pmid: "35414055"
title: "O banco de dados do conectoma do tronco encefálico."
authors: "Schmitt O, Eipert P, Ruß F, Beier J, Kadir K, Horn A"
journal: "Scientific data"
pubdate: "2022 Apr 12"
doi: "10.1038/s41597-022-01219-3"
source: "PMC Full Text"

O banco de dados do conectoma do tronco encefálico.

Autores

Schmitt O, Eipert P, Ruß F, Beier J, Kadir K, Horn A

Periodico

Scientific data (2022 Apr 12)

Conteudo

O banco de dados do conectoma do tronco encefálico
Dados de conectividade do sistema nervoso e suas subdivisões, como o tronco encefálico, o córtex cerebral e os núcleos subcorticais, são necessários para compreender estruturas de conexão, prever os efeitos de distúrbios de conexão e simular a dinâmica de redes. Para esse fim, um banco de dados foi construído e analisado, compreendendo todas as conexões direcionadas e ponderadas conhecidas dentro do tronco encefálico do rato. Um metaestudo de longo prazo de publicações de pesquisa original que descrevem resultados de rastreamento de tratos forma a base do banco de dados do conectoma do tronco encefálico (BC), que pode ser analisado diretamente no framework neuroVIISAS. O banco de dados BC pode ser acessado diretamente por tabelas de conectividade, uma ferramenta baseada na web e o framework. A análise das propriedades globais e locais da rede, uma análise de motivos e uma análise de comunidades do conectoma do tronco encefálico fornece insights sobre sua organização em rede. Por exemplo, descobrimos que o BC é uma rede livre de escala com conectividade de mundo pequeno. A modularidade de Louvain e a correspondência de blocos estocástica ponderada resultaram em uma correspondência parcial entre funções e conectividade. A modelagem do BC foi realizada para demonstrar a propagação de sinais através da via somatossensorial, que é afetada na esclerose múltipla.
Contexto & Resumo
As conexões neuronais entre regiões do sistema nervoso possibilitam a transmissão de sinais dinâmicos. Informações sobre a existência, ausência ou falta de dados sobre conexões neuronais e suas características são importantes para a modelagem realista da transferência de sinais em conectomas. Conceber os efeitos de lesões no conectoma requer dados de conectividade abrangentes e precisos, bem como processos dinâmicos adequadamente modelados. Os impactos globais e locais de lesões causadas por acidente vascular cerebral ou distúrbios neurodegenerativos como esclerose múltipla, doença de Parkinson e doença de Alzheimer permitem sua simulação e análise dinâmica em tais conectomas estruturais precisos.
Algumas substâncias traçadoras de tratos e fatores que são transportados axonalmente ou propagados por difusão.
Família de traçadores Exemplos Dir Vel Pub Proteínas Peroxidase de rábano (HRP) R/A F Albumina Imunoglobulina M (IgM) R Fluorocromos inorgânicos Fast Blue (FB) R M Diamidino yellow (DY) R Fluoro-gold (FG) R Dextranas Fluoro-Ruby (FR) A/R M Amina dextrana biotinilada (BDA) A/R Lectinas Aglutinina do gérmen de trigo (WGA; WGA-HRP) R/A F Isolectina B4 de Bandeiraea simplicifolia (IB4) A Leucoaglutinina de Phaseolus vulgaris (PHA-L) A Beads Microesferas de látex R F Ouro-Colera toxina B R Ouro-WGA-apoHRP R Toxinas bacterianas Fragmento C da toxina tetânica (BIIb) R/A F Toxina botulínica A (BoTu) R/A Fragmento B da toxina colérica (CTB) R/A Fatores de crescimento Fator de crescimento nervoso (NGF) R F Fator neurotrófico derivado de células gliais (GDNF) A Fator neurotrófico ciliar (CNTF) R Aminoácidos 3H-Leucina A F/S 3H-Prolina A F/S Vit. biotina e L-lisina Biocitina A F Corantes carbocianínicos DiI A/R S DiO A/R S
S: lento, M: médio, F: rápido, A: anterógrado, R: retrógrado, A/R: transporte bilateral, Dir: direção do transporte axonal, Vel: velocidade de transporte, Vit: vitamina, Pub: Publicação, DiI: 1,1′-diocta decyl-3,3,3′,3′-tetramethylindodicarbocyanine perchlorate, DiO: 3,3′-dioctadecyloxacarbocyanine perchlorate.
Até agora, conectomas de algumas espécies foram elaborados. No entanto, um microconectoma em nível sináptico está disponível apenas para o nematódeo Caenorhabditis elegans. O microconectoma do volume ultraestrutural da Drosophila melanogaster ainda não está disponível. Conectomas mais realistas são gerados pelo acúmulo de dados de rastreamento de tratos (TT) (TTD). Desde 1971, as conexões neuronais de linhagens de ratos de laboratório foram investigadas extensivamente e repetidamente por meio de técnicas de TT (Tabela 1). Esses dados neuroanatômicos precisos de TT são compilados em metaestudos e considerados como padrão ouro para comparações com dados tractográficos. No entanto, a interpretação e tradução de descrições de projeções e terminologias sobrepostas podem levar à variabilidade das conexões de TT. Um projeto de longo prazo compilou e curou sistematicamente dados de conectividade neuronal e características conexionais de publicações originais de pesquisa em TT. Aqui, um novo banco de dados do conectoma do tronco encefálico é introduzido, compreendendo todas as conexões conhecidas de cada região do tronco encefálico. No projeto do conectoma do tronco encefálico (BC), todas as conexões neuronais até agora conhecidas dos complexos nucleares do tronco encefálico do rato adulto foram compiladas. Este banco de dados BC pode ser consultado por meio de uma interface web para todas as regiões relatadas em publicações originais de pesquisa.
Comparado a outros bancos de dados de conectomas de metaestudos e subsistemas de conectomas, uma característica significativa do banco de dados BC é a preservação de informações neuroanatômicas precisas. As mesmas conexões dentro de diferentes animais e/ou relatos são sempre registradas. Assim, acúmulos das mesmas observações em diferentes animais estão disponíveis para análise estatística e limiarização de conexões de alto consenso e observações raras de conexões neuronais. Isso permite o cálculo de escores de observação e a estimativa de confiabilidade. Para uma visão geral de todas as características relacionadas às fontes de dados, compilação, curadoria e validação, nós nos referimos a. Além disso, o banco de dados BC está vinculado a seis bancos de dados secundários (bibliografias bibtex, NeuroLex, BrainInfo, Lockard, NeuroElectro, Swanson Terminology). Uma função de exportação no neuroVIISAS permite a geração de bancos de dados mysql que são acessíveis na web.
O tronco encefálico é um centro de controle estrutural e funcionalmente complexo do sistema nervoso do rato. Uma análise estrutural e visual dos conectomas deve ser realizada antes que eles sejam caracterizados por modelagem dinâmica. Até agora, o BC não foi caracterizado quantitativamente em termos de análise de conectoma. Aqui, tal análise da conectividade hierárquica intrínseca do BC é realizada com relação à organização estrutural da rede, bem como a algumas propriedades funcionais.

Esboço esquemático da geração do conectoma do tronco encefálico e simulações no framework neuroVIISAS. A geração de dados começa com a hipótese de conexões possíveis usando atlas estereotáxicos e conceitos de conhecimento (ontologias). Em seguida, experimentos TT são realizados e as conexões são publicadas. Publicações de pesquisa original foram avaliadas e as conexões descritas aqui foram compiladas e importadas para o banco de dados de conectoma do rato para construir a conectividade das matrizes de adjacência. Estes são pontos de partida para análise de rede global e local, bem como de motivos. O neuroVIISAS fornece ferramentas para investigar vias e algoritmos de detecção de comunidades como weighted stochastic block matching (WSBM), modularidade de Louvain e análise espectral de grafos, entre outros. Os pesos de uma via podem ser reduzidos para modelar distúrbios de desmielinização (lesão) que podem ser comparados com matrizes de coativação de controle derivadas de modelos de propagação de rede excitatória de FitzHugh Nagumo.

