pmid: "26846578"
title: "Deficiência de citocromo c oxidase mitocondrial."
authors: "Rak M, Bénit P, Chrétien D, Bouchereau J, Schiff M, El-Khoury R, Tzagoloff A, Rustin P"
journal: "Clinical science (London, England : 1979)"
pubdate: "2016 Mar"
doi: "10.1042/CS20150707"
source: "PMC Full Text"

Deficiência de citocromo c oxidase mitocondrial.

Autores

Rak M, Bénit P, Chrétien D, Bouchereau J, Schiff M, El-Khoury R, Tzagoloff A, Rustin P

Periodico

Clinical science (London, England : 1979) (2016 Mar)

Conteudo

Deficiência da Citocromo c Oxidase Mitocondrial

Como em outros componentes da cadeia respiratória mitocondrial, acentuada heterogeneidade clínica e genética é observada em pacientes com deficiência da citocromo c oxidase. Isso constitui um considerável desafio diagnóstico e levanta uma série de questões intrigantes. Até agora, mutações patológicas foram relatadas em mais de 30 genes, tanto no DNA mitocondrial quanto nuclear, afetando subunidades estruturais da enzima ou proteínas envolvidas em sua biogênese. Nesta revisão, discutimos as possíveis causas da discrepância entre os avanços espetaculares feitos na identificação das bases moleculares da deficiência da citocromo oxidase e a falta de qualquer tratamento eficiente em doenças resultantes de tais deficiências. Isso traz à tona muitas questões não resolvidas relacionadas ao frequente atraso da manifestação clínica, ao curso e gravidade variáveis, e ao envolvimento tecidual frequentemente associado a essas doenças. Nesse contexto, enfatizamos a importância de estudar diferentes modelos dessas doenças, mas também discutimos as limitações encontradas na maioria dos modelos de doenças disponíveis. No futuro, com a possível exceção da terapia de reposição usando genes, células ou órgãos, uma melhor compreensão do(s) mecanismo(s) subjacente(s) dessas doenças mitocondriais é presumivelmente necessária para desenvolver uma terapia eficiente.

1. Citocromo oxidase, uma visão geral da estrutura, função e regulação

A citocromo oxidase (COX; EC 1.9.3.1) é a única oxidase terminal da cadeia respiratória mitocondrial (CR) em mamíferos (Fig. 1). A COX, também referida como complexo IV, é composta por treze subunidades que catalisam a transferência de elétrons do ferro-citocromo c para o oxigênio molecular. Essa reação exergônica é acoplada à transferência de prótons através da membrana interna, o que contribui para o gradiente eletroquímico usado para a síntese de ATP (Fig. 1A). O gradiente eletroquímico também é crucial para preservar a capacidade das mitocôndrias de trocar metabólitos e íons com o citosol circundante e outras organelas.

As três maiores subunidades da COX são codificadas no DNA mitocondrial (mtDNA). Essas subunidades centrais contêm todos os grupos prostéticos heme e metal necessários para a catálise. As dez subunidades restantes são produtos de genes nucleares que são traduzidos como pré-proteínas em ribossomos citosólicos, importados para diferentes compartimentos mitocondriais pelas maquinarias de transporte TIM e TOM e possivelmente modificados antes de entrar na via de montagem da COX. Um grande número de fatores, às vezes específicos para a montagem da COX e em outros casos com especificidade mais ampla, são conhecidos por facilitar as várias etapas da montagem da COX e sua incorporação nos super-complexos da CR, também referidos como respirossomo (Fig. 2 e 3).
Complexo IV da RC de mamíferos demonstrou interagir com os complexos I e III com estequiometria variável para formar o respirasomo. Essa organização da cadeia respiratória em um respirasomo, de fato, isola pools cinéticos de transportadores de elétrons, incluindo transportadores móveis como a ubiquinona, para canalizar eficientemente os elétrons fornecidos por várias desidrogenases das mitocôndrias para os segmentos apropriados da RC. No contexto de doenças mitocondriais, uma perda primária de COX pode ter efeitos secundários na organização do respirasomo, elicitando fenótipos bioquímicos mais complexos.
Em mamíferos, a composição das subunidades firmemente ligadas ao núcleo da COX é constante. No entanto, a expressão de várias isoformas codificadas pelo núcleo de uma ou mais subunidades importadas pode variar dependendo do estágio de desenvolvimento e do tecido (Tabela I; Fig. 4). De fato, extensas análises de SDS-PAGE juntamente com dados imunológicos e/ou de sequenciamento pelos grupos de Kadenbach e Grossman demonstraram a ocorrência de várias isoformas das subunidades COX4, COX6A, COX6B, COX7A e COX8 que são expressas de forma variável durante o desenvolvimento fetal em mamíferos (Tabela I; Fig. 4). A atividade da COX é regulada pela razão ATP/ADP, que afeta seu estado de fosforilação, a associação da COX em dímeros, bem como suas interações com cardiolipina e outras proteínas. Finalmente, além das treze subunidades firmemente ligadas observadas pelo grupo de Kadenbach e posteriormente confirmadas pelo grupo de Yoshikawa por cristalografia de raios X, uma 14ª subunidade mais frouxamente ligada, produto do gene NDUFA4, foi detectada em quantidades estequiométricas quando analisada por BN-PAGE. Essa ideia ganhou suporte com a descoberta de que uma mutação no NDUFA4 resulta em uma deficiência específica de COX.
2. Doenças genéticas caracterizadas por uma deficiência de COX
Pacientes com uma deficiência de COX podem apresentar fenótipos clínicos surpreendentemente variáveis. Atualmente, mutações em mais de 20 genes mitocondriais e nucleares associadas à deficiência de COX são conhecidas por levar a uma constelação de fenótipos. Parâmetros como acidose láctica no sangue ou no líquido cefalorraquidiano, fibras vermelhas rasgadas em biópsias de músculo esquelético de adultos são marcas registradas de doenças mitocondriais, mas não são específicas para deficiências de COX. As seguintes circunstâncias podem modular a gravidade e as manifestações clínicas de uma mutação de COX e, mais geralmente, de uma mutação na RC; a) os órgãos afetados (por exemplo, um defeito de COX específico do coração dificilmente alterará o equilíbrio metabólico geral do organismo), b) a gravidade da deficiência (por exemplo, um defeito parcial de COX pode ter consequências deletérias, mas sem alterar significativamente o equilíbrio metabólico em condições basais), e c) a capacidade de lidar com um defeito de COX (por exemplo, o curso da doença resultante de uma determinada mutação muitas vezes difere entre pacientes). Como resultado, mesmo a ausência de manifestações típicas de deficiência de COX (ou RC) não deve excluir uma anamnese clínica por um médico informado, o que pode justificar a realização de investigações adicionais.

