pmid: "25435889"
title: "O mecanismo molecular da reína na nefropatia diabética."
authors: "Zeng CC, Liu X, Chen GR, Wu QJ, Liu WW, Luo HY, Cheng JG"
journal: "Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM"
pubdate: "2014"
doi: "10.1155/2014/487097"
source: "PMC Full Text"
O mecanismo molecular da reína na nefropatia diabética.
Autores
Zeng CC, Liu X, Chen GR, Wu QJ, Liu WW, Luo HY, Cheng JG
Periodico
Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM (2014)
Conteudo
O Mecanismo Molecular da Reína na Nefropatia Diabética
A nefropatia diabética (ND) é caracterizada por patogênese pouco clara. Dados médicos recentes mostram que a incidência de ND aumenta ano a ano. A reína é o principal componente do ruibarbo, uma planta medicinal tradicional chinesa, que desempenha um papel ativo na proteção renal. Os efeitos profiláticos e fitoterapêuticos da reína são devidos às suas propriedades anti-inflamatórias e antifibróticas. Aqui, lançamos luz sobre o papel protetor renal da reína no diabetes mellitus (DM) com foco particular na base molecular desse efeito.
Introdução
O diabetes mellitus (DM) representa um fardo médico significativo em todo o mundo devido à sua alta incidência e numerosas complicações. O controle inadequado da glicemia leva à ocorrência e ao desenvolvimento de complicações em pacientes com DM. Como uma das doenças microvasculares diabéticas mais graves, a nefropatia diabética (ND) é a principal causa de insuficiência renal terminal. No entanto, ainda não encontramos a patogênese exata da nefropatia diabética, o que traz certa dificuldade para a cura. Portanto, explorar o fármaco exato e viável é o foco atual e um problema na medicina.
Na década de 1980, o ruibarbo, uma erva medicinal tradicional chinesa, foi usado pela primeira vez para tratar pacientes que adquiriram ND por um estudioso japonês. Desde então, estudos amplos descobriram que os principais componentes renoprotetores do ruibarbo são a reína, a emodina e o crisofanol, especialmente a reína. A reína (4,5-di-hidroxil-2-carboxílico-9,10-di-hidrodicetoantraceno. Figura 1(a)) é um composto antraquinônico livre isolado do ruibarbo, com amplas ações farmacológicas, incluindo propriedades antibacterianas, antivirais, anti-inflamatórias, antiproliferativas e antifibróticas. Embora a reína tenha sido amplamente utilizada para tratar inúmeras doenças em modelos animais nas últimas décadas e muitos estudos também tenham revelado suas funções e mecanismos farmacológicos, nenhum artigo abrangente foi ainda publicado sobre a ND. Nesta revisão, resumimos experimentos in vivo e in vitro que sugerem que a reína media múltiplos alvos moleculares implicados na ND.A Patogênese da Nefropatia Diabética
As manifestações fisiopatológicas da ND incluem hipertrofia renal, espessamento das membranas basais glomerular e tubular, expansão da matriz mesangial e, finalmente, fibrose e esclerose glomerular renal. Existem vários mecanismos patogênicos que (Tabela 1) podem contribuir para o desenvolvimento desta doença, como distúrbios do metabolismo da glicose e lipídios, disfunções hemodinâmicas, citocinas expressas anormalmente, mecanismos de estresse oxidativo e suscetibilidade genética.Benefícios Hipoglicemiantes e Hipolipidêmicos da Reína
A reína mostrou atenuar os distúrbios do metabolismo da glicose e dos lipídios. Por exemplo, em camundongos obesos induzidos por dieta, a reína apresenta bom efeito anti-hiperglicêmico e atividade de redução de lipídios. Além disso, Zheng et al. usam células MCGT1, uma linhagem de células mesangiais de rato transgênico para o transportador de glicose 1 (GLUT1), como modelo para mimetizar células mesangiais em condições diabéticas, para elucidar que a reína pode reduzir os níveis de glicose nas células MCGT1 e a expressão de GLUT1 ao inibir a atividade aumentada da via das hexosaminas. O aumento da atividade da via das hexosaminas tem sido considerado um elemento-chave envolvido nos distúrbios metabólicos do diabetes. A expressão de GLUT1 está obviamente aumentada em pacientes com DN, e sua intensidade de expressão se correlaciona com a gravidade da doença renal. Não só isso, a expressão excessiva de GLUT1 pode ativar a via das hexosaminas, seguida pela produção de TGF-β1. De acordo com a teoria acima, outro estudo descobriu que a reína regula negativamente de forma marcante o TGF-β1, reduzindo assim a expressão do mRNA de GLUT1 em células mesangiais. A reína também foi encontrada para