pmid: "34072396"
title: "Regulação do Citocromo"
authors: "Lee I"
journal: "Cells"
pubdate: "2021 May 29"
doi: "10.3390/cells10061346"
source: "PMC Full Text"

Regulação do Citocromo

Autores

Lee I

Periodico

Cells (2021 May 29)

Conteudo

Regulação da Citocromo c Oxidase por Compostos Naturais Resveratrol, (–)-Epicatequina e Betaina

Numerosas moléculas de ocorrência natural têm sido estudadas por seus efeitos benéficos à saúde. Muitos compostos receberam considerável atenção por seus potenciais usos médicos. Entre eles, várias substâncias foram descobertas por melhorarem a função mitocondrial. Esta revisão foca em resveratrol, (–)-epicatequina e betaina e resume os dados publicados relativos aos seus efeitos na citocromo c oxidase (COX), que é a enzima terminal da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial e considerada desempenhar um papel importante na regulação da respiração mitocondrial. Em uma variedade de sistemas modelo experimentais, esses compostos mostraram melhorar a biogênese mitocondrial, além de aumentar a quantidade de COX e/ou sua atividade enzimática. Dado que são baratos, seguros em uma ampla faixa de concentrações e melhoram efetivamente a função mitocondrial e da COX, esses compostos podem ser atraentes o suficiente para possíveis estratégias terapêuticas ou de melhoria da saúde.

1. Introdução

As mitocôndrias produzem energia celular, intermediários para biossíntese e espécies reativas de oxigênio (ROS) e desempenham papéis importantes na regulação da homeostase metabólica e da morte celular. A disrupção de sua função, dinâmica ou biogênese tem sido associada a uma ampla gama de doenças humanas, incluindo câncer, diabetes, obesidade e envelhecimento.

A maior parte da energia celular na forma de ATP é produzida pela fosforilação oxidativa mitocondrial (OXPHOS). Isso é realizado pelos complexos da cadeia de transporte de elétrons (ETC), que consistem nos complexos da cadeia respiratória (complexo I, II, III e IV) e na ATP sintase (complexo V), que residem na membrana mitocondrial interna. Durante a transferência de elétrons, os complexos I, III e IV (também conhecidos como citocromo c oxidase; COX) bombeiam prótons através da membrana mitocondrial interna e criam o potencial de membrana mitocondrial, que é utilizado pela ATP sintase para produzir ATP a partir de ADP e Pi. Os complexos OXPHOS também são propostos para desempenhar um papel crucial na manutenção da morfologia das cristas, estruturas dobradas da membrana mitocondrial interna. Em muitas espécies e tecidos, os complexos da ETC formam supercomplexos com várias estequiometrias, sendo o respirasomo (CI1CIII2CIV1) o mais conhecido. A importância dessas estruturas supramoleculares tem sido sugerida como funcionalmente relevante para a atividade da ETC, aumentando a eficiência da respiração ligada ao NAD e reduzindo a produção de ROS. Além disso, disrupções na organização dos supercomplexos têm sido associadas a doenças humanas, incluindo distúrbios mitocondriais congênitos, senescência e outras doenças relacionadas à idade.
A eficiência da OXPHOS também é controlada pela dinâmica mitocondrial. Embora existam diferenças específicas de tecido e tipo celular, o tamanho e a forma das mitocôndrias mudam continuamente por processos de fusão e fissão dependentes das necessidades bioenergéticas celulares. Esses eventos dinâmicos também facilitam a manutenção da homeostase mitocondrial e do controle de qualidade. Redes mitocondriais fusionadas encontradas em condições de alta demanda energética permitem que as mitocôndrias misturem seus componentes, incluindo DNA mitocondrial e complexos da OXPHOS, para manter uma capacidade bioenergética eficiente. Em contraste, o processo de fissão induz a fragmentação das mitocôndrias, que frequentemente estão presentes em células em repouso com baixa demanda energética e participam da remoção de mitocôndrias disfuncionais.

A citocromo c oxidase (COX, complexo IV), a última etapa da Cadeia de Transporte de Elétrons (ETC), recebe elétrons do citocromo c e reduz irreversivelmente o oxigênio a água. A COX de mamíferos é dimérica e contém 13 subunidades firmemente ligadas, conforme confirmado por cristalografia de raios X. As subunidades I, II e III são codificadas pelo genoma mitocondrial e, entre elas, as duas maiores, subunidades I e II, realizam a reação catalítica da COX. As 10 subunidades restantes, IV, Va, Vb, VIa, VIb, VIc, VIIa, VIIb, VIIc e VIII, são codificadas pelo genoma nuclear e regulam a enzima. Portanto, a biogênese da COX é de fato um processo finamente concertado e sincronizado de ambos os genomas. Recentemente, a NDUFA4, que originalmente havia sido considerada uma subunidade do complexo I, foi sugerida como uma subunidade fracamente ligada da COX. Anteriormente, essa subunidade não havia sido detectada em uma holoenzima por cristalografia de raios X e SDS-PAGE, pois é perdida durante o processo tradicional de purificação da COX.

Considerando a importância do papel crucial que a COX desempenha no metabolismo energético aeróbico ao controlar a respiração mitocondrial, a COX deve ser estritamente regulada. De fato, vários mecanismos regulatórios são conhecidos, como regulação alostérica, expressão de isoformas específicas de tecido/espécie/desenvolvimento, modificação por fosforilação reversível via sinalização celular, interações proteína-proteína e formação de supercomplexos. Esses mecanismos regulatórios afetam a atividade enzimática da COX, que por sua vez altera o potencial de membrana mitocondrial e, portanto, a produção de ATP e ROS. Tem sido relatado que a disfunção da COX está associada a muitas doenças nas quais a produção de energia e ROS se encontra desregulada.
Muitos compostos naturais que as plantas sintetizam para reduzir danos e aumentar sua sobrevivência em resposta a estresses ambientais, como luz UV, desnutrição, desidratação, infecção por patógenos e predadores, são conhecidos por possuírem propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. Suas atividades biológicas são consideradas benéficas para a saúde humana ao diminuir ou prevenir condições patológicas associadas ao estresse oxidativo. Curiosamente, um bom número desses compostos afeta a função mitocondrial, incluindo a fosforilação oxidativa (OXPHOS), regulando a biogênese mitocondrial, por meio de controle alostérico e, possivelmente, sinalização celular. Entre eles, vários compostos, como resveratrol (RSV), (–)-epicatequina (EPI), betaína (BET), curcumina e quercetina, demonstraram ter efeito sobre a COX. Foi relatado que eles aumentam a quantidade de proteína e a atividade enzimática da COX em vários tipos celulares, e efeitos mais pronunciados foram obtidos sob condições desafiadas ou estressadas. Visar e modular a COX por esses compostos pode, portanto, servir como uma abordagem terapêutica potencial, uma vez que poderia neutralizar a disfunção da COX, observada em muitas condições patológicas. Neste relatório, os compostos mais estudados em profundidade, RSV, EPI e BET, que afetam a COX, são revisados.
2. Resveratrol
O resveratrol (3,4',5-tri-hidroxistilbeno, RSV, Figura 1A) é uma fitoalexina polifenólica e é sintetizado em plantas como um mecanismo de defesa responsivo à luz UV, infecção microbiana, pesticidas e outros. Sua síntese começa a partir da via dos fenilpropanoides, na qual a fenilalanina ou a tirosina são convertidas em p-coumaroil CoA, que por sua vez é condensada com malonil CoA pela estilbeno sintase, produzindo RSV. Foi isolado pela primeira vez de Veratrum album, um tipo de grandiflorum, e caracterizado em 1939. É encontrado em várias plantas comestíveis, como amendoim, cascas de uva, bagas, cacau e outros. Quando consumido por via oral, é convertido em conjugados de sulfato de resveratrol e glicuronídeo de resveratrol.
Inicialmente, o RSV chamou a atenção por seu possível papel no fenômeno do "paradoxo francês", a observação epidemiológica de que os franceses apresentam menor incidência de doença coronariana, apesar de uma dieta rica em gorduras saturadas, e seus efeitos benéficos demonstraram incluir propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, antiapoptóticas e anticancerígenas. Devido à natureza de sua estrutura, o RSV elimina eficientemente as EROs e suprime a peroxidação lipídica e, além disso, exerce ação antioxidante indiretamente ao aumentar a expressão de enzimas de eliminação de EROs. Houve uma série de estudos mostrando que o RSV melhora o desempenho muscular e alivia ou até previne doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, câncer e defeitos metabólicos. O composto é geralmente considerado não tóxico, excluindo efeitos adversos leves, como náusea, dor de estômago, inchaço e diarreia em doses elevadas (>1000 mg/dia). O RSV tem sido amplamente aplicado como suplemento alimentar e ingrediente ativo em produtos cosméticos e dermatológicos.
Um dos alvos moleculares do RSV responsável por suas propriedades protetoras é a sirtuína 1 (SIRT1), uma histona desacetilase de classe III dependente de NAD+ presente no núcleo. A SIRT1 regula diversos fatores de transcrição e correculadores de vários processos fisiológicos, incluindo o metabolismo da glicose e das gorduras, a produção de insulina e a sobrevivência celular. A relação íntima entre SIRT1 e mitocôndrias é possível por meio da ação de um coativador de transcrição, o coativador 1 alfa do receptor gama ativado por proliferador de peroxissomo (PGC1α). Sabe-se que o PGC1α desempenha um papel crucial no metabolismo energético mitocondrial e na biogênese ao regular fatores de transcrição, como NRF1/2, ERRα/β/γ, PPARα/γ/δ, FOXO1 e outros. Foi demonstrado que os efeitos da administração de RSV são semelhantes aos da restrição calórica, pois ambos os regimes compartilham o mesmo mecanismo regulador upstream de ativação da SIRT1 e indução do PGC1α. Outro regulador importante do PGC1α é a proteína quinase ativada por AMP (AMPK), um sensor e regulador chave da energia metabólica. Curiosamente, a AMPK e a SIRT1 são reguladores mútuos uma da outra, e ambas desempenham papéis fundamentais na regulação da homeostase da glicose e da biogênese mitocondrial em resposta ao estresse e ao estado nutricional. Os mediadores da biogênese mitocondrial induzida pelo RSV são revisados em detalhes em.
A biogênese mitocondrial aumentada pelo RSV através de SIRT1/PGC1α foi observada de forma consistente e reprodutível no fígado, músculo esquelético, tecido adiposo marrom, cérebro e outros tecidos. Lagouge et al. mostraram que o RSV (400 mg/kg por dia durante 15 semanas) induziu aumento da expressão gênica de componentes envolvidos na biogênese mitocondrial. O aumento nos níveis de mRNA das subunidades COX (COX IV-1, COX Va, COX Vb, COX VIIaL) foi confirmado juntamente com os de outros genes do complexo OXPHOS, como NDUFB8 e ATP5G3 (Tabela 1). Esse aprimoramento poderia explicar o aumento da função muscular observado em testes de resistência de corrida em camundongos alimentados com dieta rica em gordura com administração de RSV.