3. Novos métodos, velhas questões

A triagem em larga escala com microchips que identificam mutações tanto no mtDNA quanto em genes nucleares tem sido parcialmente responsável pelo aumento constante no número de mutações identificadas em pacientes com suspeita de mitocôndrias disfuncionais (ver MITOMAP para atualizações). Infelizmente, exceto para mutações conhecidas ou não ambíguas que afetam genes relacionados à COX, atualmente não há uma maneira simples de atribuir um fenótipo clínico à alteração de base relatada, mesmo quando esta está em um gene de função conhecida. Exemplos abundam mostrando que a natureza da alteração do aminoácido, sua localização na proteína ou sua conservação evolutiva não são suficientes para estabelecer a patogenicidade. Consequentemente, uma triagem bioquímica da função dos complexos da RC é geralmente necessária. A atividade da COX pode ser convenientemente medida em praticamente todos os tecidos e células humanos (Fig. 1B). Deve-se ter em mente, no entanto, que os resultados obtidos com amostras de tecido nem sempre levam à identificação correta da lesão subjacente. De fato, erros podem ocorrer quando a mutação apresenta um alto grau de expressão tecido-específica e, portanto, não é necessariamente detectável na amostra específica analisada. Outra fonte de ambiguidade pode surgir com mutações que causam um acúmulo de mitocôndrias, compensando assim a diminuição da enzima e dando a impressão de uma atividade normal. Isso não é incomum, especialmente no músculo esquelético, mas pode ser evitado normalizando a atividade da enzima deficiente em relação a outro componente da RC ou a um marcador de massa mitocondrial (Fig. 1B).

4. Doenças humanas causadas por deficiência de COX geneticamente determinada
   Uma maneira sensata e útil de classificar as deficiências da COX leva em consideração sua origem genética. De fato, mutações no mesmo gene devem afetar uma etapa ou atividade comum no mesmo tecido e, consequentemente, ter um resultado semelhante. No entanto, o que se observa nos pacientes é uma impressionante diversidade de fenótipos, independentemente de a mutação afetar a biossíntese/maturação de uma subunidade da COX codificada por gene nuclear ou mitocondrial ou de sua montagem no complexo maduro e, por fim, no supercomplexo. Várias revisões excelentes foram escritas sobre vários aspectos das deficiências da COX e os bancos de dados são atualizados regularmente, incorporando o crescente corpo de novas informações.
   4a. Mutações em genes mitocondriais da COX
   Numerosas doenças resultantes de mutações nos genes mitocondriais que codificam MTCO1, MTCO2 e MTCO3 foram relatadas. As mutações em cada uma dessas três subunidades da COX têm sido associadas a uma variedade de fenótipos mais ou menos graves (Tabela II). Além disso, mutações na COX3 também foram relacionadas à doença de Alzheimer, mas isso foi contestado, pois a causa subjacente pode ser uma superprodução de superóxidos pela cadeia respiratória mitocondrial, e não pela deficiência da COX.
   No total, mutações nas três subunidades da COX codificadas pelo mtDNA podem resultar em mais de vinte fenótipos diferentes. O grau de heteroplasmia (coexistência de níveis variáveis de mtDNA mutante e não mutante) em diferentes tecidos tem sido invocado para explicar o grande número de fenótipos associados a mutações nesses genes mitocondriais. Embora a heteroplasmia possa ser um fator contribuinte, não pode ser a explicação completa, pois uma variabilidade clínica semelhante é observada em pacientes portadores de mutações em genes nucleares que codificam componentes da cadeia respiratória e fatores de montagem.
   4b. Mutações em genes nucleares da COX
   Relativamente poucas mutações foram relatadas em genes nucleares que codificam subunidades da COX e, antes da descoberta da primeira mutação no COX6B1, sugeriu-se que tais mutações poderiam ser incompatíveis com a vida. Uma mutação no COX6B1 foi associada a uma encefalomiopatia infantil grave, uma apresentação bastante típica para uma doença mitocondrial. Em um estudo mais recente, demonstrou-se que uma mutação no COX6A1 causa um distúrbio neurológico caracterizado por uma forma recessiva axonal ou mista da doença de Charcot-Marie-Tooth. Além disso, uma mutação no COX7B foi identificada em um paciente com microftalmia e lesões cutâneas lineares, um fenótipo incomum para uma doença mitocondrial. Mutações de perda de função em subunidades codificadas pelo núcleo, embora com base em dados ainda limitados, parecem resultar em perda da atividade da COX e acúmulo de complexos de COX parcialmente montados; no entanto, as diferenças no fenótipo clínico não podem ser relacionadas à função de uma subunidade específica da COX ou ao seu nível de expressão. Um possível fator que contribui para esse fenômeno é a existência, em mitocôndrias humanas, de isoformas de algumas subunidades da COX com expressão diferencial tecido-específica (Tabela 1 e Fig. 4). O COX6B1, assim como o COX6A1, é expresso de forma ubíqua, enquanto o COX6B2 e o COX6A2 são expressos principalmente em testículos e tecido muscular, respectivamente (Fig. 4). Assim, a expressão de isoformas por si só pode, às vezes, explicar a variabilidade fenotípica associada a mutações nesses genes.
   4c. Genes de montagem da COX mutantes
   Mutações muito mais frequentes que afetam a COX ocorrem em genes que codificam fatores proteicos envolvidos na biossíntese e montagem dessa enzima (Fig. 2 e 3, em vermelho). Mutações em 15–20 genes, dependendo se provocam uma deficiência exclusiva de COX ou predominantemente de COX nos pacientes, foram identificadas. Alguns dos produtos desses genes são fatores conhecidos por atuarem em vias diferentes da montagem da COX (ex.: AIF1M ou LRPPRC).
   A biogênese temporalmente e talvez espacialmente coordenada de diferentes complexos de RC e sua montagem em supercomplexos provavelmente depende de fatores que não são específicos a um único complexo de RC. Por exemplo, o produto de OXA1, que inicialmente se pensava ser um fator específico de COX, acabou por funcionar como uma inserase mais geral da membrana interna de produtos gênicos mitocondriais. No entanto, a maioria dos fatores de COX que foram descritos, principalmente a partir de estudos de Saccharomyces cerevisiae, e para os quais existem homólogos humanos, têm funções confinadas à biogênese da COX. Com algumas exceções, os fatores de montagem da COX são expressos de forma ubíqua em humanos e, quando mutados, afetam múltiplos órgãos. As proteínas SCO1 e SCO2 são tais exceções, pois exibem um padrão de expressão tecido-específico que se alega estar de acordo com o fenótipo observado em pacientes com mutações nessas proteínas. Mesmo nesse caso, no entanto, nem sempre é fácil correlacionar a apresentação da doença com a distribuição tecidual da proteína. Um exemplo disso é a apresentação altamente específica como miopia de alto grau autossômica dominante em pacientes com mutações no SCO2. Esse fenótipo é difícil de conciliar com o território de expressão restrito do gene.

Mutações nos fatores de montagem da COX, semelhantes àquelas nos genes estruturais, exibem uma multiplicidade de fenótipos (ver Tabela II). Vários estudos concluíram que a atividade da COX também é crítica para a proliferação celular em câncer de pulmão, mama, carcinomas nasofaríngeos e gliomas, talvez por favorecer a reprogramação metabólica necessária para a proliferação celular.

