pmid: "26042001"
title: "Sobre conexões."
authors: "Rockland KS"
journal: "Frontiers in neuroanatomy"
pubdate: "2015"
doi: "10.3389/fnana.2015.00061"
source: "PMC Full Text"
Sobre conexões.
Autores
Rockland KS
Periodico
Frontiers in neuroanatomy (2015)
Conteudo
Sobre as conexões
Apesar da atenção atraída pela “conectômica”, pode-se perder de vista as questões muito reais sobre “O que são conexões?” Na comunidade de neuroimagem, a conectividade “estrutural” é a verdade fundamental e a restrição subjacente da conectividade “funcional” ou “efetiva”. Ela é referenciada à anatomia subjacente; mas, como cada vez mais se observa, há uma grande lacuna entre a riqueza do mapeamento cerebral humano e os dados relativamente escassos sobre a conectividade anatômica real. Além disso, as conexões têm sido tipicamente discutidas como “pareadas”, ponto x projetando-se para o ponto y (ou: para os pontos y e z), ou mais recentemente, em termos de teoria de grafos, como “nós” ou regiões e as “arestas” interconectantes. Esta é uma abreviação conveniente, mas tende a não capturar a riqueza e a nuance das propriedades anatômicas básicas conforme identificadas na tradição clássica de estudos com traçadores. A presente breve revisão, portanto, revisita pesos conexionais, heterogeneidade, reciprocidade, topografia e organização hierárquica, baseando-se em exemplos concretos. A ênfase está nas conexões pré-sinápticas de longa distância, motivada pela intenção de sondar suposições atuais e promover discussões sobre novos progressos e síntese.
Introdução
Esta mini-revisão é um tratamento resumido de algumas propriedades básicas associadas às conexões corticais de longa distância, principalmente da perspectiva pré-sináptica. Isso se insere no emergente quadro de microscopia de luz em “mesoescala” e deixa de lado, em grande parte, a microcircuitaria pré e pós-sináptica mais detalhada. Espero, por meio de discussão e exemplos específicos, levantar questões que possam ajudar a pensar sobre conexões e a navegar criticamente pela literatura anatômica. Diferenças de espécies e áreas, bem como a distribuição de interneurônios e características das células piramidais (por exemplo, Elston et al.,), são amplamente negligenciadas devido a limitações de espaço.
O período moderno inicial dos estudos de conectividade é frequentemente datado da década de 1970, quando técnicas de traçadores utilizando transporte axonal fisiológico se tornaram rotineiramente disponíveis (Köbbert et al.,; Lanciego e Wouterlood,). Apesar do progresso impressionante no mapeamento da conectividade geral do cérebro ao longo dos aproximadamente 45 anos seguintes, ainda há pouquíssimos dados concretos, especialmente para o córtex cerebral humano. Além disso, a relação entre estrutura e função é muitas vezes difícil de determinar.
Investigações experimentais de conexões anatômicas, em modelos animais, rotineiramente começam com injeção in vivo de traçador que é transportado do local injetado, anterogradamente para visualizar todas as estruturas receptoras (alvo) ou retrogradamente para visualizar todas as estruturas de entrada (fonte). Isso, infelizmente, dá origem a uma convenção de "fonte e alvo", entrada/saída, e é realmente uma abreviação para uma realidade muito mais complexa. Os axônios de neurônios individuais ramificam-se de forma divergente para centenas ou milhares de neurônios pós-sinápticos, e neurônios pós-sinápticos podem receber milhares de inputs pré-sinápticos, convergindo de múltiplas estruturas diferentes. A divergência conectiva pode ser investigada por injeções intracelulares ou extracelulares muito pequenas de traçadores anterógrados, que produzem detalhes impressionantes de um neurônio individual, seus ramos axonais e trajetória, e as terminações distais (Figura 1). Esta técnica, apesar das vantagens de ser de alta resolução, tem sofrido com o desafio técnico de coletar cortes histológicos seriados estritos e reconstruir ramos axonais intrincados no espaço cerebral tridimensional. A esse respeito, rápidos desenvolvimentos em imageamento global, como nos vários protocolos "CLARITY", potencialmente oferecem uma abordagem complementar útil (para aplicações e limitações, veja, entre outros, Chung e Deisseroth,; Osten e Margrie,; Silvestri et al.,; Renier et al.,).
