pmid: "35243298"
title: "Aplicação avançada do sistema de liberação de medicamentos responsivo a estímulos para o tratamento da artrite inflamatória."
authors: "Zhang M, Hu W, Cai C, Wu Y, Li J, Dong S"
journal: "Materials today. Bio"
pubdate: "2022 Mar"
doi: "10.1016/j.mtbio.2022.100223"
source: "PMC Full Text"

Aplicação avançada do sistema de liberação de medicamentos responsivo a estímulos para o tratamento da artrite inflamatória.

Autores

Zhang M, Hu W, Cai C, Wu Y, Li J, Dong S

Periodico

Materials today. Bio (2022 Mar)

Conteudo

Aplicação avançada de sistemas de liberação de fármacos responsivos a estímulos para o tratamento da artrite inflamatória
A artrite inflamatória é uma das principais causas de incapacidade em idosos. Essa condição causa dor nas articulações, perda de função e deterioração da qualidade de vida, principalmente devido à osteoartrite (OA) e à artrite reumatoide (AR). Atualmente, as opções de tratamento disponíveis para artrite inflamatória incluem medicamentos anti-inflamatórios administrados por via oral, tópica ou intra-articular, cirurgia e reabilitação física. Novas abordagens alternativas para o manejo da artrite inflamatória, até o momento, continuam sendo um grande desafio devido à carga financeira catastrófica e ao benefício terapêutico insignificante. Considerando a citotoxicidade sistêmica não direcionada e a biodisponibilidade limitada das terapias medicamentosas, uma preocupação importante é estabelecer sistemas de liberação de fármacos responsivos a estímulos usando nanomateriais com potencial de ligar-desligar para aplicações biomédicas. Esta revisão resume as aplicações avançadas de nanomateriais acionáveis dependentes de vários estímulos internos (incluindo redução-oxidação (redox), pH e enzimas) e estímulos externos (incluindo temperatura, ultrassom (US), magnético, foto, voltagem e atrito mecânico). A revisão também explora o progresso e os desafios do uso de nanomateriais responsivos a estímulos para gerenciar a artrite inflamatória com base em alterações patológicas, incluindo degeneração da cartilagem, sinovite e destruição óssea subcondral. A exposição a estímulos apropriados induzidos por essas alterações histopatológicas pode desencadear a liberação de medicamentos terapêuticos, imperativa no tratamento direcionado às articulações da artrite inflamatória.
Resumo gráfico
Introdução
Artrite inflamatória é uma doença crônica, caracterizada por dor na articulação, restringindo severamente as atividades de vida diária do paciente. Se não tratada a tempo, complicações relacionadas à artrite inflamatória podem causar perda grave da função articular. Atualmente, a incidência de artrite tem mostrado cada vez mais uma tendência mais jovem em pessoas obesas, atletas, trabalhadores manuais com lesões articulares e na população de meia-idade e idosos. Sabemos facilmente que a artrite inflamatória é usada para ilustrar um grupo de doenças desencadeadas por um sistema imunológico hiperativo, incluindo mais de 150 doenças, como artrite reumatoide (AR), artrite lúpica, gota, entre outras. Embora a osteoartrite (OA) seja geralmente classificada como artrite não inflamatória, evidências recentes sugerem uma OA inflamatória mais sofisticada, com a liberação de mediadores inflamatórios da cartilagem, osso e sinóvia, que também pode apresentar características inflamatórias, como sinovite com pannus, embora muito mais leve que a AR. Além disso, está cada vez mais claro que a resposta inflamatória e a destruição da cartilagem na OA estão interligadas e se influenciam mutuamente. Portanto, a artrite inflamatória pode incluir não apenas a AR, caracterizada por hiperplasia sinovial e destruição articular progressiva, mas também a OA inflamatória, representada por perda de cartilagem e degeneração articular progressiva. No geral, ambas as formas de artrite são processos complexos impulsionados por múltiplos fatores inflamatórios e metabólicos. Por exemplo, os fatores de risco para OA inflamatória incluem envelhecimento, obesidade, trauma articular, atividade repetitiva, etc., enquanto os fatores de risco para AR incluem fatores genéticos, imunológicos e ambientais, entre outros. Na maioria dos casos, as duas formas de artrite compartilham características comuns da doença, incluindo infiltração de monócitos, inflamação, inchaço sinovial, formação de pápulas vasculares, rigidez articular e destruição da cartilagem articular. No entanto, a AR é específica para articulações menores, especialmente mãos e punhos, enquanto a OA inflamatória é específica para articulações grandes e pequenas, herdando as características da OA clássica. O quadril e o joelho são as duas articulações grandes mais comuns, enquanto as articulações metatarsofalângicas e interfalângicas do dedo do pé são as articulações pequenas mais comuns.
Although treatment options for arthritis are aimed at reducing pain and disease activity and preventing inflammation and destructive processes, this disease remains incurable.
Conventionally, anti-arthritis treatment approaches are divided into drug therapy and non-drug therapy.
According to the routes of administration, the former encompasses oral administration, injection, local topical use, etc.; while the latter includes physiotherapy, replacement therapy, and surgical therapy.
Among them, we have to mention immunotherapy which is burgeoning and has a broad prospect.
This approach aims to treat arthritis by suppressing the immune system and driving effective immune tolerance.
Usually, it can be combined with nanomaterials to cure arthritis in two ways: 1. Deliver auto-antigen to antigen-presenting cells (APCs) via nanoparticles (NPs) and induct autoimmune tolerance; 2. Using NP-based artificial APCs fabricated from peptide-major histocompatibility complex (MHC) molecules to trigger the production and proliferation of antigen-specific type 1 regulatory (TR1)-like thymus (T) cells directly.
But for all that, the current research on the dynamic process of immunosuppressive nanomaterials in vivo and their interaction with immune cells are not precise and elaborate enough, and the safety still demands to be further tested.
When it comes to classical drug therapy, at present, commonly used are non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for controlling pain and inflammation, glucocorticoids for blocking long-term joint erosion, traditional disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) for treating diseases, and biological response regulators (biological agents) for selectively restraining specific molecules of the immune system.
Their efficacy, however, is unsatisfactory due to inferior water solubility, low cell permeability, adverse pharmacokinetics, and in vivo distribution.
Moreover, uncontrolled drug release, earlier degradation before reaching target sites, adverse side effects and other defects, and traditional mode of administration remarkably confine the bioavailability of drugs.
Although nano-drug delivery systems have been developed, the existing nano-targeted drug delivery systems have drawbacks, including poor flexibility, inferior nanometer characteristics, unsatisfactory cycle time, low targeting efficiency, terrible penetration, uncontrolled drug release, among others.
Portanto, um novo sistema de liberação de fármacos é urgentemente necessário para resolver os problemas existentes. Um sistema de liberação de fármacos ideal seria capaz de atravessar barreiras biológicas, liberar, no momento e local de ação adequados, fármacos ativos na concentração necessária. Além disso, é mais desejável se derivados naturais com biocompatibilidade requintada puderem ser utilizados para a liberação de fármacos em nível celular ou molecular, assim como o recente avanço no tratamento da artrite, de modo a garantir a segurança dos materiais de liberação de fármacos. Por exemplo, vesículas extracelulares derivadas de plaquetas (PEVS) carregadas com berberina (BBR) para o tratamento da artrite reumatoide (AR) e exossomos derivados de células dendríticas tolerogênicas responsivos a espécies reativas de oxigênio (ROS) (TolDex).
Nessa perspectiva, estão surgindo transportadores de fármacos responsivos a estímulos que garantem uma liberação de fármacos altamente específica e sensível. Os nanocarreadores responsivos a estímulos são estruturados em um núcleo (região hidrofóbica ou hidrofílica) contendo fármacos terapêuticos hidrofóbicos ou hidrofílicos e uma casca carregada com fármacos hidrofóbicos, composta por polímeros anfifílicos responsivos a estímulos, que são sensíveis a diversos estímulos endógenos e exógenos. Os transportadores de fármacos responsivos a estímulos são induzidos por vários estímulos internos e externos por um organismo através de diferentes mecanismos de desintegração (incluindo protonação específica, clivagem hidrolítica, mudanças conformacionais moleculares/supramoleculares, etc.). Dessa forma, a liberação do fármaco é regulada para garantir quantidades suficientes na lesão-alvo. O veículo pode ser montado em diferentes arquiteturas e aplicado para desencadear uma liberação precisa e oportuna do fármaco, garantindo grande flexibilidade dos sistemas de materiais responsivos a estímulos. Eventualmente, isso melhoraria a eficácia terapêutica da artrite.

A chave para desenvolver a terapia com nanocarreadores irritantes é ter uma compreensão aprofundada das diversidades físicas e químicas entre células disfuncionais e normais. Isso permite localizar um alvo de liberação específico adequado para descarregar o fármaco e neutralizar as alterações moleculares anormais no processo de lesão. Existem duas grandes categorias de nanomateriais responsivos para o tratamento de doenças com base na fonte dos estímulos responsivos (estímulos endógenos e estímulos exógenos). Os estímulos endógenos nos organismos são induzidos por enzimas, EROs, pH, glutationa (GSH), etc., enquanto os estímulos exógenos são induzidos por temperatura, foto, campo magnético e ultrassom (US), entre outros. Vale notar que várias alterações patológicas, incluindo degeneração da cartilagem, sinovite relacionada à artrite inflamatória e restauração do osso subcondral, são predominantemente induzidas por alterações em fatores (como níveis anormais de enzimas degradativas, o distúrbio do sistema de redução-oxidação (redox) intracelular e aumento do ambiente ácido). Ou seja, essas alterações anormais podem atuar como estímulos específicos para impulsionar a liberação de medicamentos terapêuticos, visando o manejo direcionado às articulações da artrite inflamatória. Esta revisão introduz, ainda, a aplicação de um sistema de liberação de fármacos responsivo a estímulos direcionado ao local da lesão para o manejo da artrite inflamatória.

Alterações histopatológicas e eventos celulares e moleculares relacionados em múltiplos sítios da articulação durante a artrite inflamatória
Alterações patológicas em múltiplos sítios da articulação durante a artrite inflamatória.
Tabela 1
Estímulos Compartimento articular Origens celulares Alterações patológicas Refs MMP-1, -3,−13 Cartilagem Condrócito Degradação de fibras de colágeno ou proteoglicanos na cartilagem articular ou osso subcondral Sinóvia Célula sinovial fibroblastóide Osso subcondral Osteoblasto MMP-14,−16 Sinóvia Célula sinovial fibroblastóide, macrófago Osso subcondral Osteoclasto MMP-2 Sinóvia Célula sinovial fibroblastóide MMP-9 Cavidade sinovial Célula sinovial fibroblastóide, macrófago, neutrófilo Osso subcondral Osteoblasto, osteoclasto Catepsina Sinóvia Célula sinovial fibroblastóide, macrófago Degradação da MEC da cartilagem, aumento da reabsorção óssea e destruição próximo à cartilagem em erosão Osso subcondral Osteoclasto TIMP-2 Cavidade sinovial Célula sinovial fibroblastóide, macrófago, neutrófilo Regulação do catabolismo da MEC ADAMTS Cartilagem Condrócito Degradação de agrecano na matriz da cartilagem ROS Cartilagem Condrócito Indução de dano oxidativo a proteínas, DNA e lipídios, promoção da senescência e maturação de condrócitos associadas à destruição e inflamação da cartilagem, desequilíbrio da remodelação do osso subcondral Sinóvia Célula sinovial fibroblastóide, macrófago, neutrófilo Osso subcondral Osteoblasto, osteoclasto Produtos de peroxidação lipídica Cavidade sinovial Célula sinovial fibroblastóide, macrófago, neutrófilo Envolvimento na degeneração da cartilagem e sinovite SOD, CAT, GPX, PON1 e outras enzimas antioxidantes Cartilagem Condrócito Desequilíbrio do sistema redox associado à destruição e inflamação da cartilagem Íon hidrogênio Cartilagem Condrócito Acidificação da MEC Sinóvia Célula inflamatória, célula sinovial fibroblastóide, macrófago, neutrófilo Osso subcondral Osteoblasto, osteoclasto
Alterações histopatológicas e eventos celulares e moleculares relacionados em múltiplos locais da articulação durante artrite inflamatória. Alterações patológicas nos níveis teciduais artríticos: lesão da cartilagem articular, inflamação sinovial e hiperplasia, remodelação do osso subcondral; nível celular e molecular: atividade e conteúdo anormais de enzimas degradantes; desequilíbrio do sistema redox intracelular; acidificação do microambiente extracelular.
Fig. 1
A artrite inflamatória é um processo fisiopatológico complexo que ocorre em várias formas de acordo com o ponto de partida ou ponto de concentração assumido da progressão da doença. Entre elas, a OA apresenta predominantemente características de uma lesão degenerativa da cartilagem, enquanto a AR imunomediada é caracterizada por hiperplasia sinovial preferencial na destruição articular progressiva. A articulação completa compreende dois ou mais ossos unidos por cartilagem articular para reduzir o atrito e é circundada por tecidos conjuntivos fibrosos e sinoviais. Evidências recentes mostram que essas doenças contribuem para lesão em múltiplos sítios dos tecidos articulares, o que progressivamente causa degeneração da cartilagem, inflamação sinovial e osteosclerose subcondral. Portanto, explorar o mecanismo subjacente às alterações patológicas nos compartimentos articulares associadas à ocorrência e progressão da OA e AR é imperativo (Tabela 1). Há evidências de que a degeneração da cartilagem articular, sinovite e remodelação óssea subcondral são causadas pela produção anormal de enzimas degradáveis, desequilíbrio redox celular e mudanças no pH do microambiente em articulações lesionadas (Fig. 1). Essas alterações patológicas fornecem novos insights para o tratamento da artrite inflamatória.