Mais de vinte fenótipos observados em pacientes com mutações em genes nucleares que codificam subunidades da COX e fatores de montagem não são diferentes daqueles descritos para mutações nos genes mitocondriais. Como já mencionado, o fato de esses genes terem origem nuclear e serem herdados pelas leis mendelianas exclui a heteroplasmia como fator contribuinte para a grande diversidade de fenótipos. A expressão tecido-específica de algumas isoformas também pode ser descartada, pois há inúmeros exemplos de produtos gênicos que não possuem isoformas, mas ainda assim exibem uma série de fenótipos diferentes.
Uma série de fatores pode contribuir para a variabilidade fenotípica. A(s) função(ões) de pelo menos algumas proteínas codificadas por esses genes nucleares está longe de ser completamente compreendida e pode ser mais diversificada do que atualmente reconhecido. De fato, alguns desses produtos gênicos atribuídos a desempenhar um papel na montagem da COX também poderiam funcionar na biogênese de outros complexos da RC. As mitocôndrias, dependendo do órgão e de suas necessidades energéticas, poderiam ser afetadas de forma diferente, apesar de expressar um defeito bioquímico semelhante. Além disso, como as mitocôndrias estão intimamente conectadas e influenciam fortemente outras atividades celulares, a capacidade dos órgãos e de todo o organismo de lidar com a disfunção mitocondrial pode depender da mobilização de recursos genéticos, que se espera serem exclusivos de cada indivíduo. Evidências estão apenas começando a surgir agora mostrando que o contexto genético desempenha um papel crucial na determinação das consequências das disfunções mitocondriais.
5. Estudos da deficiência de COX em células cultivadas e micro-organismos

Devido à sua baixa invasividade, biópsias de fibroblastos da pele ou linfócitos de amostras de sangue de pacientes têm sido (e ainda são) extensivamente utilizadas em estudos de doenças mitocondriais. Elas foram fundamentais para esclarecer questões relacionadas à bioquímica da disfunção mitocondrial e aos níveis de heteroplasmia do mtDNA em função das divisões celulares. Além disso, culturas primárias de células mostraram-se úteis para estabelecer o caráter deletério de várias mutações no gene COX, especialmente explorando sua exigência de glicose no meio de cultura. Essas células têm sido particularmente úteis na elaboração de abordagens farmacológicas e genéticas racionais para combater as consequências das deficiências de COX. Estudos recentes empolgantes oferecem a promessa de que as deficiências de COX em pacientes possam um dia ser atenuadas por um desvio da AOX (oxidase alternativa). Fibroblastos humanos com deficiência de COX, incapazes de crescer na ausência de glicose como resultado do silenciamento de COX15, foram resgatados pela expressão ectópica de AOX de Ciona intestinalis. Esta oxidase não geradora de força próton-motriz restaura a oxidação de NADH e succinato nas mitocôndrias sem aumentar sua capacidade de produção de ATP (Fig. 1A). O resgate de fibroblastos com deficiência de COX por AOX sugere que o efeito deletério da deficiência de COX nessas células e sob as condições de cultura utilizadas não é resultado da redução da produção de ATP. Isso também é apoiado por dados recentes que mostram o resgate por AOX dos diferentes fenótipos observados em moscas-da-fruta com deficiência de COX.
Uma série de questões importantes sobre a deficiência de COX permanece sem resposta e, por razões óbvias, elas não podem ser resolvidas por estudos de células cultivadas. As principais são a especificidade tecidual e os fenótipos relacionados ao desenvolvimento. Em vista dessa limitação, vários modelos com deficiência de COX foram criados para desvendar a função da subunidade/isoforma da COX, esperançosamente para modelar doenças mitocondriais humanas e, idealmente, para encontrar maneiras de neutralizar mutações causadoras de doenças.
A maior parte do nosso conhecimento básico sobre a COX e sua montagem vem de estudos de microrganismos, particularmente da levedura unicelular Saccharomyces cerevisiae. Além do grande arsenal de ferramentas genéticas para manipular os genes mitocondriais e nucleares desse organismo, ele também é extremamente útil para validar o impacto patogênico de uma mutação específica identificada em um constituinte do RC. Um requisito para tais testes de complementação heteróloga é a presença de um homólogo de levedura para um gene humano mutado. Embora este seja geralmente o caso de genes que codificam os complexos II, III e IV do RC, é importante notar que o complexo I humano não possui homólogo em S. cerevisiae, que utiliza em vez disso duas desidrogenases diferentes completamente não relacionadas ao complexo I humano. A ausência do CI nas mitocôndrias de S. cerevisiae implica uma organização diferente do respirossomo que também poderia influenciar o fenótipo relacionado ao déficit. Também existem diferenças importantes nos sistemas genéticos de mitocôndrias de mamíferos e leveduras. A ausência de íntrons no mtDNA de mamíferos e a existência de conjuntos diferentes de ativadores traducionais e proteínas reguladoras daquelas presentes na levedura implica que a produção equilibrada de produtos gênicos nucleares e mitocondriais da COX e de outros complexos do RC deve ser alcançada por mecanismos regulatórios diferentes dos descritos na levedura,. Obviamente, a levedura também não é o melhor sistema para estudar questões relacionadas à especificidade tecidual e aos efeitos nos parâmetros de desenvolvimento das deficiências de COX e RC.
6. Organismos superiores para estudar deficiência de COX
Vários grupos exploraram a mosca da fruta (Drosophila melanogaster), o verme (Caenorhabditis elegans), o peixe-zebra (Danio rerio) ou o camundongo como modelos para modificação genética de genes relacionados à COX, a fim de avaliar seus fenótipos consequentes em um organismo superior. Curiosamente, os fenótipos observados nesses organismos modelo nem sempre foram consistentes com os de pacientes humanos. Uma mutação em COX6A de Drosophila causou deficiência de COX e morte prematura, enquanto diferentes mutações no gene humano, causando igualmente deficiência de COX, resultam em encefalomiopatia. O silenciamento pós-transcricional em todo o corpo do homólogo de mosca do gene de montagem da COX SURF1 causou extensa morte de larvas já no estágio de imago do desenvolvimento pupal. Moscas com SURF1 silenciado apenas no sistema nervoso central atingiram a idade adulta com baixa atividade de COX cefálica e com anormalidades comportamentais e eletrofisiológicas. O knockdown dos homólogos de COX4 e COX5A usando RNA de interferência encurtou a vida útil dos vermes. Surpreendentemente, os autores relataram que o defeito da COX foi acompanhado por uma perda da função do complexo I. A expressão reduzida de COX5A ou SURF1 induzida com morfolinos em peixe-zebra provocou uma série de anormalidades tecido-específicas, incluindo aumento da apoptose em tecidos neurais, mas não no coração. A função cardíaca, no entanto, diminuiu com o tempo.
Vários genes para subunidades da COX também foram alvejados em camundongos. Nenhum fenótipo óbvio pôde ser associado a um mutante pontual leve de COX1, uma mutação de sentido trocado no nucleotídeo 6589 (T6589C) que converte uma valina altamente conservada no códon 421 para alanina (V421A). Um nocaute (KO) do gene nuclear COX4I2, no entanto, causou uma patologia pulmonar, enfatizando a importância do produto gênico para a função pulmonar normal. Em humanos, uma mutação no COX4I2 causa insuficiência pancreática exócrina, anemia diseritropoética e hiperostose calvarial, afetando órgãos/tecidos que supostamente não expressam essa proteína, o que pode sugerir um efeito indireto da mutação. Um KO de COX6A2 levou a disfunção cardíaca e um KO de COX7A1, específico do coração/músculo esquelético, levou a intolerância ao exercício, reminiscente de uma miopatia leve ou cardiomiopatia dilatada. Fatores de montagem conhecidos para a COX também foram inativados em camundongos. Um KO hepático transitório de COX10 induziu apoptose de hepatócitos e um KO de COX10 específico do músculo levou a miopatia. Uma deleção de COX10 específica do prosencéfalo resultou em astrogliose e inflamação. Um KO de SURF1 não manifestou um fenótipo de doença, apesar de uma diminuição de 30–40% na atividade da COX, sugerindo que a concentração mitocondrial dessa enzima é maior do que a necessária para sustentar o crescimento e a sobrevivência celular. Camundongos heterozigotos com SCO2 KI/KO desenvolveram fraqueza muscular, enquanto o KO de KLF6 (fator Krüppel-like 6) específico de podócitos, agindo na transcrição de SCO2, aumentou a glomeruloesclerose segmentar focal induzida por adriamicina. Um KO heterozigoto de CHCHD4 exibiu uma deficiência de COX e ganho de peso reduzido.