Visualização em resolução de axônio único, após preenchimentos intercelulares, de dois neurônios adjacentes (vermelho e azul) no córtex piriforme posterior de rato. Observe a divergência generalizada, mas não idêntica, dos dois axônios. Reproduzido com permissão de Johnson et al. Figura 2.
"Conexões" ou conectividade, como usado aqui, refere-se tanto à arborização pré-sináptica distal quanto à organização da rede, e é sinônimo de "projeções" (mas não "projetoma", como às vezes usado de forma restrita em referência à substância branca). Resumos de conectividade frequentemente mostram conexões como linhas entre duas estruturas em intercomunicação. Esta é uma convenção conveniente, mas tende a ofuscar questões importantes de força conectiva, heterogeneidade, reciprocidade, topografia e hierarquia, questões que são brevemente discutidas nesta mini-revisão. Revisões mais longas trataram da promessa e das armadilhas das novas técnicas de mapeamento (Yook et al.,) e discutiram ainda a necessidade de fechar a lacuna entre os mapas atuais do "conectoma" e a "anatomia subjacente real" (Budd e Kisvárday,; Mesulam,; Catani et al.,).
A “força” conectiva é difícil de estabelecer. Abordagens anatômicas se baseiam na densidade de neurônios marcados retrogradamente ou na densidade de terminações sinápticas marcadas anterogradamente. Esta é uma primeira aproximação razoável, mas que deve ser usada com cautela. Um problema importante é que neurônios marcados retrogradamente e terminações marcadas anterogradamente geralmente não são homogêneas. Além da heterogeneidade anatômica, evidências substanciais apontam para atividade correlacionada variável no tempo (Calhoun et al.,; Kopell et al.,; Roland et al.,). Uma segunda questão é a variabilidade individual entre cérebros, influenciada por fatores maturacionais e outros (cf. Markov et al.,). Isso pode ser mitigado replicando os resultados em múltiplos cérebros, mas, em cérebros de primatas e até mesmo de roedores, provavelmente continuará sendo um fator. Uma terceira questão, conforme resumido em outro lugar (Glickfeld et al.,), é que a eficácia sináptica depende de múltiplos fatores, como os alvos pós-sinápticos inibitórios ou excitatórios específicos, a localização sináptica no dendrito pós-sináptico e a distribuição de receptores ionotrópicos ou metabotrópicos.
Equacionar projeções “densas” com força ou eficácia pode facilmente levar a conclusões errôneas. Um enigma de longa data, por exemplo, tem sido que as projeções talamocorticais para as áreas sensoriais primárias compreendem apenas uma pequena proporção do input sináptico para os neurônios da camada 4, mas, no entanto, excitam fortemente seus alvos pós-sinápticos (Peters and Payne,; Latawiec et al.,; da Costa and Martin,). O tamanho da densidade pós-sináptica ou o número de vesículas sinápticas poderia ser um fator, mas o tamanho mediano da sinapse talâmica é apenas ligeiramente maior que o de outras sinapses (em gatos: da Costa and Martin,). Um estudo in vivo recente relata, para o córtex somatossensorial de ratos pelo menos, medições diretas da força sináptica mostrando que as sinapses talamocorticais e corticocorticais são ambas fracas. As sinapses talâmicas são suficientemente convergentes (~90 neurônios talâmicos: 1 neurônio cortical pós-sináptico) e coincidentemente ativas para exercer uma “influência desproporcional” (Schoonover et al.,).
Um segundo exemplo de como os números podem enganar vem das projeções corticotalâmicas (Lee and Sherman,; Sherman and Guillery,). Estas podem ser subdivididas em dois tipos amplos, distinguidos em parte por terem sinapses grandes ou pequenas. O Tipo 2, com sinapses grandes, são consideradas “dirigentes”, mas originam-se de uma população neuronal muito menor de neurônios (na camada 5) do que a população (na camada 6) que dá origem às projeções “moduladoras” do Tipo 1 (estimada em 1:50 em áreas temporais de macacos, Rockland,; e veja terminologia revisada em Lee and Sherman,). Neste caso, a diferença na eficácia foi atribuída tanto ao tamanho da sinapse quanto à localização pós-sináptica mais proximal das projeções do Tipo 2. No tálamo somatossensorial de roedores, o efeito do input cortical “dirigente” parece ser influenciado por outra atividade “dirigente” do tronco cerebral quase coincidente, convergindo no mesmo neurônio talamocortical (Groh et al.,).
