pmid: "39061415"
title: "Indole-3-Carbinol e Seus Derivados como Moduladores Neuroprotetores."
authors: "Singh AA, Yadav D, Khan F, Song M"
journal: "Brain sciences"
pubdate: "2024 Jul 02"
doi: "10.3390/brainsci14070674"
source: "PMC Full Text"

Indole-3-Carbinol e Seus Derivados como Moduladores Neuroprotetores.

Autores

Singh AA, Yadav D, Khan F, Song M

Periodico

Brain sciences (2024 Jul 02)

Conteudo

Indol-3-Carbinol e Seus Derivados como Moduladores Neuroprotetores

O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e sua via de sinalização downstream do receptor de tropomiosina quinase B (TrkB) desempenham papéis fundamentais na resiliência e na ação de medicamentos antidepressivos, tornando-os alvos proeminentes na pesquisa psiquiátrica. O estresse oxidativo (OS) contribui para diversos distúrbios neurológicos, incluindo doenças neurodegenerativas, acidente vascular cerebral e doenças mentais, e exacerba o processo de envelhecimento. O elemento de resposta antioxidante (ARE) do fator nuclear eritroide 2-related factor 2 (Nrf2) serve como o principal mecanismo de defesa celular contra danos cerebrais induzidos por OS. Assim, a ativação do Nrf2 pode conferir neuroproteção endógena contra danos celulares relacionados ao OS; notavelmente, a via TrkB/fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K)/proteína quinase B (Akt), estimulada pela sinalização TrkB dependente de BDNF, ativa o Nrf2 e promove sua translocação nuclear. No entanto, o suporte neurotrófico insuficiente geralmente leva à regulação negativa da via de sinalização TrkB em doenças cerebrais. Assim, visar a ativação do TrkB e o sistema Nrf2-ARE é uma estratégia terapêutica promissora para o tratamento de doenças neurodegenerativas. Fitoquímicos, incluindo o indol-3-carbinol (I3C) e seu metabólito, diindolilmetano (DIM), exibem efeitos neuroprotetores através da atividade mimética do BDNF; a fosforilação da Akt é induzida, e o mecanismo de defesa antioxidante é ativado pelo bloqueio do complexo Nrf2-proteína 1 associada à ECH do tipo Kelch (Keap1). Esta revisão enfatiza o potencial terapêutico do I3C e seus derivados para ativar simultaneamente mecanismos de defesa neuronal no tratamento de doenças neurodegenerativas.