Alterações patológicas das enzimas em múltiplos sítios da articulação durante a artrite inflamatória

A artrite inflamatória induz a produção excessiva de enzimas degradativas, que se acredita serem parcialmente atribuídas à resposta a vias downstream desencadeadas por vários fatores, incluindo produção de ROS e microambiente ácido. A expressão aberrante de enzimas proteolíticas no compartimento articular degrada a matriz extracelular (MEC) e altera a integridade da cartilagem. Duas categorias de enzimas produzidas aberrantemente na cavidade articular artrítica foram descritas de acordo com seu papel na progressão da doença, incluindo enzimas degradativas e enzimas ativadoras. A digestão de componentes da MEC por enzimas degradativas causa degradação da matriz da cartilagem hialina e subsequente perda de lubrificação articular e transdução mecânica insuficiente, enquanto as enzimas ativadoras promovem a proteólise ao aumentar a atividade das enzimas degradativas na cartilagem articular.
As metaloproteinases de matriz (MMPs) e a desintegrina e metaloproteinase com motivos de trombospondina (ADAMTS) são as enzimas degradativas típicas na artrite inflamatória. A síntese de MMP-3 é significativamente aumentada no tecido sinovial na borda da cartilagem hialina na articulação patológica. Há evidências da associação direta entre o aumento do nível de expressão de MMP-3 e a infiltração de células inflamatórias no sinóvio. Da mesma forma, a alta expressão de MMP-1, -2, -9, -13 no soro e no líquido sinovial de pacientes com OA demonstrou coordenar a degradação de proteínas da MEC na cartilagem articular. Além disso, relatos indicam que a alteração do padrão de expressão de serino proteases, cisteíno proteases, inibidor tecidual de metaloproteinase-1 e -2 (TIMP-1, 2) na cavidade sinovial induz coletivamente uma série de eventos patológicos, incluindo inflamação e hiperplasia do sinóvio, e a destruição e degeneração da cartilagem.
Evidências crescentes indicam que as enzimas degradativas no osso subcondral também são expressas de forma anormal na artrite inflamatória. Nos processos de OA e AR, o ligante do receptor ativador do fator nuclear kappa-B (RANKL) e o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) secretados pelos osteoblastos desencadeiam a quimiotaxia e diferenciação dos osteoclastos ao ativar a via de sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) da quinase regulada por sinal extracelular 1/2 (ERK1/2). A subsequente ativação de MMPs e catepsina K (CTSK) secretadas pelos osteoclastos promove a reabsorção e destruição do osso próximo à cartilagem em erosão. Enquanto isso, a tensão mecânica anormal induz a alteração do metabolismo dos osteoblastos, aumentando a expressão de MMP-3, -9, -13 degradáveis. Em conjunto, a abundância e atividade dessas enzimas proteolíticas fornecem a plataforma para identificar os alvos terapêuticos únicos para o tratamento da artrite inflamatória. Atualmente, a anormalidade de enzimas na cavidade articular é outro ponto de ativação promissor, no qual materiais responsivos podem ser desintegrados para promover o efeito farmacêutico de drogas terapêuticas para a artrite inflamatória.
Alterações patológicas do sistema redox em múltiplos locais da articulação durante a artrite inflamatória
O distúrbio do sistema redox intracelular é atribuído à destruição da homeostase articular em pacientes com artrite. Evidências crescentes indicam que o dano ao DNA em condrócitos de pacientes com OA é induzido pela geração de ROS e estresse oxidativo. Além disso, estudos demonstraram uma forte correlação positiva entre ROS e a gravidade da AR. Curiosamente, níveis elevados de peróxidos lipídicos no soro e no líquido sinovial causados por um desequilíbrio do sistema antioxidante aceleram a progressão da doença na OA e na AR. A produção anormal de ROS, na maioria dos casos, é causada por altos níveis de citocinas inflamatórias (incluindo interleucina (IL)-1β, IL-6 e fator de necrose tumoral (TNF)-α) e nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) oxidase, e níveis reduzidos do fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2) antioxidante e de enzimas catalíticas (incluindo superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPX) e paraoxonase-1 (PON1)). O estresse oxidativo elevado enfraquece a regulação do sistema antioxidante GSH, causando um distúrbio do sistema redox intracelular. A produção anormal de ROS pelos condrócitos é um intermediário direto do sinal resultando em dano oxidativo de proteínas, DNA e lipídios, o que consequentemente promove a senescência e apoptose dos condrócitos e promove a degradação da matriz ao alterar a síntese de colágeno e proteínas. Sob condições inflamatórias, a produção excessiva de ROS por organelas ativas (incluindo mitocôndrias, peroxissomos e retículo endoplasmático) em neutrófilos e macrófagos altera a estrutura e função de biomoléculas intracavitárias. Consequentemente, isso agrava a inflamação sinovial e induz apoptose celular na sinóvia.

O estresse oxidativo também é um ator crucial na deterioração do osso subcondral na OA. No entanto, a pesquisa sobre sinalização redox na remodelação óssea subcondral é relativamente limitada. Evidências recentes indicam que as ROS induzidas por RANKL estimulam a fosfolipase C gama 1 (PLCG1) para mediar a ativação do fator nuclear de células T ativadas citoplasmático 1 (NFATc1), promovendo a formação de osteoclastos. Enquanto isso, as mudanças desencadeadas por ROS na expressão fenotípica dos osteoblastos influenciam a produção de mediadores pró-inflamatórios. Além disso, uma alta concentração de óxido nítrico (NO) causa o desequilíbrio redox, que consequentemente suprime a maturação e atividade dos osteoblastos. Considerando a estreita associação entre a homeostase redox desequilibrada causada por níveis anormais de ROS e a artrite inflamatória, as ROS podem ser empregadas para desencadear materiais responsivos para o tratamento da artrite inflamatória.
Alterações patológicas do pH em múltiplos locais da articulação durante a artrite inflamatória
Além da alteração fenotípica celular, a artrite inflamatória também altera a composição e as propriedades físico-químicas da MEC, incluindo acidez e alcalinidade, permeabilidade, complacência mecânica e resistência à compressão. O líquido sinovial normal e o líquido sinovial artrítico são caracterizados por uma faixa de pH de 7,4–7,8 e 6,6–7,2, respectivamente. Estudiosos levantaram a hipótese de que a característica de acidose (pH ​< ​7,35) está relacionada à atividade do transportador de prótons e da lactato desidrogenase (LDH) nos condrócitos e ao alto consumo de energia e oxigênio das células inflamatórias infiltradas. Em condições normais, as células dependem de transportadores de equivalentes de H+ e bombas de H+ acionadas por sódio para eliminar o excesso de H+ do interior celular ou de organelas. Além disso, os trocadores de ânions medeiam a troca de Cl− e HCO3−, garantindo a regulação sinérgica do pH intracelular dentro dos limites rigorosos. Existem também substâncias no microambiente adjacente que tamponam a concentração adequada de H+ excretada pelas células para manter a homeostase microambiental. No entanto, as condições de OA e AR efetuam uma mudança no padrão metabiótico nas células inflamatórias sinoviais, de processos aeróbicos para anaeróbicos. Isso promove a glicólise independente de oxigênio e a produção de ácido lático e reduz o pH na cavidade articular. Além disso, devido à caracterização não vascular, a hipóxia da matriz cartilaginosa agrava a acidose do microambiente da cartilagem. Ademais, a apoptose dependente de mitocôndria contribui para alterações no pH, caracterizada por alcalinização mitocondrial e acidificação citoplasmática.

Intrigantemente, diferentemente dos condrócitos e das células inflamatórias sinoviais, os osteoclastos polarizados manifestam a característica mais proeminente, ou seja, a formação de um complexo de membrana plasmática contendo um grande número de bombas de prótons a vácuo “em forma de unha” e a acidificação do microambiente da interface osteoclasto-osso. A degradação óssea é iniciada por uma área selada rica em actina, separando o microambiente absortivo do espaço extracelular geral. A entrada de H+ gerado pela anidrase carbônica II no microambiente é impulsionada por bombas de prótons presentes na membrana pregueada. Consequentemente, o pH do microambiente se desloca para quase 4,5, e a montagem final dos componentes minerais do osso causa destruição do osso subcondral.
O hormônio da paratireoide (PTH) e o fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) também aceleram o efluxo ácido dos osteoblastos, exacerbando o estado ácido do microambiente. Além do baixo pH na cavidade articular doente, os compartimentos subcelulares em células disfuncionais também são caracterizados por diferentes microambientes ácidos. A faixa de pH dos endossomos iniciais e tardios, lisossomos e aparelho de Golgi é de 5,0–6,5, pH de 4,5–5,0 e 6,0–6,7, respectivamente. Em resumo, tanto a acidose microambiental patológica quanto os compartimentos subcelulares ácidos fisiológicos podem ser usados para desencadear a liberação localizada de medicamentos terapêuticos, visando o tratamento direcionado às articulações da artrite inflamatória.
Sistemas de administração de nanofármacos responsivos a estímulos internos para tratamento de artrite inflamatória
O princípio dos materiais responsivos a estímulos endógenos liberando fármacos. (A) Diferentes formas de administração de fármacos: administração sistêmica ou injeção intra-articular. (B) Liberação extracelular de fármacos no líquido sinovial ácido ou microambiente ácido do osso subcondral a partir de materiais responsivos ao pH; Liberação intracelular de fármacos em endossomos e lisossomos a partir de materiais responsivos ao pH. (C) Liberação de fármacos a partir de materiais responsivos a enzimas induzida por clivagem enzimática aberrante extracelular e extracelular. (D) Liberação de fármacos de material responsivo a redox, causada por sinais anormais resultantes de um desequilíbrio no sistema redox intracelular.
Fig. 2
Sistemas de administração de nanofármacos multifuncionais responsivos a estímulos internos para tratamento de artrite inflamatória.
Tabela 2
Estímulos internos Material Casca responsiva Agente bioativo Compartimentos articulares Células-alvo Efeitos Modelos de artrite inflamatória Refs MMP-2, -9 RMTQ RMT (Peptídeo de penetração celular, peptídeo digestivo de MMP-2/9, Q direcionado a RGD) Peptídeo anti-inflamatório (Q) Sinóvia Macrófago Inibe claramente TNF-α, IL-6, NO e ROS de macrófagos inflamatórios Células RAW264.7, modelo de rato com AIA MMP-2, -3, -9 Hidrogel TG-18 carregado com TA Hidrogel TG-18 TA Sinóvia Macrófago Reduz a secreção de TNF-α e aumenta a secreção de IL-10 Sinoviócitos e condrócitos primários humanos de doadores saudáveis e com AR, modelo de camundongo K/BxN com AI MMPs (principalmente MMP-2/9) Nano cápsulas de BMP-2 (n (BMP-2)) Cascas de PMPC (monômero de MPC e reticulador de peptídeo clivável por MMP) BMP-2 Osso subcondral Célula-tronco mesenquimal Estimula a migração de células-tronco mesenquimais para iniciar a regeneração óssea e melhorar a eficiência do reparo ósseo in vivo hUMSC, ratos Sprague Dawley (SD) com fratura de tíbia Redox KAFAK carregado em NGPEGSS NGPEGSS de pNIPAM PEGuilado KAFAK Cartilagem, Sinóvia Condrócito, macrófago Diminui a quantidade de IL-1β, TNF-α e IL-6 Condrócitos primários bovinos Dex/FA-Oxi-αCD NPs FA-Oxi-αCD NPs (α-Ciclodextrina (α-CD), ácido fólico) Dex Sinóvia Macrófago Inibe a expressão de iRhom2, TNF-α e BAFF na articulação Células RAW264.7, célula MH7A, camundongos CIA HM Uma casca de PLGA e etanol e um sal de ferro (II) (FeCl2), e SBC Fármaco anti-inflamatório (DEX-P) Sinóvia Macrófago Alivia a inflamação e reduz a perda de MEC da cartilagem Camundongos OA (injeção intra-articular de iodoacetato monossódico através do ligamento infrapatelar do joelho esquerdo) FOL-MTX&CAT-L Lipossomas CAT conjugados com ácido fólico) MTX Sinóvia Macrófago Reduz os níveis de citocinas pró-inflamatórias séricas TNF-α e IL-1β, alivia a progressão da inflamação Células RAW264.7, camundongos CIA pH MOF@HA@PCA Sistema MOF responsivo a pH modificado por HA PCA anti-inflamatório Cartilagem Condrócito Regula negativamente significativamente os indicadores de iNOS, COX2 e ADAMTSs Condrócitos primários, ratos submetidos à transecção do ligamento cruzado anterior (ACLT) nas articulações do joelho PLGA NPs com NH4HCO3 contendo HA PLGA NPs com NH4HCO3 HA Cartilagem Condrócito Induz alterações biológicas como moderação da inflamação, redução da produção de enzimas induzidas por citocinas, ação antioxidante, efeitos na síntese de cartilagem e analgesia direta mascarando os nociceptores articulares Linhagem de condrócitos humanos C28/I2, camundongos C57BL/6Jico operados com
desestabilização cirúrgica do menisco medial (DMM) conjugados poliméricos de fármacos MPEG-PPF-IBU copolímero dibloco MPEG-PPF IBU Sinóvia célula sinovial fibroblastoide Reduz significativamente o nível de prostaglandina E2 e exerce um efeito anti-inflamatório células sinoviais de coelho HIG-82
MFGCN FGCN MTX Sinóvia Macrófago Reduz sinais artríticos, melhora a resposta antioxidante e diminui citocinas pró-inflamatórias células RAW264.7, ratos AIA
MP-HANPs carregados com doxorrubicina MP-HANPs, P-HA, ácido 5-cólico, CaP MTX Sinóvia Macrófago Reduz sinais artríticos, melhora a resposta antioxidante e diminui citocinas pró-inflamatórias Macrófagos induzidos por monócitos de baço e medula óssea murinos, camundongos CIA
compósito PNC-β-TCP β-TCP PNC) Osso subcondral Osteoclasto, osteoblasto Suprime a formação de osteoclastos e a formação de lacunas, melhora a diferenciação de osteoblastos Osteoclastos induzidos por células RAW264.7, células semelhantes a osteoblastos humanos (MG-63), células semelhantes a osteoblastos de camundongo (MC3T3-E1)
As terapêuticas farmacêuticas atuais para artrite incluem medicamentos anti-inflamatórios ou analgésicos (administrados por via oral, tópica ou intra-articular), cirurgia e reabilitação física. No entanto, as propriedades desses medicamentos existentes apresentam várias desvantagens, principalmente relacionadas à biodisponibilidade severamente reduzida e baixa eficácia dos agentes antiartríticos, como baixa solubilidade em água, baixa permeabilidade celular, farmacocinética desfavorável, distribuição aleatória in vivo e degradação desregulada do fármaco antes de atingir os locais-alvo. Pesquisadores têm se concentrado recentemente em nanomateriais de pequeno tamanho com grandes áreas de superfície específicas e alta eficiência de carregamento. Atribuir características responsivas a estímulos e direcionáveis aos nanocarreadores, juntamente com sua biocompatibilidade, poderia atender aos requisitos de eficácia melhorada e menos efeitos colaterais. Considerando os fatores irritantes em tecidos disfuncionais, os sistemas de liberação de fármacos responsivos a estímulos baseados em nanomateriais liberam os agentes antiartríticos que impedem as alterações celulares aberrantes, bloqueando assim o desenvolvimento da artrite inflamatória. Portanto, o uso avançado de nanomateriais responsivos para gerenciar a artrite inflamatória é revisado abaixo de acordo com a fonte dos estímulos responsivos, incluindo endógenos (enzima, sistema redox, pH, etc.) (Fig. 2) (Tabela 2).
Sistemas de liberação de nanofármacos responsivos a enzimas para o tratamento da artrite inflamatória
O sistema de liberação de fármacos em nanoescala responsivo a enzimas possui dois componentes; (i) um arcabouço nanomaterial contendo a porção sensível a enzimas que se desintegra após contato com enzimas; (ii) agentes terapêuticos encapsulados ligados ao transportador por ligações biodegradáveis (como éster) ou conjugados por interação eletrostática entre o princípio ativo e o transportador carregado, ou ligados à membrana lipídica externa ou ao núcleo lipídico. Grupos funcionais sensíveis a enzimas expressas aberrantemente em articulações lesionadas são introduzidos em nanotransportadores. Ao mesmo tempo, agentes terapêuticos são liberados por múltiplas vias de desintegração do transportador (incluindo redução de tamanho, mudança de carga superficial, ativação de ligante superficial e quebra de ligação química). Dessa forma, é possível equipar o sistema de liberação de fármacos em nanoescala responsivo a enzimas com múltiplas capacidades, por exemplo, estabilidade de circulação interna melhorada, penetração aprimorada em tecidos profundos e liberação dependente do local específico. Isso aumentaria a biodisponibilidade dos fármacos e reduziria efeitos colaterais desfavoráveis in vivo. Comparados a outros estímulos endógenos, os materiais de liberação de fármacos responsivos a enzimas possuem benefícios mais insubstituíveis, atribuídos à excelente capacidade biométrica e ao desempenho catalítico eficiente. Eles também podem ser ajustados e liberados com base na atividade da doença nas articulações, ou seja, baixa atividade da doença limitará a liberação desnecessária do fármaco, prolongando a duração do efeito terapêutico na artrite inflamatória. Por exemplo, no conceito emergente de reservatório intra-articular de fármacos de monoestearato de triglicerol (TG-18), materiais hidrogel responsivos são formalmente propostos com base nas características enzimáticas.