Em resumo, o número de neurônios marcados em experimentos de traçador retrógrado ou a densidade de terminações marcadas anterogradamente é uma estimativa útil da “força” conectiva, mas, estritamente falando, é uma medida de densidade. Não pode e não deve ser equiparada à eficácia.
Heterogeneidade Conectiva e Subtipos
Existem subtipos conectivos. Os principais sistemas de conexão cortical (corticotalâmicos, corticocorticais, corticoestriatais, corticocolliculares e outros) são convenientemente classificados, em uma primeira aproximação, por características da célula de origem na estrutura fonte (localização laminar e morfologia dendrítica), e pelas terminações e arborização na estrutura alvo. Houve menos consideração de subtipos mais finos, em grande parte devido à escassez de critérios, mas vale a pena considerar que o grau de heterogeneidade dentro de qualquer conexão pode ser realmente alto.
Um critério para subdivisões mais finas é a classificação das células piramidais, os neurônios que dão origem às conexões. Um estudo recente no córtex frontal de rato identificou “mais de 10” subtipos piramidais diferentes com base na morfologia dendrítica e propriedades de disparo (van Aerde e Feldmeyer,). Esse número relativamente pequeno (10) provavelmente se tornará muito maior ao considerar critérios de níveis de expressão gênica e distribuição de canais iônicos e receptores.
Subdivisões podem ser estabelecidas a partir das características básicas do axônio extrínseco da célula piramidal. Em um que também parece ser um alto grau de diversidade, estes variam morfologicamente em divergência espacial, diâmetro do axônio e número de arborizações terminais e especializações. Uma pesquisa focando apenas nos diâmetros dos axônios, de neurônios de projeção na área parietal de macaco, descobriu que cada projeção cortical e subcortical consiste em axônios com diferentes diâmetros (Innocenti et al.,, sua Tabela 2). Os autores sugerem que isso implica uma “extraordinária complexidade das vias axonais operando em diferentes velocidades de condução e gerando diferentes atrasos de condução entre locais cerebrais”.
Os subtipos conectivos têm sido frequentemente vistos como dualidades anatômicas. Isso carrega uma suposição de dicotomia funcional, embora a evidência anatômica aponte na verdade para uma maior diversificação. As projeções corticotalâmicas, como já observado, foram classificadas em duas grandes categorias com base em múltiplos critérios, mas estas foram posteriormente diferenciadas em duas classes de axônios tipo 1 e quatro classes de axônios tipo 2, com base em características morfológicas de diâmetro do axônio, ramificação axonal e densidade de especializações terminais (Kultas-Ilinsky et al.,). A implicação é que existem “múltiplos modos” de comunicação corticotalâmica “alimentando uma variedade de redes neuronais funcionalmente diferentes, cada uma processando informações específicas”.
Conexões corticais de "feedback" e "feedforward" são outro exemplo marcante, onde diferenças estruturais pronunciadas (na origem e terminação lamelar, e na divergência espacial dos arbustos axonais terminais) foram interpretadas como evidência para dois subtipos (discussão em Rockland,; Markov e Kennedy,; Markov et al.,). Para conexões de feedback, no entanto, existem pelo menos quatro critérios para subdivisões adicionais. (1) Há tipicamente uma distribuição bistratificada das células de origem, nas camadas supra e infragranulares (respectivamente, camadas 2, 3A e 6); (2) Investigações da via visual ventral relatam que uma subpopulação de neurônios de projeção de feedback na camada 6, mas não aqueles na camada 2 ou 3, usa zinco sináptico, um neuromodulador relacionado à atividade (Ichinohe et al.,); (3) As populações de projeção supra e infragranulares diferem na morfologia dendrítica, entradas sinápticas e colateralização axonal local; e (4) Existem diferenças substanciais nas porções axonais terminais, com Anderson e Martin distinguindo três subtipos de axônios de feedback da área V2 para V1 com base no calibre axonal e na densidade das especializações terminais. Da mesma forma, um estudo no córtex auditivo observa que tanto as projeções feedforward quanto as de feedback incluem múltiplos "fios" dentro do feixe principal, que visam neurônios em diferentes camadas (Hackett et al.,).