1. Introdução
   No cérebro, o estresse oxidativo (OS) é um desequilíbrio na produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e na capacidade celular de neutralizá-las usando antioxidantes. Esse desequilíbrio é influenciado por fatores como excitotoxicidade, defesas antioxidantes celulares diminuídas, suscetibilidade de membranas ricas em lipídios à oxidação e elevadas necessidades de oxigênio. A exposição excessiva a ROS causa modificações funcionais e estruturais em biomoléculas celulares encontradas dentro das células, incluindo proteínas, DNA e lipídios, o que pode comprometer a viabilidade e função neuronal. Esses mecanismos incluem disfunção mitocondrial, aumento da geração de ROS e espécies reativas de nitrogênio (RNS), defesas antioxidantes inadequadas, oligomerização de proteínas e produção de citocinas, levando a respostas inflamatórias, anormalidades na barreira hematoencefálica (BBB) e função prejudicada do proteassomo. Essas disfunções estão ligadas à patogênese de doenças neurodegenerativas. Mas os mecanismos específicos subjacentes às patobiologias dos distúrbios neurodegenerativos (NDDs) permanecem obscuros. Uma variedade de distúrbios clínicos e doenças humanas, incluindo distúrbios neurodegenerativos, podem ser causados por alterações bioquímicas nesses constituintes macromoleculares. A marca registrada dos distúrbios neurodegenerativos é a perda progressiva de células neuronais particularmente vulneráveis, frequentemente concomitante com agregados de proteínas do citoesqueleto que se acumulam dentro de neurônios e/ou células da glia. Esses aglomerados estão na forma de inclusões e são uma característica comum das doenças neurodegenerativas. O OS está intimamente ligado à deposição aberrante de proteínas agregadas e à ruptura do equilíbrio de íons metálicos. A fosforilação oxidativa mitocondrial é a principal fonte de ROS. O OS, direta ou indiretamente, aumenta o risco de morte neuronal devido a mitocôndrias com mau funcionamento, alterações no metabolismo fisiológico de neurotransmissores, inflamação, proteostase ou desregulação do sistema antioxidante. A maioria das condições neurológicas, como doença de Alzheimer (AD), doença de Parkinson (PD), doença de Huntington (HD) e esclerose lateral amiotrófica (ALS) são frequentemente associadas a níveis elevados de RNS e ROS, e mecanismos de defesa antioxidante prejudicados. O envelhecimento é de longe o maior fator de risco para doenças neurodegenerativas, como AD, PD e ALS. Foi sugerido que o acúmulo de DNA mitocondrial (mtDNA) e a geração líquida de ROS aceleram o envelhecimento.
   As alterações do sistema imunológico ao longo do envelhecimento são complexas e pleiotrópicas, indicando um controle reestruturado ou modificado, em vez de um simples déficit imunológico. O compartimento de células T do sistema imunológico, que defende o corpo contra infecções e malignidades, apresenta as alterações mais drásticas com a idade, o que é coerente com a maior incidência e gravidade de câncer e infecções em idosos. Além disso, o cérebro rico em lipídios é suscetível ao OE devido à sua alta sensibilidade à peroxidação lipídica e à defesa antioxidante comparativamente mais fraca. Os elétrons de valência desemparelhados das EROs mostram extrema reatividade e capacidade de danificar macromoléculas celulares.
   O DIM foi anteriormente sugerido como capaz de prevenir a apoptose induzida por estresse oxidativo em células neuronais do hipocampo, e suas atividades neuroprotetora e antioxidante estão intimamente relacionadas à produção de BDNF e enzimas antioxidantes nessas células, por meio da estimulação das vias TrkB/proteína quinase B (Akt) (Figura 1). Esse efeito do DIM pode auxiliar na compreensão da função neuroprotetora do indol-3-carbinol e das células neuronais protegidas pela N-palmitoil serotonina da apoptose induzida por estresse oxidativo, ao manter o loop autócrino de BDNF, mas não desencadeia diretamente a fosforilação do TrkB.
2. Compreendendo a Sinalização do Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) e da Quinase B do Receptor de Tropomiosina (TrkB) no Cérebro
   Predisposições genéticas, fatores ambientais, disfunção neuronal, desequilíbrios de neurotransmissores, neuroinflamação, enovelamento incorreto e agregação de proteínas, estresse oxidativo, disfunção mitocondrial, plasticidade sináptica prejudicada e perturbações nas redes neuronais são alguns dos fatores que interagem de forma intrincada para desvendar os distúrbios cerebrais. Determinar as causas fundamentais das doenças cerebrais e criar planos de tratamento bem-sucedidos requer uma compreensão das vias subjacentes. Para promover a sobrevivência dos neurônios existentes e sua maturação e diferenciação, o BDNF influencia neurônios específicos nos sistemas nervosos periférico e central que expressam TrkB. A sinalização BDNF–TrkB estimula a diferenciação de células progenitoras corticais durante a embriogênese e, subsequentemente, estimula o desenvolvimento de neurônios a partir de células progenitoras corticais em neurônios (ou seja, neurogênese). Entre os múltiplos neurotrofinas, o BDNF exibe um alto grau de função gênica e conservação estrutural entre os vertebrados e é um regulador importante da plasticidade sináptica durante o desenvolvimento cerebral. Astrócitos, micróglia e dendritos pós-sinápticos são os componentes adicionais da sinapse que podem produzir e secretar BDNF. Durante os diferentes estágios do desenvolvimento sináptico, a transcrição, tradução e tráfego de proteínas são facilitados pela sinalização BDNF–TrkB, que também foi associada a múltiplos tipos de plasticidade sináptica. Ao se ligar ao TrkB, o BDNF ativa as seguintes três vias de sinalização canônicas que apoiam a sobrevivência neuronal e a plasticidade sináptica: proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), fosfolipase C-γ (PLCγ) e fosfoinositídeo 3-quinases (PI3K)/proteína quinase B (Akt). Um estudo anterior relatou as possíveis implicações curativas do BDNF e seus efeitos em vários distúrbios neurológicos. Os processos neuronais são mediados pela ativação das seguintes três tirosina quinases receptoras pertencentes à família das quinases relacionadas à tropomiosina: TrkA (específica para o fator de crescimento nervoso (NGF)), TrkB (para BDNF e neurotrofina-4 (NT-4)) e TrkC (para NT-3). Notavelmente, o receptor de neurotrofina p75 (p75NTR) foi inicialmente descoberto por ter uma afinidade mínima por cada neurotrofina.
   Neurogênese, que é o processo de criar neurônios funcionais a partir de precursores, foi um dia considerada como ocorrendo apenas nas fases embrionária e perinatal da vida de um mamífero. O seu estudo avançou consideravelmente nos últimos dez anos em quase todos os aspectos da neurogênese adulta no sistema nervoso central dos mamíferos, impulsionado pelo amplo interesse e facilitado pelos desenvolvimentos metodológicos. Em circunstâncias normais, a neurogênese adulta é espacialmente restrita a duas regiões cerebrais “neurogênicas” distintas: a zona subventricular (ZSV) dos ventrículos laterais, onde novos neurônios são gerados e subsequentemente migram através da corrente migratória rostral (CMR) até o bulbo olfatório para se tornarem interneurônios, e a zona subgranular (ZSG) no giro denteado do hipocampo, onde novas células granulares do denteado são geradas. O processo de neurogênese adulta é dinâmico e intrincado, e pode ser influenciado por uma variedade de insumos fisiológicos, patológicos e farmacológicos.
   2.1. PI3K/Akt
   PI3K e Akt são ativados por diversos estímulos, incluindo insulina, fatores de crescimento, citocinas e estresse celular. Essa via serve como um elo crucial entre beta-amiloide, emaranhados neurofibrilares e atrofia cerebral. A Akt medeia vários processos, incluindo tradução de proteínas e viabilidade celular. O alvo mamífero da rapamicina (mTOR), regulador essencial da síntese proteica, é regulado por uma cascata ativada pela via TrkB-PI3K-Akt. Múltiplas doenças, incluindo metástase de tumor cerebral e distúrbios neurodegenerativos, estão associadas à desregulação da via de sinalização PI3K/Akt. A Akt ativada pode fosforilar e ativar vários substratos localizados no núcleo e no citoplasma que são essenciais para muitos processos celulares, incluindo migração, proliferação, diferenciação, sobrevivência, absorção e metabolismo da glicose. Além disso, conforme evidenciado pelos déficits funcionais observados em vários subconjuntos de leucócitos quando PI3K e Akt são eliminados em modelos experimentais de camundongos, a ativação de Akt é crucial para desencadear respostas imunológicas. Apesar de promover respostas microgliais aberrantes, a desregulação da sinalização PI3K/Akt também promove dano neuronal e neuroinflamação persistente. Quando estímulos no ambiente circundante atingem a micróglia em repouso, eles são ativados. Isso resulta na produção de óxido nítrico (NO), juntamente com a expressão coordenada de citocinas pró e anti-inflamatórias para neutralizar o estímulo e auxiliar na recuperação. A via de sinalização PI3K/Akt é necessária para o desenvolvimento e crescimento saudável dos animais. Além disso, essa via demonstrou ser adequada para a sobrevivência neuronal induzida por fatores tróficos e é crucial para o desenvolvimento do SNC. Ao se ligar a receptores tirosina quinase apropriados, a PI3K é ativada por fatores tróficos, como BDNF, NGF e fator de crescimento semelhante à insulina (IGF1). Em contraste, estudos de superexpressão mostraram que Akt1 melhora a restauração da função cerebral e a sobrevivência de células-tronco neurais derivadas do cérebro humano (hNSCs) em um modelo de ratos com acidente vascular cerebral hemorrágico intracerebral, e confere neuroproteção às hNSCs impactadas pelo OS in vitro. Além disso, Akt1 melhora a sobrevivência de células neurais in vivo e in vitro, e pode proteger a retina do estresse luminoso. Coletivamente, esses achados demonstram o papel fundamental da Akt em facilitar o desenvolvimento e a sobrevivência dos neurônios, ambos essenciais para o desenvolvimento cerebral.
   2.2. MAPK
   Uma família de serina-treonina quinases, conhecidas como MAPKs, é fosforilada em resposta a certos sinais mitogênicos. A ativação de MAPK induz a transferência de sinais extracelulares, derivados de vários receptores na membrana, para alvos intracelulares, como fatores de transcrição, proteínas do citoesqueleto e enzimas extracelulares.
   A via mediada por receptor de tirosina quinase desencadeia uma sequência de fosforilação que ativa moléculas adaptadoras. Estas, por sua vez, ativam um fator de troca de nucleotídeo guanina e proteínas pequenas de ligação ao GTP, como a p21ras. Isso é observado na sinalização MAPK, que é estimulada por fatores de crescimento, como o NGF. A família MAPK inclui a P38 MAPK, a quinase c-Jun N-terminal (JNK) e a família de vias de sinalização da quinase regulada por sinal extracelular (ERK), que são impactadas pela agregação de beta-amiloide (Aβ). Essas quinases controlam várias funções biológicas, incluindo diferenciação, proliferação e apoptose. A regulação negativa do nível de fosfo-p38 MAPK está associada à redução da neuroinflamação, o que pode neutralizar a gliose reativa e a produção excessiva de citocinas que promovem inflamação, como interleucina (IL)-1β, IL-6 e fator de necrose tumoral (TNF)-α. Em camundongos com proteína precursora de amiloide humana/presenilina 1 humana (APP/PS1) com 11–12 meses de idade, um estudo recente utilizando o inibidor de p38α MAPK MW150 mostrou que, embora as contagens de células microgliais estivessem aumentadas ao redor da placa, os níveis de IL-1β e TNF-α foram reduzidos. Uma parte essencial do sistema imunológico inato, o inflamassoma do receptor semelhante a NOD 3 (NLRP3) medeia a ativação da caspase-1 e a liberação de citocinas pró-inflamatórias, IL-1β/IL-18, em resposta a infecção microbiana e lesão celular; a ativação do inflamassoma NLRP3 resulta na hiperativação da sinalização p38/MAPK, o que leva um cérebro lesionado a liberar continuamente várias citocinas pró-inflamatórias. O estresse oxidativo (EO) é uma contraindicação significativa para o início e progressão da DA. É um estimulador comum das vias de sinalização JNK e p38 na DA, e é frequentemente induzido por ROS, como radicais hidroxila, ânions superóxido e peróxido de hidrogênio. Apesar de uma variedade de processos, incluindo a ativação da morte neuronal, acredita-se que as vias de sinalização MAPK ativadas contribuam para a patogênese da DA. A via MAPK promove neuroproteção ao iniciar cascatas de sinalização que controlam inúmeras funções fisiológicas essenciais para a sobrevivência neuronal. Essa rota melhora a sobrevivência celular induzindo processos de reparo, regulando o EO e respostas inflamatórias e promovendo a produção de genes antiapoptóticos. Além disso, a sinalização MAPK pode promover plasticidade sináptica, que é necessária para preservar a conexão e funcionalidade dos neurônios. No geral, a proteção dos neurônios contra diferentes insultos e a melhora de sua sobrevivência sob condições adversas são grandemente auxiliadas pela ativação da via MAPK.