Uma dose moderada de RSV em músculo esquelético e hepatócitos de camundongos alimentados com dieta rica em gordura (25–30 mg/kg por dia durante 8 meses) e em células C2C12 (25 μM por 24 h) aumentou a ativação da AMPK, a biogênese mitocondrial e a função mitocondrial de maneira dependente de SIRT1. Neste estudo, os níveis de mRNA de PGC1α, NRF e subunidades dos complexos OXPHOS (NDUFS8, SDHB, UQCRC1, COX Vb, ATP5A1), níveis de ATP, massa mitocondrial, respiração mitocondrial e potencial de membrana foram todos melhorados pela administração de RSV. A biogênese mitocondrial aumentada pelo RSV também foi observada em células nervosas. Um estudo em ratos com deficiência neurocomportamental descobriu que a administração intragástrica de RSV (30 mg/kg por dia) melhorou as características mitocondriais perturbadas, como biogênese mitocondrial reduzida, potencial de membrana e conteúdo de ATP, e nível elevado de ROS em células do hipocampo. Em um estudo em ratos com estado epiléptico, a microinjeção de 100 μmol de RSV no hipocampo aumentou o conteúdo mitocondrial e protegeu as células da apoptose. O aumento das mitocôndrias após a injeção de RSV foi mediado por PGC1α-NRF1-fator de transcrição mitocondrial TFAM, e os níveis da subunidade I do COX e do DNA mitocondrial aumentaram como resultado do aumento da biogênese mitocondrial. Outro estudo com ratos idosos mostrou o efeito neuroprotetor do RSV isoladamente e em combinação com isoflavonas de soja. O RSV (80 mg/kg por dia durante 12 semanas) aliviou as características aberrantes das mitocôndrias do hipocampo, como inchaço e vacuolização, e diminuiu a apoptose. Tanto os níveis de proteína da subunidade I do COX quanto a atividade da enzima antioxidante foram restaurados após a administração de RSV.
A regulação positiva da COX pode ser explicada pela regulação dos fatores de montagem da COX. De fato, a expressão de COX18, que é necessária para a translocação do terminal C da subunidade II da COX através da membrana interna mitocondrial, foi relatada como aumentada pelo RSV. A administração de RSV (500 mg por dia) juntamente com um regime de exercícios de 12 semanas produziu uma melhora sinérgica da capacidade muscular (ou seja, melhora na captação de oxigênio e resistência à fadiga muscular) e densidade mitocondrial em homens e mulheres com 65–80 anos. Neste grupo, os níveis de expressão gênica de COX18 aumentaram três vezes, juntamente com outros genes metabólicos mitocondriais após o tratamento com RSV combinado com exercícios.

Embora a maioria da literatura demonstre o efeito do RSV na OXPHOS via biogênese mitocondrial, outro mecanismo regulatório do RSV foi proposto. Foi sugerido que o RSV se liga diretamente aos complexos I, III e V e altera suas atividades, mas nenhum estudo até o momento mostrou que a COX é um alvo do RSV. De um a cinco μM de RSV estimularam a atividade do complexo I isolado quando co-incubado, o que por sua vez aumentou a razão NAD+/NADH. Neste estudo, as atividades enzimáticas dos complexos I, II e III de células HepG2 foram aumentadas pelo RSV, embora as quantidades totais de proteínas mitocondriais não tenham mudado. Em mitocôndrias de cérebro de rato, altas concentrações de RSV (100 μM) competiram com a coenzima Q pelo sítio de ligação do substrato no complexo III e consequentemente suprimiram a atividade enzimática em ~20%. Outro alvo afetado pelo RSV é a F0F1-ATPase (complexo V). A incubação de concentrações picomolares a nanomolares de RSV ativou ligeiramente a atividade da F0F1-ATPase em ~10% em mitocôndrias de fígado de rato, mas não em mitocôndrias de coração, enquanto o RSV em concentrações mais altas (>1 μM) inibiu sua atividade enzimática em cérebro e fígado de rato.

As atividades de sequestro de radicais livres e antioxidantes são propriedades bem conhecidas do RSV e sugeridas para proteger os complexos da ETC mitocondrial do estresse oxidativo. A incubação de homogeneizados de cérebro de rato com os metabólitos citrulina ou amônia, que foram empregados para mimetizar um distúrbio do ciclo da ureia, citrulinemia tipo 1, induziu a deterioração do metabolismo energético mitocondrial pela regulação negativa do complexo II e da COX. As atividades suprimidas dessas duas enzimas foram recuperadas pela co-incubação com concentrações submilimolares de RSV por 1 h. Em relação ao mecanismo subjacente, os autores propuseram que a ação antioxidante do RSV protegeu os complexos da ETC das ERO produzidas pelo tratamento com citrulina ou amônia.
Por outro lado, alguma literatura sugere que o RSV pode induzir a produção de ROS. O RSV tem sido proposto para inibir a proliferação celular, o crescimento, a angiogênese e a metástase de vários cânceres, como os de mama, pulmão, glioma e próstata, e para potencializar a eficácia de agentes quimioterápicos. O dano celular e a eventual morte celular por danos induzidos por ROS através da modulação dos complexos ETC pode ser um mecanismo anticâncer do RSV. A morte celular induzida por RSV mediada pela produção elevada de superóxido foi observada em CEM, uma linhagem celular de leucemia linfoblástica. O efeito citotóxico do RSV nas células leucêmicas foi atenuado pela superexpressão de Bcl-2 (CEM/Bcl-2), acompanhado pelo aumento da atividade da COX e da respiração mitocondrial. A atividade elevada da COX e a respiração mitocondrial em CEM/Bcl-2 diminuíram após incubação com RSV por 6 h de maneira dose-dependente até 50 μM e não foram devidas a alterações nas quantidades de COX. No entanto, nenhum efeito do RSV sobre a COX foi observado nas células CEM controle. O efeito apoptótico do RSV em células de câncer de cólon SW620 pareceu ser desencadeado pelo aumento da produção de ROS devido à respiração mitocondrial elevada. Juntamente com o aumento do consumo de oxigênio e da atividade metabólica mitocondrial, a atividade da COX aumentou em ~45% e o conteúdo de ATP aumentou em ~35% após tratamento com 10 μM de RSV por 48 h em comparação com o controle. Essa função mitocondrial aprimorada pode ser devida ao aumento do conteúdo mitocondrial, e a massa mitocondrial foi de fato aumentada. Além disso, os níveis proteicos de todos os complexos OXPHOS, exceto o complexo III, foram aumentados, e entre eles, a COX foi a mais afetada pelo tratamento com RSV. No entanto, diferentemente dos estudos discutidos acima, não a SIRT1, mas a SIRT3, que reside dentro das mitocôndrias, foi associada ao efeito do RSV, acompanhada pela elevação de fatores de transcrição para a biogênese mitocondrial, como PGC1α, NRF1, TFAM. Curiosamente, um estudo recente sugeriu que a COX é um novo alvo da SIRT3, o que levou à ativação da COX no cérebro de ratos, e K13, K264, K319 e K481 na subunidade I da COX foram identificados como sítios de desacetilação para a SIRT3.
A ideia inicial de usar RSV para prolongar a vida originou-se de estudos com Saccharomyces cerevisiae, mediada pela estimulação do regulador silencioso da informação (Sir). Desde então, o RSV tem sido extensivamente investigado para uso em organismos superiores, incluindo humanos. O RSV prolongou com sucesso a vida útil de organismos unicelulares e de alguns animais, como Caenorhabditis elegans e Drosophila melanogaster. No entanto, sua eficácia em mamíferos mostrou-se virtualmente insignificante. Em vez de ser uma droga milagrosa para a longevidade, o RSV tem sido explorado por seus efeitos benéficos em modelos de doenças humanas. Com base em suas funções na regulação das mitocôndrias e das espécies reativas de oxigênio (ROS), o RSV foi proposto como um possível regime de tratamento para a deficiência de OXPHOS, isoladamente ou em combinação com outras substâncias terapêuticas. Papepe e Coster listaram os estudos que avaliam o tratamento com RSV em fibroblastos de pele cultivados de pacientes com defeitos de OXPHOS associados a mutações genéticas. Os valores terapêuticos do RSV na deficiência de COX causada pela mutação de fatores de montagem da COX, como SURF1 e COX10, variaram de positivos a nenhum efeito. Parece que o RSV pode ser útil para tratar certos defeitos e condições, mas não outros.
3. (–)-Epicatequina
(–)-epicatequina ((2R,3R)-2-(3,4-diidroxifenil)-3,4-diidro-2H-1-benzopirano-3,5,7-triol, EPI), um flavan-3-ol monomérico, é um flavonoide não glicosilado e é encontrado em quantidades abundantes no cacau, chá, amendoim, maçã, uva e frutas vermelhas. Sugere-se que a EPI fornece proteção às plantas contra patógenos microbianos e predadores, causando toxicidade e interferência nas enzimas digestivas. A EPI é sintetizada pelas vias biossintéticas dos fenilpropanoides e flavonoides. É produzida pela antocianina sintase e antocianina redutase a partir da leucoantocianidina, que é derivada da flavanona por meio de uma série de reações catalisadas por enzimas. A EPI é um dos quatro diastereoisômeros da catequina que contém um anel diidropirano e dois anéis benzênicos com cinco grupos hidroxila (Figura 1B). Devido aos seus grupos hidroxila fenólicos, a EPI pode eliminar eficientemente os radicais livres. Possui a maior biodisponibilidade no plasma e na urina entre outras catequinas, e é metabolizada por conjugação com glucuronídeos, sulfatos e O-metil sulfatos uma vez ingerida.
A EPI tem sido relatada como protetora das células contra o estresse oxidativo por vários meios. A eficácia antioxidante da EPI é mediada pela interação direta e remoção de ROS e íons metálicos reativos. Como antioxidante indireto, a EPI regula positivamente as enzimas antioxidantes, regula negativamente as enzimas pró-oxidantes e produz enzimas desintoxicantes/antioxidantes de fase II. Além disso, suprime a inflamação ao modular vias de sinalização celular relacionadas ao estresse oxidativo. Devido às suas propriedades antioxidantes, a EPI tem sido proposta para prevenir ou até mesmo reverter doenças causadas ou associadas ao estresse oxidativo, como doença cardiovascular, doença neurodegenerativa, diabetes, obesidade, câncer e outras.
O fato de que os índios Kuna, nas Ilhas San Blas do Panamá, que consomem grandes quantidades de bebidas de cacau, apresentam baixas taxas de incidência de hipertensão e doenças cardiovasculares despertou interesse no efeito protetor do EPI, já que é o monômero polifenólico mais abundante no cacau. A administração de cacau rico em EPI tem sido sugerida para melhorar o sistema gastrointestinal, o sistema nervoso, o desempenho muscular, os perfis lipídicos plasmáticos, a homeostase da glicose, a obesidade e a sensibilidade à insulina. Muitos desses efeitos benéficos foram validados pela administração do composto EPI puro em humanos e roedores.