Evidências para subtipos mais finos de conexões corticais feedforward são mais indiretas, mas ainda sugestivas. As células parentais, localizadas ao longo da espessura da camada 3, são provavelmente heterogêneas; e mesmo as projeções da área V1 para a área V2 originam-se de neurônios na camada 5, bem como na camada 3 (Kennedy e Bullier,; Sincich et al.,). Os diâmetros dos axônios não são uniformes. Dados de ME para conexões corticais tanto de V1 quanto de V2 para MT/V5 mostram uma distribuição de diâmetro de menos de 1,0 μm a 3,5 μm, com a maioria dos perfis tendo cerca de 1,5 μm (Anderson e Martin,).
Os axônios das células piramidais têm colaterais intrínsecas (ou seja, próximas ao soma parental e dentro da mesma área cortical). O padrão de colaterais intrínsecas em relação aos alvos extrínsecos é outro critério para subtipos. A partir da análise dos colaterais axonais locais, correlacionados com diferenças nas árvores dendríticas, Wiser e Callaway distinguiram duas classes amplas de neurônios da camada 6 na área V1 de macacos, cada uma com subdivisões adicionais. Além disso, os neurônios corticotalâmicos na camada 5 têm colaterais generalizados nas camadas mais profundas, enquanto os colaterais locais dos neurônios corticotalâmicos na camada 6 projetam-se para a camada 4 e são menos divergentes (Ojima et al.,). Uma suposição segura é que essa heterogeneidade é amplamente típica de vários sistemas de conexão e que é indicativa de heterogeneidade funcional dentro desses sistemas.
O número, a extensão espacial e a distribuição laminar de colaterais intrínsecos ainda não foram codificados, mas podem ser um importante critério de classificação das células piramidais. De forma importante, uma investigação recente de marcação intracelular relata uma heterogeneidade significativa dentro da camada para colaterais locais de neurônios piramidais superficiais (Martin et al.,). Para 33 células piramidais, o número de colaterais locais variou até cerca de 9 (materiais suplementares em Martin et al.). O co-registro de aglomerados de botões com domínios de orientação imageados opticamente revelou que colaterais intrínsecos de uma única célula piramidal tinham como alvo uma variedade de domínios de orientação diferentes. A partir desses dois resultados, os autores concluem que “em vez de tratar as conexões laterais como uma única rede homogênea, a verdadeira pista para sua estrutura e função pode residir na sua heterogeneidade de conexões… e é essa heterogeneidade que precisa ser explicada.”
Em resumo, há evidências abundantes de heterogeneidade conectiva intraclasse. Isso pode ser assumido como suporte para um repertório funcional variado.
Reciprocidade Conectiva
No nível fonte-alvo, área-a-área, a reciprocidade é comum, mas claramente não ubíqua, e por que apenas algumas conexões são recíprocas não foi explicado. Várias conexões corticotalâmicas, corticoamigdaloides e corticocorticais são recíprocas no nível área-a-área, enquanto as conexões corticoestriatais, corticocolliculares e outras conexões córtico-subcorticais não são. Mesmo no nível da área, existem diferenças intrigantes. Por exemplo, a amígdala projeta-se para áreas corticais que se estendem por todo o fluxo visual ventral, incluindo a área V1; mas não há projeções da área V1 de volta para a amígdala (macaco: Freese e Amaral,). Na rede de conexões corticais visuais, as áreas temporais projetam-se de volta para múltiplas áreas, incluindo V1, mas não recebem projeções de V1 (Rockland e Van Hoesen,; Rockland et al.,). O CA1 do hipocampo tem conexões recíprocas com o córtex entorrinal, mas há apenas conexões de entrada (aferentes) do córtex parietal (macaco: Rockland e Van Hoesen,), e apenas conexões de saída (eferentes) para o córtex frontal (macaco: Barbas e Blatt,; Cavada et al.,; rato: Vertes,). Uma discussão interessante sobre “reciprocidade” é que esta pode ser uma consequência secundária de outros fatores. A reciprocidade das projeções corticotalâmicas, por exemplo, tem sido discutida como consequência dos padrões de ramificação de diferentes classes de entradas pré-talâmicas (“regra da paridade” proposta por Deschênes et al.,).