Até agora, ferramentas neuroinformáticas são usadas para analisar e visualizar conectomas. Além disso, ambientes genéricos de análise de rede estão disponíveis. O framework neuroVIISAS (neuro Visualização, Mapeamento de Imagens, Sistema de Informação para Análise e Simulação) permite a análise de categorias de conectividade (estrutural, funcional, visual) (Fig. 1) de macroescala a microescala, bem como conectomas hierárquicos. O neuroVIISAS é um framework genérico e independente de plataforma que liga ontologias, atlas digitais, conectômica e simulações de dinâmicas de redes cerebrais completas. Ao usar este framework, dados de conectividade obtidos por microscopia tractográfica, TT e de varredura de face de bloco serial podem ser investigados sob diferentes aspectos, como organização estrutural, propriedades funcionais e características dinâmicas (Fig. 1). Recentemente, um módulo de conectômica diferencial para comparação de redes em pares expandiu as capacidades analíticas do framework neuroVIISAS. O framework permite trabalhar com tabelas de conexões (não-)ponderadas e/ou (não-)direcionadas, bem como com conexões hierárquicas ou neuroontológicas (não-)ponderadas e/ou (não-)direcionadas entre super-regiões e sub-regiões organizadas hierarquicamente. Até agora, conectomas de diferentes espécies e de organizações estruturais altamente diversas (unilateral, bilateral, ponderada, binária, direcionada, não direcionada) podem ser carregados diretamente com o neuroVIISAS e estão disponíveis em formatos de arquivo de projeto adequados (https://neuroviisas.med.uni-rostock.de/otherConnectomes/otherConnectomes.shtml).
O principal objetivo desta contribuição é apresentar o primeiro banco de dados BC. Uma segunda questão é a análise estrutural e funcional do conectoma BC utilizando o framework neuroVIISAS. Como o BC está inserido em um conectoma subcortical e cortical complexo, ele também será analisado em relação à conectividade extrínseca. Isso permite a investigação da via somatossensorial, desde os gânglios da raiz dorsal, passando pelo tronco encefálico e diencéfalo, até o córtex somatossensorial. Entre outras vias e sistemas funcionais, a via somatossensorial é significativamente afetada na esclerose múltipla pela desregulação de células T auxiliares e células T citotóxicas. Um objetivo adicional desta investigação é elucidar como a propagação do sinal dentro da via somatossensorial é afetada pela alteração dos pesos de conectividade em comparação com um processo de desmielinização na EM.
Métodos
Dados de rastreamento de tratos
A compilação de informações sobre conexões neuronais entre pares de regiões neuroanatomicamente definidas pode ser realizada por meio da leitura manual de dados de publicações de pesquisa originais que descrevem o transporte anterógrado e retrógrado de substâncias de rastreamento de tratos. As publicações de pesquisa originais deste estudo foram filtradas do Pubmed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov), GoogleScholar (https://scholar.google.com/), Scopus (https://www.scopus.com) e Web of Science (http://apps.webofknowledge.com/). Após a correspondência das 4 consultas ao banco de dados, as referências foram importadas para o Jabref (http://jabref.sourceforge.net/) para obter um estilo bibtex único e flexível. Até agora, o banco de dados foi continuamente atualizado. As referências adicionadas foram imediatamente colocadas no pipeline de curadoria sistemática. O banco de dados está disponível em https://neuroviisas.med.uni-rostock.de/references.html ou https://neuroviisas.med.uni-rostock.de/daten/references.bib e também pode ser baixado. Essa abordagem de metaestudo para gerar conectomas é bem estabelecida e foi realizada com sucesso em furões, aves, macacos, gatos e ratos.
O reconhecimento automático pode representar outra possibilidade para extrair conexões neuronais de publicações de pesquisa originais. No entanto, a análise algorítmica da estrutura semântica da descrição da conexão ainda produz muitas identificações falso-positivas e falso-negativas. Além disso, a identificação de apresentações heterogêneas de dados de conectividade na forma de textos, tabelas e figuras está muito além das capacidades dos sistemas de detecção de texto (redes adversárias generativas, aprendizado profundo, reconhecimento de texto baseado em semântica).
O TT de alto rendimento de cérebros inteiros é um grande avanço para gerar o conectoma do cérebro de camundongos, no entanto, a resolução espacial e o parcelamento das regiões neuroanatômicas são limitados. Além disso, análises tractográficas de dados de imagem por tensor de difusão permitem o cálculo de matrizes de adjacência. Uma grande vantagem dos conectomas de DTI é a medição in vivo e a aplicação direta em animais modificados genética e experimentalmente (modelos de esclerose múltipla, Parkinson, depressão, AVC). As conexões interregionais possuem orientações espaciais, embora não sejam direcionadas. Outros métodos que geram conectomas em diferentes escalas de resolução (microconectoma, mesoconectoma, macroconectoma) são descritos em artigos de revisão.

A abordagem aplicada aqui para gerar um conectoma é considerada um metaestudo ou estudo retrospectivo, como realizado por muitos grupos na área. A fim de evitar distorções na literatura de pesquisa original em termos de estruturas que foram estudadas, todas as 7867 publicações que aplicaram técnicas de TT (Tabela 1) foram usadas para a compilação de dados de conectividade. Publicações de TT foram excluídas que descrevem conectividade em ratos pré-natais, ratos geneticamente modificados (knock-in, knock-out, silenciamento de RNA) ou ratos experimentalmente modificados (modelos de doenças neurodegenerativas, modelos de AVC, intoxicações etc.). A vantagem deste procedimento é que as conexões aferentes e eferentes do TE foram reunidas, as quais são observadas incidentalmente em experimentos de TT em outras partes do cérebro.

Outros vieses que possivelmente distorcem os dados do BC podem surgir de experimentos de TT de sistemas funcionais preferencialmente investigados que são abundantemente afetados em distúrbios neurológicos. Consideravelmente mais informações de conectividade podem se originar dessas investigações preferenciais do que de estudos neuroanatômicos de TT independentes de estudos de distúrbios neurológicos orientados por hipóteses.

Finalmente, testamos a hipótese de que o viés pode surgir do volume das regiões do TE porque regiões pequenas são menos estudadas ou moldam uma maior variabilidade de identificação de traçadores. Houve evidência de que existe uma pequena correlação linear positiva de c=0,2 entre o volume e o número de diferentes publicações de pesquisa original. No entanto, a região bastante pequena do locus coeruleus (0,079 mm²) foi identificada em mais de 750 publicações de pesquisa. Assim, além do tamanho de uma região, a relevância funcional e a importância em distúrbios neurológicos também podem distorcer a distribuição de informações de conectividade em um conectoma de metaestudo.
Na maioria dos estudos de rastreamento de tratos estereotáxicos, são utilizados traçadores que são transportados ativamente de forma anterógrada para os terminais axonais ou de forma retrógrada para os pericários (Tabela 1). Uma vez que os traçadores tenham atingido suas áreas-alvo, eles podem ser visualizados na maioria dos métodos por conversão imunohistoquímica ou enzimática de substrato. Esses cromógenos, detectáveis em cortes histológicos, fornecem as informações subjacentes para os dados de conectividade, que são especificados e documentados em três níveis diferentes de precisão. Após visualização bem-sucedida em cortes histológicos ou, na maioria das vezes, em séries sistemáticas de cortes com distâncias específicas entre eles, os traçadores visualizados são localizados ou atribuídos a áreas específicas. No nível 1, essa atribuição "traçador para área" é feita nas publicações originais de forma puramente descritiva, em diagramas de blocos esquemáticos ou figuras semiesquemáticas. Na maioria das vezes, no nível 2, é apresentada documentação de precisão média por meio de dados simbólicos (*, **, *** ou -, +, ++, +++) ou semiquantitativos (0, 1, 2, 3: sem conexão, leve, moderada, forte) das conexões neuronais observadas, na forma de texto ou tabelas. Essas medidas ordinais representam uma estimativa das densidades de conexão. O nível 3 baseia-se na quantificação estereológica de pericários marcados por rastreamento de tratos ou na quantificação densitométrica de terminais axonais marcados. A documentação semiquantitativa das observações de rastreamento de tratos é a mais comumente utilizada na literatura. Até o momento, os valores semiquantitativos não podem ser normalizados entre estudos e, portanto, a comparabilidade é limitada. A estabilidade do cromógeno subjacente, que torna as conexões neuronais visíveis, mensuráveis e estimáveis, é relativamente alta. A observação e a descoberta do traçador, bem como sua atribuição a áreas, também dependem da experiência do investigador. Ao analisar os dados de conectividade, reconhecemos de forma confiável essas diferentes categorias de descrições de conexões neurais e somos capazes de codificar as informações sobre conexões e pesos da seguinte forma.
Todas as conexões neuronais são codificadas por pesos de conexão qualitativos hierarquizados da literatura de pesquisa primária. As categorias mais frequentes são: muito escassas [0,5], escassas [1], escassas a moderadas [1,5], moderadas [2], moderadas a fortes [2,5], fortes [3] e muito fortes [4]. As publicações de pesquisa primária que descrevem resultados de rastreamento de tratos experimentais sugerem que uma escala realista para valores qualitativos hierarquizados é exponencial, e não linear. Uma escala exponencial de 105 foi aplicada para tais valores no córtex cerebral do macaco. Aqui, uma escala exponencial de 104 () se ajusta melhor aos dados do rato:
Todos os arquivos de dados e software estão hospedados no figshare. Dois tipos diferentes de registros de dados são relevantes para o trabalho com dados do conectoma do BC no neuroVIISAS. Um registro de dados complexo (CDR: bc.brain. Um download direto é possível em https://neuroviisas.med.uni-rostock.de/bc.brain) permite especificar diferentes análises do BC. O registro de dados simples (SDR: bc.csv) é uma lista simples de todas as conexões neuronais intrínsecas dos núcleos do tronco encefálico.
Os dados do conectoma do tronco encefálico do rato estão disponíveis consultando as publicações, nomes longos ou nomes curtos das regiões do tronco encefálico através de uma interface web do neuroVIISAS (https://neuroviisas.med.uni-rostock.de/connectome/index.php). Este recurso do conectoma foi indexado pelo FAIRsharing (bsg-d001343).
Descrição da origem
Uma breve descrição das características da região de origem em relação à visualização do traçador.
Origem
A abreviatura única de uma região de origem.
Descrição do alvo
Uma breve descrição das características da região alvo em relação à visualização do traçador.
Alvo
A abreviatura única de uma região alvo.
Peso
Pesos ordinais
MenosIpsi
Indica se o rastreamento é mais forte ipsilateral do que contralateral ou contralateral do que ipsilateral .
Referência
O ID da publicação que está incluída em um arquivo *.bibtex (ex.: “Lu:2019a”).
Traçador
A abreviatura única de um traçador que foi usado para detectar a conexão descrita pelo registro de dados.
Caso
Uma abreviatura para um animal ou experimento no qual uma conexão foi detectada. As abreviaturas são aquelas usadas na publicação.
Animal
Linhagem do animal experimental.
Rotulagem
Soma
Especificação da região contendo pericários que são a origem de uma conexão.
NotaSoma
Expressão de proteínas, moduladores, transmissores e receptores de uma região onde uma conexão começa.
Lateralidade
IPSI: ipsilateral
CONTRA: contralateral
LL: lado esquerdo unilateral do cérebro, corpo, organização
RR: lado direito unilateral do cérebro, corpo, organização
LR: conexão contralateral da esquerda para a direita
RL: conexão contralateral da direita para a esquerda
A conexão liga regiões ipsilaterais, contralaterais ou unilaterais:
Terminal
Especificação da região contendo os terminais axonais que são o alvo de uma conexão.
NotaTerminal
Expressão de proteínas, moduladores, transmissores e receptores de uma região onde uma conexão termina.
Terminalic
Especificação da terminação axonal em relação à lateralidade.
DireçãoTransporte
r: retrógrado
a: anterógrado
a/r: retrógrado e anterógrado
ta: transporte transsináptico anterógrado com regiões intermediárias desconhecidas
tr: transporte transsináptico retrógrado com regiões intermediárias desconhecidas
tma: transporte transsináptico anterógrado dentro de uma conexão monossináptica
tmr: transporte transsináptico retrógrado dentro de uma conexão monossináptica
A direção na qual um traçador foi transportado no axoplasma com valores possíveis:
Modalidade
P: conexão de via
C: conexão colateral: conexão monossináptica singular
A modalidade designa uma entidade de um sistema de conexões:
Página
A página na qual a conexão foi descrita.
Anotação
Comentários sobre a conexão.
Coletor
Sobrenome da pessoa que gerou o registro de dados.
Data
A data em que o registro de dados foi gerado.
Sexo
f: feminino
m: masculino
m, f: masculino ou feminino: sexo desconhecido
O sexo do animal experimental: m: macho, f: fêmea, m, f: macho ou fêmea, sem entrada: sexo desconhecido.
Além disso, a matriz de adjacência pode ser baixada como uma lista de conexões (bc.csv) (registro de dados direto: SDR) e um arquivo de dados do projeto neuroVIISAS (bc.brain). Este último contém todos os registros de dados das regiões do tronco encefálico, onde cada conexão consiste em 20 campos de dados (registro de dados complexo: CDR):
Os campos de dados Origem, Destino, Peso, Publicação e Lateralidade são obrigatórios para importar novos registros de conexão no projeto BC no framework neuroVIISAS. No entanto, os registros de dados podem ser redefinidos ou personalizados. A remoção de campos de dados dentro de um arquivo de projeto não é suportada. Anexar um novo campo a um registro é compatível com a importação de novos campos e sua adição à estrutura de dados com um certo número de campos de dados. Assim, a importação de novas estruturas de dados conectivas é possível.
Este registro de dados é projetado para projetos de conectoma grandes e complexos. No entanto, a lista relativamente curta de conexões neurais do SDR, na forma de campos de dados Origem, Destino e Peso separados por tabulação em um arquivo de texto csv, é mais fácil de acessar (um exemplo de uma rede aleatória fortemente conectada pode ser baixado). O único requisito para uma importação tão leve de dados de conectividade é a definição de um projeto (raiz da hierarquia ou lista de regiões). Recursos como lateralidade e links de publicação não são definidos apenas pela importação de links e pesos. No entanto, eles podem ser definidos após a importação do arquivo de texto.
bc.brain: o conectoma completo do tronco encefálico com nomes longos, nomes curtos, informações de lateralidade, pesos e links para references.bib.
bc.csv: os dados de conectividade ponderada com códigos de região para carregamento em software de planilha (11717 conexões). É a versão do registro de dados direto (SDR).
scn.csv: Rede direcional aleatória fortemente conectada (modelo nulo) como arquivo de texto csv.
neuroVIISAS_windows-x64_1_4_2_4.exe: o framework de análise para analisar o conjunto de dados do conectoma BC para um sistema operacional MS Windows.
neuroVIISAS_unix_1_4_2_4.sh: o framework de análise para analisar o conjunto de dados do conectoma BC para um sistema operacional Linux.
neuroVIISAS_macos_1_4_2_4_Folder.dmg: o framework de análise para analisar o conjunto de dados do conectoma BC para um sistema iOS.
references.bib: Banco de dados Bibtex representando todas as referências de artigos de pesquisa originais que foram usados para construir o conectoma BC.
O conjunto de dados do conectoma BC está disponível abertamente para download no figshare. Os arquivos disponíveis para download são os seguintes:
Sinapse temporária: Na neurogênese adulta do hipocampo, novas células granulares excitatórias são geradas no giro denteado. Seus axônios formam o trato das fibras musgosas que liga o giro denteado ao CA3.
Sinapse tripartite (gliotransmissão).
Sinapse quadripartite.
Sinapse enteroendócrina-vagal.
À medida que novos conceitos de conexões neuronais, neuroendócrinas, neuromodulares e dinâmicas temporárias são desenvolvidos, a estrutura de dados permite extensões de contenção de campo. Assim, é possível adicionar novos tipos ou conceitos de conexões sinápticas ao item Modalidade, como
Até agora, três tipos de modalidades de conexão foram definidos no banco de dados. A conexão eletroquímica monossináptica clássica é definida deixando a entrada do campo Modalidade em branco. Como muitas observações colaterais foram feitas injetando dois ou múltiplos traçadores e como todos os colaterais pertencem a um neurônio específico, eles podem ser considerados como uma entidade conexional. Outra modalidade de entidade conexional é uma via que às vezes é descrita em estudos de vírus TT. Este conceito de administrar modalidades complexas de conexões é proposto aqui pela primeira vez. Naturalmente, a análise de entidades de conexão colateral e/ou entidades de conexão de vias é suportada pela estrutura neuroVIISAS.
No tipo de banco de dados CDR, as conexões documentadas em diferentes publicações são claramente distinguíveis pelo seu ID de Publicação. Portanto, a importação de uma tabela de dados, que pode conter conexões de diferentes publicações, é uma maneira comum de anexar novos dados a um projeto neuroVIISAS.
Uma outra novidade do banco de dados do conectoma em geral, e do banco de dados BC em particular, é a realização de acumular as mesmas conexões com diferentes características. Diferentes características poderiam ser diferentes casos experimentais dentro da mesma publicação ou as mesmas conexões descritas em publicações diferentes. Curiosamente, encontramos diferentes valores de peso e comentários das mesmas conexões em publicações diferentes. Adicionar esses dados brutos completos ao banco de dados do projeto no neuroVIISAS nos permite identificar e filtrar alta e baixa conformidade, bem como diferença de conexões neuronais.
Bancos de dados do conectoma no neuroVIISAS
Arquivos de projeto são bancos de dados compactados que são carregados na estrutura. Vários arquivos de projeto podem ser importados em quadros de projeto específicos, permitindo a comparação de diferentes conectomas para análises diferenciais de conectoma.
No caso mais simples, os dados obrigatórios de um projeto são apenas uma região. Mais geralmente, essa “região” singular é um nó raiz ao qual listas de regiões podem ser montadas ou uma hierarquia de regiões (tipicamente regiões neuroanatômicas) pode ser gerada.
Uma hierarquia de regiões pode ser organizada introduzindo-se uma ontologia espacial ou uma neuroontologia que define as relações espaciais e topográficas entre regiões distintas, especialmente quando sub-regiões (filhas) se ramificam a partir de regiões superiores (mães). No entanto, tal definição ontológica de uma terminologia organizada hierarquicamente não é obrigatória para uma análise de conectoma.