Evidências crescentes sugerem que esses efeitos benéficos do EPI podem ser facilitados pelo aumento da massa, integridade e função mitocondrial (extensivamente revisado em). Vários estudos relataram que a biogênese mitocondrial aumentada em resposta ao EPI foi mediada por SIRT1-PGC1α e óxido nítrico, e mudanças consideráveis nos níveis proteicos e na função dos complexos OXPHOS foram relatadas em animais e células cultivadas. A modulação direta das mitocôndrias pelo EPI tem sido sugerida para aumentar sua função e integridade. O tratamento com EPI de mitocôndrias isoladas de coração de rato estimulou a respiração mitocondrial no estado 2 de forma dose-dependente e suprimiu a liberação de citocromo c, indicando integridade estabilizada das membranas mitocondriais. Seu efeito positivo nas membranas foi ainda apoiado por um aumento na formação de cristas no músculo esquelético de pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência cardíaca e com distrofia muscular de Becker, e no coração e músculo de camundongos.

Os efeitos do EPI nos complexos OXPHOS, particularmente em relação à COX, foram investigados mais extensivamente em células musculares, juntamente com células endoteliais, células β, células adiposas e algumas células cancerígenas (Tabela 2).
Moreno-Ulloa et al. mostraram aumento da biogênese mitocondrial pelo tratamento com 10 μM de EPI por 48 h, com aumento dos níveis de TFAM, NRF2 e porina, e da atividade da citrato sintase em células C2C12 diferenciadas. De acordo com o aumento da massa mitocondrial, os níveis da subunidade I do COX também aumentaram, enquanto nenhuma alteração significativa no complexo II foi relatada. Uma possível contribuição de um receptor de estrogênio acoplado à proteína G como receptor de EPI na membrana plasmática do músculo esquelético foi proposta para a biogênese mitocondrial, uma vez que o efeito do EPI foi bloqueado pela inibição do receptor. Vários estudos em roedores revelaram que o EPI tem um efeito positivo no desempenho do exercício, na biogênese mitocondrial e na função dos músculos esqueléticos, semelhante aos resultados de um regime de exercícios. A administração de EPI (1,0 mg/kg, duas vezes ao dia) estimulou a biogênese mitocondrial no músculo esquelético de camundongos, e sua combinação com 8 semanas de exercício de corrida trouxe resultados cumulativos. O desempenho aprimorado do exercício pelo EPI pode ser explicado pelo aumento da angiogênese e da biogênese mitocondrial dentro do músculo. O desenvolvimento capilar aumentado foi acompanhado pela regulação positiva do fator pró-angiogênico VEGFR2 e pela regulação negativa de fatores anti-angiogênicos, como ADAMTS1 e TSP1, juntamente com a supressão dos níveis de FOXO1. Os níveis de expressão dos reguladores da biogênese mitocondrial PGC1β e TFAM foram regulados positivamente e, concomitantemente, a atividade da citrato sintase, frequentemente usada como indicador do conteúdo mitocondrial, foi aumentada pela administração de EPI. O EPI não apenas reforça o desempenho do exercício pelo aumento da biogênese mitocondrial e da angiogênese, mas também pode atenuar a perda dos benefícios do exercício devido ao destreinamento. As características aprimoradas nos músculos posteriores de camundongos após 5 semanas de treinamento de resistência incluíram aumento da distância e do tempo de corrida, da capilaridade, da quantidade dos complexos V e COX, e da atividade do COX. Essas adaptações reverteram ao estado pré-exercício 14 dias após a cessação do exercício; no entanto, a ingestão de EPI (1,0 mg/kg, duas vezes ao dia) atenuou a regressão e manteve as adaptações em uma extensão quase semelhante ao estado de exercício. Entre os complexos OXPHOS, o COX foi o mais influenciado pelo EPI, com aumentos na quantidade e atividade do COX pelo treinamento (35% e ~144%, respectivamente), e esses aumentos foram mantidos pela administração de EPI durante o destreinamento (45% e ~108%, respectivamente) em comparação ao controle. Um efeito benéfico semelhante do EPI nos músculos esqueléticos contra a cessação do exercício ocorreu na atrofia muscular induzida pela suspensão dos membros posteriores. A administração de EPI (1 mg/kg, duas vezes ao dia por 14 dias) diminuiu a degeneração muscular causada pela suspensão dos membros posteriores e melhorou a angiogênese e a biogênese mitocondrial, juntamente com a quantidade de COX.
Em contraste com os estudos acima, um ensaio clínico avaliando o efeito da EPI na adaptação ao treinamento aeróbico em indivíduos humanos saudáveis mostrou-se decepcionante. A suplementação de EPI (100 mg, duas vezes ao dia) durante 4 semanas de treinamento de ciclismo diminuiu os níveis proteicos do complexo II da ETC, enquanto os de outras proteínas mitocondriais, como citrato sintase e citocromo c, não foram alterados no músculo esquelético. Resultados semelhantes foram obtidos com produtos de cacau ricos em EPI, onde a suplementação não melhorou o desempenho durante o exercício. Parece que os efeitos protetores da EPI podem ser mais pronunciados sob condições de estresse, como demonstrado em células C2C12 lesadas por H2O2. Considerando suas propriedades, que melhoram a capacidade de exercício mediada pelo aumento da vascularização muscular e da biogênese mitocondrial, a EPI pode ser útil como complemento para condições médicas que causam fraqueza muscular. O aumento da capilaridade pela administração de EPI (1 mg/kg, duas vezes ao dia por 30 dias) foi acompanhado por níveis aumentados de VEGF-A e diminuídos de TSP1 no músculo esquelético de ratos com baixa capacidade de corrida congênita. Juntamente com a angiogênese aumentada, a miogênese também foi melhorada pela EPI. A via de sinalização P38 MAPK, um importante regulador da diferenciação do músculo esquelético, e o MEF2A, um fator de transcrição para regular a expressão gênica muscular, foram regulados positivamente pelo tratamento com EPI. O aumento da biogênese mitocondrial, volume mitocondrial, abundância de cristas e COX foram encontrados juntamente com níveis aumentados de expressão de PGC1α, PGC1β e TFAM. Curiosamente, esses efeitos benéficos duraram 15 dias após a descontinuação da EPI.
A disfunção mitocondrial foi proposta como um fator causal para a disfunção das células β e a resistência à insulina no diabetes tipo 2. Outras evidências da regulação da função mitocondrial pelo EPI foram verificadas pelo estudo com células β de rato INS-1 832/13. A secreção de insulina estimulada por glicose pelas células β foi acompanhada pelo aumento dos níveis proteicos dos complexos OXPHOS, incluindo a COX, e o consequente aumento da respiração mitocondrial após tratamento com 10 μM de EPI por 24 h. O aumento das quantidades dos complexos OXPHOS pelo EPI também foi observado em adipócitos. Os níveis da subunidade A do complexo II, do complexo V (subunidade não especificada no artigo) e da subunidade I da COX foram notadamente aumentados pelo tratamento com 100 nM de EPI por 72 h. A biogênese mitocondrial aumentada pelo EPI foi confirmada pelo aumento do volume mitocondrial e de seus reguladores relacionados, como SIRT1/3, PGC1α, NRF1/2 e TFAM. Além disso, o EPI foi capaz de reverter alterações relacionadas ao envelhecimento em células endoteliais. O aumento da atividade e da quantidade do biomarcador senescente β-galactosidase e a diminuição do vasodilatador óxido nítrico e da SIRT1 em células endoteliais bovinas envelhecidas foram revertidos pelo tratamento com EPI. O declínio da biogênese mitocondrial, juntamente com a regulação negativa do complexo II da ETC, do complexo V e da COX, além de TFAM e mitofilina em células envelhecidas, foi recuperado para níveis próximos aos das células jovens de controle após incubação com 1 μM de EPI por 48 h. Não apenas os perfis moleculares, mas também a função fisiológica do endotélio foi melhorada pelo EPI, uma vez que a pressão arterial sistólica diminuiu devido ao aumento da vasodilatação na aorta de ratos envelhecidos após administração de EPI (1 mg/kg por dia durante 15 dias).
Os efeitos benéficos do EPI na função mitocondrial também foram utilizados para sensibilizar células cancerígenas à radioterapia usando células cultivadas. Após um tratamento com 20 μM de EPI por 1 h, linhagens celulares de câncer pancreático humano (Panc-1, MIA PaCa-2) e uma linhagem celular de glioblastoma (U87) tornaram-se mais sensíveis à radiação e à morte celular. Essas alterações não foram observadas em uma linhagem celular de fibroblasto normal (HNF). O efeito citotóxico em células cancerígenas foi ainda confirmado pelo aumento da produção de p21 e da fosforilação de Chk2 em Panc-1, mas não em HNF; portanto, a sensibilização pelo EPI foi seletiva para células cancerígenas. Essa sensibilização pode ser o resultado do aumento da função mitocondrial, uma vez que a atividade da COX em células Panc-1, mas não em HNF, foi aumentada pelo EPI de forma dose-dependente.
Notavelmente, a EPI modula a atividade da COX não apenas aumentando sua biogênese, mas também por um processo mais rápido, provavelmente através de sinalização celular e modificações pós-traducionais, o que ainda não foi estudado. Por exemplo, a atividade da COX do músculo plantar de ratos saudáveis foi aumentada pela incubação com 20 μM de EPI por 25 min, tempo insuficiente para a biossíntese da COX, portanto, deve existir outro mecanismo regulatório para a COX desencadeado pela EPI. Curiosamente, a atividade da COX em ratos com capacidade de corrida congenitamente baixa não respondeu ao tratamento curto com EPI, o que pode ser devido a um sistema de via de sinalização defeituoso nesses animais. O aumento da atividade da COX mediado pela EPI por mecanismos diferentes da biogênese foi demonstrado de forma reprodutível no quadríceps de camundongos saudáveis nas mesmas condições de tratamento com EPI. Um efeito de curto prazo na COX também foi observado com um tipo diferente de catequina, a epigalocatequina-3-galato (EGCG). O tratamento com EGCG aumentou a atividade da COX, o potencial de membrana mitocondrial, a respiração mitocondrial e o conteúdo de ATP em culturas primárias de astrócitos humanos e células neuronais. O efeito do EGCG não foi mediado pelo aumento da biogênese mitocondrial, uma vez que não houve alteração nos níveis de mRNA de mitofusina 2, TFAM e PGC1α. Mais estudos são necessários para confirmar o mecanismo de regulação de curto prazo pelas catequinas sobre a COX.