A manipulação genética de organismos modelo produz, em geral, fenótipos bastante bem definidos. Isso contrasta fortemente com a grande variação de fenótipos frequentemente observada em pacientes com mutações nos genes homólogos. Essa discrepância pode ser explicada, em certa medida, pelo uso de animais selecionados clonalmente e pelo direcionamento específico de órgãos. O grande impacto do fundo genético na expressão fenotípica de uma disfunção da RC também pode ser responsável pela variabilidade. Isso é claramente demonstrado pelo grande número de fenótipos observados em uma população geneticamente heterogênea de camundongos Harlequin que abriga uma inserção proviral que reduz a expressão do gene AIF1M em 80%, resultando apenas em uma deficiência significativa do complexo I.

7. Esperanças terapêuticas
   Desde nossa última revisão sobre a citocromo oxidase, há mais de 10 anos, poucas abordagens demonstraram eficácia em neutralizar a deficiência de COX em pacientes. Ainda assim, em um pequeno número de casos, sem intervenção humana e principalmente por razões desconhecidas, uma reversão parcial da doença foi observada. Isso dá esperança de que reverter o fenótipo da doença por meio de uma terapia eficiente não está fora de alcance. Isso é especialmente verdadeiro ao considerar mutações no mtDNA, onde uma mudança parcial da carga mutante pode ser suficiente para neutralizar pelo menos a progressão da doença. Isso foi demonstrado como possivelmente alcançável em células humanas cultivadas usando nucleases direcionadas às mitocôndrias (mitoTALEN) que identificam especificamente o mtDNA mutante. Além disso, graças ao rápido progresso na vetorização de genes, a terapia gênica para uma série de doenças humanas, incluindo a deficiência de COX, tornou-se um objetivo alcançável. Consequentemente, a terapia gênica mostrou algum potencial em aliviar a Neuropatia Óptica Hereditária de Leber (LHON), que foi estabelecida como estando em parte relacionada a uma deficiência de COX. Em um modelo murino de LHON decorrente de uma mutação no gene mitocondrial ND4, a reversão da doença foi observada ao otimizar a expressão alotópica no núcleo de um vírus adeno-associado contendo uma versão do ND4 modificada para importação e tradução mitocondrial. A doença LHON é particularmente adequada para essa abordagem, pois a camada de células ganglionares da retina, que em consequência de sua degeneração é instrumental para a perda de visão, pode ser facilmente acessada. A terapia gênica como meio de tratar pacientes com LHON ainda está em estágio inicial, com ensaios sendo realizados na França e nos EUA. Infelizmente, essa abordagem é prejudicada por problemas de acessibilidade para a maioria dos distúrbios relacionados à COX que afetam outros órgãos ou tecidos.