A imagem composta mostra a estrutura e o mecanismo de liberação dos materiais responsivos a estímulos internos: (I) A estrutura do sistema híbrido NP-hidrogel desenvolvido por Josh et al. e o mecanismo de liberação de sua resposta à MMP-12 (Reimpresso da Ref. com permissão do grupo editorial Nature). (II) A composição estrutural dos HMs responsivos a ROS projetados por Ming-FanChung et al. e o mecanismo de liberação de fármacos de articulações responsivas a ROS em camundongos com OA [Reimpresso da Ref. com permissão da ACS Publications © 2015 American Chemical Society]. (III) (a) O mecanismo de liberação dos MP-HANPS minerais responsivos ao pH desenvolvidos por Alam et al. em resposta ao pH nos endossomos (Reimpresso da Ref. com permissão da ELSEVIER).

Fig. 3
Uma série de enzimas são expressas em graus variados na ocorrência e progressão da artrite. Essas enzimas incluem MMPs, ADAMTS, cisteína protease e hialuronidase, ajustando o material de liberação de fármacos responsivo a enzimas para mediar a liberação precisa do fármaco em locais-alvo. Para sintetizar o peptídeo RGD-MMP-TAT-QAW (RMTQ), Li et al. modificaram a sequência tripeptídica anti-inflamatória QAW (Q) usando peptídeo de penetração celular (T), peptídeo digestivo de MMP-2/9 (M) e peptídeo de direcionamento à inflamação (arginina-glicina-ácido aspártico (RGD)). Em comparação com Q, o RMTQ projetado exibiu maior capacidade de transporte citoplasmático e uma maior taxa de degradação de fatores pró-inflamatórios e mostrou melhor resposta a MMP-2/9. Além disso, o RMTQ reduziu com sucesso o volume da pata, o índice clínico de artrite e as citocinas séricas em modelos de camundongos com artrite induzida por adjuvante (AIA). Mecanicamente, a MMP-2/9 mediou a clivagem de peptídeos sensíveis a MMP-2/9 da sinóvia inflamada. Notavelmente, o TAT-QAW (TATQ) liberado demonstrou maior entrega intracelular via proteína de transativação de transcrição (TAT).
Além dos peptídeos sensíveis a enzimas, pequenas moléculas que requerem modificações químicas e são adequadas para produção em larga escala também mostram respostas satisfatórias às MMPs. Para o tratamento da artrite, Joshi et al. propuseram o sistema híbrido de nanopartícula-hidrogel (NP-gel) integrado com TG-18, uma pequena molécula hidrofílica e lipofílica, para desenvolver um material carreador responsivo a MMP-12 no microambiente inflamatório das articulações carregado com corticosteróide triancinolona acetonida (TA) (Fig. 3I). Uma mistura completa inovadora de diferentes biomateriais com TG-18 preservou a integridade estrutural e a função das NPs contidas no hidrogel e ofereceu flexibilidade de engenharia. Este sistema demonstrou uma capacidade notável de regular a cinética de liberação do fármaco e a liberação remota do fármaco "sob demanda". O mecanismo de liberação específico foi que o íon Zn (II) das MMPs interage com moléculas de água externas e é desprotonado para formar hidróxidos ligados a Zn (II), funcionando como nucleófilos para atacar ésteres carboxílicos no TG-18 e, consequentemente, cliva a ligação éster, decompõe o hidrogel e efetua a liberação de TA. Terapeuticamente, o hidrogel TG-18 carregado com TA diminuiu a gravidade da artrite na pata traseira direita de camundongos induzida por injeção intraperitoneal do soro do transgene do receptor de células T KRN e da molécula MHC classe II (K/BxN) em comparação com o controle tratado com hidrogel vazio ou TA.
A pesquisa atual sobre sistemas de liberação de fármacos em nanoescala responsivos a enzimas subcondrais para o tratamento da artrite inflamatória é escassa. No entanto, relatos demonstraram que os osteoclastos e osteoblastos no microambiente ósseo subcondral desordenado são caracterizados por padrões de expressão enzimática aberrante, como MMP-2, 9, 13, entre outras. Qi et al. investigaram a administração sistêmica de sistemas de liberação de fatores de crescimento responsivos a enzimas, desenvolvendo nanocápsulas cuja sensibilidade às MMPs desencadeava degradação específica para reparo ósseo. É possível aplicar a mesma casca de material e substituir os medicamentos internos para restaurar a remodelação anormal do osso subcondral na artrite e prevenir a deterioração do osso subcondral. O desenvolvimento de novas plataformas de carreadores responsivos para otimizar o desempenho da liberação de fármacos, por exemplo, materiais de liberação de fármacos responsivos a enzimas baseados em estruturas metal-orgânicas (MOF), está em ascensão entre os pesquisadores. Tais materiais podem ser degradados por meio de reação redox entre enzimas e substâncias correspondentes, permitindo a liberação do fármaco apenas em locais específicos. No entanto, os materiais responsivos baseados em carreadores MOF são aplicados principalmente na terapia anticâncer.

Poucas plataformas de liberação de fármacos sensíveis a estímulos com desempenho de liberação de alta eficiência e boas perspectivas de aplicação foram desenvolvidas com sucesso usando métodos variados. No entanto, a aplicação desses sistemas de liberação de fármacos sensíveis a estímulos é limitada por muitas restrições e impedimentos técnicos ainda a serem resolvidos. Para sistemas de liberação de fármacos responsivos a enzimas, a compreensão das mudanças quantitativas no conteúdo enzimático nos locais da lesão da articulação é deficiente, embora sejam elementares na regulação da liberação do fármaco e captação celular in vivo. Somente compreendendo totalmente as alterações matemáticas das enzimas no local da lesão é que a liberação do fármaco pode ser extremamente restringida e precisamente mediada. O conceito atual de usar enzimas para alcançar a liberação do sistema de liberação de fármacos responsivo a enzimas in vitro foi proposto, também conhecido como terapia medicamentosa pré-enzimática (PDEPT). A terapia começa injetando nos pacientes um carreador de fármaco-polímero contendo um substrato polipeptídico sensível a enzimas que é direcionado ao local da doença. Com o tempo, os precursores se acumulam no tecido-alvo, e apenas uma baixa concentração de substâncias livres permanece na circulação sanguínea, insuficiente para reagir com as enzimas. Outra NP contendo uma protease do tipo efetora é apresentada unicamente para ativar o precursor armazenado no tecido-alvo e mediar a liberação local do fármaco; no entanto, esse mecanismo não inicia a liberação do fármaco na circulação sistêmica, minimizando assim a toxicidade inespecífica.

Sistemas de liberação de fármacos em nanoescala responsivos a redox para tratamento da artrite inflamatória
A ocorrência de artrite aumenta o nível de ERO tanto nas células quanto no microambiente; portanto, uma alteração nas condições redox pode estimular a liberação do fármaco. De acordo com o mecanismo patológico, nanomateriais responsivos a redox sofrem degradação, mudanças estruturais, regulação funcional ou conversão de propriedades físico-químicas. Esses eventos garantem que fármacos terapêuticos sejam entregues e liberados no local da lesão. Comparados a outros nanocarreadores responsivos, o material responsivo a redox medeia precisamente a liberação de fármacos em vários subcomponentes celulares (incluindo citoplasma, mitocôndria, núcleo, etc.) e funciona como agente terapêutico. Em particular, o material responsivo a redox responde aos estímulos e, simultaneamente, oferece proteção eficaz das células contra o estresse oxidativo ao eliminar as substâncias oxidativas correspondentes. De acordo com relatos, o mecanismo de fratura dos grupos funcionais de materiais responsivos a redox ocorre em dois tipos: transição anfifílica e fratura de ligação. Para a transição anfifílica, as propriedades anfifílicas equilibradas das NPs são destruídas pela transição de hidrofóbico para hidrofílico, causando dissociação estrutural e subsequente liberação da carga de sulfeto de polifenileno (PPS), monossulfetos hidrofóbicos, polímeros à base de monossilano ou monotelúrio, etc. A quebra de ligação é descrita como a fratura completa de ligações funcionais em resposta a substâncias redox (como ERO ou GSH), que destroem a estrutura do carreador, compreendendo principalmente material de éster contendo boro, materiais contendo tiocetal, materiais de ligação dissulfeto e materiais de ligação disseleneto, etc.
O desenvolvimento de NPs com ligações cruzadas dissulfeto degradáveis (NGPEGSS) melhorou a entrega do peptídeo anti-inflamatório KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA (KAFAK) a condrócitos em sítios inflamatórios. Relatos anteriores revelaram uma diminuição tanto na produção da citocina IL-6 em condrócitos quanto no nível inflamatório no local da lesão, demonstrando seu potencial como nanocarreador injetável intra-articular para o tratamento de OA. No entanto, há uma preocupação com a estabilidade in vivo em relação ao uso de materiais responsivos a dissulfeto, pois eles reagem com a cisteína presente no lúmen extracelular, causando erupção cutânea precoce. Em outro estudo, Ni et al. projetaram um biomaterial de 4-fenilborato-ciclodextrina carregado com dexametasona (Dex/Oxi-α CDNPs) direcionado a macrófagos sinoviais para tratar AR. Foi relatado acúmulo significativo de Dex/Oxi-α CDNPs nas articulações inflamadas de camundongos com artrite induzida por colágeno (CIA) e redução do inchaço articular e da destruição da cartilagem. Apesar do tratamento bem-sucedido da AR, a sensibilidade a ERO sob diferentes condições é controlada por diferentes tipos de ERO, estrutura do polímero, forma do material e tempo de exposição, portanto, a sensibilidade do biomaterial a ERO merece investigação adicional.
Recentemente, pesquisadores desenvolveram um inovador e hipersensível modelo de liberação de fármacos responsivo a ROS, no qual uma reação redox gera um gás que destrói a casca e inicia a liberação do fármaco. Por exemplo, Chung et al. estabeleceram um carreador de microesferas ocas (HM) super-sensível a ROS composto por etanol, FeCl2, bicarbonato de sódio (SBC), etc. (Fig. 3Ⅱ). A reação redox entre etanol e H2O2 criou um ambiente ácido que desencadeou a produção de CO2 pelo SBC, destruindo a casca do material para liberar fármacos. A injeção do carreador HM carregado com o fármaco anti-inflamatório dexametasona fosfato de sódio (DEX-P) nas articulações de camundongos com OA demonstrou que o grupo de HMs responsivos a ROS apresentou atividade anti-inflamatória local mais eficiente no tratamento da OA do que a injeção de DEX-P livre. Essas observações forneceram evidências de que o carreador é um sistema promissor de liberação de fármacos para artrite. Em outro estudo, Chen et al. projetaram um novo lipossoma responsivo a ROS direcionado a receptores de folato para tratamento de AR. Ele utilizou oxigênio produzido pela reação catalítica entre CAT e o elevado H2O2 intracelular para promover a falha estrutural dos lipossomas e a liberação de metotrexato (MTX). A subsequente inibição mediada por MTX da polarização de macrófagos tipo M1 suprimiu a inflamação da AR. Considerando o desequilíbrio redox nos osteoclastos durante a artrite, os osteoclastos podem ser um alvo potencial para reparar o remodelamento ósseo subcondral anormal no desenvolvimento de nanomateriais responsivos a redox para o manejo da artrite.