4. Betaina
   Betaina (glicina betaina, N,N,N-trimetilglicina, BET, Figura 1C), um derivado trimetilado do aminoácido glicina, é um composto natural encontrado ubiquamente em animais, plantas e microrganismos. Sabe-se que o acúmulo de BET melhora o crescimento e a sobrevivência das plantas ao proteger os componentes celulares do estresse abiótico, como seca, alta salinidade e frio. A BET é sintetizada pela betaina aldeído desidrogenase a partir da betaina aldeído, que é um derivado da colina. Foi descoberta pela primeira vez no século XIX como subproduto da produção de sacarose a partir da beterraba sacarina (Beta vulgaris). O pool de BET no corpo é mediado pela síntese através da oxidação da colina nas mitocôndrias hepáticas e renais, bem como pela ingestão alimentar, e está presente principalmente nos rins, fígado e cérebro. Vários estudos mostraram que a ingestão alimentar de BET varia de 100 a 400 mg/dia, e a concentração plasmática de BET em repouso atinge 0,02–0,07 mmol/L em humanos. Este composto é quimicamente estável e não tóxico, mesmo em altas concentrações, o que amplia o potencial para usos terapêuticos.
   A forma zwitteriônica de amônio quaternário [(CH3)3N+ CH2COO–] permite que a BET exerça várias funções fisiológicas. As características zwitteriônicas e a alta solubilidade em água permitem que a BET funcione como um osmólito. As concentrações podem atingir faixas milimolares sem efeitos prejudiciais às células. Além disso, ela funciona como doadora de grupos metila em várias vias metabólicas. Por exemplo, no ciclo da metionina, a BET doa um grupo metila para a homocisteína. Durante tais processos, a BET se converte em N,N-dimetilglicina e, em seguida, é transformada no aminoácido glicina por meio de uma série de etapas bioquímicas. Diferentemente dos polifenóis, como RSV e EPI, que podem interagir e neutralizar radicais livres diretamente e também modular enzimas anti-/pró-oxidativas, a propriedade antioxidante da BET resulta de metabólitos do ciclo da metionina, como metionina e S-adenosilmetionina (SAM), que atuam como antioxidantes. Além disso, ela funciona como uma chaperona para proteger proteínas e DNA da desnaturação sob altas concentrações de ureia e NaCl na medula do rim. Nas células, a BET não se liga, mas é excluída da camada de hidratação de uma proteína. Isso gera uma força termodinâmica para enovelar a proteína de forma mais compacta, a fim de diminuir a quantidade de água excluída, devido ao chamado efeito osmofóbico; portanto, a BET é capaz de estabilizar a forma nativa da proteína.
   A notável capacidade da BET de proteger as células contra fatores de estresse exógenos, como seca, alta salinidade e alta temperatura, tem sido extensivamente estudada desde células microbianas até mamíferos. Devido ao seu baixo custo, segurança e eficácia em uma ampla faixa de doses, a BET tem sido frequentemente aplicada na pecuária em suínos, aves e cordeiros. A suplementação de BET tem efeitos positivos no crescimento e na eficiência alimentar em suínos, e na produção de ovos e no ganho de peso em galinhas e perus, e esses efeitos benéficos foram adicionalmente demonstrados sob condições de estresse térmico. Além disso, tem sido administrada a salmões jovens em pisciculturas para manter o equilíbrio osmótico e estimular o crescimento quando migram para o mar. Assim como nos animais, a BET é benéfica para a vida vegetal. Ela melhora o crescimento, a fotossíntese, a absorção de nutrientes e protege as células da toxicidade química ao reduzir os danos do estresse oxidativo e a captação excessiva de metais pesados. Um papel positivo da BET na aclimatação ao frio em plantas também foi relatado. Não apenas organismos multicelulares, mas também bactérias unicelulares se beneficiam da BET. Cepas microbianas utilizadas para fermentação de lactato, etanol, lisina, piruvato e vitamina B12 foram relatadas como obtendo benefício da BET, que não apenas fornece um grupo metila durante os processos biossintéticos, mas também protege as células contra estresse abiótico. Diferentemente dos estudos com animais de criação, os benefícios da BET em seres humanos parecem ser limitados (ver revisão sobre ensaios clínicos em). A suplementação de BET não alterou nem o IMC nem o peso corporal, mas reduziu a massa total de gordura corporal e o percentual de gordura corporal.
   BET tem sido aplicada para uso terapêutico em humanos. Atualmente, é usada para tratar homocistinúria, um distúrbio sistêmico com complicações vasculares e neurodegeneração causado por uma doença genética rara do metabolismo da metionina ou deficiência de vitamina B6, B12 ou folato. Outra possível aplicação para a BET foi sugerida para o tratamento de doenças hepáticas gordurosas não alcoólicas (esteatose hepática, hepatite não alcoólica e fibrose hepática) e doença hepática alcoólica com base em estudos com roedores. Em modelos animais, essas condições compartilham várias alterações histológicas e funcionais, como acúmulo de triglicerídeos, hiper-homocisteinemia, desregulação do metabolismo lipídico, resistência à insulina, estresse do RE, disfunção mitocondrial, entre outras, e frequentemente coexistem na prática clínica. Múltiplos estudos indicam que a administração de BET não apenas interrompe, mas em alguns casos reverte a progressão para disfunção hepática. De fato, frutos de Lycium barbarum, um arbusto nativo da China, que contêm altas quantidades de BET, têm sido tradicionalmente usados para o tratamento de doenças hepáticas em países asiáticos. No entanto, o benefício da BET na esteato-hepatite não alcoólica em humanos é inconclusivo devido a limitações no desenho dos ensaios clínicos (veja revisões sobre ensaios clínicos em). Outros estudos avaliando o efeito da BET no câncer, diabetes, obesidade e doença de Alzheimer revelaram que o consumo de BET poderia reduzir o risco dessas doenças.