Conjuntos de tabelas (tabelas de atributos) são personalizáveis para diferentes projetos de conectoma. As tabelas são vinculadas aos nós da hierarquia. O conjunto de tabelas no BC consiste em subtabelas de Quimioarquitetônica, subtabelas de Eletrofisiologia, subtabelas de Informações quantitativas e subtabelas de Informações especiais (Tabela de definição para uma região, Tabela de função para uma região, Tabela de caracterização de população celular e uma Tabela de comentários).

Cada região da hierarquia pode ser relacionada a um contorno ou a um polígono fechado sobreposto a uma imagem de atlas, seção de RM, seção microscópica e outros tipos de dados de imagem. Os dados de imagem são organizados como uma pilha navegável (saltar, rolar, selecionar, pesquisar imagem e conteúdo da imagem). Se pilhas de imagem forem importadas e precisarem ser definidas em um espaço de referência específico, como atlas estereotáxicos, tal espaço pode ser definido mesmo que as imagens não sejam equidistantes dentro de um eixo. Para a seguinte análise de conectoma do BC, as imagens de atlas do cérebro de rato não são necessárias.

Bancos de dados externos no framework que não estão diretamente vinculados a uma região representam recursos de conhecimento adicionais. Uma região de uma hierarquia de projeto pode ser pesquisada diretamente em todos os bancos de dados externos (Brainfo, Lockard, NeuroElectro, Neurolex, Swanson). A importação de novos bancos de dados é possível para enriquecer os recursos de conhecimento.

Arquivos Bibtex contêm todas as referências dos projetos de conectoma. Especificar um arquivo bibtex em um projeto fará com que ele seja carregado automaticamente após a inicialização subsequente do framework. Então é possível obter informações de referência para cada conexão. Como os locais de PDF podem ser vinculados a registros bibtex, uma conexão neuronal documentada pode ser encontrada em uma publicação de pesquisa original carregando diretamente a publicação em um visualizador de PDF.

O ambiente de informação para documentação e codificação de dados brutos está disponível em um quadro Editar conexão. Ele contém uma tabela de Código de rastreamento onde cada traçador (traçadores virais, não virais, de difusão passiva) é definido.

Validação Técnica

Duas opções são usadas para testar a confiabilidade dos dados de conectividade deste metaestudo. Primeiro, uma opção independente de compilador compara conexões neuronais documentadas na literatura de pesquisa original. Essa abordagem permite filtrar as observações de maior consenso (confiabilidade dos dados brutos). Como as descrições das observações de conectividade neuronal em publicações de pesquisa original podem ser complexas e, às vezes, ambíguas, uma segunda opção compara conexões neuronais na mesma publicação de pesquisa original por diferentes compiladores (confiabilidade dos dados do compilador).
As diferentes nomenclaturas e novas definições de sub-regiões são atendidas pela hierarquia extensível e editável de regiões no neuroVIISAS. Além disso, nomenclaturas mais variadas (conceito de variantes) podem ser selecionadas no mesmo conjunto de dados do conectoma, dependendo da intenção do avaliador. Esses e outros métodos para lidar de forma flexível com nomenclaturas concorrentes e parcialmente incompatíveis foram descritos em detalhes em outro lugar.