Abordagens alternativas à terapia gênica também foram exploradas para combater a deficiência de COX e outros defeitos da CR. Uma dieta cetogênica tem sido alegada como capaz de aumentar o metabolismo energético no cérebro ao aumentar a biogênese mitocondrial, o que por sua vez eleva as concentrações celulares de adenosina e ATP, melhora as interações neurônio–glia e pode até mesmo alterar o nível de heteroplasmia. Numerosos estudos nos quais mistura(s) de suplementos dietéticos não tóxicos (creatina, ácido lipoico, CoQ10, etc.) foram testados em pacientes alegaram melhorar alguns sintomas. No entanto, faltam evidências definitivas de sua eficácia. Por outro lado, tratar os sintomas, como acidentes vasculares cerebrais com arginina em pacientes com MELAS com um defeito na COX pode ajudar. Alguns medicamentos, no entanto, devem ser evitados. Por exemplo, o valproato, mas possivelmente também outras drogas antiepilépticas, demonstraram desencadear falência hepática em pacientes com deficiência de COX. Devido à falta de evidências de aumento do estresse oxidativo em células com deficiência de COX, o uso de antioxidantes também é improvável de ser eficaz para pacientes com deficiência de COX.
O agonista pan-PPAR bezafibrato demonstrou recuperar a deficiência de RC em células humanas com defeito na COX e em camundongos com defeito na COX. No entanto, esse efeito do bezafibrato não pôde ser reproduzido em um SURF KO, um SCO2 KO/KI e em um camundongo com restrição muscular e KO da COX15. Por outro lado, o tratamento desses três camundongos com defeito na COX com o agonista da AMPK, AICAR, levou a uma recuperação parcial da COX. Neste momento, é importante que essas observações sejam corroboradas por experimentos adicionais e, esperançosamente, confirmadas em pacientes.
8. Conclusão
Muitos progressos foram feitos na compreensão da base molecular das deficiências de COX em pacientes, reduzindo assim a incerteza diagnóstica e permitindo que o clínico informe melhor os familiares. As inúmeras mutações em genes estruturais e de montagem identificadas em pacientes com deficiência de COX também serviram como um incentivo para entender melhor suas funções. A pesquisa nessa linha revelou que, em alguns casos, os produtos gênicos envolvidos na biogênese da COX também desempenham um papel mais geral na manutenção da integridade respiratória das mitocôndrias, participando das vias de montagem de outros complexos da RC. Esses estudos contribuíram para o progresso significativo feito nos últimos anos na decifração dos mecanismos responsáveis pela biogênese dos complexos da cadeia respiratória e o papel dos fatores envolvidos nesse processo.
O mesmo não pode ser dito sobre os esforços para encontrar maneiras de retardar o curso dessas doenças frequentemente devastadoras. O surgimento da terapia gênica traz esperança de que o desenvolvimento de vetores que permitam a segmentação de um órgão específico seja acompanhado por avanços equivalentes no tratamento de doenças, incluindo aquelas decorrentes de distúrbios mitocondriais.
Declaração de interesses
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Lista de abreviaturas
COX
citocromo c oxidase
mtDNA
DNA mitocondrial
RC
cadeia respiratória
Citocromo c oxidase: evolução do controle via adição de subunidades nucleares
A composição de subunidades e função da citocromo c oxidase de mamíferos
Supercomplexos nas cadeias respiratórias de leveduras e mitocôndrias de mamíferos
Significado dos respirossomos para a montagem/estabilidade do complexo I da cadeia respiratória humana
Fluxo de elétrons através da ubiquinona mitocondrial
Oxidação do malato em mitocôndrias de plantas via enzima málica e a via de transporte de elétrons insensível ao cianeto
A citocromo c oxidase é necessária para a montagem/estabilidade do complexo I respiratório em fibroblastos de camundongos
Defeito combinado dos complexos OXPHOS I e IV, devido à mutação do fator de montagem do complexo I C20ORF7
Expressão das subunidades da citocromo c oxidase humana durante o desenvolvimento fetal
Fosforilação do citocromo c e da citocromo c oxidase de mamíferos na regulação do destino celular: respiração, apoptose e doença humana
A cardiolipina ligada é essencial para a translocação de prótons da citocromo c oxidase
Estudos estruturais sobre a citocromo c oxidase do coração bovino
NDUFA4 é uma subunidade do complexo IV da cadeia de transporte de elétrons de mamíferos
Mutações no NDUFA4 estão na base da disfunção de uma subunidade da citocromo c oxidase ligada a doença neurológica humana
Investigações bioquímicas e moleculares em deficiências da cadeia respiratória
Avaliação da cadeia respiratória mitocondrial
As muitas faces clínicas da deficiência de citocromo c oxidase
Cardioencefalopatia infantil devido a um defeito no gene COX15: relato e revisão
Análise de mutações relatadas no gene SCO2 que afetam a atividade da citocromo c oxidase em várias doenças
Mutações nos genes das subunidades I, II e III da citocromo c oxidase codificadas por mitocôndrias detectadas na doença de Alzheimer usando polimorfismo de conformação de fita simples
O antioxidante direcionado às mitocôndrias MitoQ prolonga a vida útil e melhora a saúde de um modelo transgênico de Caenorhabditis elegans da doença de Alzheimer
Encefalomiopatia infantil grave causada por uma mutação no COX6B1, uma subunidade da citocromo c oxidase codificada pelo núcleo
Uma mutação no COX6A1 causa uma forma recessiva axonal ou mista da doença de Charcot-Marie-Tooth
Mutações no COX7B causam microftalmia com lesões cutâneas lineares, uma doença mitocondrial não convencional
Novos insights sobre a montagem e função das subunidades 4, 5a, 6a, 7a e 7b da citocromo c oxidase humanas codificadas pelo núcleo
A deficiência de AIF compromete a fosforilação oxidativa
A interação entre AIF e CHCHD4 regula a biogênese da cadeia respiratória
LRPPRC é necessário para a poliadenilação e coordenação da tradução de mRNAs mitocondriais
A perda do fator indutor de apoptose afeta criticamente a função de MIA40
O papel do gene LRPPRC (cassete de repetição pentatricopeptídica rica em leucina) na montagem da citocromo oxidase: a mutação causa níveis reduzidos de mRNA de COX (citocromo c oxidase) I e COX III
Respostas tecido-específicas à mutação fundadora do LRPPRC na Síndrome de Leigh Franco-Canadense
A perda de LRPPRC causa deficiência da ATP sintase
OXA1, um gene nuclear de Saccharomyces cerevisiae cuja sequência é conservada de procariotos a eucariotos, controla a biogênese da citocromo oxidase
Enriquecimento vascular inesperado de SCO1 em relação ao SCO2 em tecidos de mamíferos: implicações para a doença mitocondrial humana
Mutações no SCO2 estão associadas à miopia de alto grau autossômica dominante
Detecção de mutações em LRPAP1, CTSH, LEPREL1, ZNF644, SLC39A5 e SCO2 em 298 famílias com miopia alta de início precoce por sequenciamento do exoma
O microRNA-21 regula a proliferação de células de câncer de pulmão de células não pequenas ao afetar a apoptose celular via COX-19
A oncoproteína HBXIP promove a reprogramação do metabolismo da glicose ao regular negativamente SCO2 e PDHA1 no câncer de mama
A interrupção da função da citocromo c oxidase induz o efeito Warburg e a reprogramação metabólica
A subunidade 4 da citocromo c oxidase codificada pelo núcleo regula a expressão de BMI1 e determina a capacidade proliferativa de gliomas de alto grau
A reprogramação metabólica orquestra as propriedades das células-tronco cancerígenas no carcinoma nasofaríngeo
O que as doenças mitocondriais nos ensinam sobre as funções mitocondriais normais…que já sabíamos: expressão limiar de defeitos mitocondriais
As taxas de respiração e transporte de substrato, bem como a produção de espécies reativas de oxigênio, distinguem as mitocôndrias do cérebro e do fígado
A complexidade genética e bioquímica molda as citopatias mitocondriais
O contexto genético influencia a função mitocondrial: modelagem da doença mitocondrial para o desenvolvimento terapêutico
Impacto do contexto genético mitocondrial na deficiência do complexo III
Células humanas sem mtDNA: repovoamento com mitocôndrias exógenas por complementação
O destino e a expressão do DNA mitocondrial deletado diferem entre culturas de fibroblastos de pele heteroplasmáticos humanos e linfócitos transformados pelo vírus Epstein-Barr
A ativação da via do receptor ativado por proliferador de peroxissomo estimula a cadeia respiratória mitocondrial e pode corrigir deficiências em células de pacientes que não possuem seus componentes
Enzimas alternativas da cadeia respiratória como ferramentas para compreender e combater melhor as deficiências da cadeia respiratória em células humanas e animais
A expressão da oxidase alternativa complementa a deficiência de citocromo c oxidase em células humanas
A expressão da oxidase alternativa em Drosophila ameniza diversos fenótipos devido à deficiência de citocromo oxidase
Mutações no CYC1, que codifica a subunidade citocromo c1 do complexo III da cadeia respiratória, causam hiperglicemia responsiva à insulina
Mss51p e Cox14p regulam conjuntamente a expressão mitocondrial de Cox1p em Saccharomyces cerevisiae
Coa2 é um fator de montagem para a biogênese da citocromo c oxidase de levedura que facilita a maturação de Cox1
Controle de inventário: a montagem da citocromo c oxidase regula a tradução mitocondrial
Mutações na subunidade VIa da citocromo c oxidase causam neurodegeneração e disfunção motora em Drosophila
Silenciamento pós-transcricional e caracterização funcional do homólogo de Drosophila melanogaster do Surf1 humano
A função do complexo I é defeituosa em Caenorhabditis elegans deficiente em complexo IV
A patologia do desenvolvimento inicial devido à deficiência de citocromo c oxidase é revelada por um novo modelo de zebrafish
Um modelo de camundongo de doença mitocondrial revela seleção germinativa contra mutações graves do mtDNA
Camundongos knockout da isoforma 2 da subunidade 4 da citocromo c oxidase apresentam atividade enzimática reduzida, hiporreatividade das vias aéreas e patologia pulmonar
Insuficiência pancreática exócrina, anemia diseritropoiética e hiperostose calvarial são causadas por uma mutação no gene COX4I2
Disfunção cardíaca em camundongos sem a subunidade VIaH da citocromo c oxidase
A deleção da subunidade 7a1 da citocromo c oxidase do tipo cardíaco prejudica a angiogênese do músculo esquelético e a fosforilação oxidativa
Camundongos com deleção da subunidade 7a1 da citocromo c oxidase do tipo cardíaco desenvolvem cardiomiopatia dilatada
Fisiopatologia e destino dos hepatócitos em um modelo de camundongo de hepatopatias mitocondriais
Camundongos sem COX10 no músculo esquelético recapitulam o fenótipo de miopatias mitocondriais progressivas associadas à deficiência de citocromo c oxidase
Bezafibrato melhora a função mitocondrial no SNC de um modelo de camundongo de encefalopatia mitocondrial
Análise de modelos de camundongos de deficiência de citocromo c oxidase devido a mutações no Sco2
Modulação da fosforilação de proteínas mitocondriais pela adenilil ciclase solúvel melhora os defeitos do citocromo oxidase
O fator 6 semelhante a Kruppel regula a função mitocondrial no rim
A variabilidade do fenótipo do camundongo Harlequin se assemelha à das síndromes humanas de deficiência do complexo I mitocondrial
A mutação do camundongo harlequin regula negativamente o fator indutor de apoptose
Citocromo oxidase na saúde e na doença
Melhora notável na síndrome de Leigh em adulto com deficiência parcial de citocromo c oxidase