Outras aplicações úteis da BET são seu uso como aditivo na reação em cadeia da polimerase (PCR), criopreservação e produtos de cuidados pessoais, como pasta de dente e hidratantes.

A BET tem sido sugerida como tendo efeitos na função mitocondrial. O desempenho de endurance e exercícios baseados em resistência, como corrida, repetições de agachamento, lançamento de supino e saltos verticais, que são tarefas metabolicamente exigentes, foram melhorados após a administração de BET. Embora o mecanismo subjacente exato não tenha sido investigado nesses estudos, pode-se especular que o desempenho melhorado pode ser resultado do aumento do metabolismo energético mitocondrial.

Não se sabe muito sobre um alvo molecular da BET para a mitogênese. Embora o PGC1α tenha sido regulado positivamente pela BET em camundongos db/db e ratos com tratamento alcoólico, seu regulador upstream e efeito na mitogênese não foram avaliados nos estudos. Recentemente, foi sugerido que o aumento da mitogênese pela BET é mediado pela via SIRT1-PGC1α. O aumento da quantidade de proteína mitocondrial e do conteúdo de ATP pelo tratamento com BET foi acompanhado pelo aumento dos níveis de mRNA e proteína de SIRT1, PGC1α, NRF1, TFAM e AMPK fosforilada em células C2C12.
Vários estudos indicam que a BET aumenta a atividade dos complexos da ETC mitocondrial, especialmente sob estresse térmico. Como discutido acima, a alimentação com BET mostrou-se útil na pecuária, especialmente em altas temperaturas ambientes, que normalmente têm um impacto deletério nas atividades dos complexos I, III e COX da ETC. Galinhas alojadas a mais de 32 °C apresentaram atividades inibidas dos complexos I + III e COX no fígado e dos complexos I, III e COX no músculo esquelético. A suplementação com BET resgatou a atividade reduzida do complexo I causada pelo estresse térmico. Neste estudo, a BET também aumentou a atividade dos complexos I e III no grupo controle sem estresse térmico; no entanto, o complexo II e a COX não foram afetados. A hepatoproteção contra danos alcoólicos crônicos pela administração de BET (1% p/v adicionado à dieta por 4–5 semanas) em ratos foi acompanhada por quantidades aumentadas de complexos OXPHOS. O aumento significativo da esteatose e a perda de complexos intactos I, III, V e COX, mas não do complexo II, causados pelo tratamento com etanol foram resgatados pela BET. No entanto, a suplementação com BET em animais controle não mostrou efeito (Tabela 3). Quantidades aumentadas da holoenzima COX e da subunidade I da COX pela BET foram confirmadas por géis nativos azuis unidimensionais e bidimensionais e por análise de Western blot, respectivamente. Esses resultados sugerem que o efeito protetor da BET no fígado contra a exposição deletéria ao álcool pode operar através da manutenção da capacidade da OXPHOS mitocondrial.

A BET tem sido proposta para proteger células de outras condições de estresse também. Ganesan et al. mostraram que os complexos da ETC cardíaca poderiam ser beneficiários do tratamento com BET quando as células estavam sob estresse. O infarto do miocárdio induzido por isoprenalina em ratos apresentou níveis reduzidos de energia e atividades dos complexos I, II e COX. Curiosamente, a pré-administração de BET (250 mg/kg por dia durante 30 dias) foi capaz de prevenir a ação deletéria da isoprenalina e resgatou os níveis de ATP e as atividades dos complexos I, II e COX para níveis próximos aos do controle. O tratamento com BET em animais controle também mostrou uma tendência ao aumento dos níveis de ATP e das atividades dos complexos da ETC, embora não tenham sido estatisticamente significativos. A expressão gênica reduzida de OXPHOS, o número de cópias do DNA mitocondrial e a quantidade de TFAM no fígado de galinhas com tratamento com corticosterona foram melhorados pela injeção in ovo de BET. Os níveis reduzidos de mRNA de COX I, II, III juntamente com subunidades dos complexos I, III, V, que são codificados pelo genoma mitocondrial, foram melhorados pela BET, assim como a atividade da COX. No entanto, o nível de expressão do gene COX IV, que é codificado pelo genoma nuclear, não foi afetado nem pela corticosterona nem pelo EPI.
Mais evidências para COX como alvo de BET foram sugeridas na linhagem celular de hepatócitos de camundongo H2.35. A atividade da COX foi aumentada pelo tratamento com BET por 30 min de forma dose-dependente até 2 mM, o que resultou em elevação da respiração mitocondrial, potencial de membrana mitocondrial e ATP energético celular. No entanto, BET não é um regulador alostérico da COX, pois o tratamento da COX purificada com BET não alterou a atividade enzimática. Os efeitos benéficos de BET na função mitocondrial e no metabolismo energético foram propostos como sendo mediados por um mecanismo semelhante ao que confere suas propriedades citoprotetoras. Com base na descoberta de que a via de sinalização AKT foi ativada por BET em músculo humano e que AKT ativado nas mitocôndrias induziu um aumento na atividade da COX em cardiomiócitos hipóxicos, pode-se especular que a via de sinalização AKT tem como alvo a COX e aumenta sua atividade, possivelmente por meio de alterações em modificações pós-traducionais.

5. Conclusões

Esta revisão resumiu vários estudos que validam os efeitos regulatórios dos compostos naturais derivados de plantas, RSV, EPI e BET sobre a COX. Em conclusão, essas três pequenas moléculas promovem a biossíntese e atividade da COX.

Embora nem todos os compostos compartilhem similaridades em suas estruturas — RSV e EPI pertencem aos polifenóis, enquanto BET é um derivado metilado da glicina — eles possuem bioatividade semelhante, como propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e anticancerígenas. Muitos estudos com células cultivadas e animais de laboratório sugeriram que a administração desses compostos melhora as características e funções fisiológicas de células, órgãos e organismos. No entanto, efeitos mais pronunciados foram obtidos sob condições desafiadas ou de estresse. Em muitos sistemas experimentais, eles foram capazes de mitigar, prevenir ou até mesmo reverter condições patológicas incluindo doença cardiovascular, doença neurodegenerativa, doença metabólica, câncer e envelhecimento. Eles puderam melhorar as condições comprometidas aliviando o estresse oxidativo devido a efeitos antioxidantes diretos e indiretos e, além disso, aumentando a função e biogênese mitocondrial, que frequentemente são perturbadas em condições patológicas.