Substâncias traçadoras também podem ser captadas por axônios-de-passagem ou fibras-de-passagem ao redor de um local de injeção e levar à marcação inespecífica de regiões-alvo. Esse mecanismo inespecífico representa a fonte mais importante de erro na interpretação de experimentos de rastreamento de tratos. Além disso, diferentes métodos de aplicação (bolus, pressão, intermitente, iontoforético e seus parâmetros, gel-esponja) dos traçadores contribuem para a variabilidade observacional das projeções neuronais. As concentrações das substâncias traçadoras e os volumes aplicados, bem como o curso temporal exato da aplicação estereotáxica, também podem influenciar a distribuição, captação e transporte no compartimento neuronal. Ademais, pode ocorrer variabilidade entre sexos, idades e linhagens dos ratos de laboratório utilizados (Wistar, Sprague-Dawley, Fischer-344, rato Wistar Kyoto, rato Long Evans hooded, Osborn-Mendel). Finalmente, a variabilidade dos tempos de sobrevivência após a aplicação do traçador e as distâncias das áreas-alvo observadas em diferentes estudos podem estar relacionadas à ponderação semiquantitativa das conexões neuronais. No decorrer de nosso metaestudo muito extenso, descobrimos que a documentação das condições experimentais era inconsistente. Portanto, coletamos exatamente os dados que são mais frequentemente relatados nos estudos. E é com base nisso que estimaremos os escores de confiabilidade e observação a seguir.

tipos de direções de transporte do traçador (anterógrado, retrógrado) (t peso da direção de transporte de um traçador) e
o peso ou força de uma conexão neuronal (w peso da força da conexão).

Pesos de confiabilidade usados para estimar o parâmetro de confiabilidade .
Variable Case Value t a/r 0.25 t r 0.5 t a 0.5 t r+a/r 0.7 t a+a/r 0.7 t a+r 1.0 t a+r+a/r 1.0 w −3.0 desconhecido 0.7 w −2.0 fibras de passagem 0.0 w −1.0 não claro 0.8 w −0.5 existe 0.9 w 0.0 não presente −1.0 w 0.5 muito leve 1.0 w 1.0 leve / esparso 1.0 w 1.5 leve / moderado 1.0 w 2.0 moderado / denso 1.0 w 2.5 moderado / forte 1.0 w 3.0 forte 1.0 w 4.0 muito forte 1.0

Valor: peso de confiabilidade da força da conexão, t: variável do peso de confiabilidade para direções de transporte dos traçadores, w: variável do peso de confiabilidade para forças das conexões, a: transporte traçador anterógrado, r: transporte traçador retrógrado, a/r: transporte traçador bidirecional. a+r+a/r significa que uma conexão foi comprovada por um traçador transportado anterógrado, um retrógrado e um bidirecional.
Para avaliar a confiabilidade dos dados brutos das conexões neuronais, foi realizada uma estimativa da confiabilidade dos dados por meio do cálculo de uma pontuação de observação . Uma pontuação de observação grande de uma conexão indica que a probabilidade da existência biológica real dessa conexão neuronal é grande. Um requisito para calcular é que a maioria das publicações de pesquisa originais que descrevem resultados de TT sejam reunidas. Como consequência, o número de observações de todas as conexões conhecidas de um conectoma é maior que o número de conexões. A pontuação de observação de uma conexão neuronal é estimada pela adição de pesos de confiabilidade. Pesos de confiabilidade (Tabela 2) são declarados para
A confiabilidade é dada por:
Múltiplas observações da mesma conexão entre regiões idênticas são frequentemente documentadas em diferentes publicações de pesquisa original, bem como na mesma publicação, em diferentes animais (casos). Esses dados de múltiplas conexões estão disponíveis no banco de dados BS e são usados para calcular somas de w de observações experimentais baseadas em casos e não baseadas em casos. Se uma conexão neuronal foi observada apenas por um método retrógrado ou anterógrado, então um t = 0,5 menor é atribuído do que para uma observação por um método anterógrado e retrógrado em dois experimentos independentes (t = 1). Um transporte de traçador anterógrado e retrógrado (bilateral: a/r) também é permitido neste esquema de ponderação (Tabela 2). Os subscritos − e + das variáveis indicam uma observação de uma conexão existente (, ) ou uma descrição explícita de que uma conexão não existe (, ). Portanto, conexões explicitamente inexistentes são ponderadas por pesos de confiabilidade negativos. O número de observações de uma conexão específica é somado (). O valor de t é calculado identificando diferentes direções (anterógrada, retrógrada) dos transportes de traçadores dentro de todas as conexões que foram somadas. Por exemplo, uma conexão monossináptica neuronal particular que foi observada em 10 experimentos TT diferentes aplicando traçadores transportados anterogradamente obtém um w=10 e um t = 0,5 (). Se a conexão observada em um total de 10 vezes foi encontrada usando 7 traçadores anterógrados e 3 retrógrados, então t = 1 (). Outra alocação de parâmetros pode ser que uma conexão seja detectada 9 vezes () com 7 traçadores retrógrados e 2 anterógrados () e, além disso, esta conexão particular não foi encontrada em um experimento () com um traçador anterógrado (), então . Se houver muitas descrições em publicações de que uma conexão específica não existe, ela recebe uma pontuação de observação negativa forte. Muitas descrições dos mesmos tipos de observações de uma conexão neuronal particular emergem como uma observação de consenso com um grande valor , independentemente de a conexão existir ou não. Finalmente, essas pontuações podem ser apresentadas em uma matriz de confiabilidade. Deve-se enfatizar que a pontuação de observação é definida para os dados de uma conexão entre uma região fonte ou eferente específica e um alvo ou região aferente. Portanto, não é uma pontuação para conexões biológicas, mas sim para os dados subjacentes das conexões.
A variação inter-avaliadores de um metaestudo do conectoma de ratos foi avaliada sistematicamente. Nesse estudo, dados de conectividade neuronal de três coletores cegos foram comparados. Verificou-se que a variabilidade da interpretação das conexões neuronais a partir de publicações originais de TT é (100%: listas idênticas de conexões neuronais de todos os três avaliadores).
Visão geral das matrizes BS ipsilaterais. A ampliação de todas as regiões com nomes longos, nomes curtos e códigos de cores é mostrada na tabela 2.1 do tutorial. (a) Matriz de pontuação de observação. (b) Matriz de discrepância. (c) Matriz de existência e não existência. (d) Matriz de variação de pesos. (e) Matriz de número de publicações.

Ao determinar a pontuação de observação para cada conexão observada da matriz de adjacência BS unilateral, uma matriz de pontuação de observação pode ser calculada (Fig. 2a). Além disso, as discrepâncias de todas as conexões observadas podem ser determinadas (Fig. 2b). A discrepância de uma conexão é máxima (1) se uma conexão foi documentada em uma publicação de pesquisa original e a mesma conexão foi explicitamente indicada como uma conexão inexistente em outra publicação de pesquisa original. O conjunto de pesos é e para qualquer conexão ou aresta foi utilizado. A discrepância de uma aresta é dada por

é o peso máximo possível (4,0), enquanto é o peso mínimo possível (0,5). O fator 0,85 é usado para escalonar a fração para evitar que se torne 1, o mesmo valor para um resultado discrepante. Portanto, a discrepância máxima de 1 pode ser distinguida se também se tornar 1.

Para reconhecer diretamente contradições de conexões neuronais observadas ou não observadas, a matriz de não existência - existência pode ser calculada (Fig. 2c). A matriz de não existência - existência exibe conexões neuronais que são descritas por afirmações positivas (existência) e descrições de conexões explicitamente inexistentes, bem como algumas observações que encontram uma conexão enquanto outras não confirmam tal conexão.

Os atributos de existência e não existência de uma conexão são definidos como

E, finalmente, a variabilidade dos pesos em escala ordinal, que são usados nas publicações de pesquisa original como uma estimativa da densidade axonal, é quantificada pelo desvio padrão dos pesos transformados, conforme mostrado na Fig. 2d. Uma conexão particular que é documentada em publicações de pesquisa original distintas com intensidades variáveis pode ser diretamente identificada por uma medida de variação de peso ou intensidade. Se a variação nos pesos de uma conexão for pequena, então a média dos pesos da conexão pode ser considerada como uma intensidade mais confiável do que aquela de uma grande variação.

Uma vez que os dados de conectividade de todas as publicações de pesquisa original do BS foram disponibilizados, uma matriz indicando o número de publicações que descrevem cada conexão também pode ser calculada. Um grande número de publicações de pesquisa original de uma conexão particular significa que a existência biológica real dessa conexão é mais provável do que uma observação documentada em apenas uma publicação de pesquisa original (Fig. 2e).

Notas de uso
O conjunto de dados do conectoma BS é carregado como um arquivo de projeto bc.brain em uma instalação do neuroVIISAS no Linux, Windows ou iOS. O arquivo .brain de um projeto neuroVIISAS contém os dados compactados. Ele é composto por arquivos de dados específicos do projeto. Inclui a reconstrução de superfície VTK das regiões do atlas estereotáxico e uma serialização da estrutura de objetos Java do projeto com a hierarquia das regiões, as conexões neuronais, os contornos das regiões e os sistemas de coordenadas. A estrutura de dados é generalizada de tal forma que diversos dados de redes biomédicas, como interações proteicas de estudos proteômicos, interações proteicas do vírus RNA SARS-CoV-2, para citar apenas alguns exemplos de outras categorias de conhecimento, podem ser estudados em uma mesma infraestrutura de software. A serialização é feita usando o fluxo ObjectOutput do Java, que tem a vantagem de armazenar e carregar uma estrutura de dados complexa de forma rápida e fácil.

Fluxo de trabalho e visualização do BC bilateral. (a) Fluxo de trabalho da geração do banco de dados, acúmulo gradual de dados e análise de dados, respectivamente. (b) Visão geral do BC bilateral ponderado e direcionado. (c) Conexões filtradas com pesos 3. (d) Visualização bilateral para regiões com pesos de conexão 3.