No entanto, para sistemas de liberação de fármacos responsivos a redox, cinco questões devem ser consideradas. Primeiro, a susceptibilidade dos materiais depende das ligações químicas fundamentais, e da estrutura e hidrofilicidade dos polímeros, o que exige formulações diversas para diferentes doenças. Isso apresenta requisitos mais elevados para a medicina personalizada. Em segundo lugar, os materiais de reação redox devem ser biocompatíveis sem desencadear respostas inflamatórias adicionais, que podem inadvertidamente atuar em materiais sensíveis a ROS. Terceiro, para eficácia ideal, a taxa de liberação do fármaco através de mudanças de solubilidade e quebra de ligações deve ser regulada em taxas patologicamente compatíveis. Quarto, falta uma análise abrangente da toxicidade de nanomateriais responsivos a redox in vivo, o que é particularmente não trivial para sua aplicação clínica. Finalmente, devido aos baixos níveis de ROS produzidos pela atividade celular normal, os materiais devem ser projetados para ter potencial de distinguir entre baixos níveis de ROS na atividade celular normal e ROS patologicamente elevados. Em conjunto, é inegável que os sistemas de liberação de fármacos responsivos a redox ainda são atraentes em aplicações pragmáticas; portanto, a otimização de tais materiais pode ser explorada a partir dos aspectos da ciência dos materiais, medicina e biologia.
Sistemas de liberação de fármacos nano-responsivos ao pH para o tratamento da artrite inflamatória
Durante a artrite, lesões (como a degradação da cartilagem) dão origem a um ambiente fracamente ácido (pH até 6,0). Essa mudança de pH pode ser projetada como um estímulo de liberação de sistemas de administração de medicamentos baseados em nanomateriais responsivos para controlar a liberação de fármacos. O sistema de liberação responsivo ao pH:
(i) melhora a eficiência da administração do fármaco;
(ii) regula a taxa de liberação do fármaco e melhora a captação celular conforme necessário;
(iii) possui alta carga de fármaco e reduz o número de frequências de dosagem;
(iv) ajusta a faixa de pH de resposta alterando a proporção de copolímeros para alcançar boa estabilidade em locais fisiológicos (pH 7,4);
(v) realiza hidrólise parcial sob demanda em um ambiente de ácido fraco na articulação afetada e media a hidrólise adicional;
(vi) libera fármacos em pH mais baixo do espaço intracelular.

Atualmente, os principais mecanismos de resposta de materiais sensíveis ao pH incluem a quebra de ligações sensíveis a ácidos e a protonação de grupos químicos. O primeiro refere-se à introdução de ligações sensíveis a ácidos na estrutura do polímero como conectores entre fármacos e carreadores. Dessa forma, a liberação de moléculas do fármaco é alcançada pela quebra das ligações sensíveis a ácidos em resposta a mudanças de pH no ambiente adjacente ou pela inversão da carga do polímero (hidrazina, acetato e imina) para promover a entrada do fármaco nas células-alvo. O último recebe ou doa prótons e sofre mudanças estruturais e hidrofóbicas dependentes do pH para alcançar a liberação do fármaco sob demanda. Notavelmente, os grupos representativos são fracamente ácidos (ácidos carboxílicos) e fracamente básicos (grupos amina). Além disso, os materiais sensíveis ao pH baseados na protonação (como polilina, polihistidina, polidimetil lactamida e poli(benzil glutamato)) também podem mediar a fuga de nanocarreadores de endossomos/lisossomos e a entrega de fármacos nas células. Devido às excelentes propriedades do sistema de administração de nanomateriais responsivos ao pH, os pesquisadores estão carregando esses materiais sensíveis ao pH com fármacos anti-inflamatórios ou outros para o tratamento da artrite. Os resultados mostram que tais sistemas têm boa eficácia para suprimir a inflamação, reparar a cartilagem e o osso subcondral, e aliviar a dor em pacientes com artrite.
Os nanomateriais responsivos ao pH para o tratamento da artrite são desenvolvidos para atingir três locais, incluindo a cartilagem, o sinóvio e o osso subcondral. Feng et al. desenvolveram um sistema orgânico de ácido catecuico anti-inflamatório modificado com ácido hialurônico (HA) responsivo ao pH (MOF@HA@ácido protocatecuico (PCA)), que retardou significativamente a progressão da OA ao bloquear a degradação do colágeno tipo II e a produção de mediadores inflamatórios estimulados por IL-1β. É notável que seu sistema promoveu a proliferação de condrócitos e acelerou a regeneração da cartilagem in vivo. Também apresentou alta carga de fármaco (devido aos poros densos e ao grande tamanho dos poros), boa biocompatibilidade e responsividade ao pH. A liberação de PCA diminuiu em pH 7,4, mas aumentou após uma queda no pH para 5,6. Subsequentemente, o PCA se ligou ao cluster de diferenciação 44 (CD44) nos condrócitos através do HA no material carreador. Zerrillo et al. também projetaram uma nanopartícula de ácido polilático-glicólico (PLGA) responsiva ao pH com alvo nos condrócitos para o tratamento da artrite. As NPs de PLGA usaram HA e NH4HCO3 como carreadores. No ambiente ácido da OA, os H+ atravessaram a casca das NPs de PLGA e reagiram com NH4HCO3, gerando NH4+, CO2 e H2O. Esses eventos aumentaram a pressão interna, que rompeu a casca e desencadeou a liberação do fármaco. No entanto, esse sistema demonstrou uma deficiência proeminente de liberação súbita e foi incapaz de realizar a liberação sustentada de fármacos.

