos de folhas de Nicotiana glutinosa L.
Composições fitoquímicas e potenciais antidiabéticos dos óleos essenciais de Salvia sclarea L.
O esclareol modula a produção de radicais livres no segmento externo do bastonete retiniano inibindo a ATP sintase f1fo ectópica
Ação inibitória do crescimento celular de um diterpeno labdano incomum, 13-epi-esclareol, em câncer de mama e uterino in vitro
Diversidade das glândulas de óleo essencial de sálvia esclaréia (Salvia sclarea L., Lamiaceae)
Desenho e síntese de análogos de esclareol acoplados por Heck antitumorais: Modulação de membros da família BH3 pelo SS-12 na autofagia e morte celular apoptótica
Efeito estimulante do esclareol na morte suicida de eritrócitos humanos
Diterpenoides labdanos como potenciais agentes anti-inflamatórios
Potencial terapêutico do esclareol em modelos experimentais de artrite reumatoide
Avaliação das características produtivas e qualitativas de diferentes populações de Salvia sclarea L. encontradas na Sicília (Itália)
Identificação do esclareol como um antagonista natural neuroprotetor do Ca(v) 1.3 usando circuitos genéticos sintéticos miméticos de Parkinson e descoberta de fármacos assistida por computador
Esclareol, um diterpeno vegetal, exibe potentes efeitos antiproliferativos via indução de apoptose e perda de potencial de membrana mitocondrial em células de osteossarcoma
Análises proteômicas comparativas de Hyphozyma roseonigra ATCC 20624 em resposta ao esclareol
Extrato de óleo essencial de Salvia sclarea L. e seu fitoquímico antioxidante esclareol inibem o modelo de dismenorreia por hipercontração uterina induzida por ocitocina inibindo a cascata de sinalização Ca(2+)-MLCK-MLC20: um estudo ex vivo e in vivo
O esclareol atenua o desenvolvimento de dermatite atópica induzida por 2,4-dinitroclorobenzeno em camundongos
Método por GC-MS/MS para determinação e farmacocinética do esclareol em plasma de ratos após administração intravenosa
Composições terpenoides e enantiodiferenciação de linalol e esclareol em Salvia sclarea L. de três regiões climáticas diferentes da Índia
Síntese one-pot de (-)-Ambrox
Composição do óleo essencial, atividades antioxidante e antifúngica de Salvia sclarea L. do vale de Munzur em Tunceli, Turquia
O esclareol inibe a proliferação celular e sensibiliza as células ao efeito antiproliferativo do bortezomibe via regulação positiva do supressor tumoral caveolina-1 em células de câncer cervical
Identificação de medicamentos tradicionais chineses contendo ingredientes ativos para tratar infarto do miocárdio e análise de seus mecanismos terapêuticos por farmacologia de rede e docking molecular
O esclareol exerce atividades anti-osteoartríticas em condrócitos de coelho induzidos por interleucina-1β e em um modelo de osteoartrite em coelho