As etapas principais (Fig. 3a) para analisar os dados do conectoma BS começam com uma análise geral do projeto. Em seguida, uma matriz de adjacência deve ser especificada para realizar uma caracterização global do conectoma e uma análise de rede local. Posteriormente, análises estruturais especiais, como investigações de motivos e detecções de comunicação, podem seguir. Após obter uma visão geral das características estruturais do conectoma, é muito mais fácil definir uma simulação de um processo dinâmico através de uma via principal e análise de propagação de sinal. A seguir, são fornecidas breves instruções para auxiliar na reutilização dos dados do BC, descrevendo etapas importantes em maiores detalhes. Após a instalação do neuroVIISAS, o arquivo de programa neuroVIISAS.jar pode ser iniciado clicando no ícone de desktop do neuroVIISAS (Windows), nos arquivos batch run.bat (Windows) ou run.sh (Linux). Os arquivos batch estão localizados nos diretórios de instalação do neuroVIISAS. Se necessário, o parâmetro -Xss (tamanho da pilha) pode ser aumentado (“24M“ é um valor muito grande para arquivos de projeto neuroVIISAS) editando os arquivos batch. No caso de iniciar o neuroVIISAS diretamente com um clique no arquivo neuroVIISAS.jar no diretório de instalação, uma mensagem de erro pode aparecer após o carregamento do arquivo de projeto bc.brain porque os parâmetros de memória e tamanho da pilha dos arquivos batch não são usados. O tutorial fornece mais informações.
O arquivo de projeto bc.brain é carregado clicando na entrada Arquivo na barra de menu da janela principal. Para isso, Abrir projeto deve ser selecionado no menu suspenso. Como diferentes links e caminhos são definidos para diferentes projetos, o caminho para o references.bib e para o diretório de documentos pdf não pode ser encontrado pelo neuroVIISAS recém-instalado. Se a janela de mensagem “Caminho do documento não encontrado” aparecer, então o botão Pular deve ser clicado. O caminho para o banco de dados de referências (references.bib), que também está disponível em, pode ser definido clicando em Configurações na barra de menu da janela principal e depois em Alterar configurações do projeto no menu suspenso. Clicar no botão Escolher novo arquivo bibtex define o caminho para o references.bib. Então, é possível determinar a publicação associada para cada conexão. Se esta definição de caminho não for realizada, a análise do conectoma pode ser feita igualmente sem links para referências. Após o carregamento bem-sucedido, uma janela de projeto na parte esquerda da janela principal é aberta. O nó raiz da hierarquia BS é “13/12/2019_bc_connectome” e o nó filho do nó raiz é “Rato”. Um clique duplo nos nós expande a hierarquia. Agora é possível usar todos os recursos para análise, visualização e simulação. A janela de análise será aberta clicando na barra de menu em Análise e depois no menu suspenso em Análise avançada de conectividade. Agora a hierarquia BS deve ser expandida para calcular a matriz de adjacência pressionando a tecla “+” nove vezes. Em seguida, a tecla Enter pode ser pressionada e a matriz de adjacência na visualização padrão (número de arestas) é calculada. Após esta seleção básica de regiões do conectoma BS, análises adicionais podem ser realizadas. Se uma matriz, tabela ou análise computacional foi selecionada, é necessário pressionar o botão Atualizar no canto inferior direito da janela de análise.