A deficiência reversível da cadeia respiratória infantil é uma doença mitocondrial única e geneticamente heterogênea
Eliminação específica de genomas mitocondriais mutantes em células derivadas de pacientes por mitoTALENs
Neuropatia óptica hereditária de Leber: perspectivas atuais
Expressão alotópica otimizada do ND4 mitocondrial humano previne a cegueira em um modelo de rato de disfunção mitocondrial
A expressão nuclear do ND4 mitocondrial leva à montagem da proteína no complexo I e previne a atrofia óptica e a perda visual
Segurança e efeitos do vetor para o ensaio clínico de terapia gênica da neuropatia óptica hereditária de Leber
Uma abordagem crítica da terapia das doenças da cadeia respiratória mitocondrial e da fosforilação oxidativa
Síndrome MELAS: manifestações clínicas, patogênese e opções de tratamento
Insuficiência hepática induzida por valproato em um caso de deficiência de citocromo c oxidase
O efeito de drogas antiepilépticas na atividade mitocondrial: um estudo piloto
Apoptose maciça induzida por superóxido em fibroblastos de pele cultivados portadores da mutação de ataxia neurogênica e retinite pigmentosa (NARP) no gene ATPase-6 do DNA mitocondrial
Um defeito no complexo III mitocondrial, mas não no complexo IV, desencadeia dano precoce dependente de ROS em regiões cerebrais definidas
Cobre e bezafibrato cooperam para resgatar a deficiência de citocromo c oxidase em células de pacientes com mutações no SCO2
Correção in vivo da deficiência de COX pela ativação do eixo AMPK/PGC-1alfa
Genenames.org: os recursos do HGNC em 2013
Encefalomiopatia semelhante a MELAS causada por uma nova mutação patogênica na subunidade I do citocromo c oxidase codificada pelo DNA mitocondrial
Identificação de novas mutações em cinco pacientes com encefalomiopatia mitocondrial
Miopatia mitocondrial e rabdomiólise associadas a uma nova mutação sem sentido no gene que codifica a subunidade I do citocromo c oxidase
Mutações no mtDNA aumentam a tumorigenicidade no câncer de próstata
Mioglobinúria recorrente devido a uma mutação sem sentido no gene COX I do DNA mitocondrial
Microdeleção da subunidade I do citocromo c oxidase em um paciente com doença do neurônio motor
Comparando filogenia e a patogenicidade prevista de variações proteicas revela seleção purificadora igual na diversidade global do mtDNA humano
Consequências metabólicas de uma nova mutação de sentido trocado no gene CO I do mtDNA
Mutações pontuais heteroplásmicas do DNA mitocondrial que afetam a subunidade I da citocromo c oxidase em dois pacientes com anemia sideroblástica idiopática adquirida
Regulação in vivo da fosforilação oxidativa em células portadoras de uma mutação de códon de parada no gene da subunidade I da citocromo c oxidase codificada pelo DNA mitocondrial
Sistema de triagem extensivo usando tecnologia de arranjo de suspensão para detectar mutações pontuais no DNA mitocondrial
Uma mutação no mtDNA no códon de iniciação do gene da subunidade II da citocromo c oxidase resulta em níveis mais baixos da proteína e em uma encefalomiopatia mitocondrial
Anormalidades mitocondriais em pacientes com neuropatias ópticas do tipo LHON
Uma mutação de sentido trocado na subunidade II da citocromo oxidase causa montagem defeituosa e miopatia
Novas mutações no DNA mitocondrial associadas à cardiomiopatia hipertrófica familiar chinesa
Uma mutação no gene da subunidade II da citocromo c oxidase codificada pelo DNA mitocondrial em uma criança com doença do tipo Alpers-Huttenlocher
Mutações em genes da subunidade da citocromo c oxidase codificados pelo mtDNA causando miopatia isolada ou encefalomiopatia grave
Análise de genes nucleares e mitocondriais em pacientes com glaucoma pseudoexfoliativo
Duas novas mutações nos genes mitocondriais COII e tRNA(His) em homens inférteis astenozoospérmicos
Uma nova mutação esporádica na subunidade II da citocromo c oxidase como causa de rabdomiólise
Uma nova mutação MT-COIII m.9267G>C e mutação MT-COI m.5913G>A em genes mitocondriais em uma família tunisiana com diabetes e surdez de herança materna (MIDD) associada a nefropatia grave
Miopatia mitocondrial de início na infância e acidose láctica causadas por uma mutação de parada no gene da subunidade III da citocromo c oxidase mitocondrial
Mutações e polimorfismos do DNA mitocondrial em homens inférteis astenospérmicos
Correlação molecular-clínica em uma família com uma nova mutação heteroplásmica de sentido trocado na síndrome de Leigh no gene da subunidade III da citocromo c oxidase mitocondrial
O que limita a expressão alotópica de genes mitocondriais codificados no núcleo? O caso dos genes quiméricos Cox3 e Atp6
Neuropatia óptica bilateral esporádica em crianças: o papel das anormalidades mitocondriais
Nova deleção de par de bases único na subunidade COX III do DNA mitocondrial associada à rabdomiólise
Deficiência de citocromo c oxidase associada ao primeiro ponto de mutação de códon de parada no mtDNA humano
Bioenergética de doenças mitocondriais associadas a mutações no mtDNA
Mutações funcionais recorrentes na filogenia mitocondrial humana: papéis duais na evolução e na doença
Análise de desnaturação de alta resolução de 15 genes em 60 pacientes com deficiência de citocromo c oxidase
Encefalomiopatia mitocondrial grave ligada ao X associada a uma mutação no fator indutor de apoptose
Ventriculomegalia pré-natal precoce devido a uma mutação no AIFM1 identificada por análise de ligação e sequenciamento do exoma completo
De ventriculomegalia a atrofia muscular grave: expansão do espectro clínico relacionado a mutações no AIFM1
Uma nova mutação no AIFM1 expande o fenótipo para uma doença do neurônio motor infantil
Mutações no COA3 causam deficiência isolada do complexo IV associada a neuropatia, intolerância ao exercício, obesidade e baixa estatura
Uma mutação no C2orf64 causa comprometimento da montagem do citocromo c oxidase e cardiomiopatia mitocondrial
Uma mutação no gene humano heme A:farnesiltransferase (COX10) causa deficiência de citocromo c oxidase
Mutações no COX10 resultam em um defeito na biossíntese do heme A mitocondrial e são responsáveis por múltiplos fenótipos clínicos de início precoce associados à deficiência isolada de COX
Mutações no COX15 produzem um defeito na via biossintética mitocondrial do heme, causando cardiomiopatia hipertrófica fatal de início precoce
Estudos funcionais e genéticos demonstram que a mutação no gene COX15 pode causar síndrome de Leigh
Uma mutação no gene FAM36A, o ortólogo humano do COX20, compromete a montagem do citocromo c oxidase e está associada a ataxia e hipotonia muscular
Mutação sem sentido no FASTKD2 em uma encefalomiopatia mitocondrial infantil associada à deficiência de citocromo c oxidase
Uma variante de truncamento no PET100 causando acidose lática fatal infantil e deficiência isolada de citocromo c oxidase
Uma mutação fundadora no PET100 causa deficiência isolada do complexo IV em indivíduos libaneses com síndrome de Leigh
Mutações do gene SCO1 na deficiência mitocondrial de citocromo c oxidase com insuficiência hepática neonatal e encefalopatia
Cardioencefalomiopatia infantil fatal com deficiência de COX e mutações no SCO2, um gene de montagem da COX
Mutações do SURF-1 na doença de Leigh associada à deficiência de citocromo c oxidase
Mutações no SURF1 não são especificamente associadas à síndrome de Leigh
Mutação no TACO1, codificador de um ativador traducional da COX I, resulta em deficiência de citocromo c oxidase e síndrome de Leigh de início tardio
Novos inibidores da sn-glicerol 3-fosfato desidrogenase mitocondrial
Importação mitocondrial e a translocase de poro duplo
MITRAC conecta a translocação de proteínas mitocondriais à montagem da cadeia respiratória e à regulação traducional
MITRAC7 atua como uma chaperona específica da COX1 e revela um ponto de verificação durante a montagem do citocromo c oxidase
Localização da citocromo oxidase na cadeia respiratória e ensaio de atividade em fibroblastos de pele humana
A. Representação esquemática da cadeia respiratória na membrana mitocondrial interna mostrando a interação da citocromo oxidase (complexo IV) com os complexos I e III em um supercomplexo (resspiracoma). O local de ação de inibidores específicos está indicado em vermelho. A seta verde mostra o desvio da oxidase alternativa (AOX), que, quando expressa em mitocôndrias ou moscas humanas com defeito na COX, resgata seus vários fenótipos. O ensaio da COX com citocromo c adicionado externamente requer a permeabilização da membrana externa. B. A citocromo oxidase é analisada espectrofotometricamente, medindo-se usando um espectrofotômetro de duplo comprimento de onda (550–540 nm) a oxidação do citocromo c reduzido em fibroblastos de pele permeabilizados por 2 ciclos sucessivos de congelamento/descongelamento. A reação é de primeira ordem em relação à concentração do substrato e, portanto, é reduzida pela metade quando metade do citocromo c reduzido é consumido. A adição sequencial subsequente de rotenona, cianeto, citocromo c oxidado e succinato mede a redução do citocromo c, primeiro pela succinato-citocromo c redutase (CII mais CIII). A atividade é essencialmente controlada pela taxa da CII e pode ser inibida pelo malonato, um inibidor competitivo da CII. A adição adicional de glicerol-3-fosfato mede a atividade da glicerol-3-fosfato desidrogenase (G3Pdh) até a CIII. Esta atividade pode ser inibida seletivamente pelo iGP1. Finalmente, a adição de decilubiquinol na presença de EDTA é usada para medir a atividade da CIII sensível à antimicina. Abreviações: Os complexos da RC são abreviados como CI, CII, CIII, CIV, e a ATP sintase como CV; c, citocromo c; COX, citocromo oxidase; Ddh, a diidro-orotato desidrogenase que catalisa a produção de uridina, uma etapa essencial para a síntese de ácidos nucleicos; EDTA, ácido etilenodiamino tetra-acético; ETF, a flavoproteína transferidora de elétrons envolvida na oxidação de ácidos graxos; G3Pdh, a glicerol-3-fosfato desidrogenase; GCCR, glicerol-3-fosfato sensível ao iGP1; IM, membrana interna; KCN, cianeto de potássio; OM, membrana externa; QCCR, decilubiquinol-citocromo c redutase sensível à antimicina; SCCR, citocromo c redutase sensível ao malonato; UQ, ubiquinona 50, ou coenzima Q10.
Síntese e montagem das subunidades da COX
Um esquema que resume o que atualmente se sabe sobre as vias para a síntese integrada e montagem das subunidades da COX expressas a partir dos genomas nuclear e mitocondrial. As subunidades proteicas traduzidas em ribossomos citosólicos com pré-sequências N-terminais são primeiro transportadas pelo complexo TOM da membrana externa e, subsequentemente, são maturadas e classificadas pelas maquinarias TIM e MITRAC para o espaço intermembranar, a membrana interna ou a matriz, onde interagem com proteínas parceiras para formar intermediários de montagem. As subunidades codificadas por genes do mtDNA são traduzidas em ribossomos mitocondriais ligados ao lado da matriz da membrana interna. Após a inserção na membrana interna pela Oxa1, elas interagem com seus parceiros núcleo-citoplasmáticos para formar subcomplexos que subsequentemente se montam na COX. O processo global é auxiliado por numerosas proteínas que atuam no transporte, tradução e chaperonagem das diferentes etapas de montagem. A Oxa1 também está envolvida na biogênese de outros complexos da cadeia respiratória. Alguns dos genes que codificam fatores auxiliares (indicados em vermelho) foram encontrados mutados em pacientes com deficiência de COX. MI, membrana interna; ME, membrana externa; 1, 2, 4, 5a, subunidades da COX (roxo)