A inflamação sinovial é outra característica marcante da artrite. Pesquisadores desenvolveram numerosos sistemas de entrega de nanomateriais responsivos ao pH com alvo no sinóvio para aliviar o grau de inflamação articular. Seetharaman et al. prepararam um conjugado polimérico de fármaco com potencial de auto-montagem para transicionar em uma micela responsiva ao pH, mediando a liberação inteligente de ibuprofeno (IBU), um fármaco anti-inflamatório não esteroidal, através da hidrólise da ligação anidrido entre o fármaco e o polímero no ambiente ácido. As micelas pró-fármaco de metoxi polietilenoglicol-polifumarato de propileno (MPEG-PPF) responsivas ao pH carregadas com IBU exerceram um efeito anti-inflamatório por meio da inibição significativa do aumento do nível de prostaglandina E2 em fibroblastos do revestimento sinovial de coelho cultivados in vitro. A agravamento das condições ácidas aumentou a taxa de liberação de IBU, que poderia ser regulada alterando o número de agentes de reticulação. Kumar et al. também desenvolveram nanopartículas de glicol quitosana conjugadas com folato carregadas com MTX (MFGCN) responsivas ao pH, exercendo efeitos anti-inflamatórios quando o MTX carregado tinha como alvo macrófagos ativados em articulações inflamadas. Além disso, Mahmudul Alam et al. projetaram nanopartículas mineralizadas (MP-HANPs), com polietilenoglicol ácido hialurônico (P-HA) como casca hidrofílica, ácido 5-cólico como núcleo hidrofóbico, e fosfato de cálcio (CaP) como mineral responsivo ao pH, que transportaram efetivamente MTX para o interior das articulações para tratar artrite inflamatória (Fig. 3Ⅲ).
Até onde sabemos, Nishiguchi et al. foram pioneiros no desenvolvimento de um composto PNC-β-TCF responsivo ao pH, composto por nanocelulose modificada com bisfosfonato (PNC) e β-fosfato tricálcico (β-TCF), responsivo ao microambiente ácido criado pelos osteoclastos. Para explicar a resposta do material, o baixo pH induzido pelos osteoclastos desencadeia a liberação de nanofibras contendo bisfosfonatos farmacologicamente ativos. No entanto, uma queda no pH para cerca de 4,5 promoveu a degradação do composto PNC-β-TCF e a liberação de PNC. Esses eventos subsequentemente inibem a formação de osteoclastos e lacunas de reabsorção e promovem a regeneração óssea. Da mesma forma, considerando o microambiente ácido criado pelos osteoclastos durante a artrite, os osteoclastos podem ser alvo para reparar a remodelação anormal do osso subcondral. Isso pode orientar o desenvolvimento de nanomateriais responsivos ao pH para o tratamento da artrite. Além disso, a taxa de degradação do material composto pode ser ajustada pela atividade dos osteoclastos para evitar que a liberação excessiva do fármaco afete a regeneração óssea.
Na aplicação de sistemas de liberação de fármacos responsivos ao pH para o manejo da artrite, devemos considerar que a fuga endoplasmática/lisossomal induzida por protonação causa o vazamento de hidrolases para o citoplasma, levando à autofagia e morte celular. Assim, pesquisas adicionais sobre o mecanismo responsivo ao pH da protonação de grupos químicos precisam ser prudentes e focadas em sua segurança enquanto testam sua eficácia. A exploração de materiais responsivos ao pH baseados na teoria de resposta de ligações ácido-sensíveis também é restrita por diversos fatores. Considerando a ligação hidrazona ácido-sensível, suas limitações residem na presença de grupos funcionais cetona ou aldeído em fármacos terapêuticos e na citotoxicidade adversa dos resíduos de polímeros catiônicos. Felizmente, até agora, estados de expansão física dependentes de pH têm sido utilizados para desenvolver hidrogéis dinâmicos policristalinos responsivos ao pH. Os hidrogéis podem ajustar sua estrutura de acordo com o valor de pH do ambiente para mediar a liberação do fármaco e apresentam excelente desempenho em termos de segurança do carreador. Outro fator a ser considerado na pesquisa de materiais é a estabilidade dos sistemas de liberação de fármacos sintéticos sob diferentes condições de armazenamento, o que é de grande importância na prática clínica.
Sistemas de nano-liberação de fármacos responsivos a estímulos externos para o tratamento da artrite inflamatória
O princípio dos materiais responsivos a estímulos exógenos liberando fármacos. (A) Diferentes formas de administração de fármacos sob estímulos externos: administração sistêmica ou injeção intra-articular. (B) Liberação de fármaco causada pela pirólise de materiais termorresponsivos induzida por mudanças externas de temperatura. (C) Liberação de fármaco de materiais fotorresponsivos induzida por estímulo luminoso, incluindo fotólise, fotoreticulação, TFD e TFT. (D) Liberação de fármaco de materiais magnetorresponsivos induzida por orientação magnética ou efeito magnetocalórico.
Fig. 4
Sistemas de nanoentrega de fármacos multifuncionais responsivos a estímulos externos para o tratamento de artrite inflamatória.
Tabela 3
Estímulo externo Material Camada responsiva Agente bioativo Compartimentos articulares Células-alvo Efeitos Modelos de artrite inflamatória Refs Temperatura F127/COS/KGNDCF nanofosfos Nanofosfos à base de quitosana oligossacarídeo conjugada ao pluronic F127 com grupamento carboxila KGN, DCF Sinóvia, cartilagem Macrófago, condrócito, MSC Promover a diferenciação condrogênica de MSCs, induzir regeneração da cartilagem e reduzir inflamação Células semelhantes a macrófagos U937, condrócitos humanos primários, hBMSC, modelos de ratos de ACLT e DMM Proteínas de fusão baseadas em ELP ELPs IL-1Ra Cartilagem, sinóvia Condrócito, fibroblasto Inibir a progressão da OA e aliviar a dor e o inchaço das articulações Modelos caninos de OA induzida por ACLT Luz MTX PEG-PLGA-Au Nanopartículas de ouro; nanofosfos de ácido poli (DL-lático-co-glicólico) peguilado MTX Sinóvia Macrófago Reduzir significativamente as citocinas inflamatórias IL-1β, IL-6 e TNF-α Macrófagos diferenciados de THP1 MNPs Nanopartículas PLGA MTX Sinóvia Macrófago Suprimir níveis séricos de citocinas pró-inflamatórias e IgG anti-CII, reduzir inflamação e prevenir erosão óssea nas articulações FLS, modelo de rato de CIA
A pesquisa sobre estímulos endógenos é elusiva e os estímulos intrínsecos são relativamente complexos e incontroláveis. Portanto, nanomateriais mais inteligentes que respondem a estímulos exógenos (como temperatura, foto, magnético e US) foram desenvolvidos para alcançar um ajuste mais preciso e sob demanda, além de controle remoto da entrega de fármacos e enriquecer a função do sistema de entrega de fármacos. Ao aplicar estímulos externos a locais ou órgãos doentes, o nanocarreador é desencadeado para liberar fármacos carregados à medida que transita pelos locais ou órgãos-alvo, mantendo a estabilidade estrutural em outras áreas não alvo. Para minimizar danos potenciais a órgãos e tecidos normais, os sistemas de entrega de fármacos responsivos a estímulos exógenos permitem um controle mais preciso da localização e intensidade de estímulos externos específicos (por exemplo, campo magnético e exposição a laser) do que os estímulos endógenos. Enquanto isso, como um sistema de entrega de fármacos não invasivo, sem contato, de alta precisão e controlável, os sistemas de entrega de fármacos responsivos a estímulos exógenos podem adicionar ou remover arbitrariamente estímulos externos conforme necessário, ou fornecer múltiplos ou estímulos contínuos (por exemplo, horas ou dias) para entrega de fármacos e tratamento. Isso demonstra fortemente que o sistema de entrega de fármacos responsivo a estímulos exógenos possui grande potencial no tratamento antiartrite (Fig. 4) (Tabela 3).
Sistemas de nanoentrega de fármacos termorresponsivos para tratamento de artrite inflamatória
O mecanismo de ação dos nanocarreadores termorresponsivos é que o estímulo térmico externo (ablação térmica por radiofrequência (RFA), hipertermia por micro-ondas e ultrassom focalizado de alta intensidade (HIFU)) cria a diferença térmica entre o sítio da lesão e o tecido normal. Simultaneamente, uma mudança significativa nas propriedades físicas e químicas dos nanocarreadores termorresponsivos no sítio alvo pode liberar os fármacos carregados. Em geral, para liberar fármacos em tecido aquecido localmente, a carga desses materiais deve permanecer estável em tecidos normais a 37 °C, mas ser sensível e responsiva a pequenas mudanças de temperatura (como a mudança de hidrofílico para hidrofóbico). Materiais sensíveis à temperatura são o componente chave dos nanocarreadores termorresponsivos, que incluem principalmente poli(N-isopropilacrilamida) (PNIPAM), poli(N-vinilisobutir-amida) (PAMAM), poli(2-oxazolina) (POxs), poli[2-(2-metoxietoxi)etilmetacrilato] [PMEOMA], etc. Até onde sabemos, a área afetada pela artrite é caracterizada por uma temperatura mais alta do que a do tecido normal, mesmo sem estímulo térmico externo. Essa observação implica um grande potencial para o uso de nanomateriais termorresponsivos no tratamento da artrite.
Representação da estrutura e método de síntese de materiais responsivos a estímulos externos: (I) A estrutura do material e a via de síntese das nanoesferas termorresponsivas F127/COS/KGNDCF desenvolvidas por Kang et al. (Reimpresso da Ref. com permissão da ELSEVIER). (Ⅱ) A estrutura do material e o método de síntese das MNPs carregadas com MTX projetadas por Ha et al. (Reimpresso da Ref. com permissão da BMC).
Fig. 5
Vale notar que alguns nanocarreadores termorresponsivos foram desenvolvidos com sucesso para o tratamento da artrite. Por exemplo, para induzir a regeneração da cartilagem na OA, Kang et al. prepararam uma classe de nanoesferas termorresponsivas (F127/COS/KGNDCF) a partir de poli(óxido de etileno)-bloco-poli(óxido de propileno)-bloco-poli(óxido de etileno) (PEOx-PPOy-PEOz), carregadas com diclofenaco (DCF) e cartogenina (KGN) (Fig. 5I). O diâmetro das nanoesferas variou de 650 nm a 4 °C a 305 nm a 37 °C, ou seja, a estrutura esquelética das nanoesferas estava frouxa e o fármaco foi liberado mais rapidamente a 4 °C. Isso indicou que o tratamento local com frio poderia impulsionar a liberação dos fármacos das nanoesferas, aumentando assim o efeito terapêutico. In vitro, as nanoesferas foram capazes de inibir eficazmente a inflamação induzida por lipopolissacarídeo (LPS) em condrócitos e células semelhantes a macrófagos U937, e também puderam reduzir a inflamação sinovial e retardar a progressão da OA em ratos. Essas nanoesferas termorresponsivas são únicas porque oferecem terapias de dupla função com efeitos anti-inflamatórios e protetores cartilaginosos. Além disso, Betre et al. investigaram a eficiência de liberação de fármacos de um carreador termorresponsivo, o peptídeo semelhante à elastina (ELP), na articulação do joelho de camundongos. Considerando que o antagonista do receptor de interleucina-1 (IL-1Ra) pode inibir a progressão da OA em modelos animais, aliviar a dor e o inchaço da artrite inflamatória humana, e que o ELP foi preparado com sucesso como uma fusão da proteína anti-inflamatória IL-1Ra, eles exploraram a perspectiva de aplicação do ELP na OA. Embora numerosos pesquisadores tenham desenvolvido vários nanocarreadores termorresponsivos clássicos usando PNIPAM, sua aplicação clínica é extremamente restrita devido à sua não degradabilidade in vivo. Diante disso, o desenvolvimento de materiais termo biodegradáveis clinicamente amigáveis, como o ELP, é uma direção promissora para pesquisas futuras.
Sistemas de liberação de fármacos nanométricos fotorresponsivos para o tratamento da artrite inflamatória
A propriedade de penetração da foto é uma fonte de energia promissora no projeto de biomateriais responsivos a estímulos que podem ser manipulados regulando a intensidade, frequência, polarização e direção da foto com alta precisão espacial e temporal. Portanto, as vantagens do sistema de administração de fármacos de nanocarreadores fotossensíveis são que sua intensidade pode ser ajustada com precisão, pode-se regular a duração da exposição e a posição do tecido (selecionando parâmetros de feixe apropriados), e ele oferece ativação fotorregulatória não invasiva. Comparada a outros estímulos, a foto é uma opção fisiologicamente menos prejudicial para regular biomateriais. Geralmente, os grupos fotossensíveis na estrutura de nanomateriais fotossensíveis são potencialmente ativados por fotoisomerização, fotólise, fotoreticulação, fotorredox (que pode ser aplicado na terapia fotodinâmica (PDT)) e gatilho fototérmico (associado à terapia fototérmica (PTT)) para desencadear a liberação do fármaco. Evidências atuais indicam que vários nanocarreadores fotossensíveis foram explorados, entre eles, vesículas de complexos poliiónicos (PICsomes), NPs, micelas poliméricas, nanogéis, nanobastões, nanoguizos, etc. O entendimento geral da foto utilizada para foto-ativação inclui uma foto ultravioleta para irradiação de tecidos superficiais e uma foto no infravermelho próximo (NIR) para irradiação de tecidos profundos. A articulação facetária sinovial está localizada dentro da profundidade de penetração do NIR, portanto, é possível selecionar a irradiação NIR para o tratamento da artrite.