No nível célula a célula, praticamente não existem dados in vivo sobre reciprocidade direta. Para conexões corticais de longa distância, uma regra geral tem sido que as células piramidais visam uma população mista de outros neurônios piramidais e neurônios inibitórios, em uma proporção aproximada de 80% para 20%. Os neurônios inibitórios corticais representam necessariamente um componente não recíproco. Além disso, continuando com o exemplo das conexões corticais, estas normalmente possuem múltiplos arbustos terminais espacialmente separados, cada um contatando dezenas a centenas de neurônios pós-sinápticos. Uma questão não respondida é se os neurônios piramidais em todos ou apenas um dos focos pós-sinápticos enviam projeções de retorno para a célula parental e/ou para seus vizinhos imediatos.
Em resumo, a reciprocidade é potencialmente uma propriedade importante da rede, mas, apesar da invocação comum, não foi realmente demonstrada no nível célula a célula, é subinvestigada e provavelmente superassumida mesmo no nível interareal.
Conexões Topográficas e Não Topográficas
Mapas organizados topographicamente são um princípio importante da organização cortical, especialmente para os córtices primário e sensoriais iniciais, onde as áreas corticais têm uma relação ordenada com o espaço periférico retinotópico, cocleotópico ou somatossensorial. Mesmo para essas áreas sensoriais, no entanto, existem muitos exemplos de processamento aparentemente não topográfico ou "distribuído". Projeções que visam a camada 1, em particular, são amplamente divergentes; e conexões corticais de feedback e talamocorticais, visualizadas no nível de um único axônio, claramente se estendem amplamente na camada 1, incluindo sobre diferentes áreas corticais. Além disso, colaterais intrínsecos locais de células piramidais são frequentemente difundidos: colaterais de neurônios da camada 2 no musaranho-arborícola (Rockland et al.,), de neurônios da camada 2 no córtex retrosplenial de rato (Kurotani et al.,), de neurônios piramidais da camada 3 (Gilbert e Wiesel,; Martin et al.,), e de neurônios corticoclaustrais da camada 6 (Katz,). As distâncias espaciais se estendem muito além do neurônio parental, provavelmente para uma parte diferente de um mapa topográfico (e veja Haber e Calzavara, para redes córtico-gânglios da base).
Um único axônio pode ter múltiplos arbustos, em um padrão que pode ser misto topográfico e não topográfico. No córtex motor do rato, um único axônio talamocortical para as camadas médias se estende por mais de 5,0 mm (Figura 2; Kaneko,). Nas áreas de associação visual inicial do macaco, as conexões de V1 para MT/V5 e de V2 para V4 têm três ou quatro arbustos espacialmente separados, distribuídos por 2,0–3,0 mm (Rockland,). Como os arbustos individuais se relacionam com a organização retinotópica na área alvo não é conhecido. Possivelmente, um dos arbustos (“principal”?) pode terminar em um lócus topograficamente equivalente, enquanto os outros não.
Terminações talamocorticais com resolução de axônio único no córtex motor de rato em (A) e, em maior ampliação, (B); no córtex somatossensorial primário (C); e no córtex visual primário (D). Observe o alto grau de divergência no córtex motor e as diferenças específicas de área na dispersão tangencial. Reproduzido de Kaneko e, com permissão, da figura 8 de Kuramoto et al.. M1 = córtex motor primário; M2 = córtex motor secundário; HL = representação do membro posterior; EZ = zona de entrada excitatória subcortical (do tálamo motor).
Em resumo, existe conectividade tanto topográfica quanto não topográfica. Isso pode estar relacionado a diferentes sistemas (terminação nas camadas 1 vs. camada 4), diferentes áreas (motora vs. sensorial) ou diferentes arborizações de um único axônio em uma área.