Além disso, conectomas de regiões selecionadas podem ser exportados para outros formatos para serem carregados, por exemplo, no Matlab para análises com a Brain Connectivity Toolbox (BCT) ou DynamicBC. Mais informações sobre funções específicas podem ser encontradas na entrada Ajuda na barra de menu das janelas principal e de análise.
Visão geral do projeto
Após carregar o conjunto de dados do BC (bc.brain), o usuário atribui o banco de dados do relatório de pesquisa original (reference.bib) (Menu Configurações → Alterar configurações do projeto → Escolher novo arquivo bibtex → caminho para reference.bib). Em seguida, a estatística geral do projeto mostra uma visão geral quantitativa do banco de dados do BC (Análise → Estatísticas do projeto). 1133 publicações de pesquisa original descrevem as conexões intrínsecas do BS. Um total de 6730 observações experimentais fornecem detalhes sobre a conexão neuronal. A árvore bilateral de sub-regiões e super-regiões consiste em 766 nós. 465 regiões são folhas da hierarquia de regiões. Em toda a árvore, as conexões entre todas as folhas do BS e super-regiões em ambos os hemisférios são 16306. Existem 2628 conexões recíprocas no conectoma bilateral do BS. O conectoma bilateral do BC contém 95 entidades de conexão colateral e 84 entidades de conexão transsináptica. A frequência das conexões ponderadas é leve (4242), forte (3400) e moderada (2729).
Análise global do conectoma
O menu Análise e o item Análise de conectividade avançada permitem analisar e realizar simulações do conjunto de dados BC. A janela de análise mostra 5 quadros: Hierarquia de triângulos, Informações, Mini visualização, Hierarquia em árvore e Matriz de adjacência. Inicialmente, o quadro Hierarquia de triângulos exibe o nó raiz da hierarquia de regiões. A hierarquia se expande nível por nível usando a tecla “+”. Pressionar o botão Atualizar no canto inferior direito da janela ou a tecla “Enter” calcula a matriz de adjacência. Uma matriz de adjacência contém as informações das conexões entre qualquer par de regiões de uma rede ou conectoma. O botão “Configurações” no canto superior direito da janela da matriz de adjacência (ao lado dos dois botões de funil (usados para filtragem de dados)) permite exibir o Peso médio / Peso mais frequente na matriz de adjacência ponderada. Essa especificação da matriz de adjacência determina os dados para as análises de rede e estatísticas subsequentes. A guia Parâmetros globais abre uma visualização em tabela dos parâmetros globais do conectoma especificado. Os parâmetros globais do conectoma descrevem características quantitativas do conectoma, como quantas conexões estão construindo o conectoma ou quantas conexões são recíprocas. Ao selecionar parâmetros de interesse ou desmarcar os complexos, como a reciprocidade, reduz o tempo de computação. Isso pode ser feito pressionando o botão “Configurações” no canto superior direito da janela (há 4 botões para as operações do layout da janela e um botão para as configurações com uma função de passar o mouse) que contém as tabelas de parâmetros globais. Ao exportar o cálculo de diferentes modelos de randomização que preservam arestas (conexões neuronais) e nós (região) para um script SLURM (gerenciador de carga de trabalho slurm), a análise do conectoma é possível por computação paralela em um cluster de computação. 444 regiões (222 regiões hemisféricas esquerdas e 222 direitas) ligadas por 4785 conexões neuronais ponderadas e direcionadas constituem o conectoma BS bilateral. Essas 444 regiões correspondem às regiões distintas do atlas estereotáxico do cérebro do rato. No entanto, 14 regiões não estão intrinsecamente conectadas. 630 conexões são recíprocas. A densidade de linha (a densidade de um conectoma é a razão entre o número de conexões e o número de conexões possíveis em um nó do conectoma) é de 2% e o grau médio é 19. O grau de uma região é o número de conexões que estão conectadas a essa região e o grau médio é a média de todos os graus das regiões.
A função comprimento médio do caminho (o comprimento médio do caminho mais curto ou comprimento característico do caminho) calcula o caminho mais curto entre todos os pares de regiões e calcula a média de todos os caminhos a partir desse comprimento. O BC tem um comprimento médio do caminho de 2,931. O coeficiente de agrupamento de uma região é a razão entre as conexões existentes que conectam os vizinhos de uma região entre si e o número máximo possível de tais conexões. O coeficiente de agrupamento para todo o conectoma é a média dos coeficientes de agrupamento de todas as regiões do BC. Um coeficiente de agrupamento alto para um conectoma é outra indicação de um mundo pequeno. O coeficiente de agrupamento médio do BC é 0,2813. A compensação entre alto agrupamento local e comprimento curto do caminho é a propriedade de mundo pequeno. Um comprimento médio do caminho mais curto pequeno e um grande coeficiente de agrupamento caracterizam uma rede de mundo pequeno. A propriedade de mundo pequeno é relativamente grande, com 10,9, e a modularidade é 0,33. A modularidade é uma medida da estrutura dos conectomas. Ela quantifica a força da divisão de um conectoma em módulos ou conjuntos de regiões. O erro Δ de uma distribuição livre de escala de conexões é baixo (0,5). Se as distribuições do número de conexões das regiões (graus) seguem uma lei de potência, então é uma rede livre de escala. O erro Δ indica as diferenças na distribuição das regiões de conexão do conectoma do BC em relação à distribuição que segue a lei de potência. Um erro Δ pequeno indica uma grande similaridade entre o BC e uma rede livre de escala. Ao comparar 8 diferentes redes aleatórias que preservam arestas e nós, os modelos Watts-Strogatz e de reconexão mostraram-se os mais semelhantes ao conectoma do BC em relação a outros modelos aleatórios. A diferença entre as redes Watts-Strogatz e o conectoma do BC indica uma organização conectiva específica do conectoma do BC.
Ao filtrar o conectoma por pesos de conexão, restam 1032 conexões (Fig. 3c). Mesmo após filtrar e condensar as arestas fortes do BC, a conectividade das regiões do BS intrinsecamente fortemente conectadas permanece complexa.
Análise local do conectoma
O cálculo dos parâmetros locais da rede funciona da maneira descrita para a análise global do conectoma. A guia Parâmetros locais abre uma tabela vazia onde os parâmetros podem ser especificados através do botão “Configurações”. O índice de Shapley e os valores médios das simulações dinâmicas (, , , , ) são computacionalmente complexos. A lista de configurações (botão superior direito da janela da tabela de parâmetros locais) permite desmarcar esses parâmetros locais. As 444 regiões do BC bilateral são classificadas calculando 23 entre 54 parâmetros locais da rede (por exemplo, , , , , , ). Verifica-se que o núcleo tegmental pedunculopontino, o núcleo tegmental laterodorsal, o núcleo mediano da rafe e o núcleo magno da rafe têm as maiores classificações no conectoma intrínseco bilateral do BC. Grandes classificações médias moldam uma forte conectividade () em posições estratégicas (). Agora está claro que essas regiões são as mais importantes em relação à integridade da rede do BC bilateral. Isso também é confirmado pela análise de vulnerabilidade (resultados não mostrados).
Análise de motifs
Análise de motifs, modularidade e dinâmica. (a) Análise de motifs de 13 motifs direcionados de 3 nós. Os motifs no eixo x foram ordenados pelos valores z. Pontos azuis indicam a frequência dos motifs no BS empírico. Pontos pretos indicam frequências de 1000 randomizações preservando arestas e nós. Os eixos Y (frequências) estão em escala logarítmica. (b) Agrupamento por consenso (10000 iterações) da modularidade de Louvain com do BC unilateral. 4 módulos ao longo da diagonal principal foram destacados. (c) Correspondência estocástica de blocos ponderada do BC unilateral (10000 iterações). 3 módulos ao redor da diagonal principal são claramente visíveis. O 4º módulo contém apenas conexões esporádicas. (d) Simulação FHN com condição inicial >0 para o gânglio da raiz dorsal esquerdo (DRG_l) (vermelho). Curva magenta: Núcleo talâmico ventroposterolateral direito (VPL_r), Marrom: Córtex somatossensorial primário direito (S1_r), Turquesa: Núcleo cuneiforme esquerdo (Cu_l). (e) Função de modulação para pesos de conexão. (f) Diminuição dos potenciais de membrana da ativação do córtex somatossensorial primário.
Selecionar os Motivos de Aba (Tab Motifs) inicializa a análise de motivos. O gerador de Motivos cria 13 subgrafos de 3 nós. A busca por isomorfismo (Busca de Estatísticas) determina a frequência de todos os 13 motivos. A busca por isomorfismo conta esses 13 motivos direcionados de 3 nós no conectoma BS bilateral e em 1000 randomizações Erdös-Rényi que preservam arestas e nós (Fig. 4a). O motivo de cadeia 3-02 tem a maior frequência. Em outros estudos, observamos que o motivo circular 3-07 ocorre com menos frequência em redes empíricas do que em redes aleatórias. Curiosamente, o motivo circular 3-07 ocorre com mais frequência no BC do que em 1000 simulações, em um grau/medida leve, porém significativo. Notavelmente, motivos mais complexos (arestas recíprocas) têm frequências significativamente maiores do que os motivos simples convergentes, divergentes ou de cadeia.
Estrutura de comunidade
Antes que a análise de comunidade esteja disponível, é necessário definir uma classe variante na janela principal. Isso permite um rearranjo das regiões pela abordagem de detecção de comunidades. Novamente, no menu Análise, o item Análise de conectividade avançada é selecionado e a matriz de adjacência deve ser especificada para a análise de comunidade. O menu Outros oferece as funções de Agrupamento hierárquico usadas a seguir.
A estrutura de comunidade do BC intrínseco unilateral (arquivo de projeto bc.brain) com 222 nós e 1645 arestas ponderadas transformadas por log foi analisada. A análise de modularidade de Louvain para detecção de comunidades (LMA) usando 10000 iterações para agrupamento por consenso determina 4 módulos. Esses 4 módulos têm algumas preferências funcionais (Fig. 4b):
Módulo 1 (Olivar): núcleos do lemnisco lateral, núcleos olivares para-, periférico e superior e núcleo do corpo trapezóide
Módulo 2 (Vegetativo, sensorial): Núcleo ambíguo, sistema solitário, núcleo grácil, núcleo cuneiforme
Módulo 3 (Reticular, oculomotor): Formação reticular mesencefálica, núcleos oculomotores
Módulo 4 (Mesencefálico, motor): Núcleos mesencefálicos, núcleos pontinos, núcleos tegmentais
A abordagem de modelagem por bloco estocástico ponderado (WSBM) usando 10000 iterações (Fig. 4c) computa módulos um pouco diferentes. O WSBM gera os seguintes 4 módulos:
Módulo 1 (Colicular, olivar): Núcleos do lemnisco lateral, núcleos do colículo inferior, núcleos olivares para-, periolivar e superior
Módulo 2 (Reticular, oculomotor): Locus coeruleus, núcleos da formação reticular, núcleos da rafe, núcleos oculomotores pré-tectais, núcleo facial
Módulo 3 (Mesencefálico, motor, sensorial): Núcleos mesencefálicos, núcleos periaquedutais, grupos de células noradrenérgicas A5 e A7, núcleo cuneiforme, núcleo grácil, oliva inferior
Módulo 4 (Misto-esparso): Núcleos ambíguos, grupos de células C2, C3, núcleos trapezóides, núcleos subcoeruleus
Os módulos 1 a 3 do WSBM possuem conexões mais densas do que o módulo 4. Tal distribuição de conexões densas e um grande módulo esparsamente conectado são uma organização típica de núcleo-periferia.
O agrupamento por clustering de consenso do LMA e pelo WSBM classifica as regiões da matriz de adjacência com respeito à densidade de suas conexões. Assim, se um grupo de regiões for encontrado como mais fortemente conectado entre si do que a regiões de um ou mais outros grupos, então esse grupo é chamado de módulo. A arquitetura de conectividade intrínseca é então analisada para maximizar as conexões neurais comuns dentro de um módulo. É importante enfatizar que apenas conexões neuronais direcionadas ipsi e contralaterais são usadas para calcular a composição dos grupos.
O módulo 1 é composto por regiões que são principalmente componentes do sistema auditivo. Estas incluem os núcleos do lemnisco lateral, que contêm neurônios que são um componente importante da via auditiva ascendente e incluem grupos celulares monaurais e binaurais. Eles são uma fonte importante de entrada para o colículo inferior. O complexo olivar superior é uma coleção de núcleos menores que são importantes para as vias auditivas ascendente e descendente. O corpo trapezóide ou estrias acústicas ventrais forma uma parte da via auditiva que se origina do núcleo coclear anterior e cruza o lado antes de terminar no núcleo olivar superior. Assim, essas regiões intensamente conectadas neuronalmente representam o núcleo funcional do primeiro módulo. A conectividade aqui parece estar intimamente correlacionada com as mesmas ou muito semelhantes subfunções auditivas de regiões nucleares separáveis.