Para tratar a AR, Lima et al. desenvolveram nanopartículas de polietilenoglicol-ácido polilático-co-glicólico contendo ouro (PEG-PLGA-Au) que respondiam à foto NIR e as utilizaram para carregar MTX. Eles demonstraram o efeito anti-inflamatório do nanomaterial no modelo de AR, in vitro, estimulado e ativado por monócitos e macrófagos, mas o material não foi validado in vivo. Nesse sentido, Ha et al. desenvolveram com sucesso as nanopartículas multifuncionais (MNPs), verificadas in vitro e in vivo para o tratamento da AR. Eles prosseguiram investigando o efeito terapêutico das MNPs carregadas com MTX sob irradiação NIR em células sinoviais de fibroblastos da AR (FLSS) e camundongos CIA. Os resultados revelaram que as MNPs carregadas com MTX combinadas com irradiação NIR exibiram um efeito anti-inflamatório maior nas células sinoviais do que a quimioterapia isolada, e tal material foi mais fácil de sintetizar e menos tóxico (Fig. 5II). No entanto, vale ressaltar que a foto não é totalmente segura; por exemplo, a foto ultravioleta pode causar danos e efeito carcinogênico nas células, enquanto a radiação NIR também pode causar dano térmico celular. Além disso, a biodegradabilidade e a segurança de alguns cromóforos, incluindo compostos derivados de o-nitrobenzila e azobenzeno, são desconhecidas. Nessa perspectiva, a aplicação de materiais de administração de fármacos fotossensíveis ainda pode ser um caminho difícil na prática clínica.
Sistemas de nano-administração de fármacos responsivos a ultrassom para o tratamento da artrite inflamatória
Como uma tecnologia médica relativamente madura e promissora, o US tem atraído grande atenção no campo da liberação de fármacos devido às suas características de foco energético eficaz, penetração profunda, segurança, facilidade de operação e custo-benefício. Entre elas, a liberação de fármacos baseada em um agente de contraste de US (microbolha) é a mais popular. As microbolhas são bolhas de tamanho micrométrico (1–10 µm) com estrutura de núcleo gasoso, que podem oscilar sob pressão ultrassônica, resultando em expansão de volume, contração e até ruptura, liberando assim fármacos na posição desejada. No entanto, o espaço de carregamento de fármacos excessivamente limitado restringe o potencial terapêutico das microbolhas. Em contraste, carreadores em escala nanométrica (como nanobolha, nanogota, lipossomo, emulsão e micela) são mais promissores em termos de tamanho, carregamento de fármacos e permeabilidade in vivo. As ondas ultrassônicas induzem majoritariamente a liberação de fármacos por meio de cavitação, efeitos mecânicos (por exemplo, simples mudança de pressão, fluxo acústico de fluido) e efeitos térmicos locais, que podem não apenas aumentar a controlabilidade da concentração do fármaco no microambiente, mas também promover a absorção do fármaco ao perturbar a membrana celular. Está verificado na literatura que apenas o US pode intensificar a permeabilidade da membrana celular. Além disso, também pode perfurar a membrana celular através da onda de choque e do microjato gerados pela cavitação inercial, de modo a contornar a via de endocitose degradável e realizar a administração intracitoplasmática. Lipossomos termossensíveis carregados com TO-PRO-3 (um corante fluorescente) e microbolhas liberando fármacos pelo aquecimento com US focalizado de alta intensidade verificam esse conceito, e a formação de poros na membrana celular de fato facilitou a absorção de TO-PRO-3 pelas células-alvo.
Apesar das vantagens encorajadoras dos carreadores responsivos a ultrassom na liberação de fármacos, não podemos ignorar as limitações de vários carreadores em termos de tamanho, estabilidade, capacidade de carga e energia de ultrassom necessária para ativação. Por exemplo, as micelas poliméricas responsivas a ultrassom enfrentam desafios consideráveis em equilibrar a sensibilidade à resposta ultrassônica e a estabilidade in vivo do carreador. A causa influente fundamental depende do grau de reticulação das cadeias poliméricas das micelas, tanto para levar em conta a velocidade de resposta ultrassônica quanto para evitar liberação prematura devido à baixa estabilidade. Talvez o avanço de micelas poliméricas com ligações químicas reticuladas dinâmicas que se dissociam ou abrem rapidamente após exposição ao ultrassom ao atingir o local alvo possa resolver esse conflito ao máximo. Ao mesmo tempo, fatores como parâmetros utilizados na irradiação ultrassônica, a concentração e o peso molecular do fármaco terapêutico carregado no sistema carreador também impactarão a eficiência de liberação do carreador. Infelizmente, o ultrassom tem a desvantagem primordial de ser fortemente atenuado pelo osso, o que pode ser uma razão importante para sua difícil aplicação no tratamento da artrite. Embora Liao et al. tenham adotado uma nova via, o uso da liberação transdérmica assistida por ultrassom de gel de diclofenaco sódico para as articulações, que reduziu notavelmente o nível de inflamação nas articulações de ratos. No entanto, ainda está limitado à aplicação de microbolhas ultrassônicas, o que é bastante distinto da nossa idealização da liberação controlada de fármacos de nanomateriais nas articulações sob estímulo ultrassônico. Desenvolvido nos últimos anos, o sistema clínico de ultrassom em combinação com ressonância magnética funcional (fMRI) pode fornecer tratamento à área alvo no cérebro através do crânio completo em experimentos animais, o que nos permite esperar sua aplicação no tratamento da artrite. Afinal, o ultrassom tem um potencial gigantesco em aumentar a permeabilidade de barreiras biológicas e resolver o problema da difícil penetração na matriz densa da cartilagem.
Sistemas de liberação de fármacos nanométricos responsivos a campo magnético para o tratamento da artrite inflamatória
Para a plataforma nano utilizada em injeção intravenosa, os obstáculos vitais são controlar o transporte do fármaco no fluxo sanguíneo e a distribuição biológica das partículas. Atualmente, os campos magnéticos têm uma tremenda viabilidade para regular o transporte de fármacos na corrente sanguínea. Podemos anexar fármacos terapêuticos a NPs magnéticas biocompatíveis. Após a injeção intravenosa, um determinado campo magnético é aplicado em um alvo específico para impulsionar o acúmulo de NPs na posição alvo por meio da orientação magnética, elevando assim a eficiência de entrega do fármaco até certo ponto. Sem dúvida, os méritos do magnetismo vão além disso. Ele penetra no corpo mais profundamente do que a luz e tem poucos efeitos de ionização prejudiciais, portanto, materiais magnético-responsivos têm sido aplicados em ressonância magnética (RM), entrega magnética de fármacos, medição quantitativa de enzimas e terapia por hipertermia magnética. O magnetismo de materiais magnéticos em nanoescala refere-se a um tipo totalmente novo de magnetismo chamado superparamagnetismo, que, ao contrário dos dipolos permanentes, não é afetado pela agregação induzida magneticamente quando injetado no sangue e, assim, flui livremente através dos microvasos. Até agora, as NPs magnéticas incluem óxido de ferro (Fe3O4, Fe2O3), óxido de cobalto, NPs de óxido de níquel, entre outras, dentre as quais, as nanopartículas de óxido de ferro superparamagnéticas (SPION) são amplamente aplicadas em aplicações biológicas devido às suas propriedades superparamagnéticas ou ferromagnéticas de alto nível, razão superfície-volume adequada para funcionalização eficiente e biocompatibilidade comprovada.
De acordo com os distintos mecanismos de resposta magnética, o campo magnético externo pode ser dividido em dois tipos: um é o campo magnético constante fornecido pelo mundo exterior; o outro é o campo magnético alternado (AMF) imposto externamente. Geralmente, no processo de injeção de nanocarreador de resposta magnética, a orientação magnética é obtida focando o campo magnético constante externo no alvo biológico, elevando assim o acúmulo de fármaco na lesão. É claro que campos magnéticos constantes também podem desempenhar um papel na liberação de materiais responsivos a campos magnéticos. Por exemplo, quando exposto ao campo magnético permanente, o gel de ferro composto por nanopartículas superparamagnéticas de óxido de ferro e micelas de Pluronic-F127 irá liberar conforme as nanopartículas de óxido de ferro se aproximam e comprimem as micelas. Enquanto o campo magnético alternado está intimamente relacionado à terapia de hipertermia magnética devido à sua propriedade de aquecer materiais, ele também pode ser aplicado à liberação de fármacos responsiva a campos magnéticos. O mecanismo de liberação do fármaco pode ser atribuído ao calor gerado pelo campo oscilante ou alternado, que causa a alteração da estrutura do nanocarreador, como o aumento dos poros da casca ou da camada dupla, a desintegração do núcleo de Fe3O4 ou a deformação da rede de nanocasca de cristal único. Alternativamente, a duração do estado ligado/desligado do campo oscilante ou alternado poderia modular o tamanho do hidrogel de PNIPAM reticulado carregado com nanopartículas de Fe3O4, gerenciando assim a liberação do fármaco. É claro que um campo magnético alternado de alta frequência ativaria o efeito magnetocalórico das nanopartículas magnéticas, que liberariam calor e levariam à morte das células circundantes. Apesar disso, se a dose térmica for controlada adequadamente, o efeito magnetocalórico pode ser usado para promover a dissociação de materiais termorresponsivos. Por exemplo, na PTT química direcionada magneticamente proposta por Kim et al., eles acoplam nanopartículas de meia casca de PLGA ouro (Au)/ferro (Fe)/ouro (Au) carregadas com MTX com RGD para o tratamento da AR. Para nosso pesar, a exploração atual de materiais de liberação de fármacos responsivos a campos magnéticos ainda está concentrada no campo de tumores, e seu uso no tratamento da artrite é bastante escasso. Esperamos que esta revisão possa contribuir muito para a elevação da aplicação de materiais responsivos a campos magnéticos no tratamento da artrite.
Características e desafios dos sistemas de nano-liberação de fármacos responsivos a estímulos internos e externos.
Tabela 4
Tipos Características Desafios Refs Sistemas de liberação de fármacos nanoestimulados responsivos a estímulos internos Sistemas de liberação de fármacos nanoestimulados responsivos a enzimas 1. Excelente e eficiente sensibilidade biométrica2. Liberação de fármacos baseada na atividade da doença da articulação 1. Alterações quantitativas do conteúdo enzimático nas lesões articulares2. Projeto de limite para resposta à concentração enzimática normal e anormal3. Sítios de clivagem enzimática que respondem apenas a características de enzimas típicas [15,16,20,51,52] Sistemas de liberação de fármacos nanoestimulados responsivos a redox 1. Mediar a liberação precisa de fármacos em vários subcomponentes celulares2. Eliminar espécies oxidantes correspondentes enquanto respondem 1. Diferentes formulações necessárias para várias doenças e maiores requisitos para medicina personalizada2. Responder a respostas inflamatórias desencadeadas pelo próprio material3. Taxa regulada de resposta à estimulação de ROS a uma taxa patologicamente compatível4. Exploração do controle de diferentes ROS, estrutura do polímero e tempo de exposição na sensibilidade dos materiais Sistemas de liberação de fármacos nanoestimulados responsivos a pH 1. Ajustar a taxa de liberação do fármaco conforme necessário2. Melhorar a captação celular através da comutação de carga mediada por resposta a pH3. A taxa de degradação dos compósitos administrados intracitoplasmaticamente poderia ser regulada pela atividade dos osteoclastos (ex., compósitos PNC-β-TCP responsivos a pH) 1. Autofagia e morte devido ao vazamento de hidrolase para o citoplasma por escape endossomal/lisossomal induzido por prótons2. Citotoxicidade adversa de ligações hidrazona sensíveis a pH na presença de grupos funcionais cetona ou aldeído e resíduos de polímeros catiônicos3. Estabilidade de sistemas sintéticos de liberação de fármacos sensíveis a ácidos sob diferentes condições de armazenamento4. Ésteres ligados responsivos a pH são influenciados por esterases abundantes na circulação sistêmica [16,19,20,50,77] Sistemas de liberação de fármacos nanoestimulados responsivos a estímulos externos Sistemas de liberação de fármacos nanoestimulados responsivos a temperatura 1. Localização e intensidade da estimulação de temperatura controladas com precisão2. Estímulos adicionados ou removidos conforme necessário e estímulos múltiplos ou consecutivos fornecidos 1. Materiais seguros e sensíveis para lidar com pequenas mudanças de temperatura em torno da temperatura fisiológica de 37 ​°C necessários Sistemas de liberação de fármacos nanoestimulados responsivos a luz 1. Tempo de exposição e localização tecidual ajustáveis, e ativação por fotomodulação não invasiva fornecida 1. Poucas informações disponíveis sobre parâmetros de aplicação de estímulo externo específico do local que afetam a profundidade e o foco da entrega2.
A biodegradabilidade e segurança de alguns cromóforos (incluindo compostos derivados de o-nitrobenzil e azobenzeno) não são claras3. A luz ultravioleta pode causar lesões e carcinogênese às células, enquanto a radiação NIR também pode causar danos térmicos às células Sistemas de nanocarreadores responsivos a ultrassom 1. Energia focada, penetração profunda e segura, fácil de operar e econômica2. Aumentam a permeabilidade de certas barreiras biológicas e resolvem desafios de penetração3. Evitam a via endocítica degradativa para liberação intracitoplasmática de fármacos 1. Fortemente atenuados por ossos2. Difícil equilibrar a estabilidade e sensibilidade dos nanocarreadores3. Efeitos no dano ao DNA Sistemas de nanocarreadores responsivos a campo magnético 1. Manipulam alvos biológicos para focar em áreas desejadas por orientação magnética2. Pouca interação física com o corpo3. Penetram no corpo mais profundamente que a luz e não têm efeitos ionizantes prejudiciais4. Usados para medições quantitativas de enzimas 1. Restrições na geometria espacial do campo magnético em relação à localização do alvo2. A configuração do campo magnético externo é complicada3. O AMF pode afetar a estabilidade das ligações químicas dentro das nanoplataformas de fármacos4. O efeito magnetocalórico pode levar a superaquecimento local não controlado
Embora estímulos exógenos sejam mais vantajosos do que estímulos endógenos, que são difíceis de controlar, as informações sobre os parâmetros de aplicação de estímulos exógenos específicos do local que afetam a profundidade e o foco da liberação são escassas. Qualquer desenvolvimento de materiais responsivos a estímulos exógenos é inútil se a profundidade e a localização precisa da lesão não puderem ser determinadas. Além disso, para sistemas de liberação de fármacos com nanomateriais termorresponsivos, continua sendo um desafio encontrar materiais que apresentem tanto segurança adequada quanto sensibilidade para responder a diferenças de temperatura no local da lesão. Para sistemas de liberação de fármacos com nanomateriais fotorresponsivos, a segurança e a biodegradabilidade dos materiais típicos (ouro-prata, nanobastões de ouro, azobenzeno e derivados de o-nitrobenzila) são particularmente problemáticas. Além disso, a luz ultravioleta pode resultar em destruição e carcinogênese das células, enquanto a radiação no infravermelho próximo (NIR) pode causar danos térmicos celulares. Para sistemas de liberação de fármacos com nanomateriais responsivos a ultrassom (US), como equilibrar a estabilidade e a sensibilidade dos nanocarreadores, bem como investigar seu impacto no dano ao DNA, continua sendo um desafio. Para sistemas de liberação de fármacos com nanomateriais magnéticos, devido à restrição da geometria espacial do campo magnético em relação à posição alvo e à complexidade da configuração do campo magnético externo, a orientação magnética também enfrenta inúmeros problemas espinhosos. Além disso, para a liberação do fármaco desencadeada pelo efeito magnetocalórico, ainda tememos que o campo magnético alternado (AMF) possa influenciar a estabilidade das ligações químicas dentro das nanoplataformas farmacológicas e produzir superaquecimento local descontrolado e necrose tecidual. Até o momento, nenhum dos materiais responsivos é inatacável. Do ponto de vista da seleção de materiais carreadores responsivos, é inevitável considerar de forma abrangente as características e indicadores da doença, a composição do fármaco, as propriedades físico-químicas, a via de administração e a dosagem para escolher o esquema mais favorável para uso clínico (Tabela 4).
Desafios e perspectivas dos sistemas de liberação de fármacos nanoestruturados responsivos a estímulos para o tratamento da artrite inflamatória
Nanomateriais responsivos a estímulos conseguem administrar medicamentos na concentração adequada, no momento correto e no espaço específico, o que melhora drasticamente a eficiência da entrega de fármacos e minimiza os efeitos adversos em órgãos e tecidos normais. Isso supera as deficiências de vazamento prematuro e liberação súbita dos sistemas tradicionais de liberação de fármacos e abre um novo e eficaz caminho para o tratamento da artrite. No entanto, na aplicação de nanomateriais responsivos a estímulos para administrar fármacos antiartríticos, além de explorar a liberação do fármaco no local alvo, também é imperativo considerar o impacto das barreiras anatômicas e fisiológicas específicas da doença (incluindo a matriz extracelular cartilaginosa não vascular de alta densidade, etc.) na biodisponibilidade dos nanocarreadores nas articulações alvo. Esforços são necessários para explorar o processo específico de nanocarreadores injetados por via intravenosa até as articulações lesionadas, e os impactos do tipo de carreador, tamanho, forma e modificação de superfície na liberação de fármacos. A dosagem, as propriedades físico-químicas e a frequência de administração de diferentes fármacos para artrite variam enormemente. Como tal, os carreadores de liberação de fármacos responsivos a estímulos devem ser criteriosamente selecionados com base na estabilidade, na curva de liberação e na cinética de liberação dos fármacos carregados. Até agora, os principais nanocarreadores usados para terapia relacionada são lipossomas, partículas poliméricas, nanopartículas de quitosana, dendrímeros e nanopartículas lipídicas sólidas. Lipossomas são vesículas lipídicas que se automontam e bloqueiam a bicamada lipídica, e podem encapsular tanto fármacos hidrofílicos quanto hidrofóbicos. Lipossomas podem ser direcionados, pois respondem a estímulos por meio da modificação de superfície da casca lipídica. No entanto, a fraca capacidade de liberação sustentada e a estabilidade de armazenamento dos lipossomas exigem modificações criativas para corrigir esses defeitos, se forem utilizados para liberação de fármacos nas articulações. Partículas poliméricas feitas de PLGA e poli(ácido L-lático) são caracterizadas por alta capacidade de carga e propriedades de liberação prolongada de fármacos e têm potencial para uso em liberação específica de fármacos por meio de modificação de superfície. No entanto, um número limitado de grupos terminais dessas partículas poliméricas disponíveis para modificação de superfície dificulta sua ampla aplicação na liberação de fármacos para artrite. Portanto, o avanço de materiais carreadores superiores com segurança e versatilidade é uma chave para promover o crescimento de sistemas de liberação de fármacos responsivos a estímulos. Em termos de segurança e biocompatibilidade, o surgimento mais recente de plataformas de nanocarreadores naturais atualizadas, compostas por derivados naturais (PEVS, TolDex responsivo a ROS), pode nos fornecer ideias viáveis. Dado que a toxicidade dos materiais carreadores sempre foi uma questão crucial que afeta sua transformação clínica, podemos não nos limitar à nanoengenharia de tecidos ao projetar carreadores. Componentes naturais derivados de células, como exossomos, muitas vezes têm vantagem em superar a nanotoxicidade e têm mais potencial para se tornarem carreadores de liberação de fármacos verdes e responsivos a estímulos.
Além disso, os vetores responsivos a estímulos também enfrentam enormes desafios para passar do laboratório ao sucesso clínico. Primeiro, atualmente, nosso conhecimento do comportamento in vivo das NPs é baseado em dados de modelos animais, mas o efeito curativo dos modelos animais para espécies depende de parâmetros fisiológicos e diferenciação patológica entre animais experimentais e humanos, o que, portanto, perturbará significativamente a precisão dos efeitos terapêuticos previstos em ensaios clínicos. Segundo, a maioria dos nanossistemas carece de uma avaliação abrangente de sua toxicidade sistêmica, bem como da toxicidade local em tecidos normais. Certas NPs podem interagir intimamente com o sistema imunológico e podem desencadear alergias ou reações de hipersensibilidade. Algumas NPs podem alterar a morfologia celular e o citoesqueleto, resultando na interrupção das vias de sinalização intracelular e interações biológicas adversas. Algumas NPs também podem desencadear a superprodução de ROS no corpo. Tudo isso ilustra a importância de uma compreensão abrangente das interações entre o sistema de administração e os componentes biológicos relevantes no ambiente sistêmico em diversos momentos após a administração do fármaco antes da aplicação clínica triunfante dos materiais de transporte. Terceiro, em geral, os transportadores mais detalhados e notáveis frequentemente envolvem múltiplas etapas ou tecnologia de síntese complexa, o que torna a produção em massa de vetores mais difícil. Inversamente, quanto mais simples e fácil for o sistema, maior a oportunidade de entrar na clínica. O ThermoDox, um lipossomo termossensível já em estágio clínico, é um bom exemplo. Embora existam avanços nas tecnologias de produção em massa (por exemplo, microfluídica, tecnologia de moldagem não molhante e misturador de jato turbulento coaxial), ainda são necessários novos avanços para acelerar a transformação clínica de materiais de administração de fármacos responsivos a estímulos. Quarto, faltam critérios para avaliação da toxicidade de nanomateriais como sistemas de administração, o que faz com que os indicadores de avaliação para cada equipe na fase de desenvolvimento de novos nanomateriais frequentemente variem. Por exemplo, nem todos os experimentos avaliaram a toxicidade de transportadores vazios. Tais falhas podem não ser descobertas até experimentos pré-clínicos adicionais, o que, sem dúvida, não é favorável para acelerar o aprimoramento de nanomateriais seguros e eficazes para uso clínico. No curso de facilitar a aplicação clínica de vetores responsivos a estímulos, talvez uma comunicação próxima e sinergia com profissionais que trabalham na área de toxicologia de partículas, a otimização de ensaios clínicos, procedimentos regulatórios para materiais baseados em requisitos terapêuticos, bem como demandas de mercado, e um equilíbrio razoável das relações risco-benefício possam ajudar.