inibir a sinalização do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma gama (PPARγ) e suprimir a expressão da proteína de ligação ao elemento regulador de esterol 1c (SREBP-1c), levando ao bloqueio da obesidade induzida por dieta rica em gordura e à diminuição da massa gorda, redução do colesterol sérico e colesterol LDL nos camundongos, além de melhorar o metabolismo lipídico. Adicionalmente, uma pesquisa recente revelou que o modulador de fissão/fusão mitocondrial, a proteína relacionada à dinamina 1 (Drp1), desempenha um papel importante na promoção da apoptose de células β induzida por hiperglicemia, enquanto a reína reverteu a expressão de Drp1 e, em seguida, localizou-se amplamente nas mitocôndrias das células β e protegeu fortemente as células β pancreáticas da apoptose induzida por hiperglicemia. Além disso, foi comprovado que a reína melhora a função secretora de insulina das células β pancreáticas pela preservação da massa de células β e inibição da apoptose das células β, e aumenta a capacidade de tolerância à glicose.Benefícios Anti-inflamatórios da Reína
Recentemente, um grande corpo de estudos elucida que as respostas inflamatórias são vitais para a patogênese da nefropatia diabética. A reína, um medicamento natural extraído do ruibarbo, comprovadamente tem efeito anti-inflamatório em animais e na clínica. A reína é caracterizada por regular negativamente citocinas pró-inflamatórias e transdutores de sinal, como VCAM-1, proteína ativadora (AP-1), NF-κB, MMPs e vias dependentes de MEK/ERK. Os resultados de Linlin Peng indicam que a reína pode suprimir efetivamente a expressão da quinase ligada à integrina (ILK) e regular a razão anormal de metaloproteinase de matriz-9/inibidor tecidual de metaloproteinase-1 (MMP-9/TIMP-1) em células HK-2 e inibir o progresso da transição epitélio-mesenquimal (EMT). Esses efeitos inibitórios da reína são devidos à supressão da ILK.
Além disso, foi demonstrado que a reína suprime eficazmente a superexpressão de fibronectina e TGF-β, reduzindo assim o acúmulo de matriz extracelular, protegendo a função renal e melhorando as alterações histológicas renais. Além disso, a argireína (Figura 1(b)), uma supermolécula derivada da modificação química da reína pela combinação com L-arginina por meio de ligação de hidrogênio (Figura 1(b)), é eficaz na supressão das citocinas pró-inflamatórias que contribuem para a patogênese da DN, dependendo tanto da atividade anti-inflamatória da reína quanto da atividade de fornecimento de NO da L-arginina. A argireína atenua a nefropatia diabética em ratos injetados com estreptozotocina ao suprimir a molécula de comunicação regulada positivamente Cx43 (conexina 43), mas melhorando notavelmente a expressão deprimida de PPARα no tecido renal.Benefícios Antioxidantes da Reína
Embora o mecanismo preciso da DN ainda seja ambíguo, o estresse oxidativo tem sido considerado um mediador central na promoção da progressão da nefropatia em pacientes com diabetes. A estrutura única da reína, que contém alguns grupos polares poderosos, incluindo um carboxila e duas hidroxilas, contribui para seus benefícios antioxidantes. A produção e geração excessivas de espécies reativas de oxigênio (EROs) induzidas pela hiperglicemia sustentada são um contribuinte crucial subjacente à patogênese do diabetes associada a complicações macrovasculares e microvasculares, incluindo a nefropatia diabética. Embora a descoberta de Heo et al. de que a reína poderia diminuir a produção de EROs e a ativação da NADPH oxidase p47(phox) comprove as propriedades antioxidantes da reína, ao mesmo tempo, essa descoberta fornece a base para que a reína se torne um antioxidante com potencial terapêutico promissor para interromper o desenvolvimento da DN. Além disso, em um experimento que utiliza peróxido de hidrogênio (H2O2) para induzir lesão em células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECs), a reína aumentou significativamente a viabilidade das HUVECs lesionadas por H2O2 ao diminuir o conteúdo de malondialdeído (MDA) e lactato desidrogenase (LDH), aumentando o conteúdo de óxido nítrico (NO) e a atividade da óxido nítrico sintase (NOS), superóxido dismutase (SOD) e glutationa peroxidase (GSH-Px). No artigo mencionado anteriormente, também foi evidenciado que a distribuição de mRNA e proteína da NADPH oxidase (subunidades p22phox, p47phox e p67phox) no tecido renal pode ser atenuada pela atividade antioxidante da argireína.