O módulo 2 foi atribuído ao núcleo ambíguo, ao núcleo do trato solitário (sistema solitário), ao núcleo grácil e ao núcleo cuneado, entre outros. O núcleo ambíguo representa um grupo de grandes neurônios motores na profundidade da formação reticular medular. Esses grupos de neurônios inervam músculos do palato mole, faringe e laringe (deglutição). Além disso, estão presentes neurônios motores parassimpáticos pré-ganglionares que inervam neurônios parassimpáticos pós-ganglionares (gânglios) do coração cardioinibitórios. Assim, fibras motoras eferentes branquiais ipsilaterais do nervo vago se originam do núcleo ambíguo e terminam na laringe, faringe ou no palato mole. Além disso, fibras se estendem do núcleo ambíguo através do nervo glossofaríngeo até o músculo estilofaríngeo.
Em contraste com o sistema motor do núcleo ambíguo, o sistema do núcleo do trato solitário processa sinais sensoriais dos nervos facial, glossofaríngeo e vago. O sistema do núcleo ambíguo projeta-se para a formação reticular, neurônios pré-ganglionares parassimpáticos, hipotálamo (núcleo paraventricular) e tálamo, formando circuitos importantes para o processamento de informações para a regulação autonômica. Funcionalmente importante é a transmissão de informações gustativas do nervo facial via corda do tímpano, do nervo glossofaríngeo e do nervo vago. Outra qualidade de informação deste sistema provém de quimiorreceptores e mecanorreceptores da via visceral geral do corpo carotídeo via nervo glossofaríngeo e dos corpos aórticos e nó sinoatrial via nervo vago. Finalmente, o núcleo ambíguo recebe química e mecanicamente informações do coração, pulmão, vias aéreas, sistema gastrointestinal e muitos outros órgãos.
Os complexos de núcleos sensoriais e motores do módulo 2 combinam-se funcionalmente para fornecer reflexos vitais, como o reflexo de vômito ou reflexo faríngeo. A atribuição de duas categorias distintas de funções neuronais, sensorial vs. motora, no mesmo módulo remete a um conceito de circuito no qual diferentes componentes de processamento neuronal devem necessariamente ser organizados para fornecer integração de sinais neuronais que permitam aos organismos se adaptarem às condições ambientais em mudança.
O módulo 3 é composto pela formação reticular e áreas centrais oculomotoras, entre outros subsistemas estruturais e funcionais. Uma parte integrante do sistema de formação reticular é o sistema da rafe, com uma infinidade de subfunções importantes, como a supressão da reação à dor (modulação descendente da dor) e, no sentido mais amplo, o controle da atividade da medula espinhal. Mas também a regulação do ciclo sono-vigília, atividade autonômica, comportamento reprodutivo e controle neuroendócrino são componentes funcionais importantes do sistema reticular medular e mesencefálico. A conectividade do sistema reticular e dos núcleos oculomotores foi atribuída ao módulo 3, e isso pode indicar que a ativação reticular ascendente (ARAS) ou sistema de despertar do SNC está acoplado ao sistema oculomotor para desencadear a atenção visual no nível do tronco encefálico.
O Módulo 4 inclui áreas nucleares do mesencéfalo, núcleos pontinos e tegmentais e, portanto, parece funcionalmente heterogêneo, principalmente porque as projeções corticocerebelares são comutadas na ponte. No entanto, a ponte pode ser subdividida em um complexo de núcleos pontinos basais e uma parte reticulotegmental, de modo que aqui também, além de uma relação conectiva, existe também uma relação funcional do complexo pontino com os núcleos tegmentais compostos pelo núcleo tegmental laterodorsal, o núcleo pedunculopontino (núcleo tegmental pedunculopontino), o núcleo tegmental rostomedial e o núcleo reticular pontino tegmental. Funcionalmente, uma função de gatilho e ativação da via córtico-cerebelo-tálamo-cortical também é sugerida aqui. O significado biológico dos módulos é entrelaçar funções semelhantes e diferentes por meio da conectividade neuronal, de modo que reflexos polissinápticos e padrões comportamentais complexos possam ser adaptados a condições ambientais em mudança.
Estamos cientes de que o agrupamento não é perfeito e reflete cada tipo de componente funcional do tronco encefálico. Estes incluem o sistema vestíbulo-espinhal, os circuitos respiratórios do tronco encefálico e o sistema de controle do trato urinário inferior, que requer coordenação cuidadosa por vias neurais na medula espinhal para controlar a micção consciente. Uma explicação para o agrupamento incompleto poderia ser a alta densidade conectiva com regiões extrínsecas do conectoma.
Os 4 módulos calculados pelo agrupamento de consenso da análise de modularidade de Louvain e os 4 módulos do WSBM mostram diferenças óbvias. Os arranjos das regiões do conectoma do BS mostram uma topologia mista. O WSBM organiza regiões com similaridades funcionais dentro dos mesmos módulos. Além disso, o WSBM identifica uma estrutura núcleo-periferia de regiões densamente interconectadas no primeiro e segundo módulo.
Propagação em uma simulação FitzHugh-Nagumo acoplada ao conectoma do BS
Dados estruturais sobre redes neurais na forma de conexões sistematicamente compiladas são uma base importante, juntamente com modelos dinâmicos e as propriedades funcionais dessas conexões. A importância da modelagem dinâmica foi motivada em detalhes em. A modelagem computacional de processos dinâmicos fornece informações importantes sobre as propriedades dos conectomas e redes. Nesse sentido, diferentes abordagens podem ser aplicadas dependendo das questões em questão, como modelagem de cima para baixo para estudar as relações estrutura-função dos circuitos neurais ou modelagem de baixo para cima para reconstruir um sistema neural em detalhes em termos de uma abordagem de engenharia reversa. No entanto, desenvolver um modelo realista da funcionalidade do tronco encefálico e estudar suas propriedades dinâmicas é problemático pelas seguintes razões.
A demonstração imuno-histoquímica de enzimas marcadoras do metabolismo de neurotransmissores e neuromoduladores também é detectada em várias publicações de rastreamento de tratos.
Quando essa informação está disponível, foi registrada por nós.
Também disponibilizamos essa informação no arquivo bc.csv.
Infelizmente, também existem muitos estudos de rastreamento de tratos que têm outros objetivos e não fornecem informações sobre conectividade inibitória ou excitatória.
Mesmo que evidências sobre componentes inibitórios e excitatórios de microcircuitos estejam disponíveis em publicações, sinapses elétricas, portanto junções comunicantes e gliotransmissão, também podem modular a sinalização excitatória e inibitória que não foram estudadas nas mesmas publicações.
Além disso, efeitos antagonistas do mesmo neurotransmissor em diferentes receptores pós-sinápticos, como receptores de dopamina 1 e receptores de dopamina 2, devem ser considerados.
Segue-se que, mesmo que o padrão de neurotransmissor-neuromodulador de regiões interconectadas seja conhecido, faltam dados sobre a composição de receptores dos alvos pós-sinápticos.
No geral, os dados necessários estão incompletos para realizar uma modelagem dinâmica realista das populações de neurônios excitatórios e inibitórios do conectoma do tronco encefálico com base em dados de medição de neurotransmissores.
Portanto, não pretendemos realizar uma simulação realista no sentido de uma abordagem bottom-up de engenharia reversa.
Devido a dados neuroanatômicos insuficientes, implementamos outra metodologia aceita no neuroVIISAS para estudar o fluxo de informações em conectomas direcionados e ponderados.
Modelos dinâmicos podem ser usados no neuroVIISAS com base em osciladores acoplados (Kuramoto, Stuart-Landau, Chen, van der Pol e muitos outros).
Diferentes modelos de massa neural também estão disponíveis no neuroVIISAS.
Modelos populacionais podem ser aplicados ao mecanismo de simulação NEST em conectomas direcionados e ponderados por meio de uma interface Python, que também está disponível no neuroVIISAS.
Vários estudos investigam a dinâmica do conectoma e da rede usando modelos de neurônios pontuais, como FitzHugh-Nagumo (FHN), Morris-Lecar, Hodgkin-Huxley e outros.
Aqui, utilizamos o modelo FHN excitatório acoplado ao conectoma do tronco encefálico direcionado e ponderado, pois é bem caracterizado e pode ser computado eficientemente.
Modelos FHN acoplados são amplamente aceitos para caracterizar modelos de rede e conectomas em termos de suas propriedades dinâmicas (coerência), bem como para entender a relação entre topologias de rede e padrões de ativação.
Portanto, o modelo FHN também foi aplicado ao conectoma do tronco encefálico para uma aplicação exemplar.
As conexões entre gânglios da raiz dorsal (DRG), regiões ipsilaterais do tronco encefálico, tálamo contralateral (VPL: núcleo ventral posterolateral do tálamo) e a região alvo contralateral córtex somatossensorial primário (S1) acoplam os neurônios excitatórios do modelo FitzHugh-Nagumo (FHN). Para esta adaptação do conectoma BC, foi utilizado o banco de dados bcFHN.brain, disponível no figshare. O painel Análise do menu abre um submenu de Simulação com diferentes classes de modelos dinâmicos, como a simulação FHN. O botão Configurações exibe os parâmetros de modelagem. Este modelo utiliza a direção das conexões e os pesos transformados logaritmicamente. Em uma primeira simulação, as condições iniciais estão relacionadas a DRG_l e os pesos das conexões não são modulados. A Fig. 4d documenta uma oscilação estável com pequenos deslocamentos de fase. Este padrão de oscilações ainda é visível ao repetir a simulação. A seguir, este padrão de oscilação é comparado com o padrão que emerge quando os pesos das conexões são alterados.
Uma diminuição linear nos pesos das conexões modela a mudança dos pesos em termos de um processo de desmielinização (Fig. 4e). O modelo FHN usa os mesmos parâmetros daqueles na simulação controle (Fig. 4e). As oscilações do BC não modificado são diretamente comparadas com o BC com modificações seletivas de peso. Verifica-se que especialmente a região alvo da via somatossensorial, que é o córtex somatossensorial primário do hemisfério direito (S1_r), exibe uma diminuição relativamente mais forte nos potenciais de membrana do que Cu_l e VPL_r (Fig. 4f). A mudança estrutural parece levar a uma mudança na dinâmica. A diminuição linear nos pesos das conexões do primeiro neurônio da via somatossensorial (todos os outros pesos não foram modificados) no conectoma BC (todas as regiões e conexões foram mantidas) causa uma mudança nas oscilações da região alvo S1 relativamente (contralateral) distante do déficit estrutural na medula espinhal. Mais trabalhos são necessários para determinar a interferência de sinais através de múltiplas entradas e saídas de regiões ao longo da via somatossensorial através do conectoma do tronco encefálico.
Nota da editora A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos autores
O.S. e P.E. projetaram o estudo. F.R., J.B., K.K. e A.H.-B. coletaram os dados. P.E. desenvolveu o código JAVA para importação, administração e análise dos dados de conectividade. O.S. analisou os dados e preparou o primeiro rascunho deste manuscrito. Todos os autores contribuíram para as revisões subsequentes do manuscrito.
Financiamento
Financiamento de Acesso Aberto habilitado e organizado pelo Projekt DEAL.
Disponibilidade do código
O código escrito em JAVA para a geração do banco de dados BC e a análise do conectoma, incluindo o banco de dados, está disponível em https://neuroviisas.med.uni-rostock.de/neuroviisas.shtml.
Interesses concorrentes
Os autores declaram não ter interesses concorrentes.
Uma explicação em rede da vulnerabilidade regional do Alzheimer
De Cajal ao conectoma e além
Um conectoma em mesoescala do cérebro do camundongo
Construindo o Ferretome
Organização em larga escala de redes no prosencéfalo das aves: uma matriz de conectividade e análise teórica
Um atlas de resolução celular do cérebro da larva de zebrafish
Metodologia avançada de banco de dados para a compilação de dados de conectividade no cérebro do macaco (CoCoMac)
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Ponte entre citoarquitetônica e conectômica no córtex cerebral humano
O conectoma dos gânglios da base
Burns, G. (1997) Conectividade neural do rato: Teoria, métodos e aplicações. Tese de doutorado, Universidade de Oxford (1997).
Conectomas de corpo inteiro de ambos os sexos de Caenorhabditis elegans
Um volume completo de microscopia eletrônica do cérebro da drosófila melanogaster adulta