Foi demonstrado que o aumento da biogênese mitocondrial foi acompanhado pela regulação positiva de reguladores relacionados à biogênese, como SIRT1, AMPK, PGC1α, NRF1/2 e TFAM. Na maioria dos casos, eles aumentaram a quantidade de COX e/ou sua atividade enzimática, resultando em melhora da função mitocondrial, como observado no aumento da respiração mitocondrial, potencial de membrana mitocondrial e níveis de ATP (Figura 2). Embora os estudos não tenham investigado o quão cruciais foram as alterações na COX para melhorar as condições patológicas, supõe-se que a melhora da função mitocondrial por meio do aumento dos níveis e atividade da COX pelos compostos possa contribuir para melhorar essas condições.
Interessantemente, seu efeito estimulante sobre a COX não se limitou à proteção contra o estresse oxidativo e a biogênese. Pelo menos EPI e BET aumentaram evidentemente a atividade da COX em resposta a tratamentos de curto prazo. Esse aumento não foi facilitado pelos níveis aumentados de proteína, mas possivelmente por mudanças na modificação pós-traducional, como (des)fosforilação da COX. De fato, vários sítios de fosforilação da COX foram identificados e alguns de seus efeitos sobre a atividade enzimática da COX foram verificados. Embora se constate que a COX é regulada pelos compostos, pouco se sabe sobre seu mecanismo regulatório sobre a COX além da biogênese e possivelmente modificações pós-traducionais e, portanto, mais estudos são necessários para investigar se podem existir outros mecanismos regulatórios.
Nota do Editor: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Financiamento
Esta pesquisa foi apoiada pelo Programa de Pesquisa Básica em Ciências através da Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia (NRF) financiada pelo Ministério da Educação (NRF-2014R1A1A2058722).
Conflitos de Interesse
O autor declara não haver conflito de interesses.
Abreviações
RSV resveratrol EPI (–)-epicatequina BET betaína COX citocromo c oxidase ETC cadeia de transporte de elétrons OXPHOS fosforilação oxidativa ROS espécies reativas de oxigênio
Referências
Mitocôndrias e homeostase metabólica
Jornada de pesquisa do respirasoma
Papel funcional dos supercomplexos respiratórios mitocondriais
O enigma do supercomplexo da cadeia respiratória
Dinâmica mitocondrial e controle de qualidade mitocondrial
Papel bioenergético da fusão e fissão mitocondrial
Papéis bioenergéticos da fusão mitocondrial
A estrutura completa da citocromo c oxidase oxidada de 13 subunidades a 2,8
A composição de subunidades e função da citocromo c oxidase de mamíferos
Funções dos fatores de montagem da citocromo c oxidase
Estrutura da citocromo c oxidase humana intacta de 14 subunidades
Regulação da respiração mitocondrial e apoptose através da sinalização celular: Citocromo c oxidase e citocromo c na lesão de isquemia/reperfusão e inflamação
Isoformas tecido- e condição-específicas das subunidades da citocromo c oxidase de mamíferos: Da função à doença humana
Xenormese: Percebendo as pistas químicas de outras espécies
Compostos naturais modulando funções mitocondriais
Polifenóis e mitocôndrias: Uma atualização sobre suas ações independentes de eliminação de ERO cada vez mais emergentes
Revisão centrada na mitocôndria da bioatividade dos polifenóis em modelos de câncer
Flavonoides e mitocôndrias: Ativação de vias citoprotetoras?
Alterações nas funções respiratórias mitocondriais, metabolismo redox e apoptose pelo oxidante 4-hidroxinonenal e antioxidantes curcumina e melatonina em células pc12
Efeito protetor dos curcuminoides no comprometimento mitocondrial relacionado à idade no cérebro de ratas Wistar fêmeas
O tratamento com curcumina potencializa o efeito do exercício na biogênese mitocondrial no músculo esquelético ao aumentar os níveis de cAMP
A desacetilação mediada por Sirt1 do PGC-1alfa atribui-se à proteção da curcumina contra a excitotoxicidade do glutamato em neurônios corticais
A curcumina atenua o comprometimento mitocondrial do músculo esquelético em ratos com DPOC: envolvimento da via PGC-1alfa/SIRT3
A curcumina promove a diferenciação de oligodendrócitos e sua proteção contra TNF-alfa por meio da ativação do receptor nuclear PPAR-gama
A quercetina induz a biogênese mitocondrial por meio da ativação da HO-1 em células HepG2
Enriquecimento vitalício com quercetina e cardioproteção em camundongos mdx/utrn+/-
Disfunção do complexo da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial em astrócitos com knockdown de MECP2: efeitos protetores do hidrato de quercetina
Efeito neuroprotetor da quercetina em combinação com piperina contra a doença de Parkinson induzida por rotenona e suplementação de ferro em ratos experimentais
A quercetina protege contra o estresse oxidativo intestinal induzido por lipopolissacarídeo em frangos de corte por meio da ativação da via Nrf2
Uma visão geral da síntese de resveratrol induzida por estresse em uvas: perspectivas para produtos de uva enriquecidos com resveratrol
Linha de montagem da natureza: biossíntese de fenilpropanoides simples e policetídeos
Resveratrol, um novo composto fenólico, de Veratrum grandiflorum
Resveratrol em doenças da próstata — Uma breve revisão
Biodisponibilidade do resveratrol
Quantificação de metabólitos livres e ligados a proteínas do trans-resveratrol e identificação de diglicuronídeos conjugados trans-resveratrol-C/O — Dois novos metabólitos do resveratrol no plasma humano
Resveratrol, um fitoestrógeno encontrado no vinho tinto. Uma possível explicação para o enigma do 'paradoxo francês'?
Resveratrol: propriedades biológicas e farmacêuticas como molécula anticancerígena
Efeitos fisiológicos do resveratrol
Moduladores epigenéticos derivados de plantas para tratamento e prevenção do câncer
Quelação de metais, captura de radicais e inibição da fibrilação de Aβ(4)(2) por constituintes alimentares em relação à doença de Alzheimer
O resveratrol induz respiração mitocondrial e apoptose em células de câncer de cólon SW620
Benefícios do resveratrol para a saúde: evidências de estudos clínicos
Os efeitos da alimentação com resveratrol e do treinamento físico na função do músculo esquelético e no transcriptoma de ratos idosos
O resveratrol melhora o desempenho do exercício e a capacidade oxidativa do músculo esquelético na insuficiência cardíaca
O resveratrol melhora a função motora em pacientes com distrofias musculares: um estudo aberto, de braço único, fase IIa
Resveratrol e doenças cardiovasculares
Resveratrol e mitocôndrias cerebrais: uma revisão
Resveratrol como agente anticancerígeno: uma revisão
Os efeitos do resveratrol no tratamento da síndrome metabólica
Estudo de doses repetidas do agente quimiopreventivo do câncer resveratrol em voluntários saudáveis: segurança, farmacocinética e efeito no eixo do fator de crescimento semelhante à insulina
Resveratrol como ingrediente ativo para aplicações cosméticas e dermatológicas: uma revisão
Funções da sirtuína na saúde e na doença
O resveratrol melhora a saúde e a sobrevivência de camundongos submetidos a uma dieta hipercalórica
Um paradigma mitocondrial de doenças metabólicas e degenerativas, envelhecimento e câncer: Uma aurora para a medicina evolutiva
Pgc-1alfa: Um regulador chave do metabolismo energético
Coativadores de Pgc-1 no desenvolvimento e na doença cardíaca
O resveratrol melhora a função mitocondrial e protege contra doenças metabólicas ao ativar sirt1 e pgc-1alfa
O resveratrol retarda a deterioração relacionada à idade e mimetiza aspectos transcricionais da restrição alimentar sem prolongar a vida útil
Efeitos do resveratrol e sirt1 na atividade de pgc-1alfa e na biogênese mitocondrial: Uma reavaliação
Ação da proteína quinase ativada por amp (ampk) no músculo esquelético via fosforilação direta de pgc-1alfa
Comparando e contrastando os papéis de ampk e sirt1 em tecidos metabólicos
Sirt1 é necessária para a ativação de ampk e os efeitos benéficos do resveratrol na função mitocondrial
O resveratrol melhora a detecção de energia e o metabolismo glicolipídico da carpa cabeça grande megalobrama amblycephala alimentada com dietas ricas em carboidratos ao ativar a rede ampk-sirt1-pgc-1alfa
Remodelação marrom do tecido adiposo branco pela desacetilação dependente de sirt1 de ppargama
A biogênese mitocondrial dependente de sirt1 sustenta os efeitos terapêuticos do resveratrol contra danos ao neurodesenvolvimento causados por flúor
O resveratrol induz a biogênese mitocondrial em células endoteliais
O resveratrol promove a biogênese mitocondrial e protege contra danos neuronais induzidos por convulsões no hipocampo após status epilepticus pela ativação da via de sinalização pgc-1alfa
Efeitos do resveratrol combinado com isoflavonas de soja na apoptose induzida por estresse oxidativo no hipocampo de ratos modelo de envelhecimento
Efeitos do resveratrol nas alterações do metabolismo energético cerebral causadas por metabólitos acumulados na citrulinemia tipo i em ratos
Bcl-2 modula a produção de ros induzida por resveratrol ao regular a respiração mitocondrial em células tumorais
O resveratrol melhora os distúrbios da biogênese mitocondrial e da mitofagia em ratos continuamente expostos ao benzo(a)pireno desde o desenvolvimento embrionário até a adolescência
Cox18p é necessário para a exportação da cauda c do cox2p codificado mitocondrialmente de saccharomyces cerevisiae e interage com pnt1p e mss2p na membrana interna
O resveratrol melhora as adaptações celulares e funcionais induzidas pelo exercício no músculo esquelético de homens e mulheres idosos
O resveratrol induz um aumento dependente do complexo i mitocondrial na oxidação de nadh responsável pela ativação da sirtuína em células hepáticas
Efeitos do resveratrol na cadeia respiratória do cérebro de rato
Mecanismo de inibição da f1-atpase bovina pelo resveratrol e polifenóis relacionados
Efeito do estradiol, dietilestilbestrol e resveratrol na atividade da f0f1-atpase de preparações mitocondriais de coração, fígado e cérebro de rato
Inibição da próton f0f1-atpase/atp sintase mitocondrial por fitoquímicos polifenólicos
Propriedades de captação de radicais livres estáveis e antiperoxidativas do resveratrol comparadas in vitro com alguns outros bioflavonoides