Em resumo, a reína pode suprimir a hiperglicemia, hiperlipidemia, inflamação e estresse oxidativo, interagindo com múltiplos alvos moleculares, melhorando assim as manifestações patológicas que ocorrem no progresso da nefropatia diabética (Figura 2).
- Estudos Farmacocinéticos e Ensaios Clínicos da Reína
Devido à sua influência benéfica na nefropatia diabética, a reína pode ser um medicamento antinefropático diabético eficaz. Para ter um entendimento mais detalhado de sua segurança e biodisponibilidade, muitos estudos farmacocinéticos e ensaios clínicos da reína foram realizados. Heo et al. usaram um modelo farmacocinético baseado em fisiologia (PBPK) da reína para prever a farmacocinética em humanos. Eles observaram que, quando administrada por via oral em ratos, a reína foi rapidamente absorvida e, em seguida, submetida principalmente a conjugações como glucuronidação e sulfatação, indicando que as enzimas de fase II {UDP-glucuronosiltransferase (UGT) e sulfotransferase (SULT)} nos sistemas hepáticos eram as vias metabólicas predominantes responsáveis pela biotransformação da reína. O fato de a fase I (CYP 450) ser fraca na depuração hepática nos lembra de prestar atenção à interação de medicamentos, especialmente aqueles depurados apenas pelo CYP 450, quando colocamos a reína em aplicação clínica. O experimento deles propôs uma dose segura de reína que pode chegar até 600 mg por dia. Para observar diretamente a farmacocinética da reína no corpo humano, Zhu et al. selecionaram oito voluntários saudáveis do sexo masculino para participar de um estudo prospectivo cruzado. Todos os indivíduos receberam uma dose única de extrato de ruibarbo (50 mg·kg−1) em duas ocasiões separadas, uma vez por via oral e outra por enema de retenção. Em comparação com a administração por enema de retenção, a administração oral mostrou ser maior na Cmax, AUC0-∞ e AUMC, o que significa que a administração por enema de retenção de reína é a melhor escolha para os pacientes.
Em um ensaio clínico randomizado controlado, os pacientes com nefropatia diabética tipo 2 foram tratados com suplementação de reína na dose oral de 5 g por dia durante 2 meses, 4 meses e 6 meses. Houve diminuição significativa do colesterol total, triglicerídeos e expressão sérica de TGF-β1 após 4 e 6 meses de tratamento. O enema de retenção de reína com outros tratamentos convencionais também provou reduzir a proteinúria, o nitrogênio ureico no sangue (BUN) e a creatinina sérica (Scr), atenuando a função renal dos pacientes, o que significa que a reína pode ser usada como uma terapia adjuvante segura para esses pacientes. Pacientes com ND manifesta que tomam por via oral uma formulação lecitinizada de reína melhoraram através da diminuição da microglobulina beta 2 no sangue (β2MG), creatinina sérica (Scr), cistatina C sérica (CysC) e taxa de excreção urinária de albumina (UAER). - Conclusão
Muitas pesquisas científicas demonstram que a reína tem a capacidade de mediar múltiplos alvos moleculares, particularmente o estresse oxidativo e a inflamação, o que torna a reína uma candidata potencial para a terapia de algumas doenças, como a ND. Além disso, a reína é caracterizada por método de extração maduro, recursos abundantes, boa tolerabilidade, baixo preço e toxicidade; assim, tantas vantagens podem fazer com que ela obtenha uma aplicação mais ampla na prevenção e tratamento clínicos no futuro. Apesar de todas essas grandes descobertas, ainda são necessários estudos humanos mais abrangentes e bem randomizados e controlados para explorar.