   2.3. PLC-γ
   A PLCγ1 é um membro da superfamília PLC e é um fator de crescimento celular. A PLC-γ1 é amplamente expressa no cérebro e atua nas atividades das células neuronais mediadas por neurotrofinas. Em consonância com os processos essenciais da PLC-γ1, ela contribui para o desenvolvimento neural e a transmissão sináptica. Além disso, a via PLC-γ é iniciada assim que o receptor TrkB é ativado. Acredita-se que essa via ative o receptor de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), que libera reservas intracelulares de cálcio. Como a PLCγ1 pode produzir sinais de Ca2+, ela é crucial para a modulação da oscilação de Ca2+, a ablação de neurotransmissores e as modificações na estrutura das sinapses.
   Uma vez que os padrões de expressão de PLCγ1 estão intimamente ligados ao início da oscilação espontânea de Ca2+ durante a maturação neuronal, sob a sinalização de neurotrofinas, a PLCγ1 é crucial para controlar a neurotransmissão nos níveis pré e pós-sinápticos. PLCγ1 pré-sináptica aumenta a transmissão reversa através do transportador de glutamato e da liberação mediada por vesículas para controlar a exocitose quantal de glutamato. As principais vias que são desencadeadas pelos receptores Trk incluem PLCγ1, PI3K, Ras e Rac, juntamente com seus efetores downstream. Em resposta ao BDNF, a tirosina quinase intrínseca do TrkB fosforila (ativa) os resíduos de fosfotirosina na proteína, o que atrai PLC-γ1 e induz as vias downstream ERK2 e PI3K ao se ligar a proteínas adaptadoras como Shc e N-Shc. A via PI3K/Akt dependente de Ras que promove sobrevivência também é desencadeada pelas proteínas scaffold Shc–Grb–2–Gab-1. Devido às suas características estruturais, a proteína 2 ligada ao receptor de fator de crescimento (GRB2) pode participar de atividades celulares. A GRB2 é atraída para resíduos de tirosina fosforilados em receptores tirosina quinases (RTKs) através de seu domínio SH2 durante a ativação por ligante. A proteína Son of Sevenless (SOS) se liga à GRB2 através de seu domínio SH3. Essa interação ativa Ras e inicia vias de sinalização downstream que controlam a divisão, proliferação e sobrevivência celular. O arranjo específico de PLC-γ (γSA) é uma região única encontrada em PLC-γ1 e PLC-γ2 em mamíferos. Esta região é delimitada por um domínio PH dividido, dois domínios SH2 consecutivos e um domínio SH3 adjacente. É amplamente reconhecido que os domínios SH2 e SH3 ajudam a PLC-γ a interagir com várias moléculas, apoiando seus papéis fisiológicos. De acordo com numerosos estudos, a PLC-γ1 tem sido implicada na sinalização de neurotrofinas e em vários processos neuronais, incluindo plasticidade sináptica, crescimento de neuritos e migração celular. A PLC-γ1 é essencial para regular a neurotransmissão nos níveis pré e pós-sinápticos em resposta a sinais de neurotrofinas. Ela aumenta a liberação de glutamato nos sítios pré-sinápticos ao promover transmissão reversa através de transportadores de glutamato e liberação mediada por vesículas. Ao mobilizar Ca2+ de estoques sensíveis a IP3 e facilitar o influxo através de canais de potencial receptor transitório canônico (TRPC), a liberação de PLC-γ1 aumenta os neurotransmissores, particularmente o glutamato, ao melhorar a fusão de vesículas. O desenvolvimento de neurônios e redes neurais é facilitado pela ativação neurônio-específica de PLCγ1. A expressão e ativação anormais de PLC-γ1 ocorrem em distúrbios cerebrais como depressão, epilepsia, DH e DA, indicando que está envolvida tanto em processos neuronais quanto em distúrbios cerebrais relacionados.
3. A Fonte Celular de BDNF
   Como o destino do BDNF secretado pode influenciar variações nas respostas neuronais, é necessário compreender a secreção e a dinâmica intracelular das proteínas BDNF. O proBDNF e o BDNF maduro são secretados pelos neurônios. A imagem ao vivo do BDNF- proteína fluorescente verde (GFP) em neurônios mostrou que 60% do BDNF é rapidamente transferido anterogradamente, o que é consistente com pesquisas anteriores sugerindo que o BDNF é classificado em vesículas de núcleo denso (DCV) e liberado durante a despolarização. Essas descobertas fornecem evidências para um paradigma no qual a plasticidade sináptica pode ser modulada pelo direcionamento e liberação de isoformas de BDNF, muito provavelmente proBDNF e BDNF maduro. Semelhante ao BDNF, o proBDNF é liberado pelos neurônios após um potencial de ação. Além disso, ele desempenha um papel biológico ativo que entra em conflito com o papel pró-sobrevivência do BDNF. Notavelmente, o proBDNF inibe a arborização dendrítica, causa morte neuronal e regula negativamente a transmissão e a plasticidade sinápticas.
   O BDNF foi inicialmente encontrado no cérebro, mas agora é conhecido por estar presente também no sangue, onde é efetivamente armazenado nas plaquetas. Como as plaquetas apresentam níveis de BDNF que podem ser 100 a 1000 vezes maiores que os dos neurônios, elas são a principal fonte periférica de BDNF. A razão proBDNF/BDNF exibe alterações nos neurônios ou no líquido cefalorraquidiano em diversas condições neurocognitivas, incluindo a DA. De maneira semelhante aos neurônios, o BDNF é armazenado principalmente nos grânulos α dentro das plaquetas e é liberado na circulação após a ativação plaquetária. As plaquetas contêm vários neurotransmissores, como glutamato, ácido gama-aminobutírico (GABA), serotonina, adrenalina, dopamina e histamina, que são vitais para a comunicação intercelular entre as células cerebrais. Isso implica que as plaquetas podem funcionar como mensageiras cruciais entre o cérebro e os órgãos periféricos, enviando e recebendo mensagens do e para o sistema neurológico. Essas células sanguíneas atuam como biomarcadores sistêmicos robustos de doenças neurodegenerativas, refletindo as características patológicas das células neurais. O melhor resultado comprovou que o BDNF, produzido nos megacariócitos e acumulado nas plaquetas, está envolvido na fisiopatologia da depressão ao modular a trombose. Além disso, a proteína neuronal reelin é encontrada nas plaquetas e no plasma sanguíneos, onde controla a trombose arterial, a plasticidade sináptica e a migração celular. Essencial para o posicionamento neuronal e a estrutura laminar, a reelin é um ligante secretado produzido nas camadas discretas do cérebro em desenvolvimento.
   As células gliais são indispensáveis para o crescimento neuronal ideal, a função sináptica e a formação no SNC. Os astrócitos liberam várias substâncias que controlam a conectividade entre os neurônios e o desenvolvimento de circuitos. O BDNF é um polipeptídeo miscível secretado e produzido por tecidos efetores conectados neuralmente, células gliais e neurônios. Além disso, as células gliais e os neurônios utilizam o BDNF como um modulador chave da sinalização. As células gliais são a principal origem da produção e secreção de BDNF. Consequentemente, o BDNF derivado de células gliais também impulsiona os receptores NMDA de neurônios excitatórios, o que aumenta a atividade sináptica excitatória e diminui a função dos neurônios inibitórios ao despolarizar transitoriamente o potencial de reversão (EGABA) e reduzir a condutância do GABAAR pré-sináptico (GGABA) e a ação do co-transportador K-Cl (KCC2) nos neurônios inibitórios no corno dorsal da medula espinhal, o que causa a DN. A função do SNC está intimamente ligada à expressão do BDNF. O BDNF é principalmente sintetizado e expresso em várias células neuronais do cérebro, incluindo neurônios sensoriais e motores. Como a neurodegeneração pode ser amplamente influenciada pela neuroinflamação, um crescente corpo de evidências sugere que os receptores GFL estão presentes tanto em células gliais quanto em células imunes periféricas. Consequentemente, ao direcionar intervenções para os receptores da família de ligantes GDNF (GFL) usando proteínas ou moléculas pequenas, é plausível inibir diretamente a ativação dessas células, diminuindo potencialmente a neuroinflamação. As células gliais e os neurônios expressam uma grande quantidade de BDNF na medula espinhal e no cérebro. Pensava-se que as células gliais meramente forneciam suporte estrutural e funcional aos neurônios, que eram considerados como realizando as atividades mais significativas. As células gliais podem proteger e apoiar os neurônios, mas também desempenham um papel vital na fisiopatologia de distúrbios neurodegenerativos devido à sua desregulação e ativação anormal. Pesquisadores desenvolveram um método para entregar células-tronco da medula óssea que sofrem uma alteração genética para transportar BDNF para o sistema nervoso central. Além disso, eles investigaram como a terapia com BDNF altera os resultados para a encefalomielite autoimune experimental (EAE), um modelo animal de EM.
4. Mecanismos de Secreção do BDNF
   O BDNF é produzido e enovelado no retículo endoplasmático (RE) a partir de seu precursor glicosilado, o pré-proBDNF. Essa proteína é altamente conservada e é principalmente responsável pelos efeitos biológicos do BDNF. Consiste em um domínio maduro, um pró-domínio e um peptídeo sinal curto. Subsequentemente, o proBDNF é transferido para o aparelho de Golgi, e a orientação de neuropeptídeos começa com a síntese de pró-proteínas no RE, de onde são transportadas para o aparelho de Golgi via vesículas de transporte e encerradas em vesículas granulares grandes (VGGs). Dentro dos corpos celulares, VGGs que contêm apenas um único componente do coquetel são consideradas imaturas, pois provavelmente são impostas aos terminais após integração com outro(s) peptídeo(s). Essas pró-proteínas servem como precursoras de proteínas maduras e podem ter suas próprias funções biológicas. No entanto, elas normalmente passam por múltiplas etapas de processamento pós-traducional para produzir peptídeos biologicamente ativos. O aparelho de Golgi possui múltiplas funções. Também serve como um centro para o tráfego intracelular de membranas e é essencial para o processamento e arranjo de proteínas e lipídios reciclados e recém-gerados à medida que se movem em direção aos seus destinos pretendidos. Em geral, o complexo de Golgi está envolvido na função celular, como divisão celular e apoptose, e no desenvolvimento e preservação da compartimentalização celular. Os neurônios peptidérgicos do sistema hipotalâmico-neuro-hipofisário são os mais bem estudados dos vários tipos de neurônios peptidérgicos encontrados no SNC e SNP sob as perspectivas morfológica, funcional e bioquímica. Neurônios neurossecretores localizados nos núcleos paraventricular e supraóptico do hipotálamo geram os hormônios peptídicos vasopressina e ocitocina, e as neurofisinas que estão ligadas a esses hormônios. Características temporais da atividade neuronal hipocampal são codificadas pela liberação de BDNF. A necessidade de mobilização de cálcio de reservas intracelulares e influxo de cálcio através de canais de cálcio tipo N mostra inequivocamente como a liberação de cálcio induzida por cálcio funciona na síntese dependente de atividade do BDNF.