Transporte axonal retrógrado de proteína
Reconstrução do conectoma cortical baseada em RM de difusão: dependência de procedimentos de tractografia e características neuroanatômicas
Straathof, M. et al. Relações distintas entre estrutura e função em regiões corticais e escalas de conectividade no cérebro do rato. bioRxiv742833, 10.1101/742833 (2019).
Verificação do conectoma: confiabilidade entre avaliadores e de conexão da conectividade hipotalâmica intrínseca baseada em rastreamento de tratos
neuroVIISAS: Abordando a simulação multiescala do conectoma do rato
O conectoma intrínseco da amígdala do rato
Modelos de subsistemas estrutura-função de redes do prosencéfalo feminino e masculino integrando cognição, afeto, comportamento e funções corporais
A arquitetura de rede das macroconexões intrínsecas do interencéfalo (diencéfalo) do rato
Arquitetura de rede intrínseca em macroescala do hipotálamo
Organização de subsistemas das conexões axonais dentro e entre os córtices cerebrais direito e esquerdo e núcleos cerebrais (telencéfalo)
Princípios organizadores para a rede do córtex cerebral de conexões comissurais e de associação
Arquitetura de rede do conectoma de associação e comissural dos núcleos cerebrais (gânglios da base)
Conexões da região justaventromedial da área hipotalâmica lateral no rato macho
References.bib. https://neuroviisas.med.uni-rostock.de/daten/references.bib (2021).
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Lockard, I. Referência de mesa para neurociência. Springer (1992).
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Sporns, O. Redes do cérebro. The MIT Press (2011).
Um mapa plano de cérebro de camundongo de acesso aberto e mapas planos de cérebro de rato e humano atualizados com base em atlas de referência atuais
Um modelo para mapeamento entre o córtex cerebral humano e roedor
Mapas cerebrais 4.0 - Estrutura do cérebro de rato: Um atlas de acesso aberto com ontologia de nomenclatura global do sistema nervoso e mapas planos
Golgi: Mapeamento Cerebral Online Interativo
Brain Maps Online: Rumo a Atlas de Acesso Aberto e uma Nomenclatura Pan-mamífera
Medidas de redes complexas de conectividade cerebral: usos e interpretações
Auber, D. et al. TULIP 5. In: Enciclopédia de análise e mineração de redes sociais. Alhajj, R., Rokne, J. eds., Springer, pp. 1-28 (2017).
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Pajek, análise de grandes redes (versão 5.08): http://vlado.fmf.uni-lj.si/pub/networks/pajek.
Conectômica Comparativa
Via tálamo-insular que transmite propriocepção dos músculos orofaciais no rato
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Validação automática de alvos baseada em mineração de literatura neurocientífica para tractografia
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Investigando redes intrínsecas de estado de repouso no cérebro de rato infantil
Paxinos, G., Watson, C., Calabrese, E., Badea, A., Johnson, G. A. Atlas de RM/DTI do cérebro de rato. Academic Press, San Diego (2015).
Registro de imagem multimodal e análise de conectividade para integração de dados conectômicos da microscopia à RM
Kennedy, H., Van Essen, D. C., Christen, Y. Micro-, meso- e macro-conectômica do cérebro. Springer, Berlin Heidelberg (2016).
Meta-conectômica: meta-análises de rede cerebral e conectividade humana
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Mapeamento independente de coordenadas de dados estruturais e funcionais por transformação relacional objetiva (ORT)
Uma matriz de conectividade interareal ponderada e direcionada para o córtex cerebral do macaco
Córtex pré-frontal no rato: Projeções para centros subcorticais autonômicos, motores e límbicos
Neuroanatomia funcional da região para-hipocampal: As áreas entorrinais lateral e medial
Conexões prosencefálicas das áreas estriada e extraestriada do córtex visual do rato
(1987) Sobre os números de neurônios nos campos CA1 e CA3 do hipocampo de ratos Sprague-Dawley e Wistar
Arquitetura do conectoma de associação cortical cerebral subjacente à cognição
A descrição dos dados e links para recursos originais estão disponíveis através do repositório FAIRsharing: https://fairsharing.org/biodbcore-001343/.
Sinapses axossomáticas e axodendríticas do córtex cerebral: um estudo de microscopia eletrônica
Evidências autorradiográficas e histológicas de neurogênese hipocampal pós-natal em ratos
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Dissecando sinapses tripartites com microscopia STED
A sinapse "quadripartite": interações microglia-sinapse no SNC em desenvolvimento e maduro
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Um método de rastreamento neuroanatômico anterógrado que mostra a morfologia detalhada dos neurônios, seus axônios e terminais: Localização imuno-histoquímica de uma lectina vegetal transportada axonalmente, leucoaglutinina de Phaseolus vulgaris (PHA-L)
O conectoma dos gânglios da base
Brain connectivity toolbox: https://sites.google.com/site/bctnet (2019).
DynamicBC: http://www.restfmri.net/forum/DynamicBC (2019).
Slurm workload manager Versão 19.05: https://slurm.schedmd.com/overview.html.
Paxinos, G., Watson, C. The rat brain in stereotaxic coordinates. 7. Ed., Academic Press, San Diego (2014).
Um novo índice de status derivado da análise sociométrica
Ranqueamento espectral
Classificações de Shapley em redes cerebrais
Vulnerabilidade de links em redes
Kavosh: um novo algoritmo para encontrar motivos de rede
MAVisto: uma ferramenta para análise de motivos de redes biológicas
Desdobramento rápido de comunidades em grandes redes
Agrupamento por consenso multirresolução em redes
Agrupamento por consenso em redes complexas
Modelos de blocos estocásticos ponderados do conectoma humano ao longo da vida
Adaptando o modelo de blocos estocásticos para redes com arestas ponderadas
Modelagem de blocos estocásticos dos módulos e núcleo do conectoma de Caenorhabditis elegans
Um conectoma neuroquímico cerebral multiescala do cérebro do rato
Contribuições e desafios para modelos de rede em neurociência cognitiva
Modelagem do Microcircuito Cerebelar: Novas Estratégias para um Problema de Longa Data
Modelagem realista de neurônios e redes: rumo à simulação cerebral
Dinâmica de fase e amplitude de sistemas de osciladores acoplados em redes complexas
Vários estados síncronos devido à inomogeneidade da força de acoplamento e funções de acoplamento em sistemas de osciladores idênticos acoplados
Ondas elétricas viajantes no córtex: insights da dinâmica de fase e especulação sobre um papel computacional
Uma Teoria Dinâmica de Transições de Trem de Picos em Redes de Osciladores Integra-e-Dispara
Sincronização parcial em redes neurais diluídas
Sincronização de fase de neurônios com disparos em salvas acoplados e o modelo generalizado de Kuramoto
Modelagem de fenômenos de ressonância cerebral usando um modelo de massa neural
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Como o tamanho da parcelização e a conectividade de curto alcance afetam a dinâmica em modelos de redes cerebrais em larga escala?
PyNEST: Uma Interface Conveniente para o Simulador NEST
Um olhar mais atento sobre a aparente correlação entre conectividade estrutural e funcional em redes neurais excitáveis
Modelos matemáticos de fenômenos de limiar na membrana nervosa
Impulsos e estados fisiológicos em modelos teóricos de membrana nervosa
FitzHugh, R. Modelos matemáticos de excitação e propagação no nervo. Capítulo 1 (pp. 1–85 em H.P. Schwan, ed. Engenharia Biológica, McGraw-Hill Book Co., N.Y.) (1969).
Uma linha de transmissão de pulso ativo simulando axônio nervoso
Um olhar mais atento sobre a aparente correlação entre conectividade estrutural e funcional em redes neurais excitáveis
Métodos de Assimilação de Dados para Estimativa de Estado e Parâmetros Neuronais
Estabilidade de oscilações síncronas em um sistema de neurônios de Hodgkin-Huxley com acoplamento difusivo e pulsado atrasado
Dinâmica de Fase para Neurônios de Hodgkin-Huxley Fracamente Acoplados
Perspectiva: formação de padrões guiada por rede da dinâmica neural
Organização da dinâmica excitável em redes biológicas hierárquicas
Ritmogênese impulsionada por flutuações em uma rede neuronal excitatória com adaptação lenta
Revelando redes de interação física a partir de estatísticas da dinâmica coletiva
Relação entre dinâmica crítica, conectividade funcional e estados de consciência em redes cerebrais humanas em larga escala
A força de conexão do conectoma do macaco aumenta atributos topológicos e funcionais da rede
Relação geral entre topologia global, dinâmica local e direcionalidade em redes cerebrais em larga escala
Rumo a uma teoria de padrões de coativação em redes neurais excitáveis
Topologia modular emerge da plasticidade em um modelo de rede excitável minimalista
Transporte axonal retrógrado no sistema nervoso central
Captação de IgM antineuronal por neurônios do SNC: comparação com IgG antineuronal
Dois novos traçadores neuronais retrógrados fluorescentes que são transportados por longas distâncias
Transporte retrógrado de bisbenzimida e iodeto de propídio através de axônios para seus corpos celulares de origem
Marcação neuronal retrógrada por meio de Bisbenzimida e Amarelo Nuclear (Hoechst S 769121). Medidas para prevenir a difusão dos traçadores para fora dos neurônios marcados retrogradamente
Dicloridrato de amarelo diamidino (DY·2HCl); um novo traçador neuronal retrógrado fluorescente, que migra apenas muito lentamente para fora da célula
Fluoro-Gold: um novo traçador axonal retrógrado fluorescente com inúmeras propriedades únicas
Dextran-aminas fluorescentes usadas como traçadores axonais no sistema nervoso do embrião de galinha
Dextranas fluorescentes como traçadores neuroanatômicos anterógrados sensíveis: aplicações e armadilhas
Rastreamento de vias usando dextran aminas biotiniladas
Aglutinina de germe de trigo marcada (WGA) como um novo traçador retrógrado altamente sensível no sistema hipocampal do cérebro de rato
Aferentes primários não mielinizados de nervos espinhais adjacentes se misturam no corno dorsal da medula espinhal: um possível mecanismo contribuindo para a dor neuropática
Sensibilidade superior de conjugados de peroxidase de rábano silvestre com aglutinina de germe de trigo para estudos de transporte axonal retrógrado
Um método de rastreamento neuroanatômico anterógrado que mostra a morfologia detalhada dos neurônios, seus axônios e terminais: Localização imuno-histoquímica de uma lectina vegetal transportada axonalmente, leucoaglutinina de Phaseolus vulgaris (PHA-L)
Microesferas de látex fluorescentes como marcador neuronal retrógrado para estudos in vivo e in vitro do córtex visual
Toxina colérica B-ouro, um traçador retrógrado que pode ser usado em estudos imunocitoquímicos de microscopia de luz e eletrônica
Aglutinina de germe de trigo-apoHRP ouro: Um novo traçador retrógrado para estudos de marcação simples e dupla em microscopia de luz e eletrônica
Papel dos gangliosídeos na captação e transporte axonal retrógrado das toxinas colérica e tetânica em comparação com o fator de crescimento nervoso e a aglutinina de germe de trigo
Propriedades de transporte transneuronal retrógrado do fragmento C da toxina tetânica
Evidências para transporte anterógrado e transcitose da neurotoxina botulínica A (BoNT/A)
Aglutinina de germe de trigo marcada e toxina tetânica como traçadores retrógrados altamente sensíveis no SNC: as conexões de fibras aferentes do núcleo caudado do rato
O transporte axonal retrógrado do fator de crescimento nervoso
Transporte axonal retrógrado do fator de crescimento nervoso: especificidade e importância biológica
Localização imunocitoquímica do GDNF em aferentes primários do corno dorsal lombar
O transporte axonal retrógrado do fator neurotrófico ciliar é aumentado pela lesão do nervo periférico
A demonstração autorradiográfica de conexões axonais no sistema nervoso central
Hendrickson, A. E. A técnica de rastreamento autorradiográfico do transporte axoplásmico ortógrado e suas implicações para análise neuroanatômica adicional do córtex estriado. In: Chan-Palay V, Palay SL (eds) Métodos citoquímicos em neuroanatomia. Alan R. Liss, Nova York, pp 1–16 (1982).
Captação diferencial de (3H)-prolina e (3H)-leucina por neurônios: Sua importância para o rastreamento autorradiográfico de vias
Biocitina: uma alternativa versátil de rastreamento anterógrado de tratos neuroanatômicos
Corantes fluorescentes de carbocianina permitem que neurônios vivos de origem identificada sejam estudados em culturas de longo prazo
Dil e DiO: corantes fluorescentes versáteis para marcação neuronal e rastreamento de vias
Bahrami, M., Laurienti, P. J., Simpson, S. L. Análise de sub-redes cerebrais no contexto de suas redes de todo o cérebro. Hum Brain Mapp. 10.1002/hbm.24762 (2019).