O resveratrol induz apoptose pela via mitocondrial dependente de ROS em células de carcinoma colorretal humano HT-29
Avaliação da resposta inibitória do crescimento de combinações de resveratrol e salinomicina contra células de câncer de mama triplo negativo
O resveratrol induz senescência prematura em células de câncer de pulmão via dano ao DNA mediado por ROS
O resveratrol suprime a angiogênese e o crescimento tumoral de gliomas em ratos
A exposição prolongada ao resveratrol induz apoptose independente de espécies reativas de superóxido em células prostáticas murinas
O perfil proteômico revela que o resveratrol inibe a expressão de Hsp27 e sensibiliza células de câncer de mama à terapia com doxorrubicina
Efeitos quimiossensibilizantes e cardioprotetores do resveratrol em animais tratados com doxorrubicina
Efeito quimiossensibilizante e nefroprotetor do resveratrol em animais tratados com cisplatina
O resveratrol aumenta o tratamento com paclitaxel em células de câncer de mama MDA-MB-231 e MDA-MB-231 resistentes ao paclitaxel
A desacetilação dependente de Sirt3 da COX-1 neutraliza a apoptose celular induzida por estresse oxidativo
Ativadores de pequenas moléculas das sirtuínas prolongam a vida útil de Saccharomyces cerevisiae
Ativadores de sirtuínas mimetizam a restrição calórica e retardam o envelhecimento em metazoários
Influência do resveratrol na resistência ao estresse oxidativo e na vida útil de Caenorhabditis elegans
Um papel da regulação de sir-2.1 dos genes de resposta ao estresse do RE na determinação da vida útil de C. elegans
Um ensaio acelerado para a identificação de intervenções que prolongam a vida útil em Drosophila melanogaster
Prolongamento da vida útil e da saúde pelo resveratrol
O efeito do resveratrol na longevidade entre espécies: uma metanálise
Níveis de resveratrol e mortalidade por todas as causas em idosos residentes na comunidade
Uma avaliação crítica do potencial terapêutico dos suplementos de resveratrol para o tratamento de distúrbios mitocondriais
Os efeitos benéficos do resveratrol nos defeitos da cadeira respiratória em fibroblastos de pacientes envolvem o receptor de estrogênio e a sinalização do receptor alfa relacionado ao estrogênio
Os efeitos do ascorbato, N-acetilcisteína e resveratrol em fibroblastos de pacientes com distúrbios mitocondriais
Efeito do resveratrol em fibroblastos de pele cultivados de pacientes com defeitos na fosforilação oxidativa
Efeitos benéficos do chá verde — uma revisão
Mecanismos bioquímicos básicos por trás dos benefícios à saúde dos polifenóis
A configuração estereoquímica dos flavanóis influencia o nível e o metabolismo dos flavanóis em humanos e sua atividade biológica in vivo
Elucidação dos metabólitos da (–)-epicatequina após ingestão de chocolate por humanos saudáveis
O papel das catequinas nas respostas celulares ao estresse oxidativo
Catequinas como potenciais mediadores da saúde cardiovascular
Os efeitos protetores das catequinas do chá verde no manejo de doenças neurodegenerativas: uma revisão
Mecanismos moleculares e efeitos terapêuticos da (–)-epicatequina e de outros polifenóis no câncer, inflamação, diabetes e neurodegeneração
(–)-epicatequina e as comorbidades da obesidade
Estresse oxidativo e saúde humana
Hipertensão, os kunas e a epidemiologia dos flavanóis
Revisão sobre polifenóis no theobroma cacao: Mudanças na composição durante a fabricação do chocolate e metodologia para identificação e quantificação
O papel emergente do cacau e chocolate ricos em flavonoides na saúde e doença cardiovascular
O consumo de cacau rico em flavonoides afeta múltiplos fatores de risco cardiovascular em uma metanálise de estudos de curto prazo
Cacau e chocolate na saúde e doença humana
Ingestão aguda de chocolate amargo e cacau e função endotelial: Um ensaio clínico randomizado cruzado
Flavonoides e o trato gastrointestinal: Efeitos locais e sistêmicos
Os efeitos neuroprotetores do flavanol do cacau e sua influência no desempenho cognitivo
Perturbações na estrutura do sarcômero do músculo esquelético em pacientes com insuficiência cardíaca e diabetes tipo 2: Efeitos restauradores do cacau rico em (–)-epicatequina
(–)-epicatequina melhora os níveis de proteínas relacionadas à mitocôndria e atenua o estresse oxidativo no músculo estriado de camundongos nulos para delta-sarcoglicano distróficos
A suplementação crônica com cacau em pó rico em flavanóis reduz a massa de gordura corporal em atletas de endurance ao modificar a razão folistatina/miostatina e os níveis de leptina
Epicatequina no controle da homeostase da glicose: Envolvimento de mecanismos regulados por redox
Consumo de chocolate e distúrbios cardiometabólicos: Revisão sistemática e metanálise
Efeitos da (–)-epicatequina nas mitocôndrias
Efeitos dos flavonoides puros epicatequina e quercetina na função vascular e saúde cardiometabólica: Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e cruzado
Efeitos da (–)-epicatequina em um modelo de rato induzido por dieta de fatores de risco cardiometabólicos
Receptores do chocolate amargo: A proteção cardíaca induzida pela epicatequina depende da estimulação do receptor opioide delta
Reversão induzida pela epicatequina do envelhecimento das células endoteliais e melhora da função vascular: Mecanismos subjacentes
Investigações morfológicas e farmacológicas no efeito gastroprotetor da epicatequina
Efeitos da (–)-epicatequina na neuroinflamação e hiperfosforilação da tau no hipocampo de camundongos idosos
Epicatequina aumenta a resistência à fadiga e a capacidade oxidativa no músculo de camundongos
A suplementação com (–)-epicatequina inibe as adaptações aeróbicas ao exercício de ciclismo em humanos
Epicatequina dietética melhora a sobrevida e retarda a degeneração do músculo esquelético em camundongos idosos
Efeitos agudos de um suplemento oral de (–)-epicatequina no metabolismo pós-prandial de gorduras e carboidratos em indivíduos normais e com sobrepeso
(–)-epicatequina melhora a sensibilidade à insulina em camundongos alimentados com dieta rica em gordura
Epicatequina regula negativamente a expressão de ccl19 no tecido adiposo e, assim, melhora a obesidade induzida pela dieta e a resistência à insulina
Recuperação de mitocôndrias induzida por (–)-epicatequina em diabetes simulado: Papel potencial da óxido nítrico sintase endotelial
Recuperação de indicadores de biogênese mitocondrial, estresse oxidativo e envelhecimento com (–)-epicatequina em camundongos senis
Alterações nos indicadores de músculo esquelético de estrutura e biogênese mitocondrial em pacientes com diabetes tipo 2 e insuficiência cardíaca: Efeitos do cacau rico em epicatequina
Efeitos da (–)-epicatequina e derivados na indução mediada por óxido nítrico de proteínas mitocondriais
Efeitos diretos da (–)-epicatequina e procianidina b2 na respiração de mitocôndrias de coração de rato
(–)-epicatequina induz biogênese mitocondrial e marcadores de regeneração muscular em adultos com distrofia muscular de Becker
(–)-epicatequina estimula a biogênese mitocondrial e o crescimento celular em miotubos C2C12 via receptor de estrogênio acoplado à proteína G
(–)-epicatequina mantém a adaptação ao treinamento de resistência em camundongos após 14 dias de destreinamento
(–)-epicatequina atenua a degradação do músculo oxidativo de camundongos após suspensão do membro posterior
(–)-epicatequina está associada ao aumento da sinalização angiogênica e mitocondrial no membro posterior de ratos selecionados para baixa capacidade inata de corrida
(–)-epicatequina combinada com 8 semanas de exercício em esteira está associada ao aumento da sinalização angiogênica e mitocondrial em camundongos
Metabólitos microbianos intestinais comuns de flavonoides dietéticos exercem potentes atividades protetoras em células beta e células musculares esqueléticas
Efeitos de escurecimento (browning) da (–)-epicatequina em adipócitos e tecido adiposo branco
A epicatequina estimula a atividade mitocondrial e sensibiliza seletivamente células cancerosas à radiação
A redução do estresse oxidativo e o aumento da mobilização de ácidos graxos livres pelo consumo regular de chocolate amargo em resposta ao ciclismo prolongado
A suplementação de chocolate amargo reduz o custo de oxigênio do ciclismo de intensidade moderada
Efeitos dos flavanóis do cacau nos marcadores de estresse oxidativo e recuperação após protocolo de dano muscular em jogadores de rugby de elite
Metabolismo mitocondrial e diabetes
Epigalocatequina-3-galato induz fosforilação oxidativa ao ativar a citocromo c oxidase em neurônios e astrócitos humanos cultivados
Betaína na inflamação: Aspectos mecanísticos e aplicações
Engenharia genética da síntese de glicina betaína em plantas: Status atual e implicações para melhoria da tolerância ao estresse
Química, funções e uso potencial da betaína na doença hepática
Betaína na nutrição humana
Concentrações de compostos contendo colina e betaína em alimentos comuns
Glicina betaína e prolina betaína no sangue e urina humanos
Farmacocinética da betaína oral em indivíduos saudáveis e pacientes com homocistinúria
Mecanismo antioxidante da betaína sem capacidade de eliminação de radicais livres
Efeito da betaína no teor de gordura em cordeiros em crescimento
Potenciais funções nutricionais e fisiológicas da betaína em animais de produção
Efeitos da betaína no desempenho de crescimento e características de carcaça em suínos em crescimento
Nutrição projetada para suínos: Alimentação contra o toucinho
Efeito da betaína no desempenho de ovos e em alguns constituintes sanguíneos em galinhas poedeiras criadas em ambiente interno sob temperaturas naturais de verão e níveis variáveis de amônia no ar
Efeito da betaína em algumas características produtivas de perus sob estresse térmico
Atenuação do estresse térmico crônico em frangos de corte por suplementação dietética de betaína e pó de rizoma de cúrcuma: Dinâmica do desempenho, perfil leucocitário, imunidade humoral e estado antioxidante
Efeitos da suplementação dietética do osmólito betaína no desempenho de suínos em crescimento e nos índices sorológicos e hematológicos em condições termoneutras e de estresse térmico
Efeitos de um aditivo dietético de betaína/aminoácido no crescimento e na adaptação à água do mar em salmões chinook de um ano