   DCVs também se localizam nas sinapses. Elas são produzidas no corpo celular e enviadas para as sinapses, em contraste com as vesículas sinápticas, e contêm neuropeptídeos e neurotransmissores peptidérgicos. As DCVs são responsáveis pelo armazenamento e secreção de aminas biogênicas, peptídeos e neurotrofinas. Isso inclui a insulina secretada pelas DCVs nas células β pancreáticas e as catecolaminas produzidas pelas células cromafins da adrenal. As DCVs foram extensivamente estudadas em vários tecidos. Cada membro da família das neurotrofinas e o BDNF co-localizam no retículo endoplasmático e no aparelho de Golgi dos corpos celulares. Eles também estão dispersos por toda as grandes DCVs encontradas nos axônios e dendritos dos neurônios. Isso demonstra como vesículas compartilhadas podem liberar BDNF, que é induzido pela despolarização através de uma via secretora controlada. Os lisossomos são a principal fonte de secreção vesicular de ATP. No entanto, o ATP liberado pelos astrócitos é crucial para manter a homeostase do SNC, pois controla a transmissão de ondas de Ca2+, o estresse oxidativo (OS) e a atividade sináptica nos neurônios, que afetam a plasticidade neuronal. De todos os compostos identificados nas DCVs, o ATP recebeu a maior atenção devido às suas fortes propriedades transmissoras que impactam a sinalização glial e neuronal, e o comportamento das células β pancreáticas. Curiosamente, várias células exibem secreção de DCVs dependente de GTP, indicando que a liberação de vesículas pode ser desencadeada por sinais diferentes do Ca2+. O GTP não hidrolisável inicia a secreção em mastócitos, células cromafins e células β pancreáticas sem exigir Ca2+. Assim, as DCVs desempenham um papel importante como transportadoras para o armazenamento e liberação regulada de BDNF dos neurônios.
5. Estimulação Celular da Secreção de BDNF
   Diferentes estímulos celulares controlam a liberação de BDNF. A seguir estão algumas das principais vias celulares que levam à liberação de BDNF:
   5.1. Influxo de Cálcio
   O cálcio é um dos principais fatores que regulam as vias de sinalização do BDNF. Em neurônios pré e pós-sinápticos, o cálcio desencadeia a liberação e síntese do BDNF dependente de atividade, e auxilia na promoção da sinalização adequada do BDNF TrkBr. A funcionalidade do BDNF depende significativamente da sinalização adequada de cálcio. Os receptores N-metil-D-aspartato (NMDARs) estão entre os elementos-chave que contribuem para a sinalização cálcio-BDNF. A expressão do BDNF dependente de atividade requer NMDARs. A ligação do BDNF ao TrkB amplifica a ativação dos NMDARs após o BDNF maduro ser liberado na fenda sináptica. Além disso, o BDNF é retido em uma população de DCV, distinta da SP, que são exocitadas após estimulação em rajadas. É possível que os potenciais de ação de alta frequência de cada rajada causem um aumento significativo nas concentrações de cálcio nos terminais pré-sinápticos, e que a liberação de BDNF dependa desses níveis mais elevados de cálcio. Moduladores de NMDAR estimulam a expressão de BDNF e exercem efeitos antidepressivos rápidos, sugerindo que a desregulação dos NMDARs leva à depressão. A estimulação dos NMDARs pelo BDNF amplifica o influxo intracelular de cálcio, promovendo assim a síntese de mais BDNF. A relação intrincada entre essas moléculas na transmissão neural é destacada pela interação entre BDNF e NMDARs, que fortalece a cascata de sinalização. No geral, a importância dessas vias na transmissão sináptica e na plasticidade neural é destacada pelas interações entre BDNF, NMDARs e sinalização de cálcio.
   5.2. Sinalização do Monofosfato de Adenosina Cíclico (AMPc)
   A adenilato ciclase transmembrana ou solúvel (AC) converte ATP em cAMP, que é uma molécula de sinalização. Canais iônicos, proteínas de troca ativadas por cAMP (EPAC) e proteínas quinases dependentes de cAMP (PKA) são exemplos dos efetores a jusante do cAMP. O silenciamento por RNA revelou que a inibição da PKA não teve efeito sobre a secreção de BDNF, enquanto Epac2, mas não Epac1, é crucial para a secreção de BDNF induzida por hiperóxia. Consequentemente, siRNAs de TrkB e BDNF bloquearam a ação autócrina do BDNF, que aumentou os níveis de cAMP no músculo liso das vias aéreas (ASM). A ativação de Epac2 mediada por cAMP no ASM afeta a liberação de BDNF. Isso cria um ciclo de feedback positivo, pelo qual a elevação do BDNF aumenta os níveis de cAMP. Esse mecanismo provavelmente aumenta a contratilidade e proliferação do ASM ao manter a produção de BDNF após estimulação hipertrófica. A expressão de genes essenciais para neurônios dopaminérgicos é regulada por uma proteína intracelular conhecida como proteína de ligação ao elemento de resposta ao cAMP (CREB). Essas descobertas sugerem que o controle do BDNF sobre o desenvolvimento dendrítico requer tanto o fomento da fosforilação de CREB pelo BDNF quanto a indução da translocação nuclear de CRTC1 pelo glutamato através da ativação de NMDAR. O cAMP, que é regulado por receptores acoplados à proteína G (GPCRs), desempenha um papel distintivo no SNC ao supervisionar o crescimento e desenvolvimento neuronal, plasticidade sináptica, neurogênese e consolidação da memória. Ele aprimora principalmente os sinais extracelulares através da ativação da PKA, iniciando uma cascata de respostas bioquímicas e fisiológicas. Além disso, CREB, um substrato chave da PKA, pode ser fosforilado. A fosforilação de CREB controla a plasticidade sináptica hipocampal alterando a transcrição de genes alvo. Em modelos animais de depressão, a PKA desencadeou a transcrição de genes alvo no núcleo ao ativar CREB, o que leva à regulação da excitação, desenvolvimento, apoptose e plasticidade sináptica dos neurônios hipocampais. No entanto, o sistema de sinalização de cAMP desempenha um papel crucial na regulação da liberação de BDNF. O aumento dos níveis intracelulares de cAMP resulta da ativação de GPCRs, e a PKA é subsequentemente ativada. A fosforilação das proteínas PKA leva à produção de BDNF, influenciando, em última análise, a transmissão sináptica e a plasticidade. Essa via de sinalização destaca os mecanismos intrincados pelos quais a sinalização celular afeta a função neuronal e a conectividade.
   5.3. Sinalização Glutamatérgica
   O neurotransmissor excitatório mais significativo no SNC, o glutamato, é necessário para a transmissão sináptica excitatória porque ele governa a sinalização do glutamato. A disfunção da via do glutamato desempenha um papel no desenvolvimento de transtornos neuropsiquiátricos e neurodegenerativos. A liberação de Ca2+ dos estoques internos de Ca2+ é necessária para a liberação de BDNF induzida por glutamato em fatias cerebrais ou culturas primárias de neurônios, e o Ca2+ extracelular é necessário para a secreção de BDNF em resposta ao potencial de ação. Com base na homologia de sequência e no acoplamento à proteína G, a família do receptor metabotrópico de glutamato (mGluR) é dividida nos seguintes três grupos: Grupo I, consistindo de mGluR1 e 5; Grupo II, consistindo de mGluR2 e 3; e Grupo III, consistindo de mGluRs 4, 6, 7 e 8. Por outro lado, a ativação de PLC dependente de mGluR1 induz a liberação de BDNF em neurônios hipocampais. A expressão de genes-alvo envolvidos na formação dendrítica é regulada pelo CREB através de uma interação cooperativa entre a sinalização mediada por BDNF e glutamato. O BDNF controla a expressão e a fosforilação das subunidades do NMDA. Os mecanismos de transmissão sináptica e modulação da plasticidade no SNC são significativamente afetados pelas ações coordenadas do glutamato e do BDNF. Especificamente, o glutamato e o BDNF co-regulam um ao outro de uma forma que promove a liberação de glutamato e, por sua vez, aumenta a transcrição e a secreção de BDNF.
   5.4. Despolarização
   A sinaptotagmina (Syt) é a proteína responsável por interagir com as proteínas receptoras de proteínas de ancoragem do fator sensível à N-etilmaleimida solúvel (SNARE). As sinaptotagminas são normalmente localizadas dentro da membrana vesicular. Entre essa família de proteínas está a sinaptotagmina-4 (Syt-4), que apresenta expressão aumentada em resposta à atividade e convulsões, e está localizada nas vesículas de BDNF. A Syt-4 desempenha um papel na modulação da liberação de BDNF ao inibir a etapa de fusão, reduzindo assim a liberação de BDNF induzida por despolarização. A produção de BDNF pelos neurônios depende de despolarização prolongada ou disparo persistente de potenciais de ação. Diferentes tipos celulares expressam e liberam BDNF, e vários estímulos podem desencadear sua liberação regulada. Padrões de atividade elétrica neuronal, como despolarização prolongada, estimulação de alta frequência (HFS) e estimulação theta-burst (TBS), são os estímulos mais extensivamente estudados e conhecidos por induzir a liberação de BDNF em neurônios em desenvolvimento e maduros. O aumento da expressão de BDNF foi observado em diversas classes de antidepressivos, incluindo inibidores seletivos da recaptação de 5-HT e norepinefrina, antidepressivos tricíclicos, inibidores da monoaminoxidase e convulsões eletroconvulsivas (ECS). Notavelmente, a administração de ECS, que induz rapidamente a despolarização neuronal, leva a um aumento imediato na expressão de BDNF tanto no hipocampo quanto no córtex pré-frontal (CPF). O nível das redes neurais determina a quantidade de secreção de BDNF, porque circuitos sinápticos imaturos e maduros requerem diferentes padrões de atividade elétrica para desencadear a liberação de BDNF. Três padrões distintos de atividade elétrica relevantes para a formação de circuitos sinápticos no hipocampo em crescimento e nas redes corticais foram identificados: potenciais de despolarização gigantes (GDPs), conjuntos sincronizados de platô e picos mediados por canais de cálcio do tipo L (VGCCs) de curta duração. Vários padrões de atividade elétrica dependem da ativação dos VGCCs, e a liberação de BDNF depende da entrada de Ca2+ através desses canais. Assim, a despolarização auxilia a liberação de BDNF ao promover a ativação dos VGCCs, que permite a entrada de íons cálcio na célula. Esse influxo de cálcio desencadeia a liberação de BDNF, pois sua secreção depende da sinalização do cálcio.
6. Efeitos Neuroprotetores de Fitocompostos como Medicamentos Potenciais
   O comprometimento cognitivo é um problema de saúde substancial no século XXI. O parkinsonismo e outras doenças neuropsiquiátricas e neurodegenerativas, incluindo depressão, esquizofrenia, demência devida à DA, comprometimento cerebrovascular, distúrbios convulsivos, lesões na cabeça e convulsões podem ter um efeito severamente debilitante na capacidade funcional de uma pessoa. A prevalência de doenças neurológicas está aumentando acentuadamente devido à sua fisiopatologia complexa e à falta de tratamentos modificadores da doença. Numerosos esforços têm sido feitos para descobrir novos compostos que possam tratar distúrbios neurológicos. Os potenciais benefícios neuroprotetores de fitoquímicos e compostos naturais presentes em plantas têm recebido atenção crescente. Entre os fitoquímicos, o indol-3-carbinol (I3C) é particularmente notável por sua capacidade de promover neuroproteção; possui propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes, além de influenciar os sistemas de neurotransmissores do cérebro. Fontes naturais de I3C incluem vegetais crucíferos como couve, brócolis, repolho e couve de Bruxelas. No entanto, os níveis de I3C nesses alimentos são bastante baixos. Para obter níveis terapêuticos de I3C, seria necessário consumir quantidades consideráveis desses vegetais, o que nem sempre é possível. Suplementos fornecem uma dose concentrada e consistente de I3C, garantindo que um indivíduo receba o suficiente para potencialmente se beneficiar de suas propriedades neuroprotetoras.