Conflito de Interesses
Os autores declaram que não há conflito de interesses em relação à publicação deste artigo.
Estimativas globais da prevalência de diabetes para 2010 e 2030
A relação entre o controle glicêmico e o desenvolvimento e progressão da nefropatia diabética
Complicações microvasculares do diabetes mellitus: proteção renal acompanha a proteção cardiovascular
Novos pacientes iniciando tratamentos em 2010
Farmacologia dos taninos
Estudo etnofarmacológico do ruibarbo chinês
Efeitos antiangiogênicos do ruibarbo e seus derivados antraquinônicos
Progresso nos efeitos farmacológicos da reína
Estresse do RE, P66shc e P-Akt/Akt medeiam a inflamação induzida por adjuvante, que é atenuada pela argireína, uma supermolécula, e pela reína em ratos
Desenho, síntese e avaliação de novos híbridos de tacrina-reína como agentes multifuncionais para o tratamento da doença de Alzheimer
Predição da farmacocinética humana a partir de informações pré-clínicas da reína, um fármaco antinefropatia diabética, usando um modelo farmacocinético de base fisiológica
A reína induz uma troca de necrose para apoptose em células acinares pancreáticas
A patogênese da nefropatia diabética
Mecanismos moleculares da nefropatia diabética e sua intervenção terapêutica
A reína retarda a progressão da nefropatia diabética tipo 2 em ratos
A reína reverte o fenótipo diabético de células mesangiais que superexpressam o transportador de glicose (GLUT1) ao inibir a via das hexosaminas
Descoberta de uma via metabólica que medeia a dessensibilização do sistema de transporte de glicose induzida pela glicose: papel da biossíntese de hexosaminas na indução da resistência à insulina
Transportador de glicose em células mesangiais glomerulares humanas modulado pelo fator de crescimento transformador-beta e pela reína
A reína reduz o peso da gordura em camundongos db/db e previne a obesidade induzida por dieta em camundongos C57Bl/6 através da inibição da sinalização PPAR
A reína melhora a doença hepática gordurosa através do balanço energético negativo, regulação lipogênica hepática e imunomodulação em camundongos obesos induzidos por dieta
A reína protege as células β pancreáticas da fissão mitocondrial mediada pela proteína relacionada à dinamina-1 e da apoptose celular sob hiperglicemia
Melhora da tolerância à glicose pela reína com restauração da secreção de insulina na fase inicial em camundongos db/db
Rhein inibe a expressão da molécula de adesão celular vascular 1 em células endoteliais da veia umbilical humana com ou sem estimulação por lipopolissacarídeo
Rhein inibe a ativação da via MEK/ERK induzida por interleucina-1β e a ligação ao DNA de NF-κB e AP-1 em condrócitos cultivados em hipóxia: um mecanismo potencial para seu efeito modificador da doença na osteoartrite
Rhein inibe a expressão da quinase ligada à integrina e regula a relação metaloproteinase-9 da matriz/inibidor tecidual de metaloproteinase-1 na transição epitélio-mesenquimal induzida por alta glicose em células tubulares renais
Terapia combinada de rhein e benazepril no tratamento da nefropatia diabética em camundongos db/db
Rhein melhora a lesão renal e ameniza a dislipidemia em camundongos db/db com nefropatia diabética
Argirein alivia a nefropatia diabética atenuando a NADPH oxidase, Cx43 e PERK no tecido renal
Revisão sobre as relações estrutura-função de derivados antraquinônicos de Radix et Rhizoma Rhei
Emodina e rhein inibem a migração de monócitos induzida por LIGHT bloqueando a produção de ROS
Efeito protetor do rhein contra a lesão de células endoteliais relacionada ao estresse oxidativo