Perspectiva dos sistemas de administração de nanofármacos para terapia de artrite inflamatória
Para desvendar os obstáculos existentes e acelerar a transformação clínica da administração direcionada de fármacos responsivos a estímulos em articulações artríticas, não apenas exigimos aprofundar nossa compreensão da artrite em nível molecular para desenvolver ainda mais a farmacologia molecular, mas também ampliar o progresso de novos materiais para encontrar transportadores de fármacos mais específicos ao alvo e biocompatíveis, alcançando assim um melhor efeito de administração. Podemos considerar isso em termos de múltipla responsividade e múltiplos alvos.
Existem uma série de alterações no pH, EROs e MMPs em tecidos normais ou organelas subcelulares. Portanto, depender de um único modo de estímulo não consegue completar a liberação precisa de fármacos em lesões com microambientes complexos e múltiplos sinais, o que aumenta a incidência de "falso positivo" e danos em locais não-alvo. Curiosamente, através de um design racional, integrando múltiplos grupos sensíveis a estímulos em um único carreador, foram inventados nanocarreadores multirresponsivos/multifuncionais, que unem sinergicamente as vantagens de diversos sistemas em um único sistema, amplificando o desempenho do carreador e alcançando uma concentração precisa de resposta "em tempo real" e liberação autocontrolada de fármacos em locais específicos. Assim como, materiais responsivos a pH e US podem ser usados não apenas para liberação de fármacos, mas também para aumentar a captação celular; tanto materiais responsivos a magnéticos quanto a US possuem um certo efeito de aumento de temperatura, enquanto materiais responsivos a magnéticos também possuem propriedades únicas de direcionamento magnético. São essas vantagens únicas ou compartilhadas de cada sistema responsivo que conferem aos materiais com capacidades de múltipla responsividade um avanço na otimização do desempenho do carreador. Ao atribuir capacidades de multirresposta aos materiais, podemos aumentar a taxa de liberação de fármacos, melhorar a sensibilidade das condições de resposta, controlar a liberação diferencial de fármacos, construir um sistema de reação em múltiplos estágios para a entrega de fármacos e realizar a integração de diagnóstico e tratamento. Uma integração de diagnóstico e tratamento extremamente atraente e amplamente estudada refere-se à combinação de imagem e terapia através de múltipla responsividade, que não só pode nos permitir controlar a transmissão de fármacos, mas também detectar as diferenças na lesão, de modo a ter a oportunidade de ajustar a dose e o tipo de administração e melhorar significativamente o efeito do tratamento. Recentemente, um novo tipo de nanocápsulas de ferritina responsivas a MMP-13/pH com potencial de direcionamento à cartilagem para o tratamento da OA foi desenvolvido, incorporando a ideia de duplo estímulo. Ao imbuir essas nanocápsulas com responsividade à enzima MMP-13 e ao pH, este material pode "ligar-se" de forma inteligente para imagem por fluorescência e alcançar a liberação de fármacos anti-inflamatórios em resposta à superexpressão de MMP-13 e ao pH na cavidade articular da OA.
Além disso, os MNPs com controle fototérmico da liberação de MTX fabricados para direcionar células sinoviais semelhantes a fibroblastos da AR e as NPs de ouro de ácido poliglicólico carregadas com MTX, acionadas de forma controlável pela reação fototérmica, também demonstram a competência de sistemas multirresponsivos em aliviar a atividade inflamatória e aumentar o efeito terapêutico da artrite. De forma mais marcante, a capacidade de resposta em vários níveis gerada pela multirresponsividade dos carreadores pode gerar diferentes graus de alterações nos carreadores por meio de dois ou mais estímulos ortogonais, de modo a permitir a liberação controlada distinta dos agentes. Afinal, a terapia medicamentosa combinada pode obter consequências mais desejáveis na maioria dos casos.
Não apenas a particularidade da liberação de fármacos deve ser levada em consideração na invenção de novos materiais, mas também a precisão de sua segmentação. Considerando a complexidade das variáveis fisiológicas do fluxo sanguíneo, do estado da doença e da estrutura do tecido, dois ou mais designs direcionados com antecedência podem aumentar notavelmente a capacidade de direcionamento dos materiais. Deng et al. desenvolveram nanopartículas modificadas com RGD e responsivas a enzimas à base de PLGA carregadas com tripterina (CEL-PRNPs), direcionadas a osteoclastos subcondrais e macrófagos sinoviais em articulações de AR através da interação de RGD-α com integrina β-3. Subsequentemente, os materiais induziram a apoptose das células ao liberar tripterina (CEL) em resposta à MMP-9 local. Descobriu-se que CEL-PRNPs diminuíam eficientemente o número de osteoclastos reabsorvedores de osso e macrófagos pró-inflamatórios em modelos de ratos com artrite adjuvante. Ao mesmo tempo, a inflamação de ratos com artrite avançada foi aliviada e o tratamento com CEL-PRNPs reparou a erosão óssea. Em outra parte, Kang et al. exploraram uma nanoesfera termorresponsiva com duplo direcionamento e duplo carregamento de fármacos. O sistema era suportado por copolímeros tribloco termorresponsivos PEOx-PPOy-PEOz com um núcleo carregado com DCF e uma camada externa reticulada covalentemente com nucleoproteína. Os efeitos anti-inflamatórios e condroprotetores deste sistema de liberação de fármacos são demonstrados com sucesso em condrócitos e células semelhantes a macrófagos U937 induzidas por LPS tanto in vitro quanto em modelos de ratos com OA. A competência de múltiplos alvos combinada com múltiplas liberações de fármacos pode tratar a artrite de forma abrangente a partir de múltiplos níveis de cartilagem, sinóvia e osso subcondral, o que pode aprimorar sobremaneira o efeito do tratamento. Ao mesmo tempo, o equilíbrio do sistema em larga escala é compelido a ser tratado. Geralmente, a densidade de modificação superficial equilibrada é o elemento decisivo para se alcançar a fantástica capacidade de direcionamento. Além disso, apesar dos enormes benefícios e do potencial dos sistemas mencionados, eles tendem a ser excessivamente complexos, e muitos permanecem apenas como prova de conceito. Para validar a viabilidade dessas estratégias, são necessárias mais verificações da modulação das respostas a cada estímulo in vitro e in vivo, e só então um grande avanço na pesquisa de novos materiais pode ser concretizado. Não obstante, também é inevitável que a pesquisa mencionada acima sobre transportadores multirresponsivos mais avançados e superiores ainda esteja concentrada no campo da pesquisa de tumores, e o desenvolvimento de plataformas de liberação de fármacos com dupla/múltipla resposta para o tratamento da artrite ainda está em sua infância. No entanto, uma vez que tumores e inflamação compartilham várias características patológicas, eles ainda têm importância momentosa para o avanço de transportadores de fármacos para o tratamento da artrite.
Conclusões
Evidências crescentes indicam que várias alterações patológicas, incluindo hiperplasia da cartilagem, sinovite e remodelação óssea subcondral na artrite inflamatória, são causadas pela exposição a estímulos (como enzimas degradativas, um distúrbio do sistema redox intracelular, um ambiente ácido). O sistema de liberação de fármacos responsivo a estímulos, caracterizado por alta eficiência de liberação de fármacos e forte controle de liberação, oferece excelentes perspectivas de aplicação na estratégia terapêutica para múltiplas doenças. Tais sistemas merecem ser explorados para aprimorar sua aplicação na prática clínica. A exposição a estímulos apropriados provocados por alterações histopatológicas pode desencadear a liberação de medicamentos terapêuticos para o tratamento direcionado às articulações da artrite inflamatória. Há evidências de que sistemas de liberação de fármacos responsivos a estímulos direcionados a esses locais de lesão (cartilagem articular, osso subcondral e sinóvia) são aplicados para controlar a artrite inflamatória.
Aqui, as restrições e avanços prospectivos de vários transportadores de liberação de fármacos responsivos a estímulos são revisados. Atualmente, embora os transportadores de liberação de fármacos responsivos a estímulos tenham mostrado eficácia proeminente no tratamento do câncer, estudos sobre o uso de tais transportadores no tratamento antiartrite são excessivamente escassos. Embora o câncer e a artrite compartilhem certos mecanismos semelhantes no desenvolvimento da doença, incluindo proliferação celular severa, angiogênese e o envolvimento de células imunes e citocinas, os transportadores responsivos a estímulos também apresentam excelente promessa no desenvolvimento de materiais para o tratamento da artrite. Portanto, esta revisão enriquecerá nossa compreensão do status quo e do gargalo da aplicação de sistemas de liberação de fármacos responsivos a estímulos para o gerenciamento da artrite. Ainda existem muitas limitações na aplicação de transportadores de liberação de fármacos responsivos a estímulos para tratar a artrite. No entanto, com o incessante aperfeiçoamento da tecnologia de transportadores nanométricos inteligentes e do mecanismo de liberação de fármacos, os sistemas de liberação de fármacos responsivos a estímulos passarão triunfantemente do laboratório para a aplicação clínica.
Declaração de interesses concorrentes
Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes conhecidos ou relacionamentos pessoais que possam ter influenciado o trabalho relatado neste artigo.
Referências
Osteoartrite, med
Novos desenvolvimentos em osteoartrite
Linfócitos inatos na artrite inflamatória
Osteoartrite como uma doença inflamatória (osteoartrite não é osteoartrose!)
Alvos e sistemas de liberação de fármacos para tratamento direcionado da artrite reumatoide
Estratégias para reduzir a inflamação e promover a reparação óssea na artrite
Um olhar mais atento à osteoartrite
Avanço para a nano-artrologia: nanomedicamentos direcionados responsivos a estímulos combatem a tolerância adaptativa ao tratamento (TAT) da artrite reumatoide
Osteoartrite
Visão geral da osteoartrite
Controvérsias no tratamento da osteoartrite
Novos horizontes na osteoartrite
Imunomodulatório
Combate à autoimunidade com nanomedicinas
Nanocarreadores multifuncionais e responsivos a estímulos para liberação terapêutica direcionada
Sistemas de liberação de fármacos responsivos ao microambiente tumoral
Remodelação do ambiente inflamatório nas articulações da artrite reumatoide através da liberação direcionada de berberina com vesículas extracelulares derivadas de plaquetas
Potencial e problemas em sistemas de liberação de fármacos responsivos a ultrassom
Nanocarreadores responsivos a estímulos para liberação de fármacos
A aplicação de nanocarreadores responsivos a estímulos para liberação direcionada de fármacos
Sistemas de liberação de fármacos responsivos a estímulos endógenos e exógenos para liberação programada em locais específicos
Inflamação e regulação epigenética na osteoartrite
Aplicação biomédica de nanocarreadores responsivos a espécies reativas de oxigênio no câncer, inflamação e doenças neurodegenerativas
Medição do pH do líquido sinovial em joelhos normais e artríticos
Um ambiente de pH ácido aumenta a morte celular e a liberação de citocinas pró-inflamatórias em osteoblastos: o envolvimento do BAX Inhibitor-1
Desdiferenciação de condrócitos e osteoartrite (OA)
Sinalização da Interleucina-1beta na osteoartrite - condrócitos em foco
Metaloproteinases da matriz e patologia da articulação sinovial
Espécies reativas de oxigênio, envelhecimento e homeostase da cartilagem articular
Proteinases e seus receptores na artrite inflamatória: uma visão geral
Proteinases na articulação: relevância clínica das proteinases na destruição articular
O papel da sinovite na fisiopatologia e sintomas clínicos da osteoartrite
A degradação da cartilagem e invasão por fibroblastos sinoviais reumatoides é inibida pela transferência gênica de TIMP-1 e TIMP-3
Propriedades invasivas de sinoviócitos semelhantes a fibroblastos: correlação com características de crescimento e expressão de MMP-1, MMP-3 e MMP-10
Catepsina S: potencial terapêutico, diagnóstico e prognóstico
Administração sistêmica de nanocápsulas de fator de crescimento responsivas a enzimas para promover a reparação óssea
Identificação da 14-3-3 solúvel como um novo mediador do osso subcondral envolvido na degradação da cartilagem na osteoartrite
Nanocarreadores responsivos a estímulos para liberação de terapêuticos ósseos - barreiras e progressos
Sinalização redox e NF-kappaB na osteoartrite
Sinalização de ROS/estresse oxidativo na osteoartrite
Biomateriais responsivos a espécies reativas de oxigênio (ROS) medeiam microambientes teciduais e regeneração tecidual
Sistemas de liberação de fármacos biorresponsivos para o tratamento de doenças inflamatórias