No entanto, essas distinções são mais difíceis de discernir nos estágios avançados da demência. De acordo com estudos neuropatológicos, a doença cortical de corpos de Lewy/neurítica é mais prevalente e grave na DCP do que na DP sem demência. Além disso, deficiências colinérgicas ocorrem na DCP, com níveis mais elevados em pacientes com maior duração do parkinsonismo antes da demência e menor carga cortical e límbica de corpos de Lewy/neurítica, e são atribuídas à morte neuronal nos núcleos colinérgicos do prosencéfalo basal. A ocorrência de uma deficiência colinérgica cortical em pacientes com DCP sugere que a terapia com inibidores da colinesterase pode ser vantajosa.

Estudos e pesquisas estão atualmente em andamento, e a expectativa de que o I3C ou seus metabólitos e derivados sirvam um dia como base para o desenvolvimento de novos medicamentos com grande eficácia e seletividade, causando efeitos adversos mínimos ou nenhum, está se tornando mais concreta. Os 3,3′-DIMs, em particular, têm sido objeto de extensa pesquisa. Embora apenas alguns compostos 2,3′-DIM tenham sido examinados e identificados como agonismo do receptor AhR, eles são muito promissores para futuras pesquisas e aplicações.

Neste artigo de revisão abrangente, explorou-se a eficácia neuroprotetora do I3C, enfatizando seu papel na mitigação do OS e da inflamação, e na regulação dos sistemas de neurotransmissores no cérebro.
6.1. I3C
O I3C (C9H9NO) é um fitoquímico naturalmente presente em vegetais crucíferos da família Brassicaceae e é formado pela degradação da glucobrassicina, um composto glucosinolato específico presente em vegetais crus (Figura 2). Os vegetais crucíferos, como brócolis, couve-flor, repolho e couve-de-bruxelas, contêm compostos heterocíclicos e bioativos, I3C e 3,3′-diindolilmetano (DIM).

Os produtos da hidrólise dos glucosinolatos, como isotiocianatos e indóis, são abundantes nesses vegetais (Figura 3). Um tipo específico de β-tioglicosidases ativa o glucosinolato, um composto rico em enxofre com diversas propriedades metabólicas e biológicas. Quando a mastigação ou o corte danificam as células vegetais, o glucosinolato é produzido, e a mirosinase entra em contato com o glucosinolato e catalisa sua hidrólise.

Os efeitos dos produtos da hidrólise dos glucosinolatos na saúde, como isotiocianatos e I3C, são amplamente reconhecidos, e esses compostos podem até mitigar doenças neurodegenerativas. O DIM pode proteger as células neurais do tecido cerebral da isquemia e inflamação; o DIM ativou a via de sinalização TrkB/Akt em células neuronais do hipocampo expostas ao estresse oxidativo (OS), resultando na produção de BDNF e enzimas antioxidantes, e em um efeito neuroprotetor juntamente com a capacidade de preservar o sistema colinérgico em camundongos expostos à escopolamina. Os resultados in vitro indicaram que o I3C aumentou significativamente os níveis dos genes associados à antioxidante NAD(P)H quinona desidrogenase 1 (NQO1), heme oxigenase 1 (HMOX1) e transportador de aminoácidos catiônicos 1 (CAT1) em células BV-2, e reduziu potentemente a produção de óxido nítrico sintase induzida por lipopolissacarídeo (LPS) (I-NOS), IL-1ß, NLRP3, IL-6 e ligante 2 de quimiocina (motivo C-C) (CCL2) por genes pró-inflamatórios. Além disso, o I3C diminuiu a migração, a fagocitose e a secreção de NO causadas pelo LPS. A Figura 4 representa a intrincada interação das vias de sinalização mediadas por fitoquímicos que são desencadeadas pela interação entre BDNF e TrkB, resultando em reações celulares que protegem os neurônios e melhoram as habilidades cognitivas.