Maturação e inserção da COX na cadeia respiratória

A COX de mamíferos existe como um dímero. Cada monômero consiste em 13 subunidades diferentes. Atualmente, mutações humanas que levam a uma deficiência de COX foram identificadas em seis subunidades estruturais, incluindo as três proteínas centrais codificadas pelo mtDNA (em vermelho) e em 9 proteínas auxiliares (também indicadas em vermelho). A atividade catalítica da COX depende do heme a, a3 e dois centros de cobre (CuA e CuB), ligando a biossíntese da COX ao metabolismo do cobre e do heme. A maturação dos centros ativos da COX envolve uma série de fatores, alguns dos quais também foram encontrados mutados em pacientes com deficiência de COX (indicados em vermelho). MI, membrana interna; ME, membrana externa; 1, 2, 4, 5a, 5c, 6a, 6b, 6c, 7a, 7b, 8, as diferentes subunidades da COX; CI, CII, CIII, CIV, os vários complexos da cadeia respiratória

Os sintomas clínicos não sobrepostos da deficiência de COX e os territórios de expressão das subunidades da COX

À esquerda são mostradas as subunidades expressas de forma ubíqua que, quando mutadas, resultam em uma constelação de sintomas, mas poupando numerosos órgãos. As representações no meio e à direita mostram que a mutação em genes que codificam subunidades com expressão mais específica em órgãos/tecidos não resulta necessariamente em sintomas que afetam os órgãos previstos. As subunidades codificadas no mtDNA são representadas em verde. Genes com mutações identificadas em pacientes com deficiência de COX são mostrados em amarelo (ou verde).