Predição da farmacocinética humana a partir de informações pré-clínicas do rhein, um fármaco antinefropatia diabética, usando um modelo farmacocinético baseado em fisiologia
Farmacocinética do Rhein em voluntários saudáveis do sexo masculino após administração oral e por enema de retenção de extrato de ruibarbo: um estudo de dose única
Efeito do ruibarbo sobre os níveis de lipídios e TGF-1 em pacientes com nefropatia diabética
Análise clínica da nefropatia diabética por enema de medicamento à base de ruibarbo
Observação clínica sobre o tratamento de 40 casos de nefropatia diabética precoce com grânulo de Niaoduqing
Mecanismos moleculares da autorregulação do fluxo sanguíneo renal
Polimorfismos MTHFR C677T, A1298C e ACE I/D como fatores de risco para nefropatia diabética entre pacientes com diabetes tipo 2
Uma variante molecular do angiotensinogênio está associada à nefropatia diabética no diabetes mellitus insulino-dependente (IDDM)
Polimorfismo genético da apolipoproteína E, lipoproteínas remanescentes e nefropatia em pacientes com diabetes tipo 2
Estresse oxidativo como um dos principais culpados na doença renal no diabetes
Heterogeneidade fenotípica e associações de dois polimorfismos do gene da aldose redutase com nefropatia e retinopatia no diabetes tipo 2
Varreduras genômicas amplas para nefropatia diabética e albuminúria em populações multiétnicas: o Family Investigation of Nephropathy and Diabetes (FIND)
Nefropatia diabética e inflamação
Bioquímica e biologia celular molecular das complicações diabéticas
Progresso da pesquisa sobre proteína C-reativa e nefropatia diabética
Desvendando o papel do fator de crescimento do tecido conjuntivo na nefropatia diabética
Novos papéis do eixo IGF-IGFBP na etiopatofisiologia da nefropatia diabética
Papel dos sinais de detecção de nutrientes na patogênese da nefropatia diabética
Açúcar, Sexo e TGF-β na Nefropatia Diabética
Envolvimento do SREBP-1c glomerular na nefropatia diabética
Fator de crescimento endotelial vascular induz síntese proteica em células epiteliais renais: um papel potencial na nefropatia diabética
A estrutura química da rhein (a) e da argirein (b).
Possíveis mecanismos de ação da rhein na proteção renal.
A patogênese da DN.
Predisposição genética Alterações hemodinâmicas renais Polimorfismo genético da ECA Hormônios vasoativos Polimorfismo genético da MTH-FR Pressão sistêmica e intraglomerular Polimorfismo genético do AGT Ativação do SRAA Polimorfismo genético da apolipoproteína E Estresse oxidativo Fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida e adenina (NADPH) Polimorfismo genético da aldose redutase (ALR2) Espécies reativas de oxigênio (ROS) Locus genético 10p15.3, 7q21.3, 18q22.3, 14q23.1 Glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PDH) Reação inflamatória Metabolismo anormal da glicose Proteína C reativa (PCR) Formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs) Molécula de adesão intercelular (ICAM) Interleucina-1 (IL-1) Proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP-1) Aumento das vias das hexosaminas Fator de necrose tumoral-α (TNF-α) Aumento do fluxo da via dos polióis Citocina Ativação da proteína quinase C (PKC) Fator de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF) Acúmulo de lipídios renais Fator de crescimento semelhante à insulina-I (IGF) Proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina (AMPK) Fator de crescimento transformador-β (TGF-β) Proteína de ligação ao elemento regulador de esterol (SREBP) Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)