Isorhamnetina atenua a osteoartrite ao inibir a osteoclastogênese e proteger os condrócitos através da modulação da homeostase das espécies reativas de oxigênio
pH desregulado: uma tempestade perfeita para a progressão do câncer
Alterações no pH intramitocondrial e citosólico: eventos precoces que modulam a ativação da caspase durante a apoptose
Sobrecarga lesiva da cartilagem articular compromete a função respiratória dos condrócitos
Fluxo sanguíneo, suprimento de oxigênio e nutrientes e microambiente metabólico de tumores humanos: uma revisão
Regulação genética do desenvolvimento e função dos osteoclastos
Ações moleculares do receptor 1 acoplado à proteína G do câncer de ovário causado pela acidificação extracelular no osso
Ligações hidrazona em sistemas de liberação de fármacos responsivos ao pH
Peptídeos responsivos a MMP-2/9 e direcionados para o tratamento da artrite reumatoide
Micro/nanopartículas inteligentes em sistemas de liberação de fármacos/genes responsivos a estímulos
MMPs e fibroblastos sinoviais reumatoides: gêmeos siameses na destruição articular?
Rumo a um sistema de liberação de fármacos responsivo a surtos de artrite
Nanopartícula-hidrogel: um sistema de biomaterial híbrido para liberação localizada de fármacos
Estruturas metal-orgânicas para liberação de fármacos responsiva a estímulos
Nanopartículas responsivas a enzimas para liberação de fármacos e diagnósticos
Design de biomateriais responsivos a ROS para aplicações médicas
Nanopartículas de platina suprimem a osteoclastogênese através da eliminação de espécies reativas de oxigênio produzidas em células RAW264.7
Nanoterapêuticas antioxidantes inovadoras em um modelo de periodontite em ratos: eliminação de espécies reativas de oxigênio por gel injetável redox suprime a reabsorção óssea alveolar
Sistemas de liberação de fármacos responsivos a ROS
Liberação de peptídeos anti-inflamatórios de nanopartículas termossensíveis com ligações cruzadas degradáveis suprime a produção de citocinas pró-inflamatórias
Liberação controlada de peptídeos anti-inflamatórios de nanopartículas termossensíveis redutíveis suprime a inflamação da cartilagem
Novos agentes de ligação para a síntese de imunotoxinas contendo uma ligação dissulfeto impedida com estabilidade melhorada in vivo
Nanopartículas carregadas com dexametasona responsivas a espécies reativas de oxigênio para tratamento direcionado da artrite reumatoide através da supressão da via de sinalização iRhom2/TNF-α/BAFF
Formulação lipossomal de metotrexato direcionada ao receptor de folato e responsiva a espécies reativas de oxigênio para tratamento da artrite reumatoide
Liberação controlada de um fármaco anti-inflamatório usando um carreador gerador de gás ultrasensível responsivo a ROS para inibição localizada da inflamação
Progresso atual em materiais responsivos a espécies reativas de oxigênio (ROS) para aplicações biomédicas
O sistema inteligente de liberação de fármacos e seu potencial clínico
Sistemas de liberação de fármacos responsivos a espécies reativas de oxigênio: promessas e desafios
Nanossondas teranósticas direcionadas à cartilagem e responsivas a MMP-13/pH duplo para imagem e terapia de precisão da osteoartrite
Estruturas metal-orgânicas responsivas ao pH e funcionalizadas com ácido hialurônico para terapia da osteoartrite
Nanopartículas de poli(lactídeo-co-glicolídeo) responsivas ao pH contendo corante de infravermelho próximo para visualização e ácido hialurônico para tratamento da osteoartrite
Design, preparação e caracterização de micelas pró-fármaco responsivas ao pH com ligações anidrido hidrolisáveis para liberação controlada de fármacos
Papel das nanopartículas de glicol-quitosana conjugadas com folato na modulação de macrófagos ativados para melhorar a artrite inflamatória: atividades in vitro e in vivo
Nanopartículas de hialuronano instiladas com biomiméticos inspirados endogenamente como carreador de metotrexato responsivo ao pH para artrite reumatoide
Osso injetável responsivo a osteoclastos de nanocelulose bisfosfonada que regula a atividade de osteoclastos/osteoblastos para regeneração óssea
Hidrogéis biobaseados responsivos a pH e autorreparáveis preparados a partir de quitosana O-carboximetilada e um dinâmero tridimensional como arcabouço para engenharia de cartilagem
Nanocarreadores responsivos a estímulos para liberação de fármacos, imagem tumoral, terapia e teranóstica
Nanopartículas termossensíveis mascaradas por polímero e direcionadas fototermicamente
Um novo hidrogel responsivo a estímulos para liberação controlada induzida por K+
Montagens moleculares termossensíveis a partir de lipídios baseados em dendrons de poli(amidoamina)
Uma fácil amino-funcionalização da extremidade distal de poli(2-oxazolinas) através de capeamento sequencial com azido e reações de Staudinger
Condensação de DNA e transfecção gênica ajustadas por temperatura por vetores não virais baseados em copolímero PEI-g-(PMEO(2)MA-b-PHEMA)
A associação entre temperatura do joelho e dor em idosos com osteoartrite do joelho: um estudo piloto
Nanoesferas termorresponsivas com perfis independentes de liberação dupla de fármacos para o tratamento da osteoartrite
Um biopolímero termicamente responsivo para liberação intra-articular de fármacos
Terapias gênicas para osteoartrite
Efeito condroprotetor de injeções intra-articulares de antagonista do receptor de interleucina-1 na osteoartrite experimental. Supressão da expressão de colagenase-1
Osteoartrite, uma doença inflamatória: implicação potencial para a seleção de novos alvos terapêuticos
Efeitos clínicos e radiológicos de anakinra em pacientes com artrite reumatoide
Nanocarreadores responsivos a estímulos para liberação de fármacos, imagem tumoral, terapia e teranóstica
Biomateriais inorgânicos responsivos à luz para aplicações biomédicas
Nanoestruturas inteligentes para entrega de carga: liberação e ativação por luz
Nanoesferas poliméricas responsivas à temperatura contendo metotrexato e nanopartículas de ouro: um sistema multifármaco para teranóstica na artrite reumatoide
Nanopartículas multifuncionais carregadas com metotrexato e irradiação no infravermelho próximo para o tratamento da artrite reumatoide
Materiais de ponta para liberação de fármacos desencadeada por ultrassom
Materiais responsivos ao ultrassom para liberação de fármacos/genes
Nanobolhas aumentam a suscetibilidade de células cancerígenas a fármacos usando ultrassom
Liberação de fármaco desencadeada por ultrassom e efeito anticancerígeno aumentado de nanogotas de poli(D,L-Lactídeo-Co-Glicolídeo)-Metóxi-Poli(Etilenoglicol) carregadas com doxorrubicina
Um novo veículo de liberação de fármacos com lipossomos aninhados capaz de liberação desencadeada por ultrassom de seu conteúdo
Uso de ultrassom para preparar emulsões lipídicas de lorazepam para injeção intravenosa
Terapia combinada do câncer por fármaco encapsulado em micelas e ultrassom
Nanoterapia ultrassônica do câncer pancreático: lições da imagem por ultrassom
Transferência gênica lipossomal mediada pelo peptídeo AG73 derivado de laminina aumentada por lipossomos de bolha e ultrassom
Liberação intracelular de fármacos mediada por ultrassom usando microbolhas e lipossomos termossensíveis
Eficácia da administração combinada de gel de diclofenaco mediada por ultrassom e microbolhas para aumentar a permeação transdérmica na artrite reumatoide induzida por adjuvante em ratos
Avaliação da janela temporal para administração de fármacos após aumento da permeabilidade da membrana mediada por ultrassom
Nanofármacos para direcionamento à cartilagem articular: uma plataforma emergente para terapia da osteoartrite
Engenharia de partículas para liberação terapêutica: perspectivas e desafios
Abordagens físicas para o design de biomateriais
Estratégias no design de nanopartículas para aplicações terapêuticas
Micro/nanopartículas inteligentes em sistemas de liberação de fármacos/genes responsivos a estímulos
Biomarcadores em agregado
Montagem/desmontagem de nanopartículas funcionais dirigida por estímulos biológicos para liberação direcionada, ativação controlada e bioeliminação
Nanopartículas magnéticas para multi-imagem e liberação de fármacos
Síntese one-pot de nanopartículas de óxido de ferro ultra pequenas peguiladas e sua avaliação in vivo como agentes de contraste para imageamento por ressonância magnética
Ferrogéis superparamagnéticos injetáveis para liberação controlada de fármacos hidrofóbicos
Liberação desencadeada em nanopartículas de sílica mesoporosa revestidas com bicamada lipídica contendo SPION usando campo magnético alternado
Nanocápsulas multifuncionais para encapsulamento simultâneo de compostos hidrofílicos e hidrofóbicos e liberação sob demanda
Nanocarreadores core-shell de PVA-óxido de ferro/sílica automontados e livres de surfactante para liberação de fármacos altamente sensível e magneticamente controlada e eficiência ultra-alta de captação por células cancerígenas
Nanoesferas core/casca de cristal único para liberação controlada de fármacos via mecanismo de ruptura magneticamente desencadeada
Nanocompósitos de hidrogel como biomateriais controlados remotamente
Hipertermia por fluido magnético: avanços, desafios e oportunidade
Nanopartículas plasmônicas de ouro/ferro/ouro carregadas com fármacos para tratamento quimiofototérmico direcionado magneticamente da artrite reumatoide
A inibição da proteína quinase dependente de DNA promove a morte celular induzida por ultrassom, incluindo apoptose, em células de leucemia humana
Nanopartículas magnéticas para liberação de fármacos
Projetando micro e nanopartículas para o tratamento da artrite reumatoide
Hidrogel híbrido incorporado em agregado polimérico com sequestro de óxido nítrico e liberação sequencial de fármacos para tratamento combinatório da artrite reumatoide
Exossomos derivados de células dendríticas responsivos a espécies reativas de oxigênio para artrite reumatoide
Liberação avançada de fármacos 2020 e além: perspectivas sobre o futuro
Liberação de fármacos guiada por imagem com ultrassom focalizado de alta intensidade guiado por ressonância magnética e lipossomos sensíveis à temperatura em modelo de tumor Vx2 em coelho
Automontagem baseada em tecnologia flash em nanoformulação: da fabricação às aplicações biomédicas
Futuro da tecnologia de replicação de partículas em moldes não molhantes (PRINT)
Síntese de nanopartículas com distribuição de tamanho homogênea em ultra-alto rendimento usando um misturador de jato turbulento coaxial
Liberação de fármacos e nanopartículas: aplicações e perigos
Materiais responsivos a estímulos para engenharia de tecidos e liberação de fármacos
Lipossomas multiefásicos responsivos ao pH para liberação de fármacos anticancerígenos direcionados às mitocôndrias
Concepção de lipossomas direcionados a ligantes: desafios e considerações fundamentais
Apoptose direcionada de macrófagos e osteoclastos em articulações artríticas é eficaz contra artrite inflamatória avançada
Nanocarreadores tópicos para o tratamento da Artrite Reumatoide: uma revisão
Desafios na concepção e caracterização de sistemas de liberação de fármacos direcionados a ligantes
Sistemas de liberação de fármacos em nanoescala responsivos a estímulos para terapia do câncer
Avanço para a nano-artrologia: nanomedicinas direcionadas e responsivas a estímulos combatem a tolerância adaptativa ao tratamento (TAT) da artrite reumatoide
Metaloproteinases da matriz como alvos terapêuticos em doenças artríticas: no alvo ou errando o alvo?
Expressão do indutor de metaloproteinases da matriz extracelular e aumento da produção de metaloproteinases da matriz na artrite reumatoide
Metaloproteinases da matriz: papel na artrite
Metabolismo anormal do colágeno ósseo trabecular na osteoartrite
Tensão mecânica induz a expressão de colagenase-3 (MMP-13) em células osteoblásticas MC3T3-E1
Níveis de MMP-2, MMP-9, TIMP-1 e TIMP-2 em pacientes com artrite reumatoide e artrite psoriática
Interação entre cartilagem e osso subcondral contribuindo para a patogênese da osteoartrite
O mRNA da cisteína proteinase catepsina K é expresso na sinóvia de pacientes com artrite reumatoide e é detectado em locais de destruição óssea sinovial
Comparação da expressão das catepsinas K e S na sinóvia reumatoide e osteoartrítica
Papel da catepsina K em articulações normais e no desenvolvimento da artrite
A lipoxina A4 inibe a produção de IL-6, IL-8 e metaloproteinase-3 da matriz induzidas por IL-1 beta em fibroblastos sinoviais humanos e aumenta a síntese de inibidores teciduais de metaloproteinases
Proteases envolvidas na degradação da matriz cartilaginosa na osteoartrite
Duplo knockout de ADAMTS-4 e ADAMTS-5 em camundongos resulta em animais fisiologicamente normais e previne a progressão da osteoartrite
O papel das espécies reativas de oxigênio na homeostase e degradação da cartilagem
Peroxidação lipídica e enzimas antioxidantes no líquido sinovial de pacientes com osteoartrite primária e secundária da articulação do joelho