Com base nesses achados, a pesquisa hipotetizou que o DIM pode proteger as células neuronais do hipocampo da apoptose induzida por estresse oxidativo, mantendo ativas tanto a via TrkB/CREB/BDNF quanto a via Akt/Nrf2/ARE. O DIM protegeu os neurônios do hipocampo da morte induzida por estresse oxidativo, aumentando a expressão tanto de BDNF quanto de enzimas antioxidantes como HO-1, NQO-1 e GCLC. Na cascata de sinalização, a ativação de TrkB pelo BDNF causa a fosforilação de Akt, e então a Akt ativada pode criar BDNF nas células neurais ao ativar CREB.
Eventos de regulação gênica previamente identificados foram substancialmente inibidos pelo knockdown do receptor de hidrocarboneto arílico (AhR) utilizando siRNA. Experimentos in vivo mostraram que o tratamento com I3C diminuiu os transcritos de I-NOS, IL-1β, NLRP3, IL-6 e CCL2 induzidos por dano luminoso, bem como os níveis proteicos de CCL2, I-NOS, IL-1β e p-NFkBp65 em camundongos. O I3C possui potencial promissor para reduzir os processos inflamatórios, oxidativos e pró-arrítmicos associados à hipertensão. Os mecanismos-chave subjacentes aos seus efeitos protetores incluem a modulação dos níveis de NO e a regulação positiva da proteína de choque térmico 70.

6.2. Aplicação do I3C de Origem Natural e seus Derivados no Tratamento da Depressão

Na patogênese da depressão, níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias no cérebro são reconhecidos por seu papel na deterioração da função neuronal através da redução da expressão de BDNF. Estudos mostraram que o I3C neutralizou os níveis de BDNF nas regiões PFC e hipocampal, que foram reduzidos pelo estresse crônico de derrota social (CSDS). Isso sugere que uma possível causa para os níveis aumentados de BDNF observados após o tratamento repetido com I3C é a diminuição das citocinas pró-inflamatórias. Níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias também podem induzir uma reação em cadeia conhecida como estresse óxido-nitrosativo, pelo qual níveis elevados de nitrito e ROS provavelmente promovem a depressão ao inibir a expressão de BDNF. A redução do avanço da neuroinflamação pode coincidir com o aumento da expressão de BDNF. Isso sugere que, além de neutralizar a resposta neuroinflamatória hiperativa, a proteção contra o estresse óxido-nitrosativo pode ser um mecanismo possível para os efeitos antidepressivos do I3C. O DIM, um dímero do I3C, demonstrou um aumento dose-dependente na expressão de TrkB, CREB, Akt e BDNF fosforilados, juntamente com a regulação positiva de enzimas antioxidantes, como a subunidade catalítica da glutamato-cisteína ligase (GCLC), NAD(P)H quinona oxidoredutase 1 (NQO-1) em células HT-22 tratadas com glutamato, e HO-1. Além disso, o DIM facilitou a translocação nuclear de Nrf2 em células HT-22 tratadas com glutamato.

Notavelmente, na concentração de 40 µM, o DIM quase restaurou completamente a expressão de todas as proteínas. Esses achados sugerem que o DIM tem o potencial de estimular as vias Akt/Nrf2/ARE e TrkB/CREB/BDNF em células HT-22 expostas ao estresse oxidativo. Portanto, os efeitos neuroprotetores do DIM podem estar intimamente ligados à ativação dessas vias de sinalização.

6.3. I3C e seu Papel em Doenças Neurológicas
Recentemente, os fitoquímicos têm atraído considerável atenção devido ao seu potencial para prevenir distúrbios neurodegenerativos. Embora ainda haja muito a aprender sobre o papel dos fitoquímicos nas doenças neurodegenerativas, um crescente corpo de pesquisas pré-clínicas e observacionais indica que uma dieta rica em fitoquímicos pode ter efeitos neuroprotetores e reduzir o risco de contrair essas doenças debilitantes. Tanto o I3C quanto o DIM diminuem as respostas inflamatórias estimuladas por LPS em macrófagos murinos, indicando que eles também poderiam prevenir a neurodegeneração mediada por neuroinflamação e a hiperativação microglial. O DIM, um subproduto do I3C, previne a morte induzida por estresse oxidativo em células neuronais ao controlar a expressão de proteínas ligadas à apoptose em células HT-22 tratadas com glutamato. Ele pode proteger contra a neurodegeneração induzida por estresse oxidativo ao desencadear a produção de BDNF e enzimas antioxidantes, enquanto fortalece a estimulação da cascata TrkB.

A degradação contínua da estrutura e função do sistema nervoso é uma característica dos distúrbios neurodegenerativos, incluindo DA, DP e DH. Os fitoquímicos têm atraído cada vez mais atenção nos últimos anos devido às suas propriedades bioativas como agentes medicinais potenciais. A tabela a seguir (Tabela 1) fornece uma visão geral abrangente do I3C e seus derivados, juntamente com informações sobre como cada um opera especificamente em relação aos distúrbios neurodegenerativos. Essas propriedades incluem propriedades neuroprotetoras, anti-inflamatórias e antioxidantes. Os fitoquímicos afetam várias vias moleculares essenciais para a patogênese das doenças neurodegenerativas. Compreender as vias moleculares pelas quais os fitoquímicos atuam é essencial para projetar terapêuticas direcionadas. Esses processos incluem níveis aumentados de fatores neurotróficos, supressão do estresse oxidativo, controle das respostas inflamatórias e prevenção da agregação de proteínas. Ao esclarecer essas vias, os pesquisadores podem obter uma compreensão mais profunda de como os fitoquímicos apoiam a neuroproteção e podem até mesmo impedir a progressão da doença.
6.3.1. I3C e DP
A DP é a segunda doença neurológica progressiva mais comum no mundo. Apesar de extensa pesquisa, não há tratamento eficaz que possa interromper a progressão da doença. A disfunção motora, incluindo bradicinesia, rigidez, instabilidade postural e tremores de repouso, é uma característica clínica da DP. Um estudo anterior explorou os efeitos protetores do I3C em um modelo de rato de doença de Parkinson induzida por rotenona (ROT) crônica. O tratamento apenas com ROT causou perda substancial de peso e comprometimento motor grave, incluindo rigidez, redução de movimento e problemas de equilíbrio. Entre as doses testadas, a dose mais alta de I3C (100 mg/kg) foi a mais eficaz na prevenção dos déficits motores induzidos por ROT. Também atenuou as depleções nos níveis de dopamina estriatal, perda de peso, neurodegeneração, diminuições na expressão de tirosina hidroxilase (TH) e aumentos na expressão de α-Syn tanto no mesencéfalo quanto no estriado. Além disso, em um modelo de rato de depressão induzida por clonidina, o I3C demonstrou um forte efeito neuroprotetor. O I3C também protege contra a neuroinflamação induzida por LPS no modelo de DP.
6.3.2. I3C e DA
A DA é uma condição neurológica complexa associada a vários fatores. Alterações na composição da microbiota intestinal e nos metabólitos microbianos podem contribuir para o desenvolvimento de vários distúrbios neurológicos, incluindo a DA. Ela é definida pela presença de placas senis externas e emaranhados neurofibrilares intracelulares, que consistem em proteínas amiloide-β e tau hiperfosforilada. Os derivados do I3C atuam como agonistas do AhR, um sensor químico ambiental poliaromático vital que influencia a expressão gênica alvo do AhR e a composição da microbiota intestinal. O I3C atua como agonista do AhR e possui inúmeras atividades biológicas. A DA, caracterizada por placas de Aβ e emaranhados neurofibrilares, é o tipo mais prevalente de doença neurodegenerativa. Notavelmente, a neprilisina, uma enzima catabólica endógena chave de Aβ, apresentou expressão e atividade marcadamente elevadas em resposta ao I3C. O I3C tem atraído atenção pelo seu papel potencial na DA por meio de sua interação com o AhR. As células hospedeiras do trato gastrointestinal e as bactérias interagem intimamente para promover a produção de serotonina pelas células enterocromafins. O triptofano pode ser convertido em triptamina por certos microrganismos, o que desencadeia a sinalização do AhR. Interações entre a microbiota intestinal e o hospedeiro, como inflamação, desencadeiam a via da quinurenina (KYN) induzida por indoleamina 2,3-dioxigenase 1/triptofano dioxigenase (IDO1/TDO), que produz novos agonistas do AhR. A expressão de IDO1 é então estimulada através da sinalização do AhR, criando assim um ciclo de retroalimentação positiva. A ativação do AhR modula as respostas imunes no cérebro e regula a produção de mediadores inflamatórios implicados na patologia da DA.
6.3.3. I3C e ELA
ELA, às vezes chamada de doença de Lou Gehrig ou doença do neurônio motor, é uma condição degenerativa da medula espinhal e dos tecidos nervosos que causa paralisia e fraqueza muscular. Na ELA, os neurônios motores se degradam gradualmente antes de morrer. Quando os neurônios motores sofrem danos ou morte, os sinais que deveriam ser enviados ao cérebro não são mais transmitidos. Estudos pré-clínicos e clínicos recentes identificaram compostos em vegetais crucíferos que podem atuar como agentes neuroprotetores. Vegetais crucíferos, como couve, repolho, nabo e couve de Bruxelas, são ricos em nutrientes e fitoquímicos, como I3C/DIM, que contêm sulforafano (SFN), e têm a capacidade de reduzir mutações na proteína de ligação ao DNA TAR-43, um fator associado à disfunção dos neurônios motores na ELA. Acredita-se que esse mecanismo seja mediado pela ativação da via NRF2/ARE. Além disso, o tratamento com SFN protege os neurônios de várias neurotoxinas, incluindo dopamina, glutamato, arsênio, ácido ocadaico, tributilestanho e LPS. Em resumo, a identificação das qualidades neuroprotetoras dos compostos em vegetais crucíferos destaca a importância de mais pesquisas sobre abordagens dietéticas para tratar essa condição e é uma estratégia promissora para o desenvolvimento de técnicas terapêuticas contra a ELA.
6.3.4. I3C e DH
A doença de Huntington (DH) é um distúrbio neurodegenerativo mutante dominante que causa distúrbios de mobilidade, sinais psicológicos e comprometimento cognitivo. A mutação monogênica da DH codifica uma variação da proteína Huntingtina (HTT). A condição é causada por uma extensão da repetição CAG que resulta em um trecho de poliglutamina (Q) excessivamente longo no terminal N da HTT, possivelmente conferindo um ganho de função deletério ao polipeptídeo mutante. Atualmente, não existem tratamentos modificadores da doença ou preventivos viáveis para a DH.
Mais importante ainda, inibidores de pequenas moléculas, como o I3C, podem inibir a atividade enzimática da ubiquitina proteína ligase E3 contendo domínio WW 1 (WWP1), que é responsável por causar vários distúrbios neurológicos. A WWP1 é um membro da família de ligases E3 homólogas ao terminal carboxila da proteína associada ao E6 (HECT) e tem sido implicada em várias doenças humanas, incluindo câncer, distúrbios osteogênicos relacionados à idade, distúrbios do neurodesenvolvimento e doenças infecciosas. Caballero et al. demonstraram que a WWP1 pode induzir a ubiquitinação do canal do tipo T Cav3.2. Esse processo subsequentemente interrompe a função da peptidase 5 específica da ubiquitina (USP5) e contribui para a dor neuropática e inflamatória. A pesquisa sugere que a WWP1 desempenha um papel no início da DH ao modificar a agregação, aumentar a expressão da proteína huntingtina mutante (mHtt) e induzir toxicidade celular por meio da poliubiquitinação da mHtt via K63.
6.3.5. I3C e Esclerose Múltipla (EM)
EM é uma doença autoimune incurável que ocorre quando o sistema imunológico identifica a bainha de mielina que envolve os neurônios como uma substância estranha, causando uma reação em cadeia não intencional de inflamação patogênica no SNC. Na EM progressiva, cascatas inflamatórias criam placas e lesões no SNC compostas por tecido desmielinizado que prejudicam a função do tecido sensorial. Níveis reduzidos de AhR circulante em indivíduos com EM em comparação com controles saudáveis sugerem um papel potencial do AhR na patogênese da EM. Em um modelo experimental de encefalite autoimune (EAE) da EM, a inativação do AhR exacerbou a gravidade da doença, enquanto a ativação do AhR usando agonistas, como 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), I3C e DIM, suprimiu a progressão da EAE. Essa supressão foi alcançada aumentando a expressão de forkhead box P3 (FOXP3), promovendo a expansão de células T reguladoras anti-inflamatórias (Treg) e reduzindo a expansão de células Th17 pró-inflamatórias. Portanto, direcionar o AhR com compostos, como I3C e DIM, pode ser uma abordagem terapêutica promissora para o desenvolvimento de medicamentos para EM.