Acúmulo de glicina betaína, significado e interesses para a tolerância a metais pesados em plantas
Betaína melhora a tolerância ao congelamento em trigo
O acúmulo de glicinabetaína durante a aclimatação ao frio em cultivares precoces e tardias de cevada
O metabolismo e a aplicação biotecnológica da betaína em microrganismos
Betaína e melaço de beterraba aumentam a produção de ácido lático L por Bacillus coagulans
Efeitos de materiais particulados e osmoprotetores na fermentação etanólica de altíssima gravidade por Saccharomyces cerevisiae
Termoproteção de Bacillus subtilis por glicina betaína fornecida exogenamente e solutos compatíveis estruturalmente relacionados: Envolvimento dos transportadores Opu
Efeito da betaína na redução da gordura corporal - uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados
O significado clínico da betaína, um osmólito com papel chave no metabolismo do grupo metila
N-homocisteinilação de proteínas: Da toxicidade celular à neurodegeneração
Homocistinúria - os efeitos da betaína no tratamento de pacientes não responsivos à piridoxina
A suplementação de betaína previne o fígado gorduroso induzido por dieta rica em gordura: Efeitos no metabolismo de um carbono
Betaína atenua o fígado gorduroso induzido por álcool crônico regulando amplamente o metabolismo lipídico hepático
Papel do estresse oxidativo na patogênese da doença hepática gordurosa não alcoólica: Implicações para prevenção e terapia
Avanços recentes na doença hepática alcoólica II. Minirrevisão: Mecanismos moleculares do fígado gorduroso alcoólico
Doença hepática gordurosa não alcoólica e doença hepática relacionada ao álcool: Duas entidades entrelaçadas
Betaína melhora o fígado gorduroso não alcoólico e a resistência hepática à insulina associada: Um mecanismo potencial para hepatoproteção pela betaína
Envolvimento da proteína quinase ativada por AMP nos efeitos benéficos da betaína na esteatose hepática induzida por dieta rica em sacarose
Betaína diminui a hiper-homocisteinemia, o estresse do retículo endoplasmático e a lesão hepática em camundongos alimentados com álcool
Aspectos biomoleculares e clínicos da goji berry
Betaína e esteato-hepatite não alcoólica: De volta ao futuro?
Papel da betaína na doença hepática - vale a pena revisitar ou a sorte foi lançada?
Colina e betaína na saúde e na doença
Betaina melhora a amplificação por PCR de sequências de DNA ricas em GC
Betaína glicina como crioprotetor para procariotos
Influência do consumo de betaína na corrida extenuante e no sprint em ambiente quente
Efeito de 15 dias de ingestão de betaína na produção de força concêntrica e excêntrica durante exercício isocinético
Os efeitos da suplementação crônica de betaína no desempenho do exercício, na saturação de oxigênio do músculo esquelético e nos parâmetros bioquímicos associados em homens treinados em resistência
Efeitos da betaína na composição corporal, no desempenho e na tiolactona da homocisteína
Betaína alivia hipertriglicemia e hiperfosforilação da tau em camundongos db/db
Sinalização adversa do receptor scavenger classe b1 e pgc1s na esteatose hepática alcoólica e esteato-hepatite e proteção pela betaína em ratos
Efeitos regulatórios do extrato da fruta de Lycium chinense e seu composto ativo, betaína, na diferenciação muscular e biogênese mitocondrial em células C2C12
Efeitos de diferentes temperaturas ambientes elevadas agudas na função da respiração mitocondrial hepática, enzimas antioxidantes e lesão oxidativa em frangos de corte
O estresse por calor prejudica as funções mitocondriais e induz lesão oxidativa em frangos de corte
Efeitos da fonte de metionina suplementar na dieta e da substituição por betaína no desempenho do crescimento e na atividade das enzimas da cadeia respiratória mitocondrial em frangos de corte normais e estressados pelo calor
O tratamento com betaína atenua a esteatose hepática induzida por etanol crônico e alterações no proteoma da cadeia respiratória mitocondrial
Estudos bioquímicos sobre o efeito protetor da betaína na função mitocondrial no infarto do miocárdio experimentalmente induzido em ratos
A injeção in ovo de betaína alivia o fígado gorduroso induzido por corticosterona em galinhas por meio de modificações epigenéticas
Betaína é um regulador positivo da respiração mitocondrial
A suplementação com betaína aumenta a sinalização endócrina anabólica e da Akt em resposta a sessões agudas de exercício
A via Pi3k-Akt protege os cardiomiócitos contra a apoptose induzida por hipóxia por meio da translocação mitocondrial de pAkt mediada por mitoKATP
Estruturas químicas do resveratrol (A), (–)-epicatequina (B) e betaína (C).
Mecanismos regulatórios do resveratrol (RSV), (–)-epicatequina (EPI) e betaína (BET) na citocromo c oxidase (COX): ROS, espécies reativas de oxigênio; SIRT1, sirtuína 1; AMPK, proteína quinase ativada por AMP; PGC1α, coativador 1 alfa do receptor ativado por proliferador de peroxissomo gama; NRFs, fatores respiratórios nucleares; TFAM, fator A de transcrição mitocondrial.
Efeito da administração de resveratrol (RSV) na citocromo c oxidase (COX).
Referência Sujeito Experimental Condição Experimental Resultado Músculo gastrocnêmio de camundongos C57BL/6J machos de 8 semanas com dieta rica em gordura Suplementação de 400 mg/kg/dia de RSV à dieta rica em gordura por 15 semanas Aumento dos níveis de mRNA de COX Va, COX IV-1, COX Vb, COX VIIaL Células mioblásticas de camundongo C2C12 cultivadas Incubação com 25 μM de RSV por 24 h Aumento do nível de mRNA de COX Vb Músculo gastrocnêmio e hepatócitos de camundongos C57BL/6J com dieta rica em gordura; camundongo WT para modelo SIRT1-KO Suplementação de 2530 mg/kg/dia de RSV com dieta rica em gordura por 8 meses Aumento do nível de mRNA de COX Vb Hipocampo de ratos Sprague Dawley machos com estado epiléptico induzido por ácido caínico Microinjeção de 100 μmol de RSV no hipocampo antes do tratamento com ácido caínico Aumento da quantidade de COX I Hipocampo de ratas Sprague Dawley idosas induzidas por ovariectomia bilateral combinada com injeção intraperitoneal de D-galactose Administração intragástrica de 80 mg/kg/dia de RSV isoladamente e em combinação com isoflavonas por 12 semanas Aumento da quantidade de COX I pelo RSV isoladamente e em combinação com isoflavonas Hipocampo, córtex cerebral e cerebelo de ratos Wistar machos de 60 dias Incubação com 0.1, 0.5, 5 mM de RSV por 1 h em combinação com citrulina ou amônia em homogenatos cerebrais Aumento da atividade da COX de forma dose-dependente; aumento da atividade da COX na presença de citrulina por 0.1, 0.5 mM de RSV no córtex cerebral e 5 mM de RSV no hipocampo & aumento da atividade da COX na presença de amônia por 0.1, 0.5 mM de RSV no córtex cerebral e cerebelo Células de leucemia linfoblástica humana cultivadas superexpressando Bcl-2; CEM/Bcl-2 Incubação com 10, 30, 50 μM de RSV por 6 h Diminuição da atividade da COX de forma dose-dependente, sem alteração na quantidade de COX I (50 μM de RSV por 18 h) Células de câncer de cólon humano cultivadas; SW620 Incubação com 10 μM de RSV por 48 h Aumento da atividade da COX (45%) e da quantidade de COX I
Efeito da administração de (–)-epicatequina (EPI) na citocromo c oxidase (COX).
Referência Sujeito Experimental Condição Experimental Resultado Células mioblásticas C2C12 de camundongo cultivadas Incubação com 10 μM de EPI por 48 h Aumento da quantidade de COX I Quadríceps femoral de camundongos machos C57BL/6 de 5 meses destreinados Administração intragástrica de 1 mg/kg de EPI duas vezes ao dia durante 14 dias de destreinamento após 5 semanas de treinamento Aumento da atividade da COX (108%) e da quantidade de COX II Músculo gastrocnêmio de camundongos machos C57BL/6N de 6 meses com suspensão do membro posterior Administração intragástrica de 1 mg/kg de EPI duas vezes ao dia durante 14 dias de suspensão do membro posterior Aumento da quantidade de COX I Músculo plantar de ratos machos de 5 meses com capacidade de corrida congênita baixa Administração intragástrica de 1 mg/kg de EPI duas vezes ao dia por 30 dias Aumento da quantidade de COX II Células β de rato cultivadas; células 832/13 derivadas de INS-1 Incubação com 10 μM de EPI por 24 h Aumento da quantidade de COX I Adipócitos cultivados excisados de tecido adiposo subcutâneo humano Incubação com 100 nM de EPI por 72 h Aumento da quantidade de COX I Células endoteliais de artéria coronária bovina cultivadas com baixo número de passagens (jovens) e alto número de passagens (envelhecidas) Incubação com 1 μM de EPI por 48 h Aumento da quantidade de COX I tanto em células jovens quanto envelhecidas Células de câncer pancreático Panc-1 cultivadas Incubação com 20, 50, 100, 200 μM de EPI por 1 h Aumento da atividade da COX de forma dose-dependente (59% com 200 μM de EPI) Músculo plantar de ratos Sprague Dawley saudáveis Incubação com 20 μM de EPI por 25 min Aumento da atividade da COX Músculo quadríceps femoral de camundongos machos C57BL/6N de 14 meses Incubação com 20 μM de EPI por 25 min Aumento da atividade da COX
Efeito da administração de betaína (BET) na citocromo c oxidase (COX).
Referência Sujeito Experimental Condição Experimental Resultado Fígados de ratos Wistar machos de 45–48 dias Suplementação de 1% (p/v) de BET à dieta com etanol por 4–5 semanas Aumento da quantidade tanto do holoenzima COX quanto da subunidade I por BET em fígado alcoólico, sem alterações nos controles Corações de ratos Wistar machos com infarto do miocárdio induzido por isoprenalina Administração intragástrica de 250 mg/kg/dia de BET por 30 dias antes da injeção de isoprenalina Aumento da atividade da COX por BET no infarto do miocárdio, sem alterações nos controles Fígados de galinhas de 8 semanas injetadas com corticosterona Injeção in ovo de 2,5 mg de BET Aumento dos níveis de mRNA de COX I, II e III e da atividade da COX no fígado tratado com corticosterona, sem alterações nos controles Hepatócitos de camundongo H.2.35 cultivados Incubação com 0,5, 1, 2, 5, 10 mM de BET por 30 min Aumento da atividade da COX de forma dose-dependente até 2 mM de BET, sem alteração na atividade da COX purificada por incubação com EPI