Conexões e Arquitetura Hierárquica
A identificação de áreas corticais naturalmente levou a uma busca por como elas estão organizadas. Uma ideia popular favoreceu uma organização hierárquica, com áreas sensoriais primárias no nível “mais baixo”, iniciando uma conectividade serial (por exemplo, Felleman e Van Essen,). Houve, no entanto, extensas discussões sobre “hierarquias reversas” (isto é, conexões direcionadas para as áreas sensoriais; Hochstein e Ahissar,), e sobre “hierarquias alternativas” baseadas em propriedades como tempos de reação (Petroni et al.,). Além disso, a organização pode ser algo bastante diferente. Um artigo propõe uma mistura de “gradientes parciais, fraturas, redemoinhos, regiões que se assemelham a áreas separadas de algumas formas, mas não de outras, e não uma falta de mapas topográficos, mas um excesso de mapas sobrepostos uns aos outros, nenhum dos quais parece ser inteiramente correto” (Graziano e Aflalo,). Isso evoca algo como a “topografia fraturada” reconhecida para o córtex cerebelar (Leergaard et al.,).
Mais especificamente, um dos vários argumentos contra uma hierarquia cortical puramente baseada em sensorial é o fato de que os córtices sensoriais primários estão diretamente interconectados com córtices multissensoriais e com outros córtices sensoriais primários e/ou secundários (Rockland e Van Hoesen,; Borra e Rockland,; Stehberg et al.,). Resultados fisiológicos corroboram que, sob certas condições comportamentais, áreas sensoriais primárias podem ser ativadas por outras modalidades (Henschke et al.,). Nesse aspecto, elas não são apenas a “origem” ou ponto de partida de uma progressão sensorial unimodal.
Outra consideração é a crescente evidência de interações interareais iterativas e não seriais: (1) Gravações simultâneas de V1 e da área extraestriada V4 em macacos acordados mostram que a informação visual sobre contornos globais em um fundo desordenado emerge inicialmente em V4, ~40 ms antes do que em V1, e continua a se desenvolver em paralelo em ambas as áreas (Chen et al.,). A interpretação anatômica é uma integração incremental onde as conexões de feedback, em conjunto com conexões intrínsecas locais, atuam para desambiguar o sinal do ruído. (2) O reexame dos fluxos de processamento cortical no córtex visual enfatiza uma “estrutura neural expandida para processar a qualidade do objeto… contendo representações neurais da qualidade do objeto tanto utilizadas quanto restringidas por pelo menos seis sistemas corticais e subcorticais distintos.” Isso é contrastado com a visão anterior da via visual ventral “como uma hierarquia em grande parte serial e em estágios que culmina em representações singulares de objetos” (Kravitz et al.,).
Em resumo, a organização hierárquica não captura de forma convincente toda a complexidade da conectividade anatômica. A noção de hierarquia não incorpora alças subcorticais e negligencia a dimensão temporal ou a dinâmica, ambos aspectos críticos da organização anatômica e funcional.
Considerações Finais
O que são conexões? Elas não são setas, não são homogêneas e, apesar da popularidade da teoria dos grafos (Bullmore and Sporns,), são apenas parcialmente aproximadas por “arestas.” Conexões representadas anatomicamente—seja em imagens ou tabelas—podem parecer estáticas; mas a ideia de conectividade anatômica fixa é enganosa e um acidente de metodologia, assim como as notas musicais são apenas indicadores da música real na performance. O modo estático de representação faz com que seja fácil esquecer que as conexões são heterogêneas em eficácia, em tipo e no tempo, e operam através de papéis flexíveis e rotas flexíveis em diferentes comportamentos.
Declaração de Conflito de Interesses
O autor declara que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.
Referências
Conexão da área cortical V2 para MT em macaco
As conexões sinápticas entre as áreas corticais V1 e V2 em macaco
Projeções hipocampais topograficamente específicas têm como alvo áreas pré-frontais funcionalmente distintas no macaco rhesus
Projeções para as áreas visuais iniciais V1 e V2 na fissura calcarina a partir de áreas de associação parietal no macaco
Comunicação e fiação nas conexões corticais
Redes cerebrais complexas: análise teórica de grafos de sistemas estruturais e funcionais
O cronectoma: redes de conectividade variáveis no tempo como a próxima fronteira na descoberta de dados de fMRI
Abordagens conectômicas antes do conectoma
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