7. Estudos Pré-clínicos sobre I3C e Neuroproteção

Um estudo pré-clínico revelou que o I3C reduziu os níveis séricos de S100B em ratos com lesão de isquemia-reperfusão cerebral (LIRC), indicando seus potenciais efeitos anti-inflamatórios. Além disso, a administração de 50 mg/kg e 25 mg/kg de I3C correlacionou-se com a diminuição dos transcritos dos genes Il1b, Il6 e Nfkb2, redução da atividade da mieloperoxidase (MPO) e menor expressão da subunidade p65 no tecido cerebral. Esses achados sugerem que o I3C exerce efeitos neuroprotetores ao aliviar o estresse oxidativo e suprimir a inflamação na LIRC. Além disso, a análise histopatológica confirmou os efeitos neuroprotetores do I3C na morfologia do tecido cortical e hipocampal.

Estudos exploraram os efeitos do I3C na lesão cerebral induzida por anoxia neonatal e nos déficits neurodesenvolvimentais subsequentes. Neste estudo, filhotes de ratos foram expostos a dois episódios de anoxia, cada um com duração de 10 min, com um intervalo de 24 h entre os episódios. A anoxia foi induzida pela substituição do ar por 100% de nitrogênio. A administração de I3C foi iniciada dentro de 30 min após o segundo episódio anóxico, a partir do 3º dia pós-natal (DPN 3) e continuou até o DPN 9. O tratamento com I3C resultou em melhora dependente da dose nos déficits neurodesenvolvimentais e no crescimento somático dos filhotes anóxicos. Além disso, o tratamento com I3C foi associado a uma melhora da função mitocondrial, evidenciada por melhorias no potencial de membrana mitocondrial (PMM), enzimas da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial (CTEM) e níveis antioxidantes. Adicionalmente, o I3C inibiu a abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial (PTPM) e a liberação de citocromo C nos filhotes anóxicos. Além disso, a administração de I3C reduziu os níveis corticais elevados do fator 1-alfa induzível por hipóxia (HIF-1α) em filhotes anóxicos neonatais.
O estudo sugere que o I3C protegeu contra comportamentos depressivos induzidos por clonidina em camundongos. Além disso, os mecanismos neuroprotetores subjacentes a esse efeito, incluindo efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e moduladores nos níveis de monoaminas no tecido cerebral, foram examinados. O I3C foi administrado por via oral na dose de 50 mg/kg diariamente por duas semanas, começando sete dias antes da administração de clonidina. A clonidina induziu significativamente alterações comportamentais, estresse oxidativo, inflamação, apoptose e diminuição dos níveis de monoaminas. No entanto, o pré-tratamento com I3C atenuou efetivamente os efeitos induzidos pela clonidina, sugerindo seu potencial valor terapêutico na depressão. Além disso, espécimes cerebrais de ratos tratados apenas com I3C mostraram gliose difusa leve.

A administração de I3C a ratos sham e com oclusão da artéria cerebral média (MCAO) não causou alterações nos parâmetros farmacocinéticos, incluindo distribuição tecidual, depuração, biodisponibilidade, volume de distribuição, área sob a curva, tempo de residência médio, concentração plasmática máxima (Cmax) ou tempo para atingir Cmax. A administração oral de I3C levou a níveis mais elevados de DIM no plasma (cinco vezes), cérebro (quatro vezes) e líquido cefalorraquidiano (LCR) (duas a três vezes) do que a administração intravenosa. Além disso, o I3C administrado por via oral mitigou significativamente os déficits neurológicos, reduziu o infarto cerebral (em 20%), o extravasamento da barreira hematoencefálica (em 15 μg/g) e diminuiu o teor de água no cérebro (em 75%) em ratos MCAO em comparação com a administração intravenosa.

8. Conclusões e Perspectivas Futuras
   I3C, uma substância bioativa presente em vegetais crucíferos, pode modificar vários processos biológicos essenciais para a neuroproteção e a saúde geral do cérebro. A capacidade do I3C de afetar o estresse oxidativo (EO), a inflamação e a apoptose, e de modular o BDNF cerebral, é um elemento importante na fisiopatologia das doenças neurodegenerativas e é amplamente responsável por seus benefícios neuroprotetores. O BDNF é uma neurotrofina essencial para o crescimento, a sobrevivência e o funcionamento dos neurônios. O I3C aumenta a expressão do BDNF, o que promove a plasticidade sináptica e a sobrevivência neuronal, e os efeitos do I3C no sistema nervoso e na cognição podem ser facilitados por essa regulação positiva, apresentando assim oportunidades de tratamento para doenças como DP, DA e outros transtornos neurodegenerativos. Para maximizar o potencial terapêutico do I3C e possibilitar novos tratamentos em neurologia, são necessárias investigações adicionais sobre sua segurança, eficácia e melhores estratégias de administração. O I3C desempenha vários papéis biológicos, demonstrando seu potencial como um agente terapêutico flexível para um amplo espectro de distúrbios neurológicos prevalentes e atípicos. Em conclusão, o I3C exibe grande potencial como um fármaco neuroprotetor e modulador do BDNF, com aplicações que vão desde a prevenção e tratamento do câncer até a neuroproteção. Para compreender completamente seu potencial terapêutico e integrar essas descobertas em aplicações médicas úteis, é necessária uma investigação mais aprofundada de seus mecanismos de ação e eficácia clínica.
   As possibilidades futuras para o tratamento de doenças neurológicas com I3C, DIM e seus derivados são promissoras. Essas substâncias têm potentes propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e neuroprotetoras, todas essenciais no combate às doenças neurodegenerativas. Ensaios clínicos e pesquisas adicionais podem levar à integração do DIM e do I3C em planos de tratamento personalizados e eficientes para vários distúrbios neurológicos. Compreender a intrincada interação entre células da glia e neurônios nessas condições é crucial para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas eficazes. De acordo com a Orientação Suplementar Atual para I3C, para fins gerais de saúde, as dosagens comuns ficam entre 200 e 400 mg diários, enquanto para o DIM, as dosagens normais ficam entre 100 e 300 mg diários. A investigação sobre a aplicação de DIM, I3C e seus derivados em distúrbios neurológicos ainda está em seus estágios iniciais. Ainda não se sabe quais dosagens são apropriadas para tratar condições neurológicas. Pesquisas futuras devem determinar as dosagens mais eficazes e seguras, levando em consideração variáveis como biodisponibilidade, capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica e possíveis interações medicamentosas. Dependendo da doença tratada, as doses em ambientes terapêuticos podem variar muito. Doses mais altas, em oposição aos suplementos gerais para suporte imunológico ou equilíbrio hormonal, podem ser investigadas em ensaios oncológicos, por exemplo.
   Nota do Editor/Editora: As declarações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são de responsabilidade exclusiva do(s) autor(es) e colaborador(es) individual(is) e não do MDPI e/ou do(s) editor(es). O MDPI e/ou o(s) editor(es) se isentam de responsabilidade por qualquer dano a pessoas ou propriedades resultante de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos mencionados no conteúdo.

Contribuições dos Autores
Conceitualização, M.S., A.A.S., F.K. e D.Y.; metodologia, A.A.S.; software, D.Y.; validação, A.A.S., D.Y. e F.K.; análise formal, A.A.S.; investigação, A.A.S.; recursos, A.A.S.; curadoria de dados, A.A.S.; preparação do rascunho original, A.A.S.; revisão e edição da escrita, F.K.; visualização, A.A.S.; supervisão, M.S.; administração do projeto, M.S.; aquisição de financiamento, M.S. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesse.