As subunidades e isoformas da citocromo c oxidase humana
Nome e símbolo da subunidade Nomes alternativos Nº OMIM CITOCROMO c OXIDASE SUBUNIDADE I; MTCO1 COI; COX1 516030 CITOCROMO c OXIDASE SUBUNIDADE II; MTCO2 COII; COX2 516040 CITOCROMO c OXIDASE SUBUNIDADE III; MTCO3 COIII; COX3 516050 CITOCROMO c OXIDASE, SUBUNIDADE IV, ISOFORMA 1; COX4I1 COX4 123864 CITOCROMO c OXIDASE, SUBUNIDADE IV, ISOFORMA 2; COX4I2 COX IV-2; COX4-2 607976 CITOCROMO c OXIDASE, SUBUNIDADE Va; COX5A 603773 CITOCROMO c OXIDASE, SUBUNIDADE Vb; COX5B 123866 CITOCROMO c OXIDASE, SUBUNIDADE VIa, POLIPEPTÍDEO 1; COX6A1 ISOFORMA HEPÁTICA; COX6AL 602072 CITOCROMO c OXIDASE, SUBUNIDADE VIa, POLIPEPTÍDEO 2; COX6A2 ISOFORMA MUSCULAR; COX6AH; COX6AM 602009 CITOCROMO c OXIDASE, SUBUNIDADE VIb, POLIPEPTÍDEO 1; COX6B1 124089 CITOCROMO c OXIDASE, SUBUNIDADE VIb, POLIPEPTÍDEO 2; COX6B2 Antígeno de câncer/testículo 59 CT59 Não disponível CITOCROMO c OXIDASE, SUBUNIDADE VIc; COX6C 124090 CITOCROMO c OXIDASE, SUBUNIDADE VIIa, POLIPEPTÍDEO 1; COX7A1 ISOFORMA MUSCULAR; COX7AM 123995 CITOCROMO c OXIDASE, SUBUNIDADE VIIa, POLIPEPTÍDEO 2; COX7A2 ISOFORMA HEPÁTICA 1; COX7AL; COX7AL1 123996 CITOCROMO c OXIDASE, SUBUNIDADE VIIb; COX7B 300885 CITOCROMO c OXIDASE, SUBUNIDADE VIIc; COX7C 603774 CITOCROMO c OXIDASE, SUBUNIDADE VIII; COX8 123870
Mutações em genes de montagem e estruturais da COX e suas consequências fenotípicas em humanos e animais (Como no texto, para todas as espécies citadas, foi utilizada a nomenclatura humana (HGNC))
Gene mutante Fenótipo clínico conhecido em humanos Fenótipo em animais MTCO1 Síndrome MELAS, miopatia, rabdomiólise, câncer de próstata, mioglobinúria, doença do neurônio motor, intolerância ao exercício, epilepsia, anemia sideroblástica idiopática adquirida, distúrbios multissistêmicos, surdez, LHON ou perda auditiva neurossensorial mitocondrial Mus musculus sem fenótipo evidente MTCO2 Encefalomiopatia LHON, miopatia, cardiomiopatia hipertrófica, doença tipo Alpers-Huttenlocher, encefalomiopatia, glaucoma pseudoexfoliativo, astenozoospermia, rabdomiólise MTCO3 MIDD, LHON, miopatia, astenozoospermia, doença de Leigh, mioglobinúria, neuropatia óptica bilateral esporádica, rabdomiólise, encefalopatia, encefalopatia progressiva, MELAS ou neuropatia óptica isquêmica não arterítica, doença renal terminal hipertensiva COX6B1 Encefalomiopatia infantil grave COX6A1 Forma axonal ou mista recessiva da doença de Charcot-Marie-Tooth Drosophila melanogaster, deficiência de COX e morte prematura. COX7B Microftalmia com lesões cutâneas lineares COX4I2, (COX6A1 COX6A2, COX7A1, COX7A2 Falha de crescimento, atraso psicomotor, leucodistrofia progressiva, encefalomiopatia, epilepsia, hipotonia, hepatopatia, anemia, acidose láctica e comprometimento visual Caenorhabditis elegans, knockdown dos homólogos de COX4 e COX5a usando interferência de RNA encurtou a vida útil. Mus musculus KO de COX4I2 patologia pulmonar COX6A2, Mus musculus KO levou a disfunção cardíaca COX7A1, Mus musculus; KO do COX7A1 específico de coração/músculo esquelético resultou em intolerância ao exercício reminiscente de uma miopatia leve ou cardiomiopatia dilatada COX7A2 AIFM1 Encefalomiopatia, ventriculomegalia pré-natal, perda auditiva, oftalmoplegia externa, ataxia e perda muscular, doença do neurônio motor infantil COA3 Neuropatia, intolerância ao exercício, obesidade e baixa estatura COA5 Cardiomiopatia COX10 Tubulopatia neonatal e encefalopatia, síndrome de Leigh ou cardiomiopatia Mus musculus KO hepático transitório causou aumento da apoptose de hepatócitos, KO específico de músculo levou a miopatia; deleção de Cox10 no prosencéfalo resultou em astrogliose e inflamação COX15 Cardiomiopatia de início precoce ou síndrome de Leigh FAM36A Ataxia e hipotonia muscular FARS2 Epilepsia de início infantil FASTKD2 Encefalomiopatia PET100 Acidose láctica neonatal; síndrome de Leigh SCO1 Insuficiência hepática neonatal e encefalopatia SCO2 Cardioencefalomiopatia neonatal
Miopia Mus musculus Um KI/KO heterozigoto para SCO2 desenvolveu fraqueza muscular. KO específico de podócitos de KLF6 (fator tipo Krüppel 6) atuando na transcrição de SCO2 aumentou a glomerulosclerose segmentar focal induzida por adriamicina SURF1 Síndrome de Leigh; atrofia vilosa e hipertricose, sem patologia do sistema nervoso central D. melanogaster. Silenciamento pós-transcricional ubíquo: principalmente morte de larvas, algumas atingindo o estágio pupal e morrendo como imagos precoces. Silenciamento no sistema nervoso central, baixa atividade da COX cefálica associada a anormalidades comportamentais e eletrofisiológicas.Danio rerio. Expressão reduzida de COX induzida pelo uso de morfolinos, consequências tecido-específicas com aumento da apoptose em tecidos neurais, mas não no coração, que no entanto mostrou desempenho reduzido ao longo do tempo.Mus musculus SURF1 KO não manifestou fenótipo da doença apesar da atividade de COX reduzida em 30–40% TACO1 Síndrome de Leigh