Referências
Interação entre estresse oxidativo, comunicação celular e vias de sinalização no câncer
Interação entre NRF2 e NF-κB em distúrbios cerebrovasculares e neurodegenerativos: Mecanismos moleculares e possíveis abordagens terapêuticas
Atividade Física e Estresse Oxidativo no Envelhecimento
Neuroproteção contra estresse oxidativo: Fitocompostos direcionando a sinalização TrkB e o sistema antioxidante Nrf2-ARE
Uma Visão Geral dos Danos das Espécies Reativas de Oxigênio Ocorrendo Durante o Desenvolvimento In Vitro de Oócitos e Embriões Bovinos e a Eficácia do Uso de Antioxidantes para Limitar Esses Efeitos Adversos
Papel do estresse oxidativo em distúrbios neurodegenerativos: Uma revisão das espécies reativas de oxigênio e prevenção por antioxidantes
O papel do estresse oxidativo em doenças neurodegenerativas e potenciais terapias antioxidantes
Dieta rica em metionina mediando estresse oxidativo e dano ao proteassoma causa toxicidade no fígado
Mecanismos moleculares e celulares de vulnerabilidade seletiva em doenças neurodegenerativas
Estresse oxidativo em doenças neurodegenerativas☆
Espécies reativas de oxigênio mitocondriais (ROS) e liberação de ROS induzida por ROS
Estresse oxidativo em doenças neurodegenerativas
Espécies reativas de oxigênio: Presas no meio da neurodegeneração
Disfunção mitocondrial e estresse oxidativo em doenças neurodegenerativas
Mitocôndria, estresse oxidativo e neurodegeneração
Envelhecimento, Senescência Celular e Glaucoma
Envelhecimento e o sistema imunológico
O papel do estresse oxidativo em doenças neurodegenerativas
O Estresse Oxidativo é uma Nova Via para o Tratamento de Transtornos Neuropsiquiátricos: Hype ou Esperança?
Efeito Antiapoptótico da N-Palmitoil Serotonina na Apoptose Mediada por Glutamato através da Secreção de BDNF e Ativação da Via TrkB/CREB em Células HT-22
O 3,3'-Diindolilmetano promove a formação de BDNF e enzimas antioxidantes via ativação da via TrkB/Akt para neuroproteção contra apoptose induzida por estresse oxidativo em células neuronais do hipocampo
Fator neurotrófico BDNF, funções fisiológicas e potencial terapêutico na depressão, neurodegeneração e câncer cerebral
A icariína melhora a função de aprendizado e memória em camundongos com DA induzida por Aβ1-42 através da regulação da via de sinalização BDNF-TrκB
A sinalização Trk regula a proliferação e diferenciação de células precursoras neurais durante o desenvolvimento cortical
Vias moleculares e celulares que contribuem para o envelhecimento cerebral
BDNF na sinapse: Por que a localização é importante
Sinalização pós-sináptica BDNF-TrkB na maturação sináptica, plasticidade e doença
BDNF: Um fator chave com impacto multipotente na sinalização cerebral e plasticidade sináptica
O tratamento repetido com canabidiol afeta a neuroplasticidade e a sinalização endocanabinoide no córtex pré-frontal do modelo de depressão em ratos da Linha Sensível Flinders (FSL)
Potencial terapêutico das neurotrofinas para reparo após lesão cerebral: Uma ajuda de biomateriais
Envolvimento da sinalização do fator neurotrófico derivado do cérebro na patogênese de doenças cerebrais relacionadas ao estresse
Neurogênese adulta no cérebro de mamíferos: Respostas significativas e perguntas significativas
Células-tronco neurais de mamíferos
Quão difundida é a neurogênese adulta em mamíferos?
Implicações da via fosfoinositídeo 3-quinase-Akt (PI3K-Akt) na patogênese da doença de Alzheimer
Papéis crescentes para a via mTOR
O papel de PI3K/Akt e ERK em distúrbios neurodegenerativos
Neuroinflamação mediada por micróglia: Foco na modulação de PI3K
Identificação de um papel para a via de sinalização PI3K/AKT/mTOR em células imunes inatas
O papel de PI3K em células imunes
Sinalização desregulada da fosfoinositídeo 3-quinase em micróglia: Moldando a neuroinflamação crônica
O fator de crescimento nervoso (NGF) regula a atividade do fator nuclear de células T ativadas (NFAT) em neurônios via via fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)-Akt-glicogênio sintase quinase 3β (GSK3β)
Papel neuroprotetor da via de sinalização PI3 quinase/Akt em zebrafish
Células-tronco neurais humanas geneticamente modificadas para superexpressar Akt1 fornecem neuroproteção e melhora funcional em modelo de acidente vascular cerebral em camundongos
A eritropoietina promove proteção neuronal intrínseca e extrínseca através da modulação de micróglia, Akt1, Bad e vias mediadas por caspase
Akt1 medeia a diferenciação neuronal em zebrafish via uma interação recíproca com a sinalização Notch
Papel não redundante de Akt2 na neuroproteção de células fotorreceptoras bastonetes da morte celular induzida por luz
A via da proteína quinase ativada por mitógeno medeia a neuroproteção do estrogênio após toxicidade por glutamato em neurônios corticais primários
Papéis e interação da cascata de sinalização MAPK na neurotoxicidade induzida por Aβ25-35 usando um sistema de cultura de células hipocampais primárias isoladas
Retenção da função glial normal por um candidato a fármaco inibidor de proteína quinase isoforma-seletivo que modula a produção de citocinas e resultados cognitivos
O inflamassoma NLRP3: Uma visão geral dos mecanismos de ativação e regulação
A terapia com oxigênio hiperbárico melhora a função neurológica via via de sinalização p38-MAPK/CCL2 após lesão cerebral traumática
O inflamassoma NLRP3 na lesão cerebral traumática: Potencial como biomarcador e alvo terapêutico
Hipótese do estresse oxidativo na doença de Alzheimer: Uma reavaliação
O peróxido de hidrogênio é gerado durante os estágios muito iniciais da agregação dos peptídeos amiloides implicados na doença de Alzheimer e na demência familiar britânica
O papel do receptor sensível ao cálcio (CaSR) na fisiopatologia do cérebro humano: Funções na doença de Alzheimer de início tardio (DAIT)
Disfunção da fosfolipase Cγ em distúrbios imunológicos e câncer
Fosfolipase C-γ1 envolvida em distúrbios cerebrais
Fosfatos de inositol e sinalização celular
O fator neurotrófico derivado do cérebro regula a expressão e a liberação sináptica das subunidades do receptor de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico em neurônios hipocampais
Os estoques intracelulares de Ca2+ e o influxo de Ca2+ são ambos necessários para que o BDNF aumente rapidamente a liberação vesicular quântica de neurotransmissores
Vias de sinalização do TrkB na LTP e no aprendizado
A exposição pré-natal à cocaína regula positivamente a sinalização BDNF-TrkB
Camundongos transgênicos que superexpressam o receptor de neurotrofina de comprimento total trkB exibem aumento da ativação da via trkB–PLCγ, redução da ansiedade e aprendizado facilitado
A configuração do GRB2 na interação proteica e na transdução de sinal
A ativação diferencial da fosfolipase Cγ1 e da fosfatidilinositol 3-quinase induzida pelo fator de crescimento de hepatócitos é regulada pela tirosina fosfatase SHP-1 em astrócitos
Controle da clivagem extracelular do ProBDNF pela atividade neuronal de alta frequência
O proBDNF regula negativamente a remodelação neuronal, a transmissão sináptica e a plasticidade sináptica no hipocampo
As plaquetas regulam seletivamente a liberação de BDNF, mas não a de sua proteína precursora, proBDNF
O fator neurotrófico derivado do cérebro é armazenado em plaquetas humanas e liberado pela estimulação com agonistas
Fator neurotrófico derivado do cérebro em megacariócitos
O proBDNF é modificado por produtos finais de glicação avançada na doença de Alzheimer e causa apoptose neuronal induzindo o processamento do receptor de neurotrofina p75
Reação de liberação do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) através da ativação do PAR1 e seus dois compartimentos distintos em plaquetas humanas
Plaquetas em condições neurodegenerativas—Amigo ou inimigo?
Plaquetas sanguíneas: Espelhos circulantes dos neurônios?
Plaquetas e doenças neurodegenerativas
Papel fisiopatológico do BDNF na coagulação da fibrina
Geração prejudicada de trombina em camundongos deficientes em reelin: Um papel potencial da Reelin plasmática na hemostasia
A perda de Reelin protege camundongos contra trombose arterial, prejudicando a ativação de integrinas e a formação de trombos sob condições de alto cisalhamento
O gene reeler codifica uma proteína com um motivo semelhante a EGF expressa por neurônios pioneiros
Papéis das células gliais na escultura de sinapses inibitórias e circuitos neurais
Regulação da tradução local na sinapse pelo BDNF
O BDNF liberado durante a dor neuropática potencializa os receptores NMDA em terminais aferentes primários
Efeito impulsionador do BDNF no corno dorsal da medula espinhal sobre a dor neuropática
O fator de crescimento nervoso é produzido principalmente por neurônios GABAérgicos do córtex de ratos adultos
Ligantes da família do fator neurotrófico derivado de linhagem de células gliais, atuantes na interface entre neuroinflamação e neuroproteção: Foco na glia
Fator neurotrófico derivado de linhagem de células gliais e fator neurotrófico derivado do cérebro regulam a interação entre astrócitos e células de Schwann na zona de entrada da raiz trigeminal
Papel dos receptores de glutamato e das células gliais na fisiopatologia da depressão resistente ao tratamento
Desafios das células-tronco no tratamento de doenças neurodegenerativas
Mecanismos que controlam a expressão e secreção do BDNF
Função neuromoduladora dos neuropeptídeos no SNC normal
Mecanismos, localizações e cinética da secreção sináptica de BDNF: Uma atualização
O complexo de Golgi em doenças e terapias
Aparelho de Golgi, GERL e formação de grânulos secretores em neurônios do sistema hipotálamo-neuro-hipofisário de camundongos controle e submetidos a estresse hiperosmótico
Mecanismos celulares que regulam a liberação dependente de atividade do fator neurotrófico derivado do cérebro nativo de neurônios hipocampais
Biogênese de grânulos secretores: Navegando em direção ao SNARE
Exocitose em astrócitos
O polimorfismo Val66Met do BDNF é um fator de risco relevante, mas não determinante, na etiologia de transtornos neuropsiquiátricos – avanços atuais em estudos humanos: Uma revisão sistemática
A exocitose de lisossomos está envolvida na liberação de ATP por astrócitos após estresse oxidativo induzido por H2O2
Depressão de longa duração heterossináptica mediada por ATP liberado de astrócitos
Adenosina astrocítica: Das sinapses aos transtornos psiquiátricos
Desregulação do receptor NMDA no estado crônico: Um possível mecanismo subjacente à depressão com redução do BDNF
Modulação dependente de atividade e Ca2+ da expressão superficial de receptores de fator neurotrófico derivado do cérebro em neurônios hipocampais
Desrepressão da transcrição de BDNF envolve fosforilação dependente de cálcio da MeCP2
Receptores NMDA pré-sinápticos e pós-sinápticos medeiam efeitos distintos do fator neurotrófico derivado do cérebro na transmissão sináptica
BDNF: Um neuromodulador em vias nociceptivas?
A administração aguda de cetamina induz efeitos semelhantes aos antidepressivos no teste de natação forçada e aumenta os níveis de BDNF no hipocampo de ratos
A modulação do BDNF sobre os receptores NMDA é dependente de atividade
Sinalização cAMP-PKA/EPAC e câncer: A interação no microambiente tumoral
Secreção mediada por cAMP do fator neurotrófico derivado do cérebro no músculo liso das vias aéreas em desenvolvimento
Proteína de ligação ao elemento de resposta ao cAMP (CREB): Uma possível molécula de sinalização na fisiopatologia da esquizofrenia
Cooperação entre BDNF e glutamato na regulação da transmissão sináptica e do desenvolvimento neuronal
A regulação da sinalização PKA na obesidade e na manutenção da saúde metabólica
Função e regulação dos fatores de transcrição da família CREB no sistema nervoso
Papéis emergentes dos coativadores da transcrição regulados por CREB na fisiologia e patologia cerebral
Intervenções da medicina herbal chinesa na terapêutica de distúrbios neurológicos através da regulação da sinalização do glutamato
Neurônios hipocampais reciclam BDNF para secreção dependente de atividade e manutenção da LTP
A sinapse glutamatérgica tripartite
Secreção regulada de neurotrofinas pela ativação do receptor metabotrópico de glutamato grupo I (mGluRI) e do receptor Trk é mediada por vias de sinalização da fosfolipase C
A sinaptotagmina-IV modula a função sináptica e a potenciação de longo prazo através da regulação da liberação de BDNF
A fisiologia da liberação regulada de BDNF
Reviravoltas pré e pós-sinápticas na secreção e ação do BDNF na plasticidade sináptica
Papel do BDNF na fisiopatologia e tratamento da depressão: Efeitos dependentes de atividade distinguem antidepressivos de ação rápida
Padrões de atividade neuronal no córtex de barril em desenvolvimento
Jornada do fator neurotrófico derivado do cérebro: Do tráfego intracelular à secreção
Critérios diagnósticos clínicos para demência associada à doença de Parkinson
Demência da doença de Parkinson: Convergência das patologias da α-sinucleína, tau e amiloide-β
Abordagens farmacológicas racionais para disfunção cognitiva e depressão na doença de Parkinson
Metodologias sintéticas e potencial terapêutico do indol-3-carbinol (I3C) e seus derivados
Aplicação biomédica do indol-3-carbinol: Uma mini-revisão
O sistema glucosinolato–mirosinase em um contexto ecológico e evolutivo
Indóis derivados da glucobrassicina: Quimioprevenção do câncer pelo indol-3-carbinol e 3,3′-diindolilmetano
Vegetais crucíferos e risco de câncer humano: Evidências epidemiológicas e base mecanicista
Um papel simples para o BDNF no aprendizado e na memória?
O indol-3-carbinol regula a homeostase da microglia e protege a retina da degeneração
Efeito anti-inflamatório, antioxidante, anti-hipertensivo e antiarrítmico do indol-3-carbinol, um fitoquímico derivado de vegetais crucíferos
O ácido tauroursodesoxicólico melhora o comportamento do tipo depressivo induzido por lipopolissacarídeo em camundongos através da inibição da neuroinflamação e do estresse óxido-nitrosativo
O indol-3-carbinol previne seletivamente o comportamento do tipo depressivo induzido por estresse crônico, mas não o do tipo ansioso, através da supressão da produção de citocinas pró-inflamatórias e do estresse óxido-nitrosativo no cérebro
Fator neurotrófico derivado do cérebro em distúrbios cerebrais: Foco na neuroinflamação
O Ibrutinibe alivia a neuroinflamação induzida por LPS e defeitos sinápticos em um modelo de depressão em camundongos
O ginsenosídeo Re e Rd aumentam a expressão de marcadores colinérgicos e a diferenciação neuronal em células Neuro-2a
Os indóis atenuam o desenvolvimento de encefalomielite autoimune experimental através da indução da diferenciação recíproca de células T reguladoras e células Th17
Efeito protetor do indol-3-carbinol, um inibidor de NF-κB, em paradigma experimental da doença de Parkinson: Estudos in silico e in vivo
A ativação do AhR alivia os déficits cognitivos de camundongos modelo da doença de Alzheimer ao regular positivamente a enzima catabólica endógena de Aβ, a Neprilisina
Farmacocinética e disposição tecidual do indol-3-carbinol e seus produtos de condensação ácida após administração oral em camundongos
O 3,3′-Diindolilmetano inibe a hiperativação microglial induzida por lipopolissacarídeo e atenua a inflamação cerebral
Epidemiologia e etiologia da doença de Parkinson: uma revisão das evidências
Efeitos neuroprotetores do indol-3-carbinol no modelo de doença de Parkinson induzido por rotenona em ratos: impacto da via de sinalização SIRT1-AMPK
Efeitos do indol-3-carbinol na neurotoxicidade induzida por clonidina em ratos: impacto no estresse oxidativo, inflamação, apoptose e níveis de monoaminas
Indóis derivados do metabolismo microbiano induziram a ativação do receptor de hidrocarboneto arílico e inibiram a neuroinflamação em camundongos APP/PS1
Doença de Alzheimer: uma visão sistêmica fornece uma explicação unificadora para seu desenvolvimento
Ligantes de AhR dietéticos regulam a expressão de AhRR em células imunes intestinais e a composição da microbiota intestinal
O indol-3-carbinol atua em sinergia e restaura a sensibilidade à fludarabina em células de leucemia linfocítica crônica independentemente da atividade de p53 e das resistências ao tratamento
Ativação do receptor de hidrocarboneto arílico (AhR) na doença de Alzheimer: papel dos metabólitos do triptofano gerados pela microbiota intestinal do hospedeiro
Avanços em estratégias baseadas em nanotecnologia para o tratamento da esclerose lateral amiotrófica
Uma revisão dos distúrbios neurodegenerativos comuns: abordagens terapêuticas atuais e o papel potencial das nanoterapêuticas
Compreensão atual e direções futuras dos vegetais crucíferos e seus fitoquímicos no combate a doenças neurológicas
Os mecanismos e efeitos neuroprotetores do sulforafano
Sirtuínas como modificadoras da patologia da doença de Huntington (DH)
A E3 ligase WWP1 na encruzilhada entre saúde e doença
A enzima desubiquitinante USP5 modula a dor neuropática e inflamatória ao aumentar a atividade do canal Cav3.2
Ubiquitinação atípica pela E3 ligase WWP1 inibe a degradação mediada pelo proteassoma da huntingtina mutante
A triptamina atenua a esclerose múltipla experimental através da ativação do receptor de hidrocarboneto arílico
Interferons tipo I e metabólitos microbianos do triptofano modulam a atividade dos astrócitos e a inflamação do sistema nervoso central através do receptor de hidrocarboneto arílico
Uso de ligantes naturais de AhR como potenciais modalidades terapêuticas contra distúrbios inflamatórios
Regulação da autoimunidade do sistema nervoso central pelo receptor de hidrocarboneto arílico
Rumo à compreensão do papel do receptor de hidrocarboneto arílico no sistema imune: progresso atual e tendências futuras
O indol-3-carbinol mitiga o estresse oxidativo e inibe a inflamação no modelo de isquemia/reperfusão cerebral em ratos
O indol-3-carbinol melhorou os déficits do neurodesenvolvimento em lesão anóxica neonatal em ratos
O papel do DIM é diminuir o estresse oxidativo e promover a função neurológica através da interação BDNF e TrkB. Reimpresso de, Copyright © 2019 pelos autores e Licenciante MDPI, Basel, Suíça.
Diferentes fontes de I3C e seu produto de dimerização, como DIM, sob condições ácidas (criado por biorender).
A clivagem da glucobrassicina pela ação da mirosinase revela a formação de I3C e produtos de condensação ácida, incluindo DIM. Reimpresso de Copyright [2021/Frontiers] [Frontiers in Nutrition].
As vias de sinalização mediadas por fitoquímicos são desencadeadas pela interação entre BDNF e TrkB, resultando em reações celulares que protegem os neurônios e melhoram as capacidades cognitivas. Reimpresso de. Copyright [2020/Frontiers] [Frontiers In Molecular Neuroscience/Frontiers].
O indol-3-carbinol e seus derivados indutores de proteínas de sinalização estão envolvidos na função neurológica.
Proteínas-Alvo Metabólitos Reguladores Impacto na Função Neurológica Concentração Ativa de I3C/DIM Referências T-regs Th17 Ativação do AhR induz a geração de T-regs juntamente com a supressão de Th17. A pré-administração de I3C ou DIM em camundongos EAE resultou na prevenção completa dos sintomas clínicos e da infiltração celular no SNC. Além disso, o tratamento subsequente com I3C ou DIM após o início da EAE demonstrou eficácia significativa na redução da gravidade geral da doença. Representam opções terapêuticas inovadoras para atenuar a neuroinflamação. 20 mg·kg−1 I3C ou DIM Citocinas inflamatórias: TNF-α e IL-6 A administração prolongada de I3C por um período de 21 dias em ratos tratados com LPS intranigral resultou em melhorias notáveis nas habilidades motoras, coordenação e capacidades de aprendizado e memória. Essas melhorias se correlacionaram com uma redução nos níveis de citocinas inflamatórias, incluindo TNF-α e IL-6. Os achados sugerem que o I3C mostra-se promissor como agente terapêutico para retardar a neurodegeneração em neurônios afetados pela doença de Parkinson, levando a melhorias nas funções motoras e cognitivas. O I3C pode ser promissor como intervenção terapêutica para evitar a neurodegeneração em neurônios associados à doença de Parkinson, melhorando assim as funções motoras e cognitivas. 50 mg/kg, administração crônica de I3C por 21 dias NEP Em células N2a e camundongos APP/PS1, a ativação do AhR pelo ligante exógeno indol-3-carbinol (I3C) ou pelos ligantes endógenos L-Cinurenina (L-KN) ou FICZ aumenta drasticamente a expressão e a atividade enzimática da NEP. Controlar a expressão neuronal de NEP. O I3C estimulou a atividade da NEP, que por sua vez auxiliou na depuração de Aβ. O I3C ativou o AhR e elevou a NEP, demonstrando um forte efeito terapêutico em deficiências cognitivas. Uma nova abordagem para regular a expressão de NEP em neurônios e que o AhR poderia ser um alvo terapêutico útil para o tratamento da doença de Alzheimer. 10 μM, I3C Glicoproteína-P Essas substâncias podem ser substratos para a glicoproteína-P e, portanto, suscetíveis ao transporte de efluxo na barreira hematoencefálica. Possuindo a capacidade de alterar a atividade cerebral, pode penetrar na barreira hematoencefálica e entrar no cérebro através da ingestão oral. A presença de I3C e seus derivados neste tecido levanta a possibilidade de que eles tenham a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica e influenciar farmacologicamente o sistema nervoso central. 250 mg/kg, I3C NF-κB inibido Hiperativação induzida por NDD/LPS in vitro de microglia em BV-2 Microglia e camundongos (in vivo) Ao reduzir a hiperativação microglial e a neuroinflamação, o I3C/DIM poderia conferir vantagens neuroprotetoras e inibir o desenvolvimento de distúrbios neurodegenerativos. A redução da apoptose e da neuroinflamação diminuiu as células microgliais ativadas no hipocampo. DIM (125 ou 250 mg/kg), DIM (10, 20 e 40 μM), I3C (10, 20 